CH624126A5

CH624126A5 -

Info

Publication number: CH624126A5
Application number: CH397580A
Authority: CH
Inventors: Bernd Dr Wetzel; Eberhard Dr Woitun; Roland Dr Maier; Wolfgang Dr Reuter; Hanns Dr Goeth; Uwe Dr Lechner
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1981-07-15
Also published as: US4016263A; IE43575B1; CH627479A5; NO761173L; CH623335A5; FR2306704B1; NZ180535A; IL49360A0; DK139522C; NO141014B; CH623336A5; CH622531A5; GB1528343A; DD125720A5; CH623597A5; CA1064026A; PT64978A; LU74718A1; DK127676A; NL7603629A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung

CH5 och5

neuer 9-AIkyIamino-erythromycine der Formel I wie in Patentanspruch 1 definiert.

Aus der Publikation von E. Wildsmith et al., J. Med. Chem. 16 (1973) 1059, sind einige einfache N-Alkylderivate des Erythromycylamins bekannt. Diese zeigen jedoch eine geringere antimikrobielle Wirkung als das Erythromycyl-amin selbst. Diese Derivate sind hauptsächlich gegen grampositive Bakterien wirksam, nicht aber oder nur sehr wenig gegen gram-negative.

Sämtliche Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Als Acylierungsmittel eignen sich die Säurechloride, Säureanhydride, Säureamidacetale und Säureaminalester der entsprechenden aliphatischen, aliphatischen und aromatischen Säuren. Gegebenenfalls kann die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich für die Durchführung der Reaktion liegt bei —5 bis +10 °C. Als Lösungsmittel eignen sich Äther, wie Diäthyläther,

Dioxan oder Tetrahydrofuran, ferner Methylenchlorid oder aromatische Kohlenwasserstoffe.

Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man ein Cyano- oder Nitroalkylamino-erythromycin der Formel III

W-CH-CH—NH-E (III),

I I R2 Ri worin W eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet, mittels aktiviertem Wasserstoff, z. B. in Gegenwart feinverteilter Metalle, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, reduziert.

3

624 126

Die Verbindungen der Formel III können ihrerseits hergestellt werden, indem man Erythromycylamin mit ungesättigten Nitrilen der Formel IV.

NC—Ç=CH (IV) s

R.2 Ri sofern W eine Cyanogruppe bedeutet, oder mit Nitroalkyle-nen der Formel V

02N-C=CH (V),10

R2 Rl sofern W eine Nitrogruppe bedeutet, kondensiert.

Die Kondensation mit Nitrilen der Formel V wurde von R. Ryden et al. (J. med. Chem. 16 (1973) 1059 bis 1060) beschrieben.

Das hierfür benötigte Erythromycylamin lässt sich vorteilhaft durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Massey et al., J. med. Chem. 17 (1974) 105 bis 107).

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negative Bakterien.

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit ^ wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in «Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischem Laboratoriumspraxis», Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt. 3o

Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5,0 /.ig/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 ,«g/ml gegen Escherichia coli wirken zum Beispiel folgende Substanzen: 35

N-(3-B enzoylaminopropyl) -erythromycylamin ; N-(3 -Formylaminopropyl) -erythromycylamin ; und N-(2-Tosylaminoäthyl)-erythromycylamin.

Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und 40 subkutaner Applikation bei LDso-Werten über 1 g/kg.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen

45

Beispiel A N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin

7,34 g Erythromycylamin (0,01 Mol) werden in 100 ml abs. Äthanol gelöst und bei Eiskühlung 750 mg (0,012 Mol) 50 Nitroäthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird eine halbe Stunde bei 0 °C gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen. Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essigester/Petroläther 1:3 Umkristallisieren. 55 Ausbeute: 7,8 g (96%)

Fp. 120 °C (Zers.)

C39H73N3O14

Ber.: C 57,97 H 9,11 N 5,20 60

Gef.: C 57,60 H 9,12 N 4,95

Analog wurde dargestellt:

a) N-([l-Methyl-2-nitro]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen 65

Zers. 110 bis 115 °C

b) N-(2-Nitro-propyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen Zers. 120 °C c) N-( [2-Nitro-1 -phenyl]äthyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol Fp. 145 bis 150 °C.

Beispiel B N-(2-Aminoäthyl)-erythromyeylamin

• 1 g N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin (0,0013 Möf) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 at und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator iß einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.

Es wird vom Katalysator albfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch; Chloroform/Methanol = 10 + 1) erhält man das gewünschte Produkt in kristalliner Form.

Rf = 0,1 Ausbeute 600 mg (60% der Theorie)

Fp. 130 bis 135 °C (Zers.)

C39H75N3O12 (778,05)

Ber.: C 60,20 H 9,72 N 5,40 Gef.: C 60,20 H 9,77 N 5,08

Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert:

a) N-([2-Amino-l-methyl]äthyl)-erythromycylamin Fp. 127 bis 130 °C (Zers.)

b) N-(2-Amino-propyl)-erythromycylamin Fp. 135 bis 140 °C (Zers.)

c) N-([l-Phenyl-2-amino]äthyl)-erythromycylamin Fp. 146 bis 150 °C (Zers.).

