CH628026A5

CH628026A5 - Derives d'acetamide et composition therapeutique contenant ces derives.

Info

Publication number: CH628026A5
Application number: CH158678A
Authority: CH
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Lafon Labor
Priority date: 1977-03-31
Filing date: 1978-02-14
Publication date: 1982-02-15
Also published as: NL188692C; DK140878A; DE2809625C2; FR2385693A1; DK152207B; CA1091679A; BE865468A; LU90153I2; DK152207C; LU79335A1; NL980003I1; IT7821872A0; JPS629103B2; IT1094041B; FR2385693B1; DE19875010I2; NL7803432A; NL980003I2; JPS53121724A; IE780433L

Description

io La présente invention concerne des dérivés d'acétamide, ainsi que des compositions thérapeutiques pour le traitement de maladies neuropsychiques contenant ces dérivés qui sont actifs sur le système nerveux central (ci-après SNC).

Les nouveaux produits selon l'invention sont choisis parmi 15 l'ensemble constitué par:

a) les dérivés d'acétamide de formule générale:

(I)

Nchso - ou \srco-,

et

— A représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-Q., 25 un groupe hydroxyalkyle en Ci-G4, ou un groupe RtR2N—Y—, où Y est un reste hydrocarboné en Q-C4 à chaîne linéaire ou ramifiée; et Rj et R2, identiques ou différents, représentent chacun H et alkyle en C1-C4., Rj et R2, considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, pouvant former un groupe N-hétérocyclique de 5 à 30 7 sommets et susceptible d'être substitué, d'une part, et de contenir un second hétéroatome, d'autre part, et b) leurs sels d'addition lorsque A comporte un reste basique.

2. Dérivés d'acétamides selon la revendication 1, caractérisés en ce que le second hétéroatome est un atome de N ou de O. 35

3. Dérivés d'acétamide selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que A représente un groupe

Ri R2—N—Y — où Y est défini comme ci-dessus et RiR2N représente un groupe diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéri-dino, 4-méthylpipéridino, 4-phénylpipéridino, 4-(p-chlorophényl) 40 pipéridino, morpholino, pipérazino, 4-méthylpipérazino, 4(ß-hydroxyéthyDpipérazino, 4-phénylpipérazino, 4-(p-chlorophényl) pipérazino, hexaméthylène-imino.

4. Dérivés d'acétamide selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: 45

X - CH2 - CO - NH - A

dans laquelle:

— chacun des cycles (a) et (b) peut être substitué par un ou plusieurs groupes F, Cl, Br, CF3, N02, NH2, alkyle en CrC4, alkoxy en Q-C4, méthylènedioxy;

— Z représente z-ch2-co-nh-a dans laquelle Z est défini comme ci-dessus et A représente H ou le groupe ch2ch2-n

^CHSO-ou ^NCO —, et

— A représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C4, un groupe hydroxyalkyle en Q -C4, ou un groupe Rt R2N—Y—, où Y est un reste hydrocarboné en Cx-C* à chaîne linéaire ou ramifiée, et R! et R2, identiques ou différents, représentent chacun H et alkyle en Q-Q, Ri et R2, considérés ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, pouvant former un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets et susceptible d'être substitué, d'une part, et de contenir un second hétéroatome d'autre part, et 45 b) leurs sels d'addition lorsque A comporte un reste basique. Le second hétéroatome peut être un atome de N ou de O. (la) On a consigné de façon non limitative dans le tableau un certain nombre de composés selon l'invention.

( Tableau en tête de la page suivante )

Parmi les groupes NRjR2 inclus dans les définitions données ci-dessus, on peut citer notamment les groupes diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, 4-méthyIpipérîdino, 4-phénylpipéridino, 4-(p-chlorophényl)pipéridino, morpholino, pipérazino, 55 4-méthylpipérazino, 4-(p-hydroxyéthyl)pipérazino, 4-phényl-pipérazino, 4-(p-chlorophényl)pipérazino, hexaméthylène-imino.

Parmi les groupes A préférés selon l'invention, on peut notamment mentionner les groupes:

5. Dérivé d'acétamide selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit du benzhydrylsulfinylacétamide.

6. Dérivé d'acétamide selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit du N,N-diphénylmalonamide.

7. Dérivés d'acétamide selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'il s'agit du N,N-diphényl-N'-[î-morpholinoéthylmalonamide et de ses sels d'addition d'acides.

