Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von l,l-Diaminoäthylenderivaten der allgemeinen Formel I
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in der X und Y, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Nitro- oder Cyangruppe oder den Rest -SO2Ar bedeuten, jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen, R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest Het-(CH)m-Z-(CH2)n- und Z ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe darstellt, m den Wert 0, 1 oder 2 und n den Wert 2 oder 3 hat und die Summe von m + n den Wert 3 oder 4 hat,
Het einen gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring und Ar einen gegebenenfalls durch ein Ha Halogenatom oder eine Methyl- oder Aminogruppe substituierten Arylrest bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R den Rest Het-(CHm-Z-(CH2)n- bedeutet, müssen Het, m, n und Z nicht die gleiche Bedeutung wie im anderen Teil des Moleküls der allgemeinen Formel I haben.
Die allgemeine Formel I und die nachstehend aufgeführte allgemeine Formel Ia stehen beispielhaft für andere tautomere Formen dieser Verbindungen, wie die allgemeinen Formeln II und III, und andere geometrische Isomeren, wie die allgemeine Formel IV. In den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und Ia bedeutet der Rest Rt Het-(cH2)m Z-(CH2)n-.
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In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R eine Methylgruppe oder einen Rest Het-CH2-S CH2-CH2- und Z ein Schwefelatom; m hat den Wert 1 und n den Wert 2.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Het eine gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol oder Thiadiazolgruppe.
In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Het eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe oder ein Halogenatom substituierte Imidazol-, Pyridin-, Thiazol- oder Isothiazolgruppe.
In bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist X eine Nitro- oder Cyangruppe, Y ein Wasserstoffatom und Ar eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Aminogruppe substituierte Phenylgruppe.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome in Frage.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen For mel 1 sind: l-Nitro-2-methylamino-2-[2-(4-methyl-5-imidazolylmethylmercapto) -äthylaminoj -äthylen, l-Nitro-2-methylamino-2-[2-(3-brom-2-pyridylmethylmer- capto)-äthylaminoj-äthylen,
1-Nitro-2,2-bis- [2-(4-methyl-5-imidazolylmethylmercap- to > -äthylamino]-äthylen, l-Nitro-2,2-bis-[2-(3-brom-2-pyridylmethylmercapto)- äthylamino] -äthylen, 1-Nftro-2-methylamino-2-((2-thiazolyimethylmercapto)- äthylamino]-äthylen, und l-Nitro-2,2-bis- [2-(2-thiazolylmethylmercapto)-äthylamino]-äthylen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der Q ein Schwefel- oder Sauerstoffatom und R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest darstellen, mit einer Verbindung der Formel Het-(CH2)m- Z-(CH2)n-NH2 oder eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel R-NH2 umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Essigsäure und Äpfelsäure in Frage.
Die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel RtNH2 ist in der GB-PS 1 305 547 und 1 338 169 beschrieben.
Seit langem wurde angenommen, dass viele der physiologisch wirksamen Verbindungen im Körper auf bestimmte Rezeptoren einwirken. Dies gilt auch für das Histamin. Aus seinen unterschiedlichen Wirkungen im Körper schliesst man dort auf das Vorhandensein von mehr als einem Histamin Rezeptor. Diejenige Wirkung des Histamins, die durch sogenannte Antihistamine , wie Mepyramin blockiert wird, wird den H-1-Rezeptoren zugeschrieben. Black et al., Nature 1972, Bd. 236, S. 385 beschreiben Verbindungen, die auf sogenannte H-2-Rezeptoren wirken. Diese Verbindungen sind zur Hemmung gewisser Histaminwirkungen verwendbar, die durch Antihistamine nicht gehemmt werden.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Körper gegenüber bestimmten Wirkungen des Histamins als Antagonisten wirken, die durch Antihistamine, wie Mepyramin, nicht gehemmt werden. Die Verbindungen der Erfindung finden auch Verwendung als Inhibitoren bestimmter Wirkungen des Gastrins.
Beispielsweise hemmen die Verbindungen selektiv die durch Histamin stimulierte Sekretion der Magensäure im perfundierten Magen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten. In ähnlicher Weise lässt sich in vielen Fällen die antagonistische Wirkung dieser Verbindungen gegenüber den von Black et al.
beschriebenen Histamin-H-2-Rezeptoren zeigen, beispielsweise in Versuchen am isolierten perfundierten Herzen und dem rechten Vorhof von Meerschweinchen, sowie am isolierten Rattenuterus. Es wurde auch festgestellt, dass die Verbindungen, die durch Pentagastrin oder Nahrung stimulierte Sekretion von Magensäure hemmen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen bei mit Urethan anästhetisierten Ratten liegt bei intravenöser Verabreichung bei 0,5 bis 256 Mikromol/kg. Viele der Verbindungen bewirken eine 50prozentige Hemmung bei einer Dosis von 1 bis 10 Mikromol/kg.
Zur therapeutischen Anwendung werden die Verbindungen in üblicher Form verabreicht, wobei mindestens eine dieser Verbindungen oder ein entsprechendes Salz in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen eingesetzt wird. Der Trägerstoff kann fest, beispielsweise Lactose, Terra alba, Sucrose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, oder flüssig, beispielsweise Sirup, Erdnussöl, Olivenöl oder Wasser, sein.
Der Arzneistoff kann in verschiedener Form konfektioniert werden. Falls ein fester Trägerstoff eingesetzt wird, können Tabletten in einer Hartgelatinekapsel, Pulver, Pillen oder Plätzchen hergestellt werden. Die Menge an festem Trägerstoff kann unterschiedlich sein, ist aber vorzugsweise 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffes kann die Konfektionierung zu einem Sirup, einer Emulsion, Weichgelatinekapseln, Injektionspräparaten oder wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspensionen erfolgen. Die Bestandteile des Arzneimittels werden nach üblichen Verfahren, wie Mischen, Granulieren, Pressen oder Auflösen, in die gewünschte Form gebracht.
