DE2065698C3 - Process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone - Google Patents
Process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidoneInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Umsetzung von ß-Aminocrotonamid mit einem Ester einer organischen Säure.The invention relates to a process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone and in particular to a process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone by reaction of ß-aminocrotonamide with an ester of an organic acid.
Es ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten bekannt, bei welchem jJ-Aminocrotonamid (I) mit einem organischen Säureanhydrid oderIt is a process for making pyrimidone derivatives known at which jJ-aminocrotonamide (I) with an organic acid anhydride or
CH1-C = CH-C =CH 1 -C = CH-C =
einem organischen Säurehalogenid umgesetzt wird, um eine 0-Acylaminoverbindung (II) herzustellen, mit welcher dann durch Erhitzen oder durch eine Alkalibehandlung ein Ringschluß vorgenommen wird, um ein Pyrimidonderivat (HI) herzustellen (Tetsuzo K a t ο et al, Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Band 87, Seite 955[1967], und Band 89, Seite 460[1969J). Dieses Verfahren jäßt sich wie folgt darstellen:an organic acid halide to produce an O-acylamino compound (II) with which is then made a ring closure by heating or by alkali treatment to a To produce pyrimidone derivative (HI) (Tetsuzo K a tο et al, Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, Volume 87, page 955 [1967], and Volume 89, page 460 [1969J). This procedure can be represented as follows:
NHK NH K
NH,NH,
+ (RCO).,O oder RCOCl+ (RCO)., O or RCOCl
(D(D
CH1-CCH 1 -C
H CH C
NH C = O — ■ NH C = O - ■
H
CH
C.
y \y \
CH3- C C=OCH 3 - CC = O
I II I
N NHN NH
C=OC = O
(II) (III)(II) (III)
Hierin bedeutet R Alkyl oder Aryl.Herein R is alkyl or aryl.
Dieses Verfahren besitzt jedoch die folgenden Nachteile: Die Säureanhydride oder Säurehalogenide, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden müssen, sind ziemlich teuer; das Verfahren selbst ist aufwendig, da es zwei Stufen umfaßt und die Gesamtausbeute ist niedrig. Da ein Lösungsmittel verwendet werden muß, ist auch die Abtrennung und Rückgewinnung des Lösungsmittels und einer als Nebenprodukt gebildeten Säure nach der Abtrennung des Reaktionsprodukts nötig.However, this method has the following disadvantages: The acid anhydrides or acid halides, which must be used as starting materials are quite expensive; the process itself is time-consuming, since it comprises two stages and the overall yield is low. Since a solvent must be used, is also the separation and recovery of the solvent and any formed as a by-product Acid required after the reaction product has been separated off.
Das Verfahren und die Ausbeute des erwähnten Verfahrens (Kato et al) sollen noch näher erläutert werden: Die Acylierung von jS-Aminocrotonamid wird in Chloroform unter Verwendung von Isobuttersäureanhydrid als Acylierungsmittel während 1 Stunde unter Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Die Ausbeute der /Msobuttersäure-amin-Verbindung beträgt 62 Gew.-%. Nach der Isolierung wird die Acylverbindung mit einer 10%igen Natriummethylat-methanollösung erwärmt und der Ringschluß zum 2-lsopropylpyrimidon-derivat durchgeführt, das in einer Ausbeute von 75Gew.-% erhallen wird. Damit beträgt die Gesamtausbeute an Pyrimidon 46 Gc\v.-%.The process and the yield of the process mentioned (Kato et al) will be explained in more detail The acylation of jS-aminocrotonamide is carried out in chloroform using isobutyric anhydride carried out as an acylating agent for 1 hour with heating under reflux. The yield of the / Msobutyric acid amine compound is 62% by weight. After isolation, the acyl compound with a 10% sodium methylate methanol solution heated and the ring closure to the 2-isopropylpyrimidone derivative carried out, which in a yield of 75 wt .-% will echo. The total yield is thus an Pyrimidone 46 w / v%.
Die Umsetzung von primären oder sekundären Aminen mit Carbonsäureestern als Acylierungsmittel ist bekannt (vgl. Weygand- H i I ge t ag. Organisch Cluinische Fvpenmeritierkunsl. V 'Mitiape, Leipzig 1964, Seiten 556 bis 558). Jedoch ist aus der Literatur ersichtlich (vgl. G. Stork et al, J. Am. Chem. Soc. 85, 207-222, und Kato et al, Chem. Pharm. Bull. 17 [9], 1889—1895, 1969), daß aus /J-Aminocrotonamid unier Verwendung herkömmlicher Acylierungsmittel sich keine jS-N-Acylverbindungen herstellen lassen.The reaction of primary or secondary amines with carboxylic acid esters as acylating agents is known (see Weygand-H i I ge t ag. Organisch Cluinische Fvpenmeritierkunsl. V 'Mitiape, Leipzig 1964, pages 556 to 558). However, it can be seen from the literature (cf. G. Stork et al, J. Am. Chem. Soc. 85, 207-222, and Kato et al, Chem. Pharm. Bull. 17 [9], 1889-1895, 1969) that from / J-aminocrotonamide unier Using conventional acylating agents, no jS-N-acyl compounds can be prepared.
Bei der von D. J. Brown, »The Pyrimidines«, 1962, Interscience Publishers, S. 87, beschriebenen Ringschlußreaktion in alkalischem Medium zu einem Pyrimidinkern handelt es sich um eine Ringschlußreaktion mit einer isolierten jS-Acylverbindung.In the case of D. J. Brown, "The Pyrimidines", 1962, Interscience Publishers, p. 87, described ring closure reaