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CH632511A5 - Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. Download PDF

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Publication number
CH632511A5
CH632511A5 CH467281A CH467281A CH632511A5 CH 632511 A5 CH632511 A5 CH 632511A5 CH 467281 A CH467281 A CH 467281A CH 467281 A CH467281 A CH 467281A CH 632511 A5 CH632511 A5 CH 632511A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
formula
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
CH467281A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Walser
Rodney Ian Fryer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CH632511A5 publication Critical patent/CH632511A5/de

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo [1,5-a] [1,4]-diazepinverbindungen der allgemeinen Formel
45
50
5c
55
worin 0^ eine der Gruppen
60
£5
und jür c)
\ d)
632511
A die Gruppe -C(Rö)=N-, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -CORio (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR, (worin R nieder-Alkyl darstellt), R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan,
oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, Rs Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor,
Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,
und von pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck «nieder-Alkyl» bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenwasserstoffatomen, wie Methyl, Aethyl, Prophyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. 20 Der Ausdruck «nieder-Alkyl» umfasst auch cyclische Kohlenwasserstoffreste, wie Cyclopropyl.
Mit dem Ausdruck «nieder-Alkanoyl» oder « Acyl», wie er hier verwendet wird, wird der Säurerest einer Alkancarbon-säure mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen gemeint, 25 wie Propionyl, Butyryl u. dgl., d.h. Reste der Formel stoffatomen, beispielsweise eine Gruppe der Formel
R20 \ ✓
C
10
15
30
R20 C ,
II
o worin R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck «nieder-Alkanoyl» umfasstauch ein geschütztes Keton, wie ein Acetal oder Ketal mit 2-7 Kohlen- 40
worin R20 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketal-oder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des darin enthaltenen Ketons oder Aldehyds in Oxydations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu verhindern.
Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod.
Der Rö-Phenylrest kann mono- oder in der 2,3-, 2,5- oder vorzugsweise 2,6-StelIung disubstituiert sein. Geeignete Monosubstituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von monosubstituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten.
Im Falle, dass R3 nieder-Alkyl bedeutet, tritt optische Isomerie auf und solche optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Der Ausdruck «nieder-Alkoxy» bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffoxygruppen enthaltend 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy u. dgl.
Der Ausdruck «substituiertes Amino» bedeutet eine -NH2-Gruppe, welche durch nieder-Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann, z.B. Methylamino- oder Dimethylamino-gruppen, und eine nieder-Alkanoylaminogruppe, z.B. Acetyl-amino, welche am Stickstoffatom durch eine nieder-Alkyl-gruppe, z.B. Methyl, substituiert sein kann.
Der Ausdruck «Aryl-nieder-alkyl» bedeutet eine Kohlenwasserstoffgruppe mit aromatischen und aliphatischen Strukturen, d.h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein H-Atom eines nieder-Alkyl durch eine monocyclische Arylgruppe, z.B. Phenyl, Tolyl u. dg., substituiert ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel
IB
worin Ri ' Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise phenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom Methyl, R4' Wasserstoff, Nitro oder Halogen, vorzugsweise vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt, bedeuten. Chlor, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des anellierten Benzolringes des Imidazo- Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen, die in benzodiazepins, Re' Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder ss den Rahmen der Formel I fallen, sind diejenigen der allge-nieder-Alkyl substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halo- meinen Formel
ic
632511
4
worin Ri', R4' und Re' die in Formel IB angegebene Bedeutung haben, und R3' nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet.
Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine solche Verbindung kann in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden durch ein Verfahren, welches dem in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser and M. Fieser, 1961, pp. 85-88, Reinholt Publishing Co., beschriebenen ähnlich ist. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindungen IC zeigen pharmakologische Aktivität. Beispielsweise ist im Falle des Tartratsalzes von Verbindungen der Formel IC das (+)-Isomer beträchtlich wirksamer als das (-)-Isomer. Das weniger wirksame (-)-Isomer kann, erwünschtenfalls, in die aktive racemische Form umgewandelt werden, z.B. durch Behandlung mit einer nicht-wässrigen Base, z.B. Natrium-t-butoxyd, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomer löslich ist.
10
IS
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin QC, eine 8-Chlorphenyl- oder 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, Ri Wasserstoff oder Methyl, Rs 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und Rj Wasserstoff bedeuten.