Die Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden. Eine Dosierungseinheit enthält den Arzneistoff vorzugsweise in einer Menge von etwa 50 bis etwa 250 mg, insbesondere etwa 100 bis etwa 200 mg. Der Arzneistoff wird vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 3mal pro Tag verabfolgt. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise etwa 150 bis 750, insbesondere etwa 300 bis 600 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 1,1-Dicyan-2-methylamino-2-{2-[(4-methyl-5- imidazolyl) -methyl-thio]-äthylamino} -äthylen
Verfahren (a)
1) 9,6 g Natriumhydrid (50prozentige Öldispersion) werden portionenweise zu einer Lösung von 13,21 g Malonsäuredinitril in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben.
Das Gemisch wird 10 Minuten bei 0 C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 14,62 g Methylisothiocyanat in Dimethylformamid bei einer Temperatur unterhalb von 400 C versetzt. Die dunkelrote Lösung wird 45 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 28,4 g Methyljodid in 25 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten kräftig gerührt und dann auf 500 ml zerstossenes Eis gegossen. Nach dem Abfiltrieren werden 26 g eines Rohprodukts vom F. 1150 C erhalten, das in 600 ml eines heissen Gemisches aus Äthanol und Diäthyläther (3:1) gelöst wird. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren wird das 1,1-Dicyan-2-methylmercapto-2-methylaminoäthylen vom F. 119 bis 1200 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt die Verbindung bei 120 bis 1210 C.
2) Eine Suspension von 1,71 g 4-Methyl-5-[(2-aminoä- thyl)-mercaptomethyl]-imidazol in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Rühren mit 1,53 g der in (1) erhaltenen Verbindung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach abfiltriert. Es werden 1,36 g Rohprodukt isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus kochendem Wasser wird die Titelverbindung vom F. 133 bis 1350 C erhalten.
Verfahren (b)
Ein Gemisch von 2,27 g 1,1-Dicyan-2-äthoxy-2-methylaminoäthylen und 2,57 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-mer- captomethyl]-imidazol in 25 ml Acetonitril wird 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel mit Aceton als Laufmittel chromatographiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird die Titelverbindung vom F. 131 bis 1330 C erhalten.
Beispiel 2 l-Nitro-2-methylamin0-2- (2- [(4-methyl-5-imidazolyl)- methylmercapto]-äthylamino)-äthylen
1) Eine Lösung von 1,71 g 4-Methyl-5-t(2-aminoäthyl)-mer.
captomethyl]-imidazol in 30 ml tert.-Butanol wird langsam zu einer Lösung von 1,66 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercapto äthylen in 20 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben.
Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, zur Trokkene eingedampft und an Kieselgel mit 250 ml wasserfreiem Diäthyläther und gefolgt von 500 ml Aceton als Laufmittel chromatographiert. Das Acetoneluat wird konzentriert, bis das Produkt ausfällt. Nach dem Abfiltrieren werden 1,58 g 1-Nitro-2-methylmercapto-2-{2-[(4-methyl-imidazolyl)-me- thylmercapto]-äthylamino}-äthylen vom F. 151 bis 1530 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt die Verbindung bei 152 bis 1530 C.
2) Ein Gemisch von 0,67 g der nach (1) erhaltenen Verbindung und 4 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol wird 1 Stunde in einem Bombenrohr auf 70 bis 800 C erhitzt. Nach dem Konzentrieren und Reinigen des erhaltenen Produkts durch Chromatographie an Kieselgel mit Aceton als Laufmittel, Eindampfen des Eluats und anschliessendem Umkristallisieren aus Acetonitril werden 0,39 g der Titelverbindung vom F. 141 bis 1430 C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 148 bis 1510 C.
Beispiel 3 1-Nitro-2-methylamino-2-[2-(2-pyridylmethyl- mercapto)-äthylamino] -äthylen
1) Eine Lösung von 5,0 g 2-[(2-Aminoäthyl)-mercaptome thyl]-pyridin und 5,28 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen in Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat (1:5) gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats werden 2,49 g 1-Nitro-2-[methylmercap- F to-2]-2- (2-pyridylmethylmercapto)-äthylaminoäthylen vom F. 95,5 bis 96,50 C erhalten.
2) Eine Lösung von 2,4 g der Methylmercaptoverbindung in 25 ml einer 33prozentigen Lösung (Gewicht pro Volumen) von Methylamin in Äthanol wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,7 g der Titelverbindung vom F. 112 bis 1130 C.
Beispiel 4
1-Nitro-2-methylamino-2-[2-(3-brom-2-pyridyl methylmercapto) -äthylamino] -äthylen
1) Eine Lösung von aus 3,0 g des Dihydrobromids hergestelltem 2-[(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl]-3-brompyridin und 1,21 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen in 30 ml Acetonitril wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Produkt wird an Kieselgel schromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Di äthyläther werden 1,2 g 1-Nitro-2-methylmercapto-2-[2-(3- brom-2-pyridylmethylmercapto) -äthylamino] -äthylen vom F. 79 bis 800 C erhalten.
2) Eine Lösung von 1,3 g der Methylmercaptoverbindung von (1) in 20 ml einer 33prozentigen Lösung (Gewicht pro Volumen) von Methylamin in Äthanol wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Diäthyläther fällt das Rohprodukt aus, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 1,3 g der Titelverbindung vom F. 153 bis 1540 C.
Beispiel 5 1-Nitro-2,2-bis- [2- (4-methyl-5-imidazolylmethyl- mercapto) -äthylamino]-äthylen
Ein Gemisch von 6,82 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-mer- captomethyl]-imidazol und 3,30 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen wird 2 Stunden auf 1400 C erhitzt. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat (1:4) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemiscb von Äthanol und Diäthyläther werden 0,56 g 1-Nitro-2-methylmercapto-2-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylmercapto] äthylamino)-äthylen vom F. 150 bis 1510 C erhalten. Die Titelverbindung wird bei weiterem Eluieren mit einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat (3:2) und Eindampfen des Eluats erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther werden 6,5 g der Titelverbindung vom F. 152 bis 1530 C erhalten.