Beispiel C N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin

1,58 g (0,002 Mol) N-(2-CyanäthyI)-erythromycylamin werden in 200 ml methanolischem Ammoniak gelöst und in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel im Autoklaven bei 90 °C und einem Wasserstoffdruck von 100 at 4 Stunden hydriert.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50-%-iger Essigsäure gelöst. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natrium-acetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n-Natron-lauge auf pH = 7,3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird. Anschliessend wird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle. Ausbeute: 1,16 g (73% der Theorie)

Fp. 120 bis 125 °C C40H77N3O12 (792,08)

Ber.: C 60,65 H 9,80 N 5,31 Gef.: C 60,50 H 9,92 N 5,22

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

a) N-([3-Amino-2-methyl]propyl)-erythromycylamin aus N-(2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und kataly-tisch erregtem Wasserstoff ■

Fp. 115 bis 118 °C

624126

b) N-([3-Amino-l-methyl]propyl)-erythromycylamin aus 2-Cyano- 1-methyl] äthyl)-erythromycylamin und katal^ti'sch erregtem Wasserstoff Fp/pfbis 132 °C

c) N-([3-Ämino-1 -phenyl]propyl)-erythromycylamin aus Nij([2-Cyano-l-phenyl]äthyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff Fp.135 bis 140 °C.

• Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1

N-(3-Äcetamidopropyl)-erythromycylamin

Zu einer Lösung von 0,79 g (0,001 Mol) N-(3-Amino-propyl)-erythromycylamin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0,078 g (0,001 Mol) Acetylchlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur durch Kühlen zwischen 0 und 5 °C gehalten wird. Es fällt sofort ein kristalliner Niederschlag aus.

Die Reaktionsmischung wird noch 1 Stunde bei 5 °C gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt, und unter Kühlung und kräftigem Rühren alkalisch gestellt (pH 10).

Nach'Abtrennen der Ätherphase wird die wässrige Phase noch dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxyd basisch; Chloroform/Methanol = 20 + 1) gewinnt man nach Abziehen des Elutionsmittels das gewünschte Produkt in kristalliner Form.

Ausbeute: 0,47 g (56% der Theorie)

Fp. 104 bis 107 °C

C42H79N3O13 (834,12) ;

Ber.: C 60,48 H 9,55 N 5,04 Gef.: C 60,30 H 9,60 N4,97

Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen erhalten:

a) N-(3-Formamidopropyl)-erythromycylamin aus N-(3-Aminopropyl)-erythromycylamin und Dimethyl-

formamiddiäthylacetal

FpU16 bis 120 °C

b) N-(2-Acetamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Acetylchlorid

Fp. 124 bis 130 °C

c) N-(2-Benzamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Benzoyl-chlorid

Fp. 146 bis 155 °C

d) N-(2-[o-Methoxy]benzamidoäthyl)-erythromycyIamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und o-Metho-

xybenzoylchlorid Fp. Zers. >140 °C

e) N-(2-[o-Carboxy]benzamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und Phthalsäure-

anhydrid

Fp. Zers. 165 °C

f) N-(2-[2,4-Dichloro]benzamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycyIamin und 2,4-Dichlor-benzoylchlorid

Fp. Zers. ab 150 °C

g) N-(2-[2,6-Dichloro]phenylacetamidoäthyl)-erythromycyl-amin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und (2,6-Di-chloro) -phenylacetylchlorid Zers. ab 142 °C

Beispiel 2

N-(p-Toluolsulfonamidopropyl)-erythromycylamin

Zu einer Lösung von 0,79 g (0,001 Mol) N-(3-Amino-propyl)-erythromycylamin und 0,7 g (0,001 Mol) Triäthyl-amin in 25 ml absolutem Äther werden unter Rühren 0,19 g (0,001 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid, gelöst in 10 ml absolutem Äther, getropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5 °C erhalten wird.

Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wird noch 1 Stunde bei 5 °C gerührt. Man nutscht ab, wäscht die Ätherphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein.

Der feste Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/ Petroläther umkristallisiert.

Ausbeute: 0,53 g (57% der Theorie)

Fp. ab 140 °C (Zers.)

CitHSSNSOMS (946,27)

Ber.: C 59,66 H 8,84 S 3,39 Gef.: C 59,58 H 8,89 S 3,50

Auf analoge Weise wurde folgende Verbindung erhalten: N-(p-Toluolsulfonylamidoäthyl)-erythromycylamin aus N-(2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und p-Toluolsul-fochlorid

Fp. 136 bis 138 °C (Zers.).

Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise zu den üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. Lösungen, Suppositorien und Tabletten, konfektioniert werden.

Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, vorzugsweise 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 bis 4 g, vorzugsweise 1 bis 2 g.

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

M

Claims

624126

2

PATENTANSPRÜCHE Rs—( CH2)n—ÇH—ÇH—NH—E

1. Verfahren zur Herstellung neuer 9-AlkyIamino-erythro- R2 Rt mycine der Formel I worin

E die Erythromycylgruppe

(I),

30

35

Ri ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy-alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen-rest und 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe;

R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe;

Rs eine gegebenenfalls durch die Phenyl- oder 2,6-Dichlor-phenylgruppe substituierte aliphatische Acylaminogrup-pe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzoylamino- 40 gruppe, deren Phenylrest gegebenenfalls durch dieMetho-xygruppe, ein oder zwei Halogenatome oder einen Car-boxyrest substituiert sein kann, oder die p-Tolylsulfon-amidgruppe und n Null oder 1 bedeuten und von deren Säureadditionssalzen 45 mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoalkylamino-erythromycin der Formel II

H2N—( CH2)n—CH—CH—NH—E

R.2 Ri

(II)

50

in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von —20 bis +50 °C entsprechend acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamidacetale oder Säureaminalester verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierungsreaktion in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels durchführt. 6=

55

60