Der Ausdruck «pharmazeutisch verwendbare Salze» umfasst Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Es wurde gefunden, dass sich Verbindungen der Formel I,
worin R4-Phenyl bedeutet, in Lösung zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
ID
worin X® das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeutet, und Ri, R3, R4 und Rs die in Formel I angebe- 35 nene Bedeutung besitzen,
öffnen. Solche offenen Verbindungen stehen in Lösung in einem pH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d.h. ihren entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel ID können als 40 Säureadditionssalze durch Behandlung ihrer entsprechenden geschlossenen Ringverbindungen mit einer wässerigen Mineralsäure und anschliessender Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden. Diese isolierten Salze zeigen pharmakologische Wirksamkeit, welche jener ihrer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen vergleichbar ist.
Die Imidazo[l,5-a] [l,4]diazepine der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
XVIII
worin , A, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, decarboxyliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
Das folgende Reaktionsschema A illustriert einige der Reaktionen, welche zur Herstellung von Verbindungen der Formel I brauchbar sind. In diesem Reaktionsschema bedeutet R nieder-Alkyl und haben A, Ri, R3, R4 und Rö die in Formel I angegebene Bedeutung, falls nicht anderes ange-
60 geben ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass bestimmte Substituenten während den angegebenen Reaktionen angegriffen werden können, dass aber solche angreifbare Gruppen vor oder nach solchen Reaktionen modifiziert werden können. Die Reaktionen gemäss Schema A können 6s auch mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden, aber jeder in den Verbindungen der Formel VI vorliegende N-Oxydrest wird während der Umwandlung VI — VII entfernt werden.
5
632511
A
NHCH-,
cö<:
(in
CH,
N—NO
(HI)
(IV)'
(V )
(VI )
NH,
( VII)
O
,/^H /R3
'Vm>
2 -i ri\^>Nv/COOR
(XII)
y x* r'Yn
(XIII)
(XVIII)
632511
Stufe ÏI - III
Verbindungen der Formel III werden durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel II hergestellt. Eine solche Nitrosierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden 5 können, sind (1) Alkalimetallnitrite, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Eisessig, und wässerigen oder nicht-wässerigen Lösungsmitteln; (2) Alkylnitrite, d.h. Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkolhols, chlorierten Koh-10 lenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid; und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrosierreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -20 bis 15 25°C durchgeführt werden. Eine in dem Molekül vorhandene Aminogruppe oder Alkylaminogruppe kann während der Nitrosierreaktion geschützt werden, z.B. durch Acylierung.
Eine solche Schutzgruppe kann in einer entsprechenden späteren Stufe der Reaktionsfolge entfernt werden. 20
Stufe VIII - IX
Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel VIII mit Dimorpholinophosphi-nylchlorid hergestellt werden. Die Umsetzung von Verbin- 25 düngen der Formel VIII mit dem Phosphorylierungsmittel wird in Gegenwart einer Base ausgeführt, welche stark genug ist, die Verbindung der Formel VIII in das entsprechende Anion überzuführen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriummethoxid, Alka- 30 limetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Ver-bindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100°C, und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren inerten Lösungsmittel, d.h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenen 35 Salze der Verbindungen der Formel VIII vollkommen oder zumindest teilweise löst, durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder tert.-Amide, z.B. Dimethylformamid.
Es ist klar, dass jede Amino- oder substituierte Amino- 40 gruppe in dieser Reaktionsstufe in geschützter Form vorliegen sollte und die Schutzgruppe nachher in einer geeigneten Stufe, z.B. nach der Bildung der Verbindung der Formel XII, entfernt werden kann.
Stufe III oder IX -» IV
Verbindungen der Formel III oder IX können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester der Formel
/
coor
®CH
\
COOR
ableitet, worin R obige Bedeutung besitzt, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel IV herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Hydriden oder Amiden gebildet. Die Reaktion der Verbindungen der Formel III oder IX mit dem Malonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Aether, z.B. Dioxan, THF, Diäthläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise O bis 100°C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe IV -V
Verbindungen der Formel V werden durch Decarboxylie-rung von Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen der Verbindungen der Formel IV mit einem Alkalimetallhy-droxid, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Alkoholen, Aethern oder DMSO, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstempe-ratur, vorzugsweise 60 bis 100°C, hergestellt.