Beispiel 6
1-Nitro-2,2-bis-[2-(2-pyridylmethylmercapto)- äthylamino]-äthylen
Ein Gemisch von 5,0 g 2-[(2-Aminoäthyl)-mercaptome- thyl]-pyridin und 2,64 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthy- len wird 2 Stunden auf 1000 C erhitzt. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat (1:10) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 0,3 g 1-Nitro-2-methylmercapto-2 [2-(2-pyridylmethylmercapto)-äthylamino] -äthylen. Durche weiteres Eluieren mit einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat (3:5), Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther werden 5,1 g der Titelverbindung vom F. 86 bis 870 C erhalten.
Beispiel 7 1-Nitro-2,2-bis-[2-(3-brom-2-pyridylmethyl- mercapto) -äthylaminol -äthylen
Ein Gemisch von 3,0 g 2-[(2-Aminoäthyl)-mercaptome thyl] -3-brompyridin und 1,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercap- toäthylen wird 1 Stunde auf 1000 C erhitzt. Das Produkt wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,1 g der Titelverbindung vom F. 122 bis 1230 C.
Beispiel 8 l-Phenylsulfonyl-2-amino-(2- [(4-methyl-5-imidazolyl)- methylmercapto]-äthylamino}-äthylen-dihydrochlorid
14,5 g Phenylsulfonylacetonitril werden in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther, der 3,0 g wasserfreies Äthanol enthält, suspendiert. Durch diese Suspension wird unter Rühren ein Chlorwasserstoffstrom geleitet, bis die Gewichtszunahme 6,0 g beträgt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden unter Kühlung gerührt und darauf weitere 3 Tage in der Kälte stehengelassen. Es werden 13,4 g des kristallinen Imino äther-hydrochlorids vom F. 148 bis 1490 C isoliert. Eine Lö sung von 6,82 g dieses Hydrochlorids in einer wässrigen Ka llumcarbonatlösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man den Iminoäther als freie Base erhält.
Dieser Iminoäther wird in einer Lösung von 5,1 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-mercaptome- thyl]-imidazol in 50 ml Acetonitril gelöst, die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, 5 Stunden auf 500 C erwärmt und schliesslich 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Das Produkt wird an neutralem Aluminiumoxid mit einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat (3:2) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand mit Pikrinsäure versetzt und das Pikrat aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung als Diprikat vom F. 175 bis 1770 C.
0,5 g des Dipikrats werden in 50 ml wässrigem Methanol (1:1) gelöst und an einem Anionenaustauscherharz (IRA 401) in der Chloridform in das Chlorid überführt. Das Eluat wird gefriergetrocknet und der Rückstand in Wasser gelöst. Man erhält eine wässrige Lösung des Dihydrochlorids der Titelverbindung. CrsH20N402S2 2HCl; ber.: 16,7 o/o Cl; gef.: 16,4 O/o Cl.
Beispiel 9
2-Amino-1,1-dicyan-2-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)- methylmercapto]-äthylamino)-äthylen
Eine Lösung von 4,1 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-mer- captomethyl]-imidazol und 2,3 g 2-Amino-1,1-dicyan-2-methylmercaptoäthylen in Äthanol wird 2t/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Konzentrieren und Reinigen durch Chromatographie an Kieselgel mit Äthylacetat als Laufmittel werden 1,32 g der Titelverbindung vom F. 187 bis 1880 C erhalten.
Beispiel 10
1 -Nitro-2-äthylamino-2- (2-C(4-methyl-5-imidazolyl)- methylmercaptol-äthylamino)-äthylen
Die Umsetzung von 1-Nitro-2-methylmercapto-2-{2-[(4- methyl-3-imidazolyl) -methylmercaptoj -äthylamino } -äthylen mit Äthylamin gemäss dem Verfahren vom Beispiel 2(2) ergibt die Titelverbindung vom F. 171 bis 1720 C.
Beispiel 11 1 -Nitro -2-methylamino-2- [(2-thiazolylmethyl mercapto) -äthylamino]-äthylen
1) Gemäss Beispiel 4(1) wird 2-[(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl]-thiazol (aus 4,0 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt.
Man erhält das 1-Nitro-2-methylmercapto-2-[(2-thiazolylmethylmercapto)-äthylaminol-äthylen vom F. 63 bis 640 C.
2) Durch Umsetzen der in (1) erhaltenen Verbindung mit Methylamin gemäss Beispiel 3(2) erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl äther die Titelverbindung vom F. 103 bis 1040 C.
Beispiel 12
1-Nitro-2,2-bis-E2-(2-thiazolylmethylmercapto)-äthyl- amino]-äthylen
Gemäss Beispiel 6 wird 2-[(2-Aminoäthyl) -mercaptome thylj-thiazol (aus 4,0 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 0,99 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercapto äthylen umgesetzt.
Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther wird die Titelverbindung vom F. 50 bis 510 C erhalten.
Beispiel 13
1 -Cyan-2-methylamino-2- [2- (4-methyl-3-Imidazolyl- methylmercapto) -äthylamino] -äthylen
3,5 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl]-imida- zol werden in eine Lösung von 3,1 g 1-Cyan-2-äthoxy-2-methylaminoäthylen eingetragen, und die Lösung wird 5 Stunden bei 1000 C gerührt. Das Produkt wird an neutralem Aluminiumoxid mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat (1:1) als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Glas.