H, CH2CH2OH, ch2ch2n

Par sels d'addition on entend ici les sels d'addition d'acides 65 obtenus par réaction de la base libre avec un acide minéral ou organique.

Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels

Exemple n° de code

Z

A

Point de fusion (°C)

1

CRL 40476

^CH - SO -

H

164-166

2

CRL 40542

- CO -

H

136

3

CRL 40543

- CO -

CH2CH2nQo, HCl

180-181a a La base libre correspondante fond à 116-117° C.

classiques. Le procédé de préparation préconisé selon l'invention consiste à faire réagir un dérivé d'acide de formule:

CH2 - CO -

30 Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels (II) d'addition non toxiques.

D'autres avantages et caractéristiques seront mieux compris à la 35 lecture qui va suivre d'exemples de préparation donnés à titre d'illustration.

Exemple 1:

Benzhydrylsulfinylacétamide

40

(dans laquelle Z est défini comme ci-dessus, les cycles (a) et (b) peuvent être substitués comme indiqué ci-dessus, et X représente un groupe alkoxy inférieur en Q-C3 ou un atome d'halogène F, Cl, Br, I, l'halogène préféré étant le chlore), avec une amine de formule:

45

h2n-a

(où A est défini comme ci-dessus). Les composés sulfinyle

(III)

CH - SO -

ch2 - CO - NH2

(Z:

\ /

;chso -)

(IIa)

peuvent être préparés selon ce procédé ou selon la variante qui consiste à faire réagir le dérivé sîSfure de formule:

S - CH - CO - Hai

(où Hai représente F, Cl, Br, I, l'atome d'halogène préféré étant le chlore) avec l'amine III pour obtenir le sulfure amide correspondant que l'on oxyde avec H202 pour donner le dérivé sulfinyle désiré.

50 N° de code: CRL 40476.

1. Chlorure de benzhydrylthioacétyle:

Dans un tricol muni d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on place 19,5 g (0,076 mol) d'acide benzhydrylthioacétique dans 114 ml de benzène. On chauffe le mélange et l'on ajoute goutte à goutte 19 ml de chlorure de thionyle. Une fois l'addition terminée, on poursuit le reflux pendant environ 1 h, refroidit, filtre, puis évapore le benzène et le chlorure de thionyle en excès. On recueille ainsi une huile orangée limpide.

60 2. Benzhydrylthioacétamide:

Dans un tricol muni d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on introduit 35 ml d'ammoniaque dans 40 ml d'eau et l'on ajoute goutte à goutte le chlorure de benzhydrylthioacétyle dissous dans environ 100 ml de chlorure de méthylène. Une fois l'addition 65 terminée, on lave la phase organique avec une solution de soude diluée, sèche sur Na2S04, évapore le solvant, reprend à l'éther diisopropylique; on cristallise ainsi le benzhydrylthioacétamide. On

86%) de produit. Finst = 110°C.

recueille ainsi 16,8 g (rendement ;

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4

3. CRL 40476:

On met dans un ballon 14,39 g (0,056 mol) de benzhydrylthioacétamide, ajoute 60 ml d'acide acétique et 5,6 ml de H202 (environ 110 volumes). Le mélange est laissé en contact une nuit à 40°C, puis additionné d'environ 200 ml d'eau; le CRL 40476 cristallise. Par recristallisation dans le méthanol, on recueille 11,2 g de benzhydryl-sulfinylacétamide. Rendement: 73%. Finst = 164-166°C.

Exemple Ibis:

L'exemple Ibis concerne le protocole opératoire de la fabrication du benzhydrylsulfinylacétamide (CRL 40476), objet de l'exemple 1, à l'échelle industrielle.

a) Synthèse de l'acide benzhydrylthioacêtique:

Dans un réacteur de 201, on dissout 1,003 kg de thio-urée dans 5,721 d'acide bromhydrique à 48% et 0,8801 d'eau. On chauffe à 60^C et on introduit 2,024 kg de benzhydrol. On monte la température à 95°C et on laisse refroidir jusqu'à la température ambiante 15-25 'C. On filtre les cristaux et les lave à l'eau. On réempâte dans 5,51 d'eau et on introduit dans un réacteur de 201 avec 3,51 de lessive de soude (d = 1,33). On chauffe à 70°C et on coule lentement 1144 g d'acide chloracétique dissous dans 2,21 d'eau. On maintient le reflux 30 min après la coulée d'acide chloracétique. On laisse refroidir jusqu'à la température ambiante (on obtient ainsi l'acide benzhydrylthioacêtique que l'on n'isole pas).