Stufe V-VI
Verbindungen der Formel VI werden durch die Nitrosierung von Verbindungen der Formel V durch Umsetzen derselben mit salpetriger Säure, die z.B. aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Umsetzen mit organischer oder anorganischer Säure gebildet wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion sind Aether, Alkohole, Wasser, Säuren, z.B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist.
Stufe VI — VII
Verbindungen der Formel VII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI, z.B. mit Raney-Nickel und Wasserstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese Reduktion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel VII und gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer, d.h. Verbindungen der Formel coor coor
( VII A)
iwn
H
I V—
COCR
45
( VII C)
(VII D)
Es wird daraufhingewiesen, dass in obiger Reduktionsstufe angreifbare Gruppen reduziert werden, wie z.B. eine no2-50 oder CN-Gruppe in 7-Stellung. Diese Gruppen können in bekannter Weise und wie im folgenden angegeben, ersetzt werden.
Stufe IX-X
55 Verbindungen der Formel X können durch Kondensation einer Verbindung der Formel IX mit dem Anion von einem Acylaminomalonsäureester der Formel coor
60 /
®C NHCOR11
\:oor
65 worin R nieder-Alkyl und R11 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aryl-nieder-alkyl bedeuten, hergestellt werden. Das Anion, worin R nieder-Alkyl und R11 Wasserstoff,
7
632511
nieder-Alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aryl-nieder-alkyl bedeuten, hergestellt werden. Das Anion wird durch Deprotonierung eines Acylaminomalonsäureesters mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden, -hydriden, -amiden, hergestellt. Die Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit dem Acylaminomalonsäureester-anion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Äther, z.B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur bis 150°C, vorzugsweise 0 bis 100°C, vorzugsweise Raumtemperatur, durchgeführt.
Stufe X -* XI
Verbindungen der Formel XI und Isomere davon werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel X mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, einem Alkohol, DMSO, DMF usw., oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, hergestellt. Verbindungen der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ in Verbindungen der Formel XII überführt werden.
Stufe XI — XII
Verbindungen der Formel XII können durch Dehydrati-sierung von Verbindungen der Formel XI oder Isomeren davon unter gleichzeitiger Cyclisierung durch Erhitzen hergestellt werden. Die Bedeutung des Symbols Rn in den Verbindungen der Formel XI ist auf Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl und Aryl-nieder-alkyl beschränkt. Diese Reaktionsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel, z.B. DMF, Aethy-lenglykol, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 300°C, vorzugsweise 150 bis 250°C, z.B. 200°C, mit oder ohne Katalysator und Wasserbindemittel, durchgeführt werden.
Stufe VII — XI
Verbindungen der Formel XI können auch durch Acylie-rung von Verbindungen der Formel VII mit einer Verbindung der Formel
10
20
25
30
35
40
RnCOX oder (RnC0)20,
worin X Halogen und Rn Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, 45 nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aryl-nieder-alkyl bedeuten, gebildet werden. Lösungsmittel für diese Verfahrensstufe sind Methylenchlorid, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw., vorzugsweise in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie einer organischen oder anorganischen Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Verbindungen der Formel XI sind isomer, d.h. sie können die folgenden stereochemischen Strukturen zeigen.
kansäure-orthoester der allgemeinen Formel RnC(OR>
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und r12 Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet,
hergestellt, zweckmässig in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw., und bei Raumtemperatur oder einer Temperatur darüber, d.h. 25 bis 150°C, unter welchen Umständen die Cyclisierung zur Verbindung XII spontan eintritt, gebildet. Technische Äquivalente des Orthoesters sind Orthoamide, z.B. das Dimethylacetal von N,N-Dimethylformamid; N,N,N',N',N",N"-HexamethyI-methantriamin; Nitrile z.B. Acetonitril; Iminoester, z.B. CH3-C(=NH)-OC2Hs.
Es ist klar, dass jede vorhandene Amino- oder Alkylami-nogruppe während dieser Reaktion geschützt werden muss.
