4-Hydroxymethylimidazol-Derivate können durch Reduk tion von 4-Imidazolcarbonsäureestern mit Lithiumaluminium hydrid hergestellt werden. Dieses Verfahren ist jedoch teuer und deshalb besonders für die Herstellung von 4-Hydroxy methylimidazol-D erivaten in grossem Massstab unwirtschaft lich.
Tamamushi berichtet im J. Pharm. Soc. Japan, Bd. 53 (1933), S. 664 bis 668, zitiert in C. A. Bd. 28 (1934), 20049, von erfolglosen Versuchen, 2-Methylimidazol-4,5-dicarbon säure und ihre Ester nach verschiedenen Verfahren zu redu zieren. Durch Reduktion des 5-Carbonsäurechlorids der 4,5
Dicarbonsäure mit Zinn und Salzsäure wurde die 2-Methyl-5 hydroxymethylimidazol-4-carbonsäure erhalten.
Es ist bekannt, dass heterocyclische Ringsysteme durch Metalle in flüssigem Ammoniak in einer Birch-Reaktion redu ziert werden können. Beispielsweise beschreiben Remers und
Mitarb., J. Am. Chem. Soc., Bd. 89 (1967), S. 5513 bis 5514 die Reduktion des Indol- und Chinolrings mit Lithium und
Methanol in flüssigem Ammoniak. O'Brien und Mitarb.,
J. Chem. Soc., 1960, S. 4609 bis 4611 berichten, dass Indol und Carbazolgruppen, jedoch nicht Pyrrolgruppen, mit Metal len in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkohols re duziert werden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein kostenspa rendes Verfahren zur selektiven Reduktion der Esterfunktion von 4-Imidazolcarbonsäureestern zur Hydroxymethylgruppe ohne gleichzeitige Reduktion der Imidazolgruppe zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, dass durch Verwendung eines Alkalimetalls oder von Calcium in flüssigem Ammoniak und einer zusätzlichen Protonen lie fernden Verbindung die vorgenannte selektive Reduktion er reicht wird.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstel lung von 4-Hydroxymethylimidazol-Derivaten der allgemeinen
Formel 1
EMI1.1
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 4 Imidazolcarbonsäureester der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in der R die vorstehende Bedeutung hat und R' einen niederen Alkylrest oder die Benzylgruppe darstellt, mit einem Alkalimetall oder Calcium in flüssigem Ammoniak und einer zusätzlichen Protonen liefernden Verbindung reduziert.
Die niederen Alkylreste bedeuten Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise bedeutet der niedere Alkylrest R eine Methylgruppe und der niedere Alkylrest R' eine Methyl- oder Äthylgruppe.
Vorzugsweise wird die Reduktion mit einem Alkalimetall, insbesondere mit Natrium oder Lithium, ausgeführt, da diese Reduktionsmittel billig sind und die 4-Hydroxymethylimidazol Derivate in hoher Ausbeute und mindestens 90prozentiger Reinheit erhalten werden.
Zur Reduktion eines Äquivalents des Esters werden 4 Äquivalente Alkalimetall oder 2 Äquivalente Calcium benötigt. Vorzugsweise wird ein geringer Überschuss über 4 Äquivalente des Alkalimetalls oder ein geringer Überschuss über 2 Äquivalente Calcium eingesetzt.
Die Art des im erfindungsgemässen Reduktionsverfahren eingesetzten 4-Imidazolcarbonsäureesters ist nicht kritisch.
Bevorzugt sind jedoch die Methyl- und Äthylester, da die Alkohole, von denen sie sich ableiten, billig sind. Es können jedoch auch andere Ester, beispielsweise substituierte Alkyloder Arylester, wie der 4-Imidazolcarbonsäurebenzylester, eingesetzt werden.
Als Protonen liefernde Verbindungen werden im erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen eingesetzt, die im stande sind, Wasserstoffionen zu liefern. Zur Herstellung der 4-Hydroxymethylimidazol-Derivate werden pro Aquivalent des Esters 3 Äquivalente Protonen benötigt. Sie können während der Umsetzung, während der Aufarbeitung der Produkte oder in jedem der beiden Abschnitte zur Verfügung gestellt werden. Vorzugsweise werden im erfindungsgemässen Verfahren technisch herstellbare Verbindungen als zusätzliche Protonen liefernde Verbindungen eingesetzt.
Vorzugsweise wird als Protonen liefernde Verbindung ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 6, insbesondere mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein cycloaliphatischer Alkohol mit vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Der Alkohol liefert 2 der benötigten 3 Äquivalente Protonen.
Der Alkohol kann dem Reaktionsgemisch in einer Menge bis zu 2 Äquivalenten pro Äquivalent des Esters zugesetzt werden. Es können auch noch grössere Mengen des Alkohols eingesetzt werden, jedoch wird damit der Verbrauch an Alkalioder Erdalkalimetallen infolge der Entwicklung von Wasserstoff grösser. In einer anderen Ausführungsform können die 2 oder mehr Äquivalente des Alkohols auch erst während der Aufarbeitung zugesetzt werden. Anstelle der Alkohole können auch andere Verbindungen mit einem pK-Wert im Bereich von 16 bis 35, vorzugsweise von 16 bis 18, die in dem Verfahren nicht reduziert werden, als Quelle für die ersten 2 Äquivalente Protonen eingesetzt werden.
Beispielsweise liefert der als Lösungsmittel verwendete flüssige Ammoniak zunächst die benötigten Protonen, wenn eine zusätzliche Protonen liefernde Verbindung, beispielsweise ein Alkohol, erst bei der Aufarbeitung der Produkte eingesetzt wird.
Bei der Aufarbeitung werden nach der Zugabe des Alkohols weitere 4 Äquivalente Protonen pro Äquivalent des Esters in Form einer Protonen liefernden Verbindung zugesetzt, die eine stärkere Säure ist als 4-Hydroxymethylimidazol. Beispiele für verwendbare Protonen liefernde Verbindungen sind Wasser, Ammoniumsulfat, Essigsäure oder vorzugsweise Am moniumchlorid. 3 dieser 4 Äquivalente Protonen dienen zur Neutralisation der vorher entstandenen 2 Äquivalente des Alkoxids oder einer anderen Base und des einen Äquivalents Alkoxid, das aus dem Imidazolester während der Reduktion entsteht. Das vierte Äquivalent Protonen wird zur Neutralisation des 4-Hydroxymethylimidazolanions benötigt.
Wenn das erhaltene 4-Hydroxymethylimidazol-Derivat als Salz einer Säure isoliert werden soll, dann wird ein fünftes Äquivalent Protonen von einer starken Säure, wie Salzsäure, benötigt.
Als Alkalimetalle werden erfindungsgemäss vorzugsweise Natrium, Kalium oder Lithium verwendet, wobei aus wirtschaftlichen Gründen Natrium und Lithium bevorzugt sind.