Das NMR-Spektrum in CDCl3, aufgenommen bei 60 mHz, zeigt folgende Resonanzlinien: Imidazol-2-H; Singulett bei ö 7,46 Integral 1,2 Protonen; ber.: 1,0 Proton Imidazol-CH2; Singulett bei a 3,71 Integral 2,0 Protonen ber.: 2,0 Protonen S-CH2-CH2-N; Multiplett Integral 2,4 Protonen; bei 187-215 Hz Vinyl-H; Singulett bei 8 2,85 S-CH2-HC2-N; Multiplett 143-Y83 Hz -NHCH3; Singulett bei 8 2,77
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Integral 6,07 Protonen; ber.: 6,0 Protonen CH3-Imidazol;
Singulett bei 8 2,2 Das Integral wurde als
Standard benutzt, 3,0
Protonen gleichgesetzt
Beispiel 14 1-Nitro-2-methylamino-2- [4-(4-imidazolyl)- butylamino] -äthylen
Gemäss Beispiel 4(1) wird 4-(4-Aminobutyl)-imidazol (aus 3,6 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Das erhaltene 1-Nitro 2-methylmercapto-2- [4-(4-Imidazol)-butylaminoj-äthylen wird gemäss Beispiel 3(2) mit Methylamin umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 15
1-Nitro-2-methylamino-2-[3-(2-imidazolylmercapto) propylaminoj-äthylen
Gemäss Beispiel 4(1) wird 2-(3-Aminopropylmercapto)imidazol (aus 3,8 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Man erhält das 1-Nitro-2-methylmercapto-2-[3-(2-imidazolylmercap- to)-propylamino]-äthylen, das mit Methylamin gemäss Beispiel 3(2) zur Titelverbindung umgesetzt wird.
Beispiel 16
1-Nitro-2-methylamino-2-{2-[2-(4-imidazolyl)- äthylmercapto] -äthylamino) -äthylen
Gemäss Beispiel 4(1) wird 4-[2-(2-Aminoäthylmercapto) äthyl]-imidazol (aus 4,0 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Man erhält das 1-Nitro-2-methylmercapto-2-{2-[2-(4-imidazolyl) äthylmercapto] -äthylamino } -äthylen, das mit Methylamin gemäss Beispiel 3(2) zur Titelverbindung umgesetzt wird.
Beispiel 17
Gemäss Beispiel 4(1) wird 4-Brom-5-[(2-aminoäthyl)-mer- captomethyl]-imidazol (aus 4,8 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Man erhält das l-Nitro-2-methylmercapto-2-(2-[(4- brom-3-imidazolyl)-methylmercapto]-äthylamino -äthylen, das gemäss Beispiel 3(2) mit Methylamin zum 1-Nitro-2-me thylamino-2-(2- C(4-brom-5-imidazoly1) -methylmercapto]- äthylamino)-äthylen umgesetzt wird.
Setzt man in der vorstehend beschriebenen Reaktion 3 [(2-Aminoäthyl)-mercaptomethylj -isothiazol oder 4-Brom-3 [(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl]-isothiazol als Ausgangsverbindungen ein, so erhält man 1-Nitro-2-methylamino-2-[2-(3 isothiazolylmethylmercapto) -äthylamino]-äthyIen bzw. 1-Nitro-2-methylamino-2- {2-[(4-brom-3-isothiazolyl) -methylmer capto]-äthylamino)-äthylen.
Beispiel 18
Gemäss Beispiel 4(1) wird 3-Hydroxy-2- [(2-aminoäthyl)- mercaptomethyl]-pyridin (aus 4,2 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt. Man erhält das l-Nitro-2-methylmercapto-2-(2- [(3- hydroxy-2-pyridyl)-methylmercaptoj -äthylamino }-äthylen, das mit Methylamin gemäss Beispiel 3(2) zum 1-Nitro-2-methyl amino-2-{2- [(3-hydroxy-2-pyridyl)-methylmercaptoj-äthyl- amino}-äthylen umgesetzt wird.
Setzt man in der vorstehend beschriebenen Reaktion 3 Amino-2-[(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl]-pyridin oder 2-(3 Aminopropylmercapto)-oxazol als Ausgangsverbindungen ein, so erhält man das 1-Nitro-2-methylamino-2-{2-[(3-amino- 2-pyridyl)-methylmercapto] -äthylamino } -äthylen bzw. 1-Ni tro-2-methylamino-2- [3-(2-oxazolylmercapto) -propylamino - äthylen.
Beispiel 19
Gemäss Beispiel 4(1) wird 3-[(2-Aminoäthyl)-mercapto methylj-isoxazol (aus 3,8 g des Dihydrobromids hergestellt) mit 2,0 g 1-Nitro-2,2-bis-methylmercaptoäthylen umgesetzt.
Man erhält das 1-Nitro-2-methylmercapto-2- [2-(3 -isoxazolyl- methylmercapto)-äthylamino]-äthylen, das mit Methylamin gemäss Beispiel 3(2) zum 1-Nitro-2-methylamino-2-[2- (3 -iso- xazolylmethylmercapto)-äthylamino]-äthylen umgesetzt wird.
Setzt man in der vorstehend beschriebenen Reaktion 3 [(2-Aminoäthyl)-mercaptomethyl]-1,2,4-triazol oder 2-Amino 5-[(2-aminoäthyl)-mercaptomethyl]-1,3,4-thiadiazol aus Ausgangsverbindungen ein, so erhält man das 1-Nitro-2-methyl amino-2- {2- [3 -(1,2,4-triazolyl)-methylmercaptoj-äthylamino}- äthylen bzw. 1-Nitro-2-methylamino-2- f2- [(2-amino-3-1,3,4- thiadiazolyl) -methylmercaptol-äthylamino )-äthylen.
Beispiel 20
Folgende Ausgangsverbindungen werden gemäss dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren eingesetzt: (4-Chlorphenyl)-sulfonylacetonitril, (3,4-Dichlorphenyl) -sulfonylacetonitril, (4-Methylphenyl)-sulfonylacetonitril und (4-Aminophenyl)-sulfonylacetonitril.
Folgende Verbindungen werden bei dieser Reaktion erhalten: l-(4-Chlorphenyl)-suIfonyl-2-amino-(2- [(4-methyl-5- imidazolyl)-methylmercapto] -äthylamino} -äthylen, 1- (3,4-Dichlorphenyl)-sulfonyl-2-amino-(2- [(4-methyl-5- imidazolyl) -methylmercapto]-äthylamino )-äthylen,
1-(4-Methylphenyl)-sulfonyl-2-amino-{2-[(4-methyl-5-imi- dazolyl)-methylmercapto]-äthylamino}-äthylen und 1-(4-Aminophenyl)-sulfonyl-2-amino-{2-[(4-methyl-5- imidazolyl) -methylmercapto]-äthylamino}-äthylen.