Stufe VII — XIII
Verbindungen der Formel XIII werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einem Aldehyd der Formel RiCHO hergestellt, worin Ri die in Formel I angegebene Bedeutung hat, jedoch jede Amino- oder substituierte Aminogruppe und vorzugsweise jede -CORio-Gruppe in 1 geschützter Form vorliegen sollte. Die Schutzgruppe kann später wieder entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoff, DMF,
DMSO usw. Die Reaktion kann mit oder ohne Wasserbindemittel, z.B. Molekularsiebe, oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Stufe XIII - XII
Verbindungen der Formel XIII können in situ durch Oxydation mit Oxydationsmitteln wie Mangandioxid, Luft, Sauerstoff usw., in Verbindungen der Formel XII übergeführt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, besteht in der Herstellung einer entsprechenden Verbindung der Formel VII. Die letztgenannte Verbindung kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel IX mit einem geschützten Aminomalonsäureester der Formel
COOR
50
55
/
eC-
■NHZ
h n-
/
nhcorh
—COOR
coor nhcorh
(XI A )
(XI B)
60
65
Stufe VII — XII
Verbindungen der Formel XII werden auch durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VII mit einem Al-
Nzoor'
worin R nieder-Alkyl und Z Benzyloxycarbonyl bedeuten, Überführen der so erhaltenen Verbindung der Formel X, worin Ri Benzyloxy und R4 Nitro oder Cyano bedeuten, in eine entsprechende Verbindung der Formel XI entsprechend der obigen Stufe X — XI und Behandlung der so erhaltenen Verbindungen mit Bromwasserstoff in Eisessig hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert zu werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel VII worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, wird weiter in das Endprodukt der Formel I über die oben beschriebenen Reaktionsstufen VII -» XIII und XIII -» XII übergeführt.
Stufe XII — XVIII
Verbindungen der Formel XVIII werden durch Hydrolyse
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von Verbindungen der Formel XII zu den entsprechenden Säuren vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z.B.
NaOH oder KOH, gebildet. Diese Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Äther, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Es ist klar, dass während dieser Reaktionsstufe eine vorhandene Acyloxyalkylgruppe zu der entsprechenden Hydro-xyalkylgruppe hydrolysiert wird, welche weiters in einer geeigneten späteren Stufe zu der Acyloxyalkylgruppe übergeführt werden kann. Eine Ri-Gruppe mit der Bedeutung -COORio wird auch zu einer entsprechenden Verbindung, worin Ri Wasserstoff ist, hydrolysiert und decarboxyliert werden. Die -COORio-Gruppe kann in bekannter Weise mit einer Formyl- oder Hydroxymethylgruppe wieder eingeführt werden. Eine vorhandene Halogenalkylgruppe kann in dieser Reaktionsstufe angegriffen werden, wobei eine entsprechende Hydroxyalkylverbindung entsteht, welche auch in einer späteren Stufe in üblicher Weise zu der Halogenal-kylverbindung zurücküberführt werden kann. Jede Verbindung der Formel XII, worin R4 Hydroxyalkyl bedeutet, sollte während dieser Halogenierungsreaktionsstufe, z.B. in Form ihres Tetrahydropyranylätherderivates, geschützt werden.
Stufe XVIII-»I
Verbindungen der Formel I werden durch Decarboxylie-rung mit oder ohne Katalysator und mit oder ohne Lösungsmittel gebildet. Diese Decarboxylierung wird zweckmässigerweise durch Anwendung von Wärme, z.B. einer Temperatur zwischen etwa 100 und 350°C, vorzugsweise etwa 150 und 230°C, ausgeführt. Lösungsmittel, welche in dieser Reaktionsstufe verwendet werden können, sind Kohlenwasserstoffe, z.B. Mineralöl, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Alkohole, z.B. Äthylenglykol, Dimethylformamid, Dimeth-ylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Brauchbare Katalysatoren sind z.B. Metalle, wie Kupferpulver, oder Metallsalze, wie Cu+-oder Ag+-Salze.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskel-relaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva und viele sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässeriger Lösung.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg, Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enterai, in gebräuchlichen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie zur Herstellung von Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dgl. nach in der Pharmazie anerkannten Methoden in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesium-stearat, Talk, pflanzliche Öle u. dgl.
Beispiel l
Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-l ,3-dihydro5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 21 Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten aus einem Tropftrichter zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rück-fluss erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-206°. Eine Analysenprobe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.
A) 8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzo-diazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
B) 27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g (0,3 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit I Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%iger wässriger Natri-umcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyI)-2-(Nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl.
Dieses Produkt wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst zu einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-t-butoxyd und 500 ml Dimethylformamid, welches vorher während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl-2H-1,4-benzodia-zepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170-172°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Äthanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt.
Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzo-diazepin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0,059 M) Kaliumhydroxyd wird während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rück-fluss erhitzt. Nach Entfernen der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell mit Wasser verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2(dimethoxycarbonyl-methylen)-2H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 158-160°.
Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 161-162°.
8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-
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11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxy-imino-3 H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 11 ml Triäthylorthoacetat gelöst, worauf 5 ml äthanolische Salzsäure (5%ig) zugegeben werden. Das Gemisch wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid/Essigester ( 1:3) als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodia-zepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 162-164°. Eine Analysenprobe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.
Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo [1,5a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäu-remethylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 3 Vi Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmittel zum Teil eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol/ Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 271-274° (Zers.).
Eine Lösung von 185 mg 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 5 ml Äthylenglykol wird 1 h am Rückfluss unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Äther, / Toluol und gesättigter Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Verwendung einer 3%igen Lösung (v/v) von Äthanol in Methylenchlorid an 7 g Silicagel chromatographiert und liefert das wenig polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- l-methyl-6H-imi-dazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin mit dem Schmelzpunkt 177-179° und das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin mit dem Schmelzpunkt 151-153°.
Beispiel 2
11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-<x-hydroxy-imino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-Nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluss noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Triäthylorthoformat und 5 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird das Reaktionsgemisch wäh-
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rend 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzo-diazepin-3-carbonsäuremethyIester, welcher nach Umkristal-lisation aus Methylenchlorid/Äther/Hexan den Schmelzpunkt 179-181° zeigt.
Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fïuor-phenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbon-säure-methylester, 0,5 g (0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird zum Teil eingeengt, worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.).
Eine Suspension von 1,5 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 10 ml Mineralöl wird für 5 Minuten auf 230° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen IN Salzsäure und Äther verteilt. Die wässrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 25%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fliessmittel verwendet wird. Das weniger polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-6H-imi-dazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin kristallisiert aus Essigester und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 195-196°.
Die stärker polare Komponente wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l ,5-a] [l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 150-151°.
Beispiel 3
Zu 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren und Stickstoff 1,6 g (0,036 M) 54%iges Natriumhydrid und 8,3 g (0,038 M) Acetamidoäthylmalonat gegeben. Nach 30 Minuten werden 10 g (0,02 M) 7-Cyano-5-(2-Fluorphenyl)-2-bis(morpholino)phosphinyloxy-3 H-1,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 64 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, welches 4 ml Essigsäure enthält, gegossen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff wird in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Man chromatographiert an einer Florisilkolonne und eluiert mit 21 Dichlormethan, welche verworfen werden. Danach wird mit 1 Liter eines Gemisches von Dichlormethan und Äther (10:1) und dann mit 21 Äther eluiert. Die Ätherfraktionen werden eingedampft und der Rückstand zweimal aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther umkristallisiert, wobei man (Acetylamino) [7-cyano-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsäure-diäthyläther als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 138-140° erhält.
Die Kolonne wird mit 1,51 eines Gemisches von Essigester und Methanol (10:1) eluiert. Das Eluat wird konzentriert, und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imi-dazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 272-274°.
Eine Lösung von 0,5 g (0,00129 M) 8-Cyano-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester in 100 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird mit 0,14 g (0,0026 M) Kaliumhydroxyd behandelt. Nach
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30minütigem Rückflusserhitzen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit 10 ml Wasser versetzt. Hierauf wird mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Ungefähr 0,2 g hydrolysiertes Produkt werden durch die Filtration erhalten und ungefähr dieselbe Menge aus den Extrakten. Dieses Material wird zu 3 ml trockenem Hexamethylphosphortriamid gegeben, worauf man während 30 Minuten unter Stickstoff auf200-205° erwärmt. Nach Kühlen werden 50 ml Eiswasser und 1 ml Ammoniumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlorme-thanextrakte werden eingedampft und getrocknet. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird filtriert. Die vereinigten Niederschläge werden in Dichlormethan gelöst und an 2 Silicageldickschichtplatten mit einer Lösung von Essigester, enthaltend 15% Methanol, entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 4-5 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Durch Kristallisation aus einer Mischung von Isopropanol und Äther erhält man 8-Cyano-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 198-203°.
