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CH624405A5 - - Google Patents

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CH624405A5
CH624405A5 CH1385676A CH1385676A CH624405A5 CH 624405 A5 CH624405 A5 CH 624405A5 CH 1385676 A CH1385676 A CH 1385676A CH 1385676 A CH1385676 A CH 1385676A CH 624405 A5 CH624405 A5 CH 624405A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
piperidino
propyl
adenine
phenoxymethyl
formula
Prior art date
Application number
CH1385676A
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English (en)
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Walter-Gunar Dr Rer Nat Friebe
Max Dr Rer Nat Thiel
Kurt Dr Ing Stach
Otto-Henning Dr Rer N Wilhelms
Erika Von Dr Med Moellendorff
Vet Gisbert Dr Med Sponer
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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Description

624405
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Purin-Derivaten der Formel I
R<
X /R2
(I),
in welcher
Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe;
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl-gruppe, wobei Ri und R2 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können; und R3 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
(II)
in der
A einen reaktiven Rest oder die
Ri
-NT
-Gruppe
R2
in welcher Ri und R2 die obengenannte Bedeutung haben, bedeuten, mit einer Verbindung der Formel III
X-CH2-CH2-CH2-Y
(HI),
20
in der
X und Y reaktive Reste bedeuten, und einer Verbindung der Formel IV
25
30
(IV),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, wobei man für den Fall, dass A eine reaktive Gruppe bedeutet,
35
-N
\
,Ri -Gruppe
Rz nachträglich durch Umsetzung mit einem Amin der Formel HNR1R2 einführt und anschliessend das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
45
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinoalkyl-Derivate des Purins der Formel I
R'
X /R2
(I),
CH2-CH2-CH2-N
in welcher 65 grappe, wobei Ri und R2 auch zusammen mit dem Stickstoff-
Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe; atom einen heterocyclischen Ring bilden können; und
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls R3 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder nie-
durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl- dere Alkoxygruppe
3
624 405
bedeuten, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
Die niederen Alkylgruppen der Substituenten Ri, R2 und R3 können geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome, enthalten. Die Cycloalkylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die niederen Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Heterocyclische Ringe, die Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom bilden können, sind beispielsweise der Tetra-methylenimino-, der Pentamethylenimino- und Hexamethyle-nimino-Ring.
Ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen werden erfindungsgemäss alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen, hergestellt.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I die Freisetzung und die Wirkung von Histamin unterdrücken und damit antiallergisch, entzündungswidrig und antiödematös wirken können.
Ferner wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I im Gegensatz zu den aus den CH-PS 572 483, 594 669 und 594 670 bekannten Verbindungen auch eine anti-hypertensive Wirkung besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel II
in der
A einen reaktiven Rest oder die
Ri
R2
in welcher Ri und R2 die obengenannte Bedeutung haben, bedeuten, mit einer Verbindung der Formel III
X-CH2-CH2-CH2-Y (III),
in der
X und Y reaktive Reste bedeuten, und einer Verbindung der Formel IV
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, wobei man für den Fall, dass A eine reaktive Gruppe bedeutet,
Ri
—N Gruppe ^R2
nachträglich durch Umsetzung mit einem Amin der Formel HNR1R2 einführt und anschliessend das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Als reaktive Reste X und Y der Verbindung der Formel III kommen Chlor, Brom, Mesyloxy und Tosyloxy in Frage.
Unter einem reaktiven Rest A der Formel II versteht man Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, sowie die Alkylmer-capto- oder Benzylmercaptogruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren führt man vorzugsweise so durch, dass man zunächst Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel IV kondensiert und das erhaltene Reaktionsprodukt isoliert. Dieses Zwischenprodukt wird dann ; mit einer Verbindung der Formel II zur Reaktion gebracht. Die Reaktion erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, wie z.B. in Isopropa- ' noi, in Anwesenheit von Natriumisopropanolat. Unter den genannten Bedingungen erhält man die Verbindungen der Formel I neben geringen Mengen der isomeren, in 7-Stellung . substituierten Derivate, die jedoch durch Umkristallisieren der Reaktionsprodukte entfernt werden können.