b) Synthèse de l'acide benzhydrylsulfinylacétique:

Dans le mélange réactionnel précédent, on coule en 3 h, vers 30e C, 1,4301 d'eau oxygénée à 130 volumes. On coule ensuite dans 221 d'eau, on filtre l'insoluble, puis on acidifie par l'acide chlorhydri-que (d = 1,18). On filtre, on lave à l'eau par réempâtage et on essore. On recueille ainsi l'acide benzhydrylsulfinylacétique.

c) Synthèse du benzhydrylsulfinylacëtate de méthyle:

On charge l'acide précédent dans un réacteur de 201 avec 61 d'eau. On ajoute 1,11 de lessive de soude (d = 1,33) et 1,848 kg de bicarbonate de sodium. On ajoute 2,11 de sulfate de diméthyle. Au bout de 1 h, on amorce la cristallisation. On filtre, essore, lave. On recueille le benzhydrylsulfinylacëtate de méthyle.

d) CRL 40476:

Dans un ballon de 101, dissoudre 1 kg de benzhydrylsulfinylacëtate de méthyle dans 3,51 de méthanol anhydre. Faire ensuite barboter NH3 avec un fort débit pendant 1 h, puis laisser en contact pendant 4 h. Filtrer, essorer, laver à l'eau. Par recristallisation dans le mélange eau/méthanol (4/1 v/v) puis le mélange eau/métha-nol (9/1 v/v) et séchage sous pression réduite, on obtient le CRL 40476 (qui se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche). Finst (Köfier): 164-166°C. Rendement total (calculé à partir du benzhydrol): 41%.

Exemple 2:

N.N-diphénylmalonamide

N - CO - CH - CO - NH„

No de code: CRL 40542.

On prépare le N,N-diphénylchloroacétamide (F = 117-118°C; rendement: 89%) par réaction dans le benzène de 34 g (0,2 mol) de diphénylamine avec 11,3 g (0,1 mol) de chlorure de chloroacétyle. On prépare ensuite le N,N-diphénylcarbamoylacétonitrile (F = 151-152DC; rendement: 64%) par réaction de 24,55 g (0,1 mol) de N,N-diphénylchloroacétamide avec 7,7 g (0,11 mol) de KCN dans le mélange méthanol (300 ml)/eau (100 ml).

On soumet à une hydrolyse 18 g (0,075 mol) de N,N-diphényl-carbamoylacétonitrile pendant 24 h à 20°C dans le mélange H2S04 concentré (120 ml)/H20 (15 ml). On verse la solution résultante, sous agitation, dans 500 g de glace; on essore, lave à l'eau, puis au 5 bicarbonate de sodium; on sèche et recristallise dans l'éthanol pour obtenir le CRL 40542. Rendement: 44%. F = 136°C.

Exemple 3:

Chlorhydrate de N,N-diphényl-N'-$-morpholinoêthylmalonamide

1. Acide N.N-diphénylcarbamoylacêtique:

On ajoute 22,6 g (0,08 mol) de N,N-diphénylcarbamoylacétate d'éthyle (F =.75-76°C) à une solution de 5,6 g (0,1 mol) de KOH dans un mélange de 50 ml d'eau et 25 ml d'éthanol. On chauffe à 25 40° C, sous agitation, jusqu'à dissolution complète (soit 1 h environ), on agite encore pendant 2 h. On acidifie ensuite avec HCl 3N, essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 20,2 g (rendement: 98%) d'acide N,N-diphénylcarbamoylacétique (F = 126-127°C).

3o 2. N,N-diphényl-N'-$-morpholinoéthylmalonamide:

On porte à reflux en agitant une solution de 13 g (0,05 mol) d'acide N,N-diphénylcarbamoylacétique et 7,1 g (0,055 mol) de N-(2-aminoéthyl)morpholine dans 120 ml de chlorure de méthylène. On ajoute lentement une solution de 11 g (0,055 mol) de dicyclohexyl-carbodiimide dans 30 ml de CH2C12 et maintient 3 h à reflux.