Beispiel 4
Eine Lösung von 3,75 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essig-säure-methylester in 300 ml tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-Nickel während 1 Vi Stunden unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und mit 4 ml Benzoylchlorid behandelt. Nach 15minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und IN Natriumhydroxydlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 2-[Benzoylamino)-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 210-213°. Eine Änalysenprobe wird aus Essig-ester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219° (Sintern ab 150-160°).
Eine Lösung von 1,15 g (2,5 mMol) 2-[(Benzoylamino)me-thoxy-carbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin in 10 ml Hexamethylphos-phorsäuretriamid wird während 10 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Äther/Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und durch aktiviertes Aluminiumoxyd mit Essigester filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 208-209°.
Zu einer auf Rückfluss gekochten Lösung von 2,66 g (5,77 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imi-dazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methanol wird eine Lösung von 755 mg (11,5 mMol) Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Vi Stunden auf Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heisser Essigsäure gelöst und die Lösung wird dann auf
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100 ml kaltes Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als 5 weisslichen Feststoff. Eine Analysenprobe wird aus Benzol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 267-269°.
Eine Suspension von 1,5 g (3,48 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-1 -phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 20 ml Mineralöl wird unter heftigem Rühren 10 während lVi Stunden auf 190° erwärmt. Die dunkle Suspension wird mit Hexan verrührt und zweimal mit IN Salzsäure extrahiert. Die wässrig saure Phase wird einmal mit Hexan gewaschen und dann mit 5%iger wässriger Natriumcarbonat-lösung neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird gesam-jS melt und an der Luft getrocknet. Durch Einengen des Filtrâtes gewinnt man zusätzliches 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin als weisslichen Feststoff. Eine Analysenprobe wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Essigester als 20 Fliessmittel erhalten. Schmelzpunkt 241-243°.
Beispiel 5
11g (0,25 M) einer 45%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff portionenweise zu 25 einer gerührten Lösung von 63,2 g (0,2 M) 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onin 1 Liter Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und portionenweise mit 56,2 g (0,3 M) Dimor-30 pholinophosphinylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celit filtriert. Durch Einengen des Filtrâtes im Vakuum und Kochen des dunklen Rückstandes in Äther erhält man 7-Brom-2-[bis(morpholino)phosphiny-35 loxy]-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin als braune Kristalle. Eine Probe wird durch Lösen in 2 ml Methylenchlorid, Filtrieren, Verdünnen mit 10ml Essigesterund Kühlen im Eisbad umkristallisiert und liefert hellbraune Plättchen vom Schmelzpunkt 180-182° (Zers.).
40 43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat werden zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 20 4S Minuten auf dem Dampfbad gerührt. Nach Zugabe von 53,4 g (0,1 M) 7-Brom-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-Benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur gebracht. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals während so 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Animpfen aus Essigester/Äther kristallisiert und liefert 55 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben-zodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 240-243°. Die Impfkristalle werden durch Chromatographie an der 30fachen Menge Silicagel erhalten, wobei eine 5%ige Lösung von Methanol in Essigeso ster als Eluiermittel verwendet wird. Eine analytische Probe wird aus Essigester kristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 243-244°.
Eine Mischung von 2,15 g (5 mMol) 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbon-6S säure-äthylester, 50 ml Methanol, 0,84 g (15 mMol) Kaliumhydroxyd und 2,5 ml Wasser wird während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen des Hauptanteils an Methanol wird der Rückstand zwischen Wasser und Äther
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verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-zepin-3-carbonsäure als farblose Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Methanol umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 245-250° (Zers.) mit vorhergehendem Sintern zeigen.
Eine Lösung von 1,3 g 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 20 ml Äthylenglykol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methy-lenchlorid/Toluol verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/2-Pro-panol erhält man 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imi-dazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin als braune Kristalle. Eine Analysenprobe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 189-190°.
Beispiel 6
43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat werden zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten unter Argon auf 50° erwärmt. Nach Zugabe von 53 g (0,1 M) 5-(2-Chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l ,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]ben-zodiazepin-3-carbonsäure-Äthylester als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 233-234°. Eine Analysenprobe wird aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234-235°.
Eine Mischung von 4,25 g (0,01 M) 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-car-bonsäure-äthylester, 100 ml Methanol, 1,12 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wird mit Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyI-8-nitro-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-car-bonsäure vom Schmelzpunkt 272-274° (Zers.). Eine Analysenprobe wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 274-276° (Zers.).