Eine andere Variante besteht darin, zunächst Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III zur Reaktion zu bringen; anschliessend wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Verbindungen der Formel IV zum gewünschten Endprodukt der Formel I umgesetzt.
Für den Fall, dass A eine reaktive Gruppe ist, muss>die -NRiR2-Gruppe nachträglich eingeführt werden. Dies geschieht nach allgemein bekannten Verfahren aus dem Gebiet der Purin-Chemie, d. h. durch Umsetzung mit einem Amin der Formel — NR1R2.
Die Verbindungen der Formel II und III sind aus der Literatur bekannt oder können von bekannten Verbindungen ausgehend nach trivialen Methoden leicht hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können nach den in der DE-OS 2 549 999 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man vorteilhaft in üblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enterai und parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle üblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und
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10
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werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magne-siumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen wird das erfindungsgemässe Verfahren näher beschrieben.
Beispiel 1
9-[3-(4-Phenoxymethylpiperidino)-propyl]-adenin Zu der Lösung von 1,6 g (0,07 mol) Natrium in 250 ml Isopropanol gibt man 9,45 g (0,07 mol) Adenin, erhitzt 10 Minuten unter Rückfluss, kühlt ab und fügt 21,4 g (0,08 mol) 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid in 50 ml Isopropanol zu. Nach 6 Stunden Rühren unter Rückfluss engt man im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit 2 N Natronlauge und anschliessend mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält 16,4 g 9-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylj-adenin (64% d. Th.) vom Schmp. 142-144°C. s Das als Reaktionskomponente verwendete 3-(4-Phenoxy-methyl-piperidino)-propylchlorid wird wie folgt hergestellt: Eine Mischung von 28,6 g (0,15 mol) 4-Phenoxymethyl-piperidin, 23,5 g (0,15 mol) l-Brom-3-chlor-propan, 40,4 g (0,4 mol) Triäthylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wird 5 i« Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Diäthyläther ausgezogen und der Extrakt eingeengt. Man erhält 33,6 g eines Öls (84% d. Th.), das als Rohprodukt weiterverwendet werden kann.
15 Ein reines Präparat wird durch Destillation im Vakuum erhalten (Sdp.o,4:180-183°C).
In entsprechender Weise werden die in den weiteren Beispielen verwendeten substituierten Phenoxymethylpiperidino-propylchloride als viskose Öle hergestellt.
In analoger Weise erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute To
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a)
9-{3-[4-(2-Brom-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adeninaus Adenin und 3-[4-(2-Brom-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
44
154-155 (Isopropanol)
b)
9-{3-[4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus Adenin und 3-[4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
55
146-147 (Isopropanol)
c)
9-{3-[4-(3-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adeninaus Adenin und 3-[4-(3-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
41
161-162 (Isopropanol)
d)
9- {3-[4-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus Adenin und 3-[4-(4-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
38
171-172 (Isopropanol)
e)
9-{3-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adeninaus Adenin und 3-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
56
150-151 (Isopropanol)
f)
9-{3-[4-(2-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adeninaus Adenin und 3-[4-(2-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
52
144-145 (Isopropanol)
g)
9-{3-[4-(3-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus Adenin und3-[4-(3-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
30
153-155 (Isopropanol)
h)
9-{3-[4-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus Adenin und 3-[4-(4-Methoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
66
159-161 (Isopropanol)
i)
9-{3-[4-(2-Methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adeninaus Adenin und 3-[4-(2-Methyl-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
38
143-145 (Isopropanol)
j)
N6-Methyl-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin aus N6-Methyladenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
50
148-149 (Isopropanol)
k)
N6-Methyl-9-{3-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)-piperidmo]-propyl}-adenin aus N6-Methyladenin und 3-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