The invention relates to a process for producing 1,1-diaminoethylene derivatives of the general formula I.
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in which X and Y, which are identical or different, denote a hydrogen atom, a nitro or cyano group or the radical -SO2Ar, but do not simultaneously represent hydrogen atoms, R denotes a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the radical Het- ( CH) mZ- (CH2) n- and Z represents a sulfur atom or a methylene group, m has the value 0, 1 or 2 and n has the value 2 or 3 and the sum of m + n has the value 3 or 4,
Het denotes a nitrogen-containing heterocyclic 5- or 6-membered ring optionally substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl or amino group or a halogen atom, and Ar denotes an aryl group optionally substituted by an Ha halogen atom or a methyl or amino group, and their salts with acids.
The salts are derived from inorganic or organic acids.
In the compounds of general formula I in which R denotes the radical Het- (CHm-Z- (CH2) n-, Het, m, n and Z do not have to have the same meaning as in the other part of the molecule of general formula I. .
The general formula I and the general formula Ia listed below are examples of other tautomeric forms of these compounds, such as the general formulas II and III, and other geometric isomers, such as the general formula IV. In the compounds of the general formulas II, III, IV and Ia means the radical Rt Het- (cH2) m Z- (CH2) n-.
EMI1.2
In preferred compounds of the general formula I, R is a methyl group or a radical Het-CH2-S CH2-CH2- and Z is a sulfur atom; m has the value 1 and n has the value 2.
In preferred compounds of general formula I, Het is an imidazole, pyridine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, triazole or thiadiazole group which is optionally substituted by an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl or amino group or a halogen atom .
In particularly preferred compounds of the general formula I, Het is an imidazole, pyridine, thiazole or isothiazole group which is optionally substituted by a methyl, hydroxyl or amino group or a halogen atom.
In preferred compounds of the general formula I, X is a nitro or cyano group, Y is a hydrogen atom and Ar is a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl or amino group.
Possible halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, preferably chlorine or bromine atoms.
Specific examples of compounds of the general formula 1 are: l-nitro-2-methylamino-2- [2- (4-methyl-5-imidazolylmethylmercapto) -ethylamino-ethylene, l-nitro-2-methylamino-2- [2 - (3-bromo-2-pyridylmethylmer-capto) -äthylaminoj-ethylene,
1-nitro-2,2-bis- [2- (4-methyl-5-imidazolylmethylmercapto> -ethylamino] -ethylene, l-nitro-2,2-bis [2- (3-bromo-2- pyridylmethylmercapto) - ethylamino] -ethylene, 1-Nftro-2-methylamino-2 - ((2-thiazolyimethylmercapto) - ethylamino] -ethylene, and l-nitro-2,2-bis- [2- (2-thiazolylmethylmercapto) - ethylamino] ethylene.
The process for the preparation of the compounds of the general formula I is characterized in that a compound of the formula
EMI2.1
in which Q represents a sulfur or oxygen atom and R2 represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl radical, with a compound of the formula Het- (CH2) m-Z- (CH2) n-NH2 or a compound of the formula
EMI2.2
with a compound of the formula R-NH2 and optionally converting the compound obtained into a salt with an inorganic or organic acid.
Examples of acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, acetic acid and malic acid.
The preparation of the amines of the general formula RtNH2 is described in GB-PS 1 305 547 and 1 338 169.
It has long been believed that many of the physiologically active compounds in the body act on certain receptors. This also applies to the histamine. From its different effects in the body, one inferred that there is more than one histamine receptor. The effect of histamine that is blocked by antihistamines such as mepyramine is attributed to the H-1 receptors. Black et al., Nature 1972, vol. 236, p. 385 describe compounds which act on so-called H-2 receptors. These compounds can be used to inhibit certain effects of histamine which are not inhibited by antihistamines.
It has surprisingly been found that the compounds of general formula I act as antagonists in the body against certain effects of histamine which are not inhibited by antihistamines, such as mepyramine. The compounds of the invention also find use as inhibitors of certain effects of gastrin.
For example, the compounds selectively inhibit the histamine-stimulated secretion of gastric acid in the perfused stomach in rats anesthetized with urethane. In a similar way, the antagonistic effect of these compounds compared to those described by Black et al.
show described histamine H-2 receptors, for example in experiments on the isolated perfused heart and the right atrium of guinea pigs, as well as on the isolated rat uterus. It was also found that the compounds inhibited gastric acid secretion stimulated by pentagastrin or food.
The potency of the compounds in urethane anesthetized rats is 0.5 to 256 micromoles / kg when administered intravenously. Many of the compounds are 50 percent inhibited at a dose of 1 to 10 micromoles / kg.
For therapeutic use, the compounds are administered in the customary form, at least one of these compounds or a corresponding salt being used in combination with customary carriers and / or auxiliaries. The carrier can be solid, for example lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, magnesium stearate or stearic acid, or liquid, for example syrup, peanut oil, olive oil or water.
The drug can be packaged in various forms. If a solid carrier is used, tablets can be made in a hard gelatin capsule, powder, pill or cookie. The amount of solid carrier can vary, but is preferably 25 mg to 1 g. When using a liquid carrier, it can be made into a syrup, an emulsion, soft gelatine capsules, injection preparations or aqueous or non-aqueous liquid suspensions. The components of the medicament are brought into the desired shape by customary methods such as mixing, granulating, pressing or dissolving.
The drugs can be administered orally or parenterally. A dosage unit contains the medicinal substance preferably in an amount of about 50 to about 250 mg, in particular about 100 to about 200 mg. The drug is preferably administered in equal doses 1 to 3 times per day. The daily dose is preferably about 150 to 750, in particular about 300 to 600 mg.
The examples illustrate the invention.
Example 1 1,1-Dicyan-2-methylamino-2- {2 - [(4-methyl-5-imidazolyl) -methyl-thio] -ethylamino} -ethylene
Method (a)
1) 9.6 g of sodium hydride (50 percent oil dispersion) are added in portions to a solution of 13.21 g of malononitrile in 150 ml of anhydrous dimethylformamide.
The mixture is stirred for 10 minutes at 0.degree. C. and then a solution of 14.62 g of methyl isothiocyanate in dimethylformamide is added dropwise at a temperature below 400.degree. The dark red solution is stirred for 45 minutes and then a solution of 28.4 g of methyl iodide in 25 ml of dimethylformamide is added. The reaction mixture is stirred vigorously for 20 minutes and then poured onto 500 ml of crushed ice. After filtering off, 26 g of a crude product with a temperature of 1150 ° C. are obtained, which is dissolved in 600 ml of a hot mixture of ethanol and diethyl ether (3: 1). After cooling and filtering off, the 1,1-dicyano-2-methylmercapto-2-methylaminoethylene with a melting point of 119 to 1200 ° C. is obtained. After recrystallization from water, the compound melts at 120 to 1210 C.
2) A suspension of 1.71 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] imidazole in 30 ml of anhydrous acetonitrile is mixed with 1.53 g of the compound obtained in (1) while stirring. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then filtered off. 1.36 g of crude product are isolated. After recrystallization from boiling water, the title compound with a melting point of 133 to 1350 ° C. is obtained.
Method (b)
A mixture of 2.27 g of 1,1-dicyano-2-ethoxy-2-methylaminoethylene and 2.57 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] imidazole in 25 ml of acetonitrile is 23 Stirred for hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure and the oily residue is chromatographed on silica gel with acetone as the mobile phase. After the solvent has been distilled off, the title compound with a melting point of 131 to 1330 ° C. is obtained.
Example 2 l-Nitro-2-methylamin0-2- (2- [(4-methyl-5-imidazolyl) methylmercapto] ethylamino) ethylene
1) A solution of 1.71 g of 4-methyl-5-t (2-aminoethyl) -mer.
captomethyl] imidazole in 30 ml of tert-butanol is slowly added to a solution of 1.66 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercapto ethylene in 20 ml of acetonitrile at room temperature.
The solution is refluxed for 3 hours, evaporated to dryness and chromatographed on silica gel with 250 ml of anhydrous diethyl ether and followed by 500 ml of acetone as the mobile phase. The acetone eluate is concentrated until the product precipitates. After filtering off, 1.58 g of 1-nitro-2-methylmercapto-2- {2 - [(4-methyl-imidazolyl) -methylmercapto] -äthylamino} -ethylene with a melting point of 151 to 1530 ° C. are obtained. After recrystallization from acetonitrile, the compound melts at 152 to 1530 C.
2) A mixture of 0.67 g of the compound obtained in (1) and 4 ml of a 33 percent solution of methylamine in ethanol is heated to 70 to 800 ° C. for 1 hour in a sealed tube. After concentrating and purifying the product obtained by chromatography on silica gel with acetone as the mobile phase, evaporation of the eluate and subsequent recrystallization from acetonitrile, 0.39 g of the title compound with a melting point of 141 to 1430 ° C. is obtained. After another recrystallization from isopropanol, the compound melts at 148 to 1510 C.
Example 3 1-Nitro-2-methylamino-2- [2- (2-pyridylmethyl-mercapto) -ethylamino] -ethylene
1) A solution of 5.0 g of 2 - [(2-aminoethyl) mercaptome thyl] pyridine and 5.28 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene in ethanol is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is evaporated and the crude product is purified by chromatography on silica gel with a mixture of isopropanol and ethyl acetate (1: 5). After evaporation of the eluate, 2.49 g of 1-nitro-2- [methylmercapto-2] -2- (2-pyridylmethylmercapto) ethylaminoethylene with a melting point of 95.5 ° to 96.50 ° C. are obtained.
2) A solution of 2.4 g of the methyl mercapto compound in 25 ml of a 33 percent solution (weight per volume) of methylamine in ethanol is left to stand for 15 to 18 hours at room temperature. The crystallized product is filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. Yield 1.7 g of the title compound with a melting point of 112 to 1130 C.
Example 4
1-nitro-2-methylamino-2- [2- (3-bromo-2-pyridyl methylmercapto) ethylamino] ethylene
1) A solution of 2 - [(2-aminoethyl) -mercaptomethyl] -3-bromopyridine prepared from 3.0 g of the dihydrobromide and 1.21 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene in 30 ml of acetonitrile is 3 Left to stand for days at room temperature.
The product is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate. The eluate is evaporated. After recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether, 1.2 g of 1-nitro-2-methylmercapto-2- [2- (3-bromo-2-pyridylmethylmercapto) -ethylamino] -ethylene with a melting point of 79 to 800.degree receive.
2) A solution of 1.3 g of the methyl mercapto compound from (1) in 20 ml of a 33 percent strength solution (weight per volume) of methylamine in ethanol is left to stand at room temperature for 15 to 18 hours and then refluxed for 15 minutes. After cooling and dilution with diethyl ether, the crude product precipitates and is recrystallized from ethanol. Yield 1.3 g of the title compound with a melting point of 153 to 1540 C.
Example 5 1-Nitro-2,2-bis- [2- (4-methyl-5-imidazolylmethyl-mercapto) -ethylamino] -ethylene
A mixture of 6.82 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) -mer-captomethyl] -imidazole and 3.30 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene is heated to 1400 ° C. for 2 hours. The product is chromatographed on silica gel with a mixture of ethanol and ethyl acetate (1: 4) as the mobile phase. The eluate is evaporated. After recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether, 0.56 g of 1-nitro-2-methylmercapto-2- {2 - [(4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto] ethylamino) -ethylene with a melting point of 150 to 1510 C. The title compound is obtained on further elution with a mixture of ethanol and ethyl acetate (3: 2) and evaporation of the eluate.
After recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether, 6.5 g of the title compound with a melting point of 152 to 1530 ° C. are obtained.
Example 6
1-nitro-2,2-bis [2- (2-pyridylmethylmercapto) ethylamino] ethylene
A mixture of 5.0 g of 2 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] pyridine and 2.64 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene is heated to 1000 ° C. for 2 hours. The product is chromatographed on silica gel with a mixture of isopropanol and ethyl acetate (1:10) as the mobile phase. The eluate is evaporated. Yield 0.3 g of 1-nitro-2-methylmercapto-2 [2- (2-pyridylmethylmercapto) ethylamino] ethylene. By further elution with a mixture of isopropanol and ethyl acetate (3: 5), evaporation of the eluate and recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether, 5.1 g of the title compound with a melting point of 86 to 870 ° C. are obtained.
Example 7 1-Nitro-2,2-bis- [2- (3-bromo-2-pyridylmethyl-mercapto) -ethylaminol -ethylene
A mixture of 3.0 g of 2 - [(2-aminoethyl) -mercaptomethyl] -3-bromopyridine and 1.0 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene is heated to 1000 ° C. for 1 hour. The product is recrystallized twice from ethanol. Yield 2.1 g of the title compound with a melting point of 122 to 1230 C.
Example 8 1-Phenylsulfonyl-2-amino- (2- [(4-methyl-5-imidazolyl) methylmercapto] ethylamino} ethylene dihydrochloride
14.5 g of phenylsulfonylacetonitrile are suspended in 100 ml of anhydrous diethyl ether containing 3.0 g of anhydrous ethanol. A stream of hydrogen chloride is passed through this suspension with stirring until the increase in weight is 6.0 g. The reaction mixture is stirred for a further 24 hours with cooling and then left to stand in the cold for a further 3 days. 13.4 g of the crystalline imino ether hydrochloride with a melting point of 148 to 1490 ° C. are isolated. A solution of 6.82 g of this hydrochloride in an aqueous Kalumcarbonatlösung is extracted with ether. The ether extract is dried and evaporated, the imino ether being obtained as a free base.
This imino ether is dissolved in a solution of 5.1 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] imidazole in 50 ml of acetonitrile, the solution is left to stand at room temperature for 24 hours and heated to 500 ° C. for 5 hours and finally refluxed for 1 hour.
The product is chromatographed on neutral aluminum oxide with a mixture of ethanol and ethyl acetate (3: 2) as the eluent. The eluate is evaporated, picric acid is added to the residue and the picrate is recrystallized from nitromethane. The title compound is obtained as a dipricate with a melting point of 175 to 1770 C.
0.5 g of the dipicrate is dissolved in 50 ml of aqueous methanol (1: 1) and converted into the chloride in the chloride form on an anion exchange resin (IRA 401). The eluate is freeze-dried and the residue is dissolved in water. An aqueous solution of the dihydrochloride of the title compound is obtained. CrsH20N402S2 2HCl; calc .: 16.7 o / o Cl; Found: 16.4 O / o Cl.
Example 9
2-Amino-1,1-dicyano-2- {2 - [(4-methyl-5-imidazolyl) methylmercapto] ethylamino) ethylene
A solution of 4.1 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) -mercaptomethyl] -imidazole and 2.3 g of 2-amino-1,1-dicyano-2-methylmercaptoethylene in ethanol becomes 2t / 2 Heated under reflux for hours. After concentration and purification by chromatography on silica gel with ethyl acetate as the mobile phase, 1.32 g of the title compound with a melting point of 187 to 1880 ° C. are obtained.
Example 10
1-nitro-2-ethylamino-2- (2-C (4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercaptol-ethylamino) -ethylene
The reaction of 1-nitro-2-methylmercapto-2- {2 - [(4-methyl-3-imidazolyl) -methylmercaptoj -äthylamino} -ethylene with ethylamine according to the method of Example 2 (2) gives the title compound from F. 171 to 1720 C.
Example 11 1 -Nitro -2-methylamino-2- [(2-thiazolylmethyl mercapto) ethylamino] ethylene
1) According to Example 4 (1), 2 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] thiazole (prepared from 4.0 g of the dihydrobromide) is reacted with 2.0 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene.
The 1-nitro-2-methylmercapto-2 - [(2-thiazolylmethylmercapto) -äthylaminol-ethylene with a melting point of 63 to 640 ° C. is obtained.
2) By reacting the compound obtained in (1) with methylamine according to Example 3 (2), after recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether, the title compound with a melting point of 103 to 1040 ° C. is obtained.
Example 12
1-nitro-2,2-bis-E2- (2-thiazolylmethylmercapto) -ethyl-amino] -ethylene
According to Example 6, 2 - [(2-aminoethyl) -mercaptome thylj-thiazole (prepared from 4.0 g of the dihydrobromide) is reacted with 0.99 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene.
After recrystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether, the title compound with a melting point of 50 ° to 510 ° C. is obtained.
Example 13
1-cyano-2-methylamino-2- [2- (4-methyl-3-imidazolyl-methylmercapto) -ethylamino] -ethylene
3.5 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] imidazole are introduced into a solution of 3.1 g of 1-cyano-2-ethoxy-2-methylaminoethylene, and the solution becomes 5 Stirred at 1000 ° C. for hours. The product is chromatographed on neutral aluminum oxide with a mixture of chloroform and ethyl acetate (1: 1) as the eluent. The eluate is evaporated. The title compound is obtained as a glass.