Eine Mischung von 1,5 g 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 10 ml Äthylenglykol wird während 1 Stunde auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und Toluol und gesättigter natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 2-Propanol gelöst und mit 0,6 g Maleinsäure behandelt. Durch Zugabe von Äther zu warmen Lösung kristallisiert das Salz aus. Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Äther gewaschen und liefert 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-maleat als braune Kristalle, welche aus 2-Propanol für Analysenzwecke umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 150-152° zeigen. Die s aus diesem Salz freigesetzte Base kristallisiert aus Essigester/ Hexan und zeigt den Schmelzpunkt 170-173°.
Beispiel 7
6 g (0,125 M) Natriumhydriddispersion (50%igin Mine-lo ralöl) wird zu einer Lösung von 28,1 g ( 0,1 M) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trok-kenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 30,2 g (0,12 M) Dimorpholino-phosphinylchlorid zugegeben, worauf man während weiteren 15 4 Stunden rührt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser und Äther auskristallisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert rohes 7-Nitro-2-[bis(morpholino)phosphi-20 nyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 208-209°.
Ein Teil dieses Materials wird zu einer während 30 Minuten auf 40° erwärmten Mischung von 8,6 g (0,04 M) Diäthylacetaminomalonat, 2 g (0,04 M) Natriumhydridsus-25 pension (50%ig in Mineralöl) und 75 ml Dimethylformamid gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-30 stand wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die vereinigten klaren Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert. Man erhält l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-car-35 bonsäure-äthylester als weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 240-241°. Eine Analysenprobe wird aus Essigester umkristallisiert.
Eine Mischung von 1,95 g (5 mMol) l-Methyl-8-nitro-6-phenyI-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-40 äthylester, 50 ml Methanol, 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 ml Eisessig angesäuert und 4s zwischen Methylenchlorid, enthaltend 10% Äthanol, und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Methanol erhält man l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als strohfarbene Kristalle, welche für Analysenzwecke aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 240-243° (Zers.) zeigen.
Eine Suspension von 1,2 g l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 15 ml 55 Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 3 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Methylenchlorid/Äther und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlö-sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-«o stand wird an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Äther/Methylenchlorid/Essigester erhält man l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodia-65 zepin vom Schmelzpunkt 168-170°. Dieses Produkt wird in das Maleatsalz übergeführt, welches nach Kristallisation aus Essigester mit 0,5 M Lösungsmittel den Schmelzpunkt 125-128° (Zers.) zeigt.
6

Claims (9)

  1. 632511
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo [1,5-a] [l,4]-diazepinVerbindungen der allgemeinen Formel
    a)
    und
  2. R.
    h worin (zj£ eine der Gruppen b)
    c)
    besitzen, decarboxyliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    5 dass man eine Verbindung der Formel I, worin (z]^die Gruppe
    10
    15
    20
    25
    d)
    Ri Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Nitro oder Halogen, Rs Phenyl oder halogen-, nitro- oder nieder-alkyl-substituiertes Phenyl und R3 Wasserstoff bedeuten und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon herstellt.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 8-Halogen und Rs 2-Halogenphenyl bedeuten.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 8-Chlor und R6 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten.
  6. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Methyl bedeutet.
  7. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das R3 Methyl bedeutet.
  8. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 oder 4,
    30 dadurch gekennzeichnet, dass 01^ eine 8-Chlorphenyl-oder eine 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, Ri Wasserstoff oder Methyl, Ré 2-Fluor- oder 2-Chlorphenyl und R3 Wasserstoff bedeuten.
  9. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imi-dazo[l,5-a]-[l,4]-benzodiazepin herstellt.
    35
    A die Gruppe -C(R6)=N-, Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-alkyl, Acyloxy-nieder-alkyl, Phenyl, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Halogen-nieder-alkyl, Amino-nieder-alkyl, substituiertes Amino-nieder-alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl, Aryl-nieder-alkyl oder die Gruppe -COR10 (worin Rio Wasserstoff oder nieder-Alkyl darstellt) oder -COOR, (worin R nieder-Alkyl darstellt), R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl oder nieder-Alkanoyl, R« Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl, X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und T Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    XVIII
    worin , A, Ri und R3 die oben angegebene Bedeutung
    40
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