61
142-143 (Isopropanol)
1)
N6-Äthyl-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adeninaus N6-Äthyladenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
27
92-93 (Essigester)
m)
N6-Äthyl-9-{3-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus N6-Äthyladenin und 3-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
35
100-102
(Essigester/Ligroin)
n)
N6-(2-Hydroxyäthyl)-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin aus N6-(2-Hydroxyäthyl)-adenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
30
82-84
(Diäthyläther)
o)
N6-n-Propyl-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adeninaus N6-n-Propyladenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
34
62-63
(Cyclohexan)
5
624405
Bezeichnung
Ausbeute %
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
p)
N6-n-Propyl-9-{3-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus
N6-n-Propyladenin und 3-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
30
70-71
(Diäthyläther)
q)
6-Dimethylamino-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-purinaus 6-Dimethylamino-purin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
43
76-77
(Essigester/Ligroin)
r)
6-Pyrrolidino-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-purinaus 6-Pyrrolidino-purin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
33
91-92
(Essigester/Ligroin)
s)
9-{3-[4-(2-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus Adenin und 3-[4-(2-Fhior-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid
45
140-141 (Essigester)
t)
N6-Methyl-9-{3-[4-(2-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl-adenin aus N6-Methyladenin und 3-[4-(2-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propylchlorid)
42
158-160 (Isopropanol)
Beispiel 2
N6-n-Butyl-9-{3-[4(4-fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin Zu der Lösung von 1,5 g (0,05 mol) Natrium in 200 ml 25 Isopropanol gibt man 9,55 g (0,05 mol) N6-n-Butyladenin,
erhitzt 10 Minuten zum Rückfluss, kühlt ab und fügt 22,8 g (0,08 mol) 3-[4-(4-Fluorphenoxymethyl)-piperìdino]-propyl-chlorid in 50 ml Isopropanol zu. Nach 6 Stunden Rückfluss engt man im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf, 30
wäscht mit 2 N Natronlauge und anschliessend mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt ein, nimmt den Rückstand in Aceton auf und versetzt mit überschüssiger gesättigter ätherischer Chlorwasserstofflösung. Das ausfallende Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 14,6 g N6-n-Butyl-9-{3-[4-(4-fluor-phenoxyme-thyl)-piperidino]-propyl}-adenin-dihydrochlorid (57 % d. Th.) vom Schmp. 180-182°C.
In analoger Weise erhält man:
Bezeichnung
Ausbeute %
Schmelzpunkt °C (Lösungsmittel)
a)
N6-Isopropyl-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adeninaus Ns-Isopropyladenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
33
Dihydrochlorid 196-198 (Isopropanol/Diäthyläther)
b)
N6-n-Butyl-9-[3-(4-phenoxymethyI-piperidino)-propyl]-adeninaus N6-n-Butyladenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid
32
Dihydrochlorid 201—202 (Äthanol/Diäthyläther)
c) 9-{-[4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl}-adenin aus 36 Dihydrochlorid 190-192
N6-Cyclohexyladenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid (Äthanol/Diäthyläther)
Beispiel 3
N6-n-Propyl-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)- 45 propyl]-adenin Zu einer Lösung von 11,6 g (0,03 mol) 6-ChIor-9-[3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl]-purin in 100 ml n-Propanol fügt man 50 ml n-Propylamin und erhitzt 6 Stunden zum Rückfluss. Darauf wird im Vakuum eingeengt und der Rück- 50 stand mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 9,1 g N6-n-Propyl-9-[3~(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin (74% d. 1h.) vom Schmp. 62-63°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Chlor-9-[3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl]-purin wird auf folgende Weise erhalten:
Eine Mischung von 15,4 g (0,1 mol) 6-Chlorpurin, 75 ml N,N-Dimethylformamid, 13,8 g (0,1 mol) Kaliumcarbonat und 26,8 g (0,1 mol) 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlo-rid erwärmt man 6 Stunden unter Rühren auf 40°C. Darauf versetzt man mit Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet, engt ein und kristallisiert aus Essigester/Ligroin um.
Man erhält 16,2 g 6-Chlor-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperi-dino)-propyl]-purin (42% d. Th.) vom Schmp. 95-96°C.
B
CH1385676A 1975-11-07 1976-11-03 CH624405A5 (de)

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