35

Après une nuit au repos, on filtre le précipité de dicyclohexylurée, extrait le filtrat avec HCl dilué, décante la couche aqueuse et alcalinise fortement celle-ci avec NaOH concentrée. On essore, lave à l'eau, sèche; par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 40 16 g de la base annoncée. F = 116-117° C.

3. CRL 40453:

On solubilise la base précédente dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique. Le chlorhydrate annoncé précipite et est recueilli par essorage. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient le CRL 40543. Rendement: 78%. F = 180-181°C.

On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention et notamment les CRL 40476 (produit de l'exemple 1), CRL 40542 (produit de l'exemple 2) et CRL 40543 (produit de l'exemple 3).

Dans ce qui suit, et en l'absence de précisions contraires, chaque produit à tester a été administré par voie intrapéritonéale en suspension dans une solution gommeuse (gomme arabique), sous un volume de 20 ml/kg chez la souris et de 5 ml/kg chez le rat.

Essais du CRL 40476 I. Toxicité:

A la dose de 1024 mg/kg, l'administration de CRL 40476 est suivie d'une diminution de l'activité motrice, la démarche étant 60 anormale, de dyspnée et de convulsions qui apparaissent 40 min après l'injection; l'animal est retrouvé mort au bout de 24 h. A la dose de 512 mg/kg, les symptômes sont identiques, mais l'animal survit. A 256 mg/kg, on note surtout une hypermotilité, accompagnée de reniflements peut-être stéréotypés; la démarche est anormale 65 et l'animal présente de la dyspnée. A 128 et 64 mg/kg, l'hypermotilité et les reniflements stéréotypés sont encore présents pendant plus de 3 h. La dose maximale non mortelle per os (DL-O) est supérieure à 512 mg/kg.

„ N° de code: CRL 40543.

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II. Interaction avec l'apomorphine:

1. Rat

Des lots de 6 rats chacun reçoivent une injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine 30 min après l'administration de CRL 40476. On constate que, à forte dose, le CRL 40476 semble potentialiser modérément les stéréotypies de l'apomorphine.

2. Souris

Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40476 30 min avant l'injection sous-cutanée de 1 mg/kg d'apomorphine. On observe que le CRL 40476 ne s'oppose pas à l'hypothermie, aux stéréotypies et au comportement de verticalisation induit par l'apomorphine chez la souris.

III. Interaction avec l'amphétamine:

L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats 30 min après l'administration de CRL 40476. On constate que le CRL 40476 n'exerce aucun effet vis-à-vis des stéréotypies amphétaminiques.

IV. Interaction avec la réserpine:

Des lots de 6 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de réserpine (2,5 mg/kg) 4 h avant l'administration de CRL 40476. On a observé ensuite les actions sur la température et sur la ptôsis:

1. Action sur la température

Le CRL 40476, aux doses de 16,64 et 256 mg/kg, s'oppose partiellement aux effets hypothermisants de la réserpine.

2. Action sur la ptôsis

La ptôsis réserpinique n'est pas modifiée par le CRL 40476.

V. Interaction avec l'oxotrémorine:

L'oxotrémorine (0,5 mg/kg) est administrée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 souris, 30 min après l'administration de CRL 40476. On a ensuite étudié les actions sur la température, les tremblements et les symptômes cholinergiques périphériques.

1. Action sur la température

L'hypothermie induite par l'oxotrémorine n'est pas modifiée par le CRL 40476.

2. Action sur les tremblements

Le CRL 40476 est dépourvu d'activité vis-à-vis des tremblements provoqués par l'oxotrémorine.

3. Action sur les symptômes cholinergiques périphériques Le CRL 40476 ne modifie pas l'hypersécrétion lacrymale et salivaire et la défécation, consécutives à l'administration d'oxotrémo-rine.

VI. Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc: Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, 30 min après l'administration de CRL 40476. On note que le CRL 40476 entraîne une augmentation du nombre de passages punis (vraisemblablement en rapport avec un effet excitant), qu'il ne provoque pas de déficit moteur majeur, et qu'il s'oppose, à fortes doses (de 64 à 256 mg/kg), aux effets convulsivants de l'électrochoc.

VII. Action sur la motilité spontanée:

Les souris (12 par dose, 24 témoins) reçoivent le CRL 40476 à différents temps avant d'être placées en actimètre (temps 0); leur motilité est enregistrée pendant 30 min.

1. Voie intrapéritonéale a) CRL 40476 administré au temps: 15 min b) CRL 40476 administré au temps: 30 min c) CRL 40476 administré au temps: 1 h d) CRL 40476 administré au temps: 2 h e) CRL 40476 administré au temps: 4 h

Par voie intrapéritonéale, le CRL 40476 entraîne une augmentation de la motilité sensible dès 16 mg/kg. Cet effet débute rapidement (< 15 min) et atteint son maximum 30 à 60 min après l'injection, puis décroît, la durée d'action étant proportionnelle aux doses.

2. Voie gastrique a) CRL 40476 administré au temps: 15 min b) CRL 40476 administré au temps: 30 min c) CRL 40476 administré au temps: 1 h d) CRL 40476 administré au temps: 2 h e) CRL 40476 administré au temps: 4 h

Par voie gastrique, le CRL 40476, à la dose de 64 mg/kg et au-dessus, entraîne une hypermotilité importante débutant presque immédiatement après l'injection et durant au moins 2 h. Il est vraisemblable qu'à dose plus faible (32<et 16 mg/kg), cet effet est encore présent, mais dure moins longtemps.

3. Effet d'administrations répétées

Les souris (12 par dose, 24 témoins) reçoivent quotidiennement, pendant 5 d, une administration intrapéritonéale d'eau distillée ou de CRL 40476. Le dernier jour, les animaux sont placés dans les actimètres 30 min après la dernière administration et leur motilité est enregistrée pendant 30 min.

En administration répétée tous les jours pendant 5 d, le CRL 40476 conserve son activité sur la motilité de la souris; elle n'est ni diminuée ni augmentée par rapport à l'effet d'une injection unique.

VIII. Action sur l'agressivité intergroupes

Après 3 semaines de séjour dans chacune des moitiés d'une boîte séparées par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40476. Vi h plus tard, elles sont réunies par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent pendant 10 min. On observe que le CRL 40476 n'exerce pas d'effet net sur l'agressivité intergroupes chez la souris.

IX. Interaction avec les hypnotiques:

1. Chlor al

Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40476 30 min avant l'administration d'une dose hypnogène de chloral (400 mg/kg, voie intrapéritonéale).

A faible dose (16 et 32 mg/kg), le CRL 40476 diminue significati-vement la durée du sommeil induite par le chloral. En augmentant les doses, cet effet disparaît mais le nombre de souris endormies diminue.

2. Métaqualone

La métaqualone (125 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 10 souris 30 min après l'administration de CRL 40476.

A faible dose, le CRL 40476 ne modifie pas la durée du sommeil induit par la métaqualone mais, en augmentant les doses, le nombre de souris endormies décroît, alors que la durée du sommeil croît significativement.

3. Pentobarbital

Cet essai a été réalisé sur les souris utilisées pour l'enregistrement de la motilité après administrations répétées de CRL 40476. Le pentobarbital (50 mg/kg, voie intrapéritonéale) a été injecté aux souris aussitôt terminé l'enregistrement de la motilité spontanée, soit 60 min après la dernière administration de CRL 40476.

Le CRL 40476 ne modifie pas la durée du sommeil barbiturique. En administrations répétées, il entraîne une diminution de la durée du sommeil par rapport aux effets d'une administration unique.

X. Interaction avec la yohimbine:

Le CRL 40476 est administré à des souris groupées par 5,1 h avant l'injection d'une dose subtoxique de chlorhydrate de yohim-bine (30 mg/kg, voie sous-cutanée). La mortalité est relevée 24 h plus tard. On constate que le CRL 40476 potentialise la toxicité de la yohimbine.

XI. Interaction avec les 5-hydroxytryptophan et IMAO:

Des lots de 10 souris reçoivent une administration gastrique de Nialamide (20 mg/kg) 18 h avant l'injection intrapéritonéale de DL-5-HTP. Aux doses de 32,64 et 128 mg/kg, le CRL 40476 n'entraîne pas de potentialisation des tremblements généralisés et des secousses de la tête. A 256 mg/kg, il provoque une augmentation du nombre de souris présentant des tremblements généralisés en même temps qu'apparaît une mortalité importante (30%).

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XII. Action vis-à-vis de quelques comportements perturbés par divers agents:

1. Motilité réduite par habituation

Après 18 h de séjour, les souris reçoivent le CRL 40476. Elles regagnent aussitôt après leurs enceintes respectives et, lA h plus tard, débute l'enregistrement de la motilité qui se poursuit durant 30 min. On constate que le CRL 40476 provoque, dès la dose de 2 mg/kg, une reprise sensible dès la dose de 2 ou 4 mg/kg. Cet effet est très net à partir de 8 et 16 mg/kg.

2. Motilité réduite par agression hypoxique

30 min après avoir reçu le CRL 40476, les souris sont soumises à une anoxie hypobare (dépression de 600 mm Hg en 90 s, détente de 45 s), puis elles sont placées en actimètre où leur motilité est enregistrée pendant 10 min. On observe que le CRL 40476 entraîne, pour des doses supérieures à 16 mg/kg, une amélioration de la récupération motrice chez les souris dont la motilité a été déprimée par une agression hypoxique.

3. Anoxie asphyxique

Les souris (10 par dose, 20 témoins) reçoivent une injection intrapéritonéale de triiodoéthylate de gallamine à la dose de 32 mg/kg, 30 min après l'administration de CRL 40476 et on note le délai d'apparition des convulsions et de la mort. On constate que le CRL 40476, aux doses de 256,128,64 et 32 mg/kg, n'entraîne pas d'augmentation du délai d'apparition des convulsions et de la mort.

4. Conditionnement d'évitementprolongé

Des rats placés en shuttle-box sont conditionnés à éviter un choc électrique (5 s) en changeant de compartiment. Le choc est précédé (3 s) par un signal sonore et lumineux apparaissant toutes les 20 s. Lorsque les animaux sont parfaitement conditionnés, ils restent soumis au signal et éventuellement au choc jusqu'à disparition apparente de conditionnement qui se produit généralement au bout de 24 h.

Le CRL 40476 est alors administré par voie intrapéritonéale et la reprise éventuelle des évitements est comptée jusqu'à disparition de l'effet; le CRL 40476 à la dose de 128 mg/kg provoque une reprise très nette des évitements chez les animaux dont le conditionnement a apparemment disparu à la suite d'une prolongation de la session. A la dose inférieure (64 mg/kg), cet effet est pratiquement inexistant.

XIII: Conclusions:

Le CRL 40476 présente un spectre neuropsychopharmacologi-que caractérisé:

— par la présence:

— d'excitation avec hyperréactivité

— d'hypermotilité

— par l'absence:

— de stéréotypies (sauf à fortes doses)

— de potentialisation des effets de l'apomorphine et de l'amphétamine

Par ailleurs, le CRL 40476 pourrait par certains points se rapprocher des antidépresseurs imipraminiques (antagonisme de l'hypothermie réserpinique, potentialisation de la toxicité de la yohimbine) mais l'absence de potentialisation du 5-HTP et d'antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomorphine en ferait un cas très particulier dans cette classe pharmacologique.

Enfin, chez la souris dont la motilité a été réduite par habituation à l'enceinte, la présence d'une stimulation motrice à des doses qui ne provoquent pas d'hypermotilité semblerait indiquer une stimulation plus importante du psychisme que de l'activité.

Essais des CRL 40542 et CRL 40543 I. Toxicité:

La DL-0 du CRL 40542 est supérieure à 1024 mg/kg, celle du CRL 40543 est supérieure à 512 mg/kg. Aux doses de 256 mg/kg et 128 mg/kg, on observe pour les deux produits une hyperréactivité.

Les essais qui suivent ont été entrepris selon les modalités opératoires décrites ci-dessus pour le CRL 40476.

II. Interaction avec l'apomorphine:

On observe que: i) chez le rat, le CRL 40542 potentialise les stéréotypies de l'apomorphine, alors que le CRL 40543 ne modifie pas le comportement stéréotypé induit par l'apomorphine, et que: ii) chez la souris, les deux produits, aux doses de 1 mg/kg et 16 mg/kg, ne modifient pas l'hypothermie et le comportement stéréotypé induit par l'administration sous-cutanée d'une injection d'apomorphine à la dose de 1 mg/kg et 16 mg/kg.

III. Interaction avec l'amphétamine:

A la dose de 256 mg/kg, le CRL 40542 potentialise les stéréotypies amphétaminiques. En revanche, le CRL 40 543 ne les modifie pas.

IV. Interaction avec la réserpine:

L'hypothermie induite par la réserpine est antagonisée par le CRL 40542 à la dose de 128 mg/kg et aggravée à la dose de 512 mg/kg. Le CRL 40 543 ne modifie pas l'hypothermie réserpinique. Les CRL 40542 et 40543 sont sans action vis-à-vis de la ptôsis réserpinique.

V. Interaction avec l'oxotrémorine:

Le CRL 40542, aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg et le CRL 40 543 à la dose de 256 mg/kg, antagonisent l'hypothermie induite par l'oxotrémorine. Les deux produits n'agissent pas sur les tremblements ni sur les symptômes cholinergiques périphériques provoqués par l'oxotrémorine.

VI. Action sur le test des quatre plaques, la traction et l'électrochoc: Le CRL 40 542 (aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg) et le CRL

40543 (aux doses de 128 mg/kg et 256 mg/kg) entraînent une augmentation du nombre de passages punis. Le CRL 40542 (aux doses de 32 mg/kg, 128 mg/kg et 512 mg/kg) s'oppose à l'effet convulsivant de l'électrochoc; en revanche, le CRL 40543 (aux doses de 128 mg/kg et 256 mg/kg) ne modifie pas ledit effet convulsivant.

VII. Action sur la motilité spontanée:

Le CRL 40542 semble ne pas modifier l'activité motrice spontanée. Le CRL 40543 entraîne, à la dose de 256 mg/kg, une augmentation de l'activité motrice de la souris.

VIII. Action sur l'agressivité intergroupes:

Le CRL 40542 ne provoque pas de modification importante de l'agressivité intergroupes. Le CRL 40543, aux doses de 16 à 256 mg/kg, entraîne une diminution du nombre de combats.

IX. Action vis-à-vis de quelques comportements perturbés par divers agents:

Le CRL 40 542 (dès la dose de 8 mg/kg) et le CRL 40 543 (aux doses de 16 et 64 mg/kg) entraînent une reprise de l'activité motrice chez la souris dont la motilité a été réduite par séjour dans une même enceinte.

Le CRL 40 542 (aux doses de 32, 64 et 128 mg/kg) et le CRL 40 543 (à la dose de 258 mg/kg) entraînent une amélioration de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été réduite à la suite d'une agression hypoxique.

En ce qui concerne l'anoxie asphyxique, les CRL 40 542 et CRL 40543 entraînent, aux fortes doses, un raccourcissement du délai d'apparition des convulsions et de la mort dû à un agent curarisant, le triiodoéthylate de gallamine.

X. Conclusions:

L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 40542 révèle un certain nombre d'effets comportementaux de type excitant:

— excitation avec hyperréactivité chez la souris et le rat;

— présence de stéréotypies et potentialisation des effets stéréotypés de l'apomorphine et de l'amphétamine;

— augmentation de la motilité chez les animaux dont l'activité a été réduite par habituation ou par agression hypoxique;

— action de type antifatigue sur un test de conditionnement d'évitement pendant une période prolongée;

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— présence de convulsions à forte dose;

— antagonisme modéré des hypothermies induites par l'oxotrémorine ou par la réserpine.

Le CRL 40 543 présente un certain nombre d'effets de type excitant (excitation, hyperactivité, hypermotilité) qui peuvent rendre 5 compte des résultats observés au test des quatre plaques. De plus, il possède une activité convulsivante qui entraîne une aggravation des convulsions provoquées par une anoxie asphyxique. Enfin, il exerce, à toutes les doses, un effet antiagressif.

Les composés selon l'invention sont utiles en thérapeutique dans le traitement des maladies neuropsychiques, en tant qu'agents actifs sur le système nerveux central.

Chez l'homme, le CRL 40476 a été utilisé sous forme de gélules ou de comprimés dosés à 200 mg à raison de trois prises par jour. Des résultats très favorables ont été obtenus dans le traitement des asthénies des personnes âgées. De plus, sans antagoniser les effets des antipsychotiques, il s'est révélé utile dans le traitement des dyskiné-sies tardives des neuroleptiques.

R

Claims

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2

REVENDICATIONS

1. Dérivés d'acétamides, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par:

a) les composés de formule générale:

z - ch2" co - nh - a dans laquelle:

— chacun des cycles (a) et (b) peut être substitué par un ou plusieurs groupes F, Cl, Br, CF3, N02, NH2, alkyle en C1-C4, alkoxy en C,-C4, méthylènedioxy;

— Z représente
8. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé d'acétamide de formule (I) selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques.

(I)