Die Umsetzung wird beim Arbeiten unter Normaldruck bei oder unter der Siedetemperatur der ammoniakalischen Lösung durchgeführt, nämlich bei Temperaturen von -25 bis -70" vorzugsweise von etwa -35 bis -50" C. Die Umsetzung kann auch bei höherer Temperatur unter einem solchen Druck aus geführt werden, bei dem der Ammoniak noch flüssig ist.
Vorzugsweise wird im erfindungsgemässen Verfahren das Metall zunächst in flüssigem Ammoniak gelöst und dann die erhaltene Lösung mit dem Imidazolcarbonsäureester und einem Alkohol versetzt. Vorzugsweise werden der Ester und der Alkohol gleichzeitig entweder einzeln oder nach vorherigem Vermischen zugesetzt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird zunächst der Alkohol und unmittelbar darauf der Ester zugesetzt. Dieses Verfahren ist besonders geeignet für das Arbeiten in technischem Massstab. Wenn der Alkohol vor dem Ester zugesetzt wird, dann wird vorzugsweise ein weniger saurer Alkohol, wie tert.-Butanol, n-Butanol oder Isopropanol, statt eines niederen Alkohols, wie Methanol, eingesetzt.
Das basische Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in der Art aufgearbeitet, dass die Reaktion beispielsweise durch Zugabe eines Alkohols abgebrochen wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit der stärker sauren Protonen liefernden Verbindung, beispielsweise Ammoniumchlorid; versetzt und danach wird der verbleibende Ammoniak abdestilliert. Das verbleibende Reaktionsgemisch wird abfiltriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand enthält das 4-Hydroxymethylimidazol-Derivat der allgemeinen Formel I.
Die Umsetzung kann auch durch die Zugabe von Wasser beendet werden. Danach wird das 4-Hydroxymethylimidazol Derivat mit einem Alkohol mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie n-Butanol, n-Pentanol oder vorzugsweise tert.-Butanol, aus der wässrigen Lösung extrahiert. Anschliessend werden die
Extrakte eingedampft. Der erhaltene Rückstand enthält das 4-Hydroxymethylimidazol-D erivat.
Das 4-Hydroxymethylimidazol-Derivat wird vorzugsweise als Salz einer Säure, vorzugsweise als Hydrochlorid, isoliert.
Dazu wird dem Reaktionsgemisch bei der Aufarbeitung eine
Säure, beispielsweise Salzsäure, zugesetzt und das erhaltene
Hydrochlorid aus einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, oder vorzugsweise aus einem Lösungsmittelgemisch, beispielsweise einem Gemisch von Isopropanol, Aceton und Diäthyläther, umkristallisiert.
Die 4-Hydroxymethylimidazol-Derivate sind wertvolle Zwi schenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, besonders von Histamin H2-Antagonisten, wie N-Methyl-N'-{2[ (5-R-4 imidazolyl)-methylthio]-äthyl) -thioharnstoff- und N-Cyan-N' methyl-N' - {2-{(5-R-4-imidazolyl)-methyfthio]-äthyl}-guanidin.
Derivaten. Histamin H2-Antagonisten blockieren die Histamin
H2-Rezeptoren, die nach Black und Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S. 385 als solche Histamin-Rezeptoren definiert wer den können, die nicht durch Antihistaminika , wie Mepyr amin, sondern durch Burimamid blockiert werden. Die Blok kierung von Histamin H2-Rezeptoren dient zur Blockierung der biologischen Wirkungen des Histamins, die nicht von den Antihistaminika blockiert werden. Histamin H2-Antagonisten werden beispielsweise zur Hemmung der Mangensäuresekre tion verwendet.
N-Methyl-N' -{2-[(5-R-4-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}- thioharnstoff-Derivate werden durch Umsetzung der 5-R-4
Hydroxymethylimidazol-Derivate der allgemeinen Formel I mit Cysteamin und anschliessende Umsetzung der erhaltenen 5 -R-4- [(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-Derivate mit
Methylisothiocyanat hergestellt.
N-Cyan-N' -methyl-N"- {2-[(5-R-4-imidazolyl)-methyl thio]-äthyl}-guanidin-Derivate werden durch Umsetzung der 5 -R-4-Hydroxymethylimidazol-Derivate der allgemeinen For mel I mit Cysteamin und anschliessende Umsetzung der erhal tenen 5-R-4-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-Derivate mit N-Cyan-N',S-dimethylisothioharnstoff oder durch Umset zung der 5 -R-4-[(2-Aminoäthyl)-thiomethylj4midazol-Derivate mit Dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonat und anschliessende
Umsetzung der erhaltenen N-Cyan-N'-(2-[(5 -R4-imidazolyl)- methylthio]-äthyl) -S-methylisothioharnstoff-Derivate mit Methylamin hergestellt.
Die aus den 4-Hydroxymethylimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel I herstellbaren Thioharnstoff- und Cyanguanidin-Derivate sind in der GB-PS 1 338 169 und in den US-PSen 3 950 333 und 3 950 353 beschrieben.
Die 4-Hydroxymethylimidazol-Derivate werden vorzugsweise in Form ihrer Salze mit Säuren, beispielsweise als Hydrochloride, zur Herstellung der Thioharnstoff- und Cyanguanidin Derivate eingesetzt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen beziehen sich die Ausbeuten auf die isolierten Rohprodukte.
Falls nichts anderes angegeben ist, besitzen die Produkte eine Reinheit von mindestens 90%. Die Hauptverunreinigung stellt Ammoniumchlorid dar, das normalerweise in Mengen von 1 bis 7 Gewichtsprozent vorliegt. 5-R-Imidazol-4-carbonsäure tritt in einer Menge von höchstens 1 Gewichtsprozent als Verunreinigung auf, falls die Reduktion nach den bevorzugten Verfahrensschritten durchgeführt wird. Es können jedoch 25 bis 50 Gewichtsprozent dieser Verbindung als Verunreinigung vorliegen, wenn die Reihenfolge der Zugabe von Ester und Alkohol zur Lösung des Alkalimetalls oder des Calciums im flüssigen Ammoniak umgekehrt wird; vgl. Beispiel 4. Reduktionsprodukte des Imidazolrings werden in keinem Fall festgestellt.
Wenn ein Produkt von besonders hoher Reinheit erhalten werden soll, besonders in Gegenwart grosser Mengen von 5-R-Imidazol-4-carbonsäure, dann wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise nach dem in den Beispielen 2 und 4 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet.
Beispiel 1
Ein 2 Liter fassender Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 600 ml wasserfreiem Ammoniak beschickt. Ein Kühlbad aus Aceton und Trockeneis dient zur Kondensation des Ammoniaks und zur Kühlung während der Reaktion. Nach dem Einkondensieren des Ammoniaks werden 33 g (1,435 Mol) Natrium portionsweise eingetragen. Die entstandene tiefblaue Lösung wird mit 25 ml (0,266 Mol) tert.-Butanol versetzt.
Hierauf werden portionsweise 50 g (0,32 Mol) 5-Methyl-4imidazolcarbonsäureäthylester zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die blaue Lösung 5 Minuten gerührt. Danach werden 100 ml Methanol eingetropft. Die blaue Farbe verschwindet. Sodann wird das Gemisch portionsweise mit 78 g (1,458 Mol) Ammoniumchlorid versetzt. Anschliessend wird der Ammoniak abdestilliert und der Rückstand mit 700 ml Isopropanol versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und stark gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 40" C abgekühlt und mit Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Danach werden 10 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei 50 C gerührt.
Hierauf wird das Gemisch abfiltriert, und der Filterrückstand wird mit 200 ml auf 40 bis 50 C erwärmtem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird auf 100 ml eingeengt und dann mit 400 ml Aceton und 100 ml Diäthyl äther verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 46,0 g (96 Gó d. Th.) 4-Hydroxy methyl- 5 -methylimidazol-hydrochlorid.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 hergestellte 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol kann nach folgendem Verfahren auch als freie Base isoliert werden:
Nach dem Abdestillieren des Ammoniaks wird der Rück stand mit 700 ml Isopropanol versetzt und 30 Minuten unter
Rückfluss gekocht und stark gerührt. Das erhaltene Reaktions gemisch wird abfiltriert und das Isopropanol unter verminder tem Druck eingedampft. Als Rückstand verbleibt das 4-Hy droxymethyl-5-methylimidazol.
Gemäss Beispiel 1 ergibt die Reduktion des 5-Äthyl-4imidazolcarbonsäureäthylesters das 5-Äthyl-4-hydroxymethylimidazol und die Reduktion des 5-Isopropyl-4-imidazolcaibon- säureäthylesters das 4-Hydroxymethyl-5-isopropyl-imidazol.
Beispiel 6
Ein 1 Liter fassender Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 300 ml wasserfreiem Ammoniak beschickt. Danach werden 26,0 g (0,66 Mol) Kalium eingetragen. Die erhaltene Lösung wird mit 12,5 ml (0,125 Mol) tert.-Butanol und danach innerhalb 20 Minuten portionsweise mit 25,0 g (0,16 Mol) 5-Methyl-4imidazolcarbonsäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann mit 50 ml Methanol versetzt. Hierauf wird die Lösung mit 40,0 g (0,74 Mol) Ammoniumchlorid und 400 ml Isopropanol versetzt. Der Ammoniak wird abdestilliert.
In die verbleibende Lösung wird Chlorwasserstoffgas bis zu einem pH-Wert von 1 eingeleitet, und die Feststoffe werden abfiltriert Das Filtrat wird auf ein Volumen von 60 ml eingeengt und danach mit 300 ml Aceton versetzt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 24 g (98 % d. Th.) 4-Hydroxymethyl-5 methylimidazol-hydrochlorid.
Beispiel 7
Ein 2 Liter fassender Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 700 ml wasserfreiem Ammoniak beschickt. Danach werden vorsichtig 29,0 g (0,723 Mol) Calcium portionsweise eingetragen.
Die erhaltene Lösung wird auf einmal mit 25 ml (0,266 Mol) tert.-Butanol und anschliessend innerhalb 30 Minuten portionsweise mit 50 g (0,32 Mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäure äthylester versetzt. Sodann wird die blaue Lösung 40 Minuten gerührt und anschliessend tropfenweise mit 120 ml Methanol versetzt. Hierauf werden 80,0 g (1,48 Mol) Ammoniumchlorid und 800 ml Isopropanol zugesetzt und der Ammoniak abdestilliert. Danach wird Chlorwasserstoffgas bis zu einem pH-Wert von etwa 1 eingeleitet. Die entstandenen Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 100 ml eingeengt und dann mit 500 ml Aceton versetzt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 23,0 g eines Produktes, das zu 65% (30% d.
Th.) aus 4-Hydroxymethyl-5 -methylimidazol-hydrochlorid besteht.
Beispiel 8
Ein 2 Liter fassender Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet ist, wird unter Kühlung in einem Aceton-Trockeneisbad mit etwa 500 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Danach werden 6,3 g (0,895 Mol, etwa 25 % Überschuss) Lithium eingetragen. Die erhaltene blaue Lösung wird unter ständigem Kühlen und Rühren mit 27,58 g (0,179 Mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester in sehr kleinen Portionen versetzt. Nach vollständiger Zugabe des Esters wird die blaue Lösung weitere 5 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 60 ml Methanol versetzt. Anschliessend werden vorsichtig 41 g (0,45 Mol) pulverförmige Oxalsäure zugesetzt. Sodann wird der Ammoniak auf einem heissen Wasserbad abdestilliert.
Als Rückstand verbleibt ein dicker Brei, der in 500 ml Isopropanol aufgenommen wird. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten auf 60 bis 75" C erhitzt, danach abgekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und wieder abfiltriert. Das hierbei erhaltene Filtrat wird zu einem dicken Brei eingedampft, der danach mit Aceton verdünnt wird. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 20,7 g (78 % d. Th.) 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid.
Beispiel 3
Ein 12 Liter fassender Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 6 Liter Ammoniak beschickt. Ein Kühlbad aus Aceton und Trokkeneis dient zur Kondensation des Ammoniaks und zur Kühlung während der Reaktion. Nach dem Einkondensieren des Ammoniaks werden innerhalb 15 Minuten portionsweise 335 g (15,23 Mol) Natrium eingetragen. Es entsteht eine tiefblaue Lösung.
400 ml wasserfreies Äthanol werden mit 500 g (3,25 Mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester versetzt. Das erhaltene feuchte Pulver wird vorsichtig portionsweise innerhalb von 30 Minuten in die Lösung von Natrium in Ammoniak eingebracht. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch vorsichtig mit 1 Liter Methanol versetzt. Sodann werden sehr vorsichtig 810 g (15,28 Mol) Ammoniumchlorid zugesetzt, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Danach kann das restliche Ammoniumchlorid schneller zugesetzt werden. Nach vollständiger Zugabe des Ammoniumchlorids wird der Ammoniak unter Verwendung eines kalten Wasserbades abdestilliert. Mit der Abnahme des Volumens des Reaktionsgemisches wird das Wasserbad aufgeheizt.
Wenn nahezu der gesamte Ammoniak abdestilliert ist, wird das Gemisch unter vermindertem Druck mit Dampf erhitzt, um die letzten Spuren Ammoniak zu entfernen. Zum Abdestillieren des Ammoniaks werden 7 bis 15 Stunden benötigt. Danach wird der Rückstand mit 6 Liter Isopropanol versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht und stark gerührt. Hierauf werden 100 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf etwa 40 C abgekühlt, mit Chlorwasserstoffgas angesäuert und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit heissem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, auf ein Volumen von etwa 1 Liter eingeengt und danach mit 4 Liter Aceton und 2 Liter Diäthyläther verdünnt.
Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute 97 C/o d. Th. 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol- hydrochlorid.
Beispiel 4
Eine Suspension von 3,0 g (0,02 Mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Äthanol wird in einem trockenen 200 ml fassenden Kolben, der mit einem Trockeneiskühler ausgerüstet ist, auf 750 C C abgekühlt und gerührt. Hierauf wird die Suspension mit 60 bis 80 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Anstelle des Äthanols können auch 10 ml tert.-Butanol verwendet werden. Sodann werden 2,2 bis 2,7 g Natrium in kleinen Stücken innerhalb 15 bis 20 Minuten eingetragen. Während der Zugabe entsteht zunächst eine klare Lösung, die sich dann für 1 Minute blau färbt. Anschliessend wird die Lösung trüb. Die Reaktion dauert 20 bis 30 Minuten.
Danach wird der Ammoniak abdampfen gelassen und der Rückstand mit 50 ml Wasser und festem Natriumchlorid versetzt. Die erhaltene wässrige Lösung wird mehrmals mit jeweils 40 ml tert.-Butanol extrahiert. Im Verlauf der Extraktion wird weiteres Natriumchlorid zugesetzt. Die tert.-Butanolextrakte werden vereinigt und eingedampft. Sodann wird das im Rückstand enthaltene 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol durch Behandeln mit Diäthyläther und Isopropanol und Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die abgekühlte Lösung in das Hydrochlorid umgewandelt und abfiltriert. Ausbeute 1,6 g (55 % d. Th.) 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid.
Beispiel 5
Gemäss Beispiel 1 wird bei Verwendung des 4-Imidazolcarbonsäureäthylesters anstelle des 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylesters das 4-Hydroxymethylimidazol erhalten.
Beispiel 9
Ein 5 Liter fassender Kolben, der mit einem Rührwerk ausgerüstet ist, wird mit Stickstoff gespült und mit 2,7 Liter wasserfreiem flüssigem Ammoniak ohne äussere Kühlung beschickt. Danach werden 112 g (4,87 Mol) Natrium in kleinen Portionen eingetragen. Die erhaltene Lösung wird langsam gerührt und mit 150 g (0,974 Mol) 5-Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester in Portionen von jeweils 2 g im Abstand von 25 bis 30 Sekunden in Form von 0,5-g-Tabletten versetzt.
Die Temperatur beträgt während der Zugabe -28" C. Nach der Zugabe des Esters wird die blaue Lösung vorsichtig tropfenweise mit 300 ml Methanol versetzt. Dabei soll die blaue Farbe der Lösung verschwinden. Wenn die Lösung nach der Zugabe des Methanols noch blau gefärbt ist, wird sie bis zur Entfärbung weitergerührt. Nach der Zugabe des Methanols wird die Lösung vorsichtig mit 265 g (4,97 Mol, etwa 2% Überschuss über das Natrium) Ammoniumchlorid versetzt. Anschliessend wird der Ammoniak abdestilliert, wobei ein dicker Brei zurückbleibt. Die Temperatur der Kolbenwand soll dabei 50 C nicht überschreiten. Der erhaltene Rückstand wird mit 2,1 Liter Isopropanol versetzt. Sodann wird das Gemisch unter kräftigem Rühren auf 75" C erwärmt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffgas bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert und danach mit 30 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten gerührt, danach auf 40 bis 50 C abgekühlt und abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 2 x 300 ml warmem Isopropanol gewaschen. Sodann werden das Filtrat und die Waschflüssigkeit vereinigt und nahezu zur Trockene eingedampft. Der erhaltene dicke Brei wird mit etwa 1,5 Liter Aceton verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 125,8 g (87 % d. Th.) 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid.
Beispiel 10
Ein 5 Liter fassender Kolben, der mit einem Rührwerk ausgerüstet ist, wird mit Stickstoff gespült und ohne äussere Kühlung mit 2,3 Liter wasserfreiem flüssigem Ammoniak beschickt. Danach werden portionsweise 97 g (4,22 Mol, 25prozentiger molarer Überschuss) Natrium eingetragen. Die erhaltene Lösung wird gerührt und mit 130 g (0,844 Mol) 5 Methyl-4-imidazolcarbonsäureäthylester in Portionen von jeweils 2 g im Abstand von etwa 30 Sekunden in Form von 0,5-g-Tabletten versetzt. Nach der Zugabe des Esters wird die blaue Lösung 5 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig tropfenweise mit 260 ml n-Propanol versetzt. Dabei soll die blaue Farbe verschwinden. Wenn die Lösung nach der Zugabe des n-Propanols noch blau gefärbt ist, wird sie bis zur Entfärbung weitergerührt.
Anschliessend werden portionsweise 232 g (4,34 Mol, 2prozentiger molarer Überschuss über das Natrium) Ammoniumchlorid vorsichtig innerhalb 20 bis 30 Minuten zugesetzt. Sodann wird der Ammoniak abdestilliert, wobei ein dicker Brei zurückbleibt. Die Temperatur der Wand des Kolbens soll 50 C nicht übersteigen. Der erhaltene Rückstand wird mit 2,0 Liter n-Propanol versetzt. Anschliessend wird das Gemisch etwa 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, um den grössten Teil des restlichen Ammoniaks zu entfernen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert. Sodann wird die Lösung auf etwa 40 C abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 300 ml auf etwa 40 C erwärmtem n-Propanol gewaschen.
Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft. Das Gemisch wird danach 12 Stunden bei etwa 20 C stehengelassen. Hierauf wird der ausgefällte Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute 90,0 g (72% d. Th.) 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid.
Beispiel 11
Ein 1 Liter fassender Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk und Stickstoffeinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 600 ml flüssigem Ammoniak beschickt. Unter Stickstoff als Schutzgas werden 18 g Natrium portionsweise eingetragen. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 25 Minuten mit 30,2 g 5-Methyl4-imidazolcarbonsäureäthylester in kleinen Portionen versetzt.
Das Gemisch behält dabei eine hellblaue Farbe. Hierauf werden 43,4 g Ammoniumchlorid vorsichtig in kleinen Portionen zugesetzt, bis die blaue Farbe verschwindet. Danach wird das restliche Ammoniumchlorid schneller zugegeben, so dass der Ammoniak zu sieden beginnt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch mit 400 ml Isopropanol versetzt und all/2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sodann wird die Suspension abgekühlt, mit Chlorwasserstoffgas angesäuert und abfiltriert.
Das Filtrat wird zu einem Brei eingeengt, der mit Aceton verdünnt wird.
Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute 23,2 g 4-Hydroxymethyl-5 -methylimidazol-hydrochlorid.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Beispiel 12
Eine Lösung von 30,0 g 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid und 23,0 g Cysteamin-hydrochlorid in 200 ml Essigsäure wird 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Danach wird das Reaktionsgemisch auf 15 bis 20 C abgekühlt.
Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Es wird das 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]-imidazol-dihydrochlorid vom F. 189 bis 192" C erhalten.
Eine Lösung von 14,6 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thio- methyl]-imidazol-dihydrochlorid in 120 mol wasser wird mit 7,75 g Kaliumcarbonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und danach mit 5,15 g Methylisothiocyanat versetzt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und danach langsam auf 5" C abgekühlt. Der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Es wird der N-Methyl N'- {2-[(5 -methyl-4-imidazolyl)-methylthio]-äthyl}-thioharnstoff vom F. 150 bis 152" C erhalten.
Beispiel 13 (a) Eine Lösung von 17,0 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)thiomethyl]-imidazol und 11,2 g N-Cyan-N' , S-dimethylisothio- harnstoff in 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft.
Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit Acetonitril als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Anschliessend wird das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das N-Cyan-N'-methyl N" - {2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methylthio-äthyl}-guanidin vom F. 141 bis 142" C erhalten.
(b) Eine Lösung von 20 g Dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonat in Äthanol wird langsam mit einer Lösung von 23,4 g 4-Methyl-5- [(2-aminoäthyl) -thiomethyl]-imidazol unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird der ausgefällte Niederschlag abfiltriert Es wird der N-Cyan N' -(2-[(5 -methyl-4-imidazolyl) -methylthio] -äthyl)-S-methyl- isothioharnstoff vom F. 148 bis 15G" C erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit kaltem Wasser digeriert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert.
Es wird eine weitere Menge N-Cyan-N'- (2-[(5 -methyl-4-imidazolyl)-methylthio] -äthyl)-S- methylisothioharnstoff vom F. 148 bis 1500 C erhalten.
Eine Lösung von 10,1 g der vorstehend hergestellten Verbindung in 30 ml Äthanol wird mit 75 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Danach wird das Gemisch 2l/2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch von Isopropanol und Petroläther umkristallisiert. Es wird das N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methyl-4 imidazolyl)-methylthio]-äthyl) -guanidin vom F. 141 bis 143" C erhalten.
4-Hydroxymethylimidazole derivatives can be prepared by reducing 4-imidazole carboxylic acid esters with lithium aluminum hydride. However, this process is expensive and therefore uneconomical, especially for the production of 4-hydroxy methylimidazole derivatives on a large scale.
Tamamushi reports in J. Pharm. Soc. Japan, Vol. 53 (1933), pp. 664 to 668, cited in CA Vol. 28 (1934), 20049, of unsuccessful attempts to reduce 2-methylimidazole-4,5-dicarboxylic acid and its esters by various methods . By reducing the 5-carboxylic acid chloride of 4.5
Dicarboxylic acid with tin and hydrochloric acid gave 2-methyl-5 hydroxymethylimidazole-4-carboxylic acid.
It is known that heterocyclic ring systems can be reduced by metals in liquid ammonia in a Birch reaction. For example, Remers and
Assoc., J. Am. Chem. Soc., Vol. 89 (1967), pp. 5513 to 5514, the reduction of the indole and quinole rings with lithium and
Methanol in liquid ammonia. O'Brien et al.,
J. Chem. Soc., 1960, pp. 4609 to 4611 report that indole and carbazole groups, but not pyrrole groups, can be reduced with metals in liquid ammonia in the presence of an alcohol.
The invention is based on the object of creating a cost-saving process for the selective reduction of the ester function of 4-imidazole carboxylic acid esters to the hydroxymethyl group without simultaneous reduction of the imidazole group.
This object is achieved by the surprising finding that the aforementioned selective reduction is achieved by using an alkali metal or calcium in liquid ammonia and an additional proton-providing compound.
The invention therefore relates to a method for the produc- tion of 4-hydroxymethylimidazole derivatives of the general
formula 1
EMI1.1
in which R denotes a hydrogen atom or a lower alkyl radical, which is characterized in that a 4 imidazole carboxylic acid ester of the general formula II
EMI1.2
in which R has the above meaning and R 'represents a lower alkyl radical or the benzyl group, reduced with an alkali metal or calcium in liquid ammonia and an additional proton-donating compound.
The lower alkyl radicals mean radicals with 1 to 4 carbon atoms. The lower alkyl radical R is preferably a methyl group and the lower alkyl radical R 'is a methyl or ethyl group.
The reduction is preferably carried out with an alkali metal, in particular with sodium or lithium, since these reducing agents are cheap and the 4-hydroxymethylimidazole derivatives are obtained in high yield and at least 90 percent purity.
To reduce one equivalent of the ester, 4 equivalents of alkali metal or 2 equivalents of calcium are required. Preferably, a small excess of 4 equivalents of the alkali metal or a small excess of 2 equivalents of calcium is used.
The type of 4-imidazole carboxylic acid ester used in the reduction process according to the invention is not critical.
However, the methyl and ethyl esters are preferred because the alcohols from which they are derived are inexpensive. However, other esters can also be used, for example substituted alkyl or aryl esters, such as the benzyl 4-imidazole carboxylate.
In the process according to the invention, compounds which are capable of supplying hydrogen ions are used as proton-donating compounds. To produce the 4-hydroxymethylimidazole derivatives, 3 equivalents of protons are required per equivalent of the ester. They can be made available during the implementation, during the refurbishment of the products or in each of the two sections. In the process according to the invention, compounds which can be produced industrially are preferably used as additional proton-donating compounds.
An aliphatic alcohol with 1 to 6, in particular with 2 to 4 carbon atoms or a cycloaliphatic alcohol with preferably 5 to 6 carbon atoms is preferably used as the proton-donating compound. The alcohol provides 2 of the required 3 equivalents of protons.
The alcohol can be added to the reaction mixture in an amount up to 2 equivalents per equivalent of the ester. Larger amounts of alcohol can also be used, but this increases the consumption of alkali or alkaline earth metals due to the evolution of hydrogen. In another embodiment, the 2 or more equivalents of the alcohol can also only be added during work-up. Instead of the alcohols, other compounds with a pK value in the range from 16 to 35, preferably from 16 to 18, which are not reduced in the process, can also be used as a source for the first 2 equivalents of protons.
For example, the liquid ammonia used as the solvent initially supplies the required protons when an additional proton-supplying compound, for example an alcohol, is only used when the products are worked up.
In the work-up, after the addition of the alcohol, a further 4 equivalents of protons per equivalent of the ester are added in the form of a proton-donating compound which is a stronger acid than 4-hydroxymethylimidazole. Examples of compounds which can be used to provide protons are water, ammonium sulfate, acetic acid or, preferably, ammonium chloride. 3 of these 4 equivalents of protons are used to neutralize the 2 equivalents of the alkoxide or another base formed previously and of the one equivalent of alkoxide which is formed from the imidazol ester during the reduction. The fourth equivalent of protons is required to neutralize the 4-hydroxymethylimidazole anion.
If the resulting 4-hydroxymethylimidazole derivative is to be isolated as a salt of an acid, then a fifth equivalent of protons from a strong acid such as hydrochloric acid is required.
According to the invention, sodium, potassium or lithium are preferably used as alkali metals, sodium and lithium being preferred for economic reasons.
When working under normal pressure, the reaction is carried out at or below the boiling point of the ammoniacal solution, namely at temperatures from -25 to -70 ", preferably from about -35 to -50" C. The reaction can also take place at a higher temperature under such a pressure where the ammonia is still liquid.
In the process according to the invention, the metal is preferably first dissolved in liquid ammonia and the resulting solution is then mixed with the imidazole carboxylic acid ester and an alcohol. The ester and the alcohol are preferably added simultaneously, either individually or after mixing beforehand. In a particularly preferred embodiment, the alcohol is added first, followed immediately by the ester. This method is particularly suitable for working on a technical scale. If the alcohol is added before the ester, then a less acidic alcohol, such as tert-butanol, n-butanol or isopropanol, is preferably used instead of a lower alcohol such as methanol.
The basic reaction mixture is preferably worked up in such a way that the reaction is terminated, for example, by adding an alcohol. The reaction mixture is then treated with the more acidic proton-donating compound, for example ammonium chloride; added and then the remaining ammonia is distilled off. The remaining reaction mixture is filtered off and evaporated. The residue obtained contains the 4-hydroxymethylimidazole derivative of the general formula I.
The reaction can also be ended by adding water. The 4-hydroxymethylimidazole derivative is then extracted from the aqueous solution using an alcohol with 3 to 6 carbon atoms, such as n-butanol, n-pentanol or, preferably, tert-butanol. Then the
Evaporated extracts. The residue obtained contains the 4-hydroxymethylimidazole derivative.
The 4-hydroxymethylimidazole derivative is preferably isolated as the salt of an acid, preferably as the hydrochloride.
For this purpose, the reaction mixture is a
Acid, for example hydrochloric acid, added and the obtained
The hydrochloride is recrystallized from a solvent such as isopropanol, or preferably from a solvent mixture, for example a mixture of isopropanol, acetone and diethyl ether.
The 4-hydroxymethylimidazole derivatives are valuable inter mediate products for the production of drugs, especially histamine H2 antagonists, such as N-methyl-N '- {2 [(5-R-4 imidazolyl) -methylthio] -ethyl) -thiourea- and N-cyano-N 'methyl-N' - {2 - {(5-R-4-imidazolyl) -methyfthio] -ethyl} -guanidine.
Derivatives. Histamine H2 antagonists block the histamine
H2 receptors, which according to Black et al., Nature, Vol. 236 (1972), p. 385 as those histamine receptors defined who can not be blocked by antihistamines such as mepyramine, but by burimamide. The purpose of blocking histamine H2 receptors is to block the biological effects of histamine that are not blocked by the antihistamines. Histamine H2 antagonists are used, for example, to inhibit Mangensäuresekre tion.
N-methyl-N '- {2 - [(5-R-4-imidazolyl) -methylthio] -ethyl} - thiourea derivatives are obtained by reacting the 5-R-4
Hydroxymethylimidazole derivatives of the general formula I with cysteamine and subsequent reaction of the 5 -R-4- [(2-aminoethyl) thiomethyl] imidazole derivatives obtained with
Methyl isothiocyanate produced.
N-Cyano-N'-methyl-N "- {2 - [(5-R-4-imidazolyl) -methyl thio] -ethyl} -guanidine derivatives are obtained by reacting the 5 -R-4-hydroxymethylimidazole derivatives general formula I with cysteamine and subsequent implementation of the 5-R-4 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] imidazole derivatives obtained with N-cyano-N ', S-dimethylisothiourea or by implementation of the 5 -R -4 - [(2-aminoethyl) thiomethylj4midazole derivatives with dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonate and subsequent
Implementation of the N-cyano-N '- (2 - [(5 -R4-imidazolyl) -methylthio] ethyl) -S-methylisothiourea derivatives obtained with methylamine.
The thiourea and cyanguanidine derivatives which can be prepared from the 4-hydroxymethylimidazole derivatives of the general formula I are described in GB-PS 1,338,169 and in US-PS 3,950,333 and 3,950,353.
The 4-hydroxymethylimidazole derivatives are preferably used in the form of their salts with acids, for example as hydrochlorides, for the preparation of the thiourea and cyanguanidine derivatives.
The examples illustrate the invention. In the examples, the yields relate to the isolated crude products.
Unless otherwise stated, the products have a purity of at least 90%. The main impurity is ammonium chloride, which is normally present in amounts from 1 to 7 percent by weight. 5-R-imidazole-4-carboxylic acid occurs in an amount of at most 1 percent by weight as an impurity if the reduction is carried out according to the preferred process steps. However, 25 to 50 percent by weight of this compound may be present as an impurity if the order of addition of ester and alcohol to the solution of the alkali metal or calcium in the liquid ammonia is reversed; see. Example 4. Reduction products of the imidazole ring are not found in any case.
If a product of particularly high purity is to be obtained, especially in the presence of large amounts of 5-R-imidazole-4-carboxylic acid, then the reaction mixture is preferably worked up by the process described in Examples 2 and 4.
example 1
A 2 liter flask equipped with a stirrer and nitrogen inlet tube is charged with 600 ml of anhydrous ammonia. A cooling bath made of acetone and dry ice is used to condense the ammonia and to cool it during the reaction. After the ammonia has condensed in, 33 g (1.435 mol) of sodium are added in portions. The resulting deep blue solution is mixed with 25 ml (0.266 mol) of tert-butanol.
Then 50 g (0.32 mol) of 5-methyl-4imidazolecarboxylic acid ethyl ester are added in portions. After the addition is complete, the blue solution is stirred for 5 minutes. 100 ml of methanol are then added dropwise. The blue color disappears. 78 g (1.458 mol) of ammonium chloride are then added in portions to the mixture. The ammonia is then distilled off and 700 ml of isopropanol are added to the residue. The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes and stirred vigorously. The reaction mixture is then cooled to 40 ° C. and acidified with hydrogen chloride gas to a pH value of 1. 10 ml of water are then added and the mixture is stirred at 50 ° C. for 30 minutes.
The mixture is then filtered off and the filter residue is washed with 200 ml of isopropanol heated to 40 to 50.degree. The filtrate is concentrated to 100 ml and then diluted with 400 ml of acetone and 100 ml of diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and dried. Yield 46.0 g (96 Gó d. Th.) 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 2
The 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole prepared in Example 1 can also be isolated as a free base by the following process:
After the ammonia has been distilled off, 700 ml of isopropanol are added to the residue and 30 minutes under
Boiled under reflux and stirred vigorously. The reaction mixture obtained is filtered off and the isopropanol is evaporated under reduced pressure. The 4-Hy droxymethyl-5-methylimidazole remains as a residue.
According to Example 1, the reduction of the 5-ethyl-4-imidazole-carboxylic acid ethyl ester gives 5-ethyl-4-hydroxymethyl-imidazole and the reduction of the 5-isopropyl-4-imidazole-caibonic acid ethyl ester gives 4-hydroxymethyl-5-isopropyl-imidazole.
Example 6
A 1 liter flask equipped with a stirrer and nitrogen inlet tube is charged with 300 ml of anhydrous ammonia. Then 26.0 g (0.66 mol) of potassium are introduced. The resulting solution is mixed with 12.5 ml (0.125 mol) of tert-butanol and then with 25.0 g (0.16 mol) of ethyl 5-methyl-4imidazolecarboxylate in portions over the course of 20 minutes. The resulting mixture is stirred for 5 minutes and then 50 ml of methanol are added. 40.0 g (0.74 mol) of ammonium chloride and 400 ml of isopropanol are then added to the solution. The ammonia is distilled off.
Hydrogen chloride gas is passed into the remaining solution to a pH of 1, and the solids are filtered off. The filtrate is concentrated to a volume of 60 ml and then 300 ml of acetone are added. The deposited precipitate is filtered off and dried. Yield 24 g (98% of theory) of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 7
A 2 liter flask equipped with a stirrer and nitrogen inlet tube is charged with 700 ml of anhydrous ammonia. Then 29.0 g (0.723 mol) of calcium are carefully added in portions.
The solution obtained is treated all at once with 25 ml (0.266 mol) of tert-butanol and then, over the course of 30 minutes, in portions with 50 g (0.32 mol) of ethyl 5-methyl-4-imidazolecarboxylate. The blue solution is then stirred for 40 minutes and 120 ml of methanol are then added dropwise. 80.0 g (1.48 mol) of ammonium chloride and 800 ml of isopropanol are then added and the ammonia is distilled off. Hydrogen chloride gas is then passed in until the pH is about 1. The resulting solids are filtered off. The filtrate is concentrated to a volume of 100 ml and then treated with 500 ml of acetone. The deposited precipitate is filtered off and dried. Yield 23.0 g of a product that is 65% (30% of theory)
Th.) Consists of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 8
A 2 liter flask equipped with a stirrer and nitrogen inlet tube is charged with about 500 ml of liquid ammonia while cooling in an acetone-dry ice bath. Then 6.3 g (0.895 mol, about 25% excess) lithium are introduced. 27.58 g (0.179 mol) of 5-methyl-4-imidazolecarboxylic acid ethyl ester are added in very small portions to the blue solution obtained, with constant cooling and stirring. After all of the ester has been added, the blue solution is stirred for a further 5 minutes. 60 ml of methanol are then added dropwise to the reaction mixture. 41 g (0.45 mol) of pulverulent oxalic acid are then carefully added. The ammonia is then distilled off on a hot water bath.
A thick paste remains as a residue, which is taken up in 500 ml of isopropanol. The mixture obtained is heated to 60 to 75 ° C. for 30 minutes, then cooled and filtered off. The filtrate is acidified to a pH value of 1 with hydrogen chloride gas and filtered off again. The filtrate obtained in this way is evaporated to a thick paste which is then mixed with Acetone is diluted, the precipitate which has precipitated out is filtered off and dried. Yield 20.7 g (78% of theory) of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 3
A 12 liter flask equipped with a stirrer and nitrogen inlet tube is charged with 6 liters of ammonia. A cooling bath made from acetone and dry ice is used to condense the ammonia and to cool it during the reaction. After the ammonia has condensed in, 335 g (15.23 mol) of sodium are added in portions over the course of 15 minutes. A deep blue solution is created.
400 ml of anhydrous ethanol are mixed with 500 g (3.25 mol) of 5-methyl-4-imidazolecarboxylic acid ethyl ester. The moist powder obtained is carefully introduced into the solution of sodium in ammonia in portions over the course of 30 minutes. When the addition is complete, 1 liter of methanol is carefully added to the mixture. 810 g (15.28 mol) of ammonium chloride are then added very carefully until the blue color has disappeared. The remaining ammonium chloride can then be added more quickly. After all of the ammonium chloride has been added, the ammonia is distilled off using a cold water bath. As the volume of the reaction mixture decreases, the water bath is heated.
When almost all of the ammonia has distilled off, the mixture is heated with steam under reduced pressure to remove the last traces of ammonia. It takes 7 to 15 hours to distill off the ammonia. 6 liters of isopropanol are then added to the residue and the mixture is refluxed for 1 hour and stirred vigorously. Then 100 ml of water are added and the mixture is stirred for an additional 10 minutes. The reaction mixture is then cooled to about 40 ° C., acidified with hydrogen chloride gas and filtered off. The filter residue is washed with hot isopropanol. The filtrate and the washing liquid are combined, concentrated to a volume of about 1 liter and then diluted with 4 liters of acetone and 2 liters of diethyl ether.
The deposited precipitate is filtered off and dried at 60 ° C. under reduced pressure.
Yield 97 C / o d. Th. 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 4
A suspension of 3.0 g (0.02 mol) of ethyl 5-methyl-4-imidazolecarboxylate in 10 ml of anhydrous ethanol is cooled to 750 ° C. in a dry 200 ml flask equipped with a dry ice condenser and stirred. 60 to 80 ml of liquid ammonia are then added to the suspension. Instead of the ethanol, 10 ml of tert-butanol can also be used. Then 2.2 to 2.7 g of sodium are added in small pieces within 15 to 20 minutes. During the addition, a clear solution initially forms, which then turns blue for 1 minute. The solution then becomes cloudy. The reaction takes 20 to 30 minutes.
The ammonia is then allowed to evaporate and 50 ml of water and solid sodium chloride are added to the residue. The aqueous solution obtained is extracted several times with 40 ml of tert-butanol each time. Additional sodium chloride is added in the course of the extraction. The tert-butanol extracts are combined and evaporated. The 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole contained in the residue is then converted into the hydrochloride by treatment with diethyl ether and isopropanol and the introduction of hydrogen chloride gas into the cooled solution and filtered off. Yield 1.6 g (55% of theory) of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 5
According to Example 1, when the ethyl 4-imidazole carboxylate is used instead of the ethyl 5-methyl-4-imidazole carboxylate, 4-hydroxymethylimidazole is obtained.
Example 9
A 5 liter flask which is equipped with a stirrer is flushed with nitrogen and charged with 2.7 liters of anhydrous liquid ammonia without external cooling. Thereafter, 112 g (4.87 mol) of sodium are introduced in small portions. The resulting solution is slowly stirred and 150 g (0.974 mol) of ethyl 5-methyl-4-imidazolecarboxylate are added in portions of 2 g each at intervals of 25 to 30 seconds in the form of 0.5 g tablets.