The NMR spectrum in CDCl3, recorded at 60 mHz, shows the following resonance lines: imidazole-2-H; Singlet at δ 7.46 integral 1.2 protons; calc .: 1.0 proton imidazole-CH2; Singlet at a 3.71 integral 2.0 protons calc .: 2.0 protons S-CH2-CH2-N; Multiplet integral 2.4 protons; at 187-215 Hz vinyl-H; Singlet at 8 2.85 S-CH2-HC2-N; Multiplet 143-Y83 Hz -NHCH3; Singlet at 8 2.77
EMI4.1
Integral 6.07 protons; calc .: 6.0 protons CH3-imidazole;
Singlet at 8 2.2 The integral was taken as
Standard used, 3.0
Equated to protons
Example 14 1-Nitro-2-methylamino-2- [4- (4-imidazolyl) butylamino] ethylene
According to Example 4 (1), 4- (4-aminobutyl) imidazole (prepared from 3.6 g of the dihydrobromide) is reacted with 2.0 g of 1-nitro-2,2bis-methylmercaptoethylene. The 1-nitro-2-methylmercapto-2- [4- (4-imidazole) -butylaminoj-ethylene obtained is reacted with methylamine according to Example 3 (2). The title compound is obtained.
Example 15
1-nitro-2-methylamino-2- [3- (2-imidazolylmercapto) propylaminoj-ethylene
According to Example 4 (1), 2- (3-aminopropylmercapto) imidazole (prepared from 3.8 g of the dihydrobromide) is reacted with 2.0 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene. The 1-nitro-2-methylmercapto-2- [3- (2-imidazolylmercapto) propylamino] -ethylene is obtained, which is reacted with methylamine according to Example 3 (2) to give the title compound.
Example 16
1-Nitro-2-methylamino-2- {2- [2- (4-imidazolyl) -ethylmercapto] -ethylamino) -ethylene
According to Example 4 (1), 4- [2- (2-aminoethylmercapto) ethyl] -imidazole (made from 4.0 g of the dihydrobromide) is reacted with 2.0 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene. 1-Nitro-2-methylmercapto-2- {2- [2- (4-imidazolyl) ethylmercapto] ethylamino} -ethylene is obtained, which is reacted with methylamine according to Example 3 (2) to give the title compound.
Example 17
According to Example 4 (1), 4-bromo-5 - [(2-aminoethyl) -mercaptomethyl] -imidazole (prepared from 4.8 g of the dihydrobromide) with 2.0 g of 1-nitro-2,2-bis -methylmercaptoethylene implemented. The l-nitro-2-methylmercapto-2- (2 - [(4- bromo-3-imidazolyl) methylmercapto] ethylamino-ethylene, which according to Example 3 (2) is converted with methylamine to 1-nitro-2- methylamino-2- (2- C (4-bromo-5-imidazoly1) -methylmercapto] -ethylamino) -ethylene is implemented.
If 3 [(2-aminoethyl) -mercaptomethyl] -isothiazole or 4-bromo-3 [(2-aminoethyl) -mercaptomethyl] -isothiazole is used as starting compounds in the above-described reaction, 1-nitro-2-methylamino- 2- [2- (3 isothiazolylmethylmercapto) -äthylamino] -ethylene or 1-nitro-2-methylamino-2- {2 - [(4-bromo-3-isothiazolyl) -methylmer capto] -ethylamino) -ethylene.
Example 18
According to Example 4 (1), 3-hydroxy-2- [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] pyridine (prepared from 4.2 g of the dihydrobromide) is mixed with 2.0 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene implemented. The l-nitro-2-methylmercapto-2- (2- [(3-hydroxy-2-pyridyl) -methylmercaptoj -äthylamino} -ethylene, which with methylamine according to Example 3 (2) to 1-nitro-2- methyl amino-2- {2- [(3-hydroxy-2-pyridyl) methylmercaptoj-ethylamino} -ethylene is reacted.
If 3 amino-2 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] pyridine or 2- (3 aminopropylmercapto) oxazole are used as starting compounds in the above-described reaction, 1-nitro-2-methylamino-2- is obtained {2 - [(3-amino-2-pyridyl) -methylmercapto] -ethylamino} -ethylene or 1-nitro-2-methylamino-2- [3- (2-oxazolylmercapto) -propylamino-ethylene.
Example 19
According to Example 4 (1) 3 - [(2-aminoethyl) -mercapto methylj-isoxazole (prepared from 3.8 g of the dihydrobromide) is reacted with 2.0 g of 1-nitro-2,2-bis-methylmercaptoethylene.
The 1-nitro-2-methylmercapto-2- [2- (3 -isoxazolylmethylmercapto) -äthylamino] -ethylene is obtained, which with methylamine according to Example 3 (2) to 1-nitro-2-methylamino-2- [ 2- (3-iso-xazolylmethylmercapto) -äthylamino] -ethylene is implemented.
If 3 [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] -1,2,4-triazole or 2-amino 5 - [(2-aminoethyl) mercaptomethyl] -1,3,4-thiadiazole is used from the starting compounds in the reaction described above 1-nitro-2-methylamino-2- {2- [3 - (1,2,4-triazolyl) -methylmercaptoj-ethylamino} -ethylene or 1-nitro-2-methylamino-2 is obtained - f2- [(2-amino-3-1,3,4-thiadiazolyl) -methylmercaptol-ethylamino) -ethylene.
Example 20
The following starting compounds are used in accordance with the method described in Example 8: (4-chlorophenyl) sulfonylacetonitrile, (3,4-dichlorophenyl) sulfonylacetonitrile, (4-methylphenyl) sulfonylacetonitrile and (4-aminophenyl) sulfonylacetonitrile.
The following compounds are obtained in this reaction: 1- (4-chlorophenyl) sulfonyl-2-amino- (2- [(4-methyl-5- imidazolyl) methylmercapto] ethylamino} ethylene, 1- (3,4 -Dichlorophenyl) -sulfonyl-2-amino- (2- [(4-methyl-5- imidazolyl) -methylmercapto] -äthylamino) -ethylene,
1- (4-methylphenyl) -sulfonyl-2-amino- {2 - [(4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto] -ethylamino} -ethylene and 1- (4-aminophenyl) -sulfonyl-2- amino- {2 - [(4-methyl-5-imidazolyl) -methylmercapto] -ethylamino} -ethylene.