The temperature is -28 "C during the addition. After the addition of the ester, 300 ml of methanol are carefully added dropwise to the blue solution. The blue color of the solution should disappear. If the solution is still blue after the addition of the methanol, After the methanol has been added, the solution is carefully mixed with 265 g (4.97 mol, about 2% excess over the sodium) of ammonium chloride. The ammonia is then distilled off, leaving a thick paste. The temperature the wall of the flask should not exceed 50 ° C. The residue obtained is mixed with 2.1 liters of isopropanol. The mixture is then heated to 75 ° C. with vigorous stirring.
The reaction mixture is then acidified with hydrogen chloride gas to a pH of 1 and then treated with 30 ml of water. The resulting mixture is stirred for 15 minutes, then cooled to 40 to 50 ° C. and filtered off. The filter residue is washed with 2 × 300 ml of warm isopropanol. The filtrate and the washing liquid are then combined and evaporated to near dryness. The thick slurry obtained is diluted with about 1.5 liters of acetone. The deposited precipitate is filtered off and dried. Yield 125.8 g (87% of theory) of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 10
A 5 liter flask, which is equipped with a stirrer, is flushed with nitrogen and charged with 2.3 liters of anhydrous liquid ammonia without external cooling. Then 97 g (4.22 mol, 25 percent molar excess) of sodium are added in portions. The solution obtained is stirred and 130 g (0.844 mol) of 5-methyl-4-imidazolecarboxylic acid ethyl ester are added in portions of 2 g each at intervals of about 30 seconds in the form of 0.5 g tablets. After the ester has been added, the blue solution is stirred for 5 minutes. 260 ml of n-propanol are then carefully added dropwise to the reaction mixture. The blue color should disappear. If the solution is still blue in color after the addition of the n-propanol, it is stirred until it becomes discolored.
Then 232 g (4.34 mol, 2 percent molar excess over the sodium) of ammonium chloride are carefully added in portions over the course of 20 to 30 minutes. The ammonia is then distilled off, leaving a thick slurry. The temperature of the wall of the flask should not exceed 50 ° C. 2.0 liters of n-propanol are added to the residue obtained. The mixture is then refluxed for about 10 minutes in order to remove most of the remaining ammonia. The reaction mixture is then acidified to a pH of about 1 with concentrated hydrochloric acid. The solution is then cooled to about 40 ° C. and stirred for 15 minutes. The mixture is then filtered off and the filter cake is washed twice with 300 ml of n-propanol heated to about 40.degree.
The filtrate and washings are combined and evaporated under reduced pressure to a volume of about 300 ml. The mixture is then left to stand at about 20 ° C. for 12 hours. The precipitate is then filtered off and dried.
Yield 90.0 g (72% of theory) of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
Example 11
A 1 liter three-necked flask equipped with a stirrer and nitrogen inlet tube is charged with 600 ml of liquid ammonia. 18 g of sodium are introduced in portions under nitrogen as protective gas. The resulting solution is mixed with 30.2 g of 5-methyl-4-imidazolecarboxylic acid ethyl ester in small portions over the course of 25 minutes.
The mixture retains a light blue color. 43.4 g of ammonium chloride are then carefully added in small portions until the blue color disappears. Then the remaining ammonium chloride is added more quickly so that the ammonia begins to boil. After the addition is complete, 400 ml of isopropanol are added and the mixture is refluxed every ½ hours. The suspension is then cooled, acidified with hydrogen chloride gas and filtered off.
The filtrate is concentrated to a slurry which is diluted with acetone.
The deposited precipitate is filtered off and dried in a vacuum drying cabinet. Yield 23.2 g of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride.
The following examples explain the further processing of the compounds of general formula I prepared according to the invention.
Example 12
A solution of 30.0 g of 4-hydroxymethyl-5-methylimidazole hydrochloride and 23.0 g of cysteamine hydrochloride in 200 ml of acetic acid is refluxed for 10 hours.
The reaction mixture is then cooled to 15-20.degree.
The deposited precipitate is filtered off and washed with isopropanol. The 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] imidazole dihydrochloride with a melting point of 189 to 192 ° C. is obtained.
A solution of 14.6 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) thio-methyl] imidazole dihydrochloride in 120 mol of water is mixed with 7.75 g of potassium carbonate. The mixture obtained is left to stand for 15 minutes at room temperature and then 5.15 g of methyl isothiocyanate are added. The mixture is then refluxed for 30 minutes and then slowly cooled to 5 "C. The precipitate which has precipitated out is filtered off and recrystallized from water. The N-methyl N'- {2 - [(5 -methyl-4-imidazolyl) -methylthio] -äthyl} -thiourea obtained from 150 to 152 "C.
Example 13 (a) A solution of 17.0 g of 4-methyl-5 - [(2-aminoethyl) thiomethyl] imidazole and 11.2 g of N-cyano-N ', S-dimethylisothiourea in 500 ml of acetonitrile becomes Boiled under reflux for 24 hours. The reaction mixture is then evaporated.
The residue is purified by chromatography on a silica gel column using acetonitrile as the mobile phase. The product obtained is then recrystallized from a mixture of acetonitrile and diethyl ether. The N-cyano-N'-methyl N "- {2 - [(5-methyl-4-imidazolyl) -methylthio-ethyl} -guanidine with a melting point of 141 to 142" C is obtained.
(b) A solution of 20 g of dimethyl N-cyanimidodithiocarbonate in ethanol is slowly mixed with a solution of 23.4 g of 4-methyl-5- [(2-aminoethyl) thiomethyl] imidazole with stirring at room temperature. The mixture is then left to stand at room temperature for 15 hours. The precipitated precipitate is then filtered off. The N-cyano N '- (2 - [(5 -methyl-4-imidazolyl) -methylthio] -ethyl) -S-methyl-isothiourea with a melting point of 148 to 15 ° C is obtained. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is digested with cold water, the precipitate obtained is filtered off and recrystallized twice from a mixture of isopropanol and diethyl ether.
A further amount of N-cyano-N'- (2 - [(5 -methyl-4-imidazolyl) -methylthio] -ethyl) -S-methylisothiourea with a melting point of 148 ° to 1500 ° C. is obtained.
A solution of 10.1 g of the compound prepared above in 30 ml of ethanol is mixed with 75 ml of a 33 percent solution of methylamine in ethanol. The mixture is then left to stand for 2 1/2 hours at room temperature.
The reaction mixture is then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized twice from a mixture of isopropanol and petroleum ether. The N-cyano-N'-methyl-N "- {2 - [(5-methyl-4 imidazolyl) methylthio] ethyl) guanidine with a melting point of 141 to 143" C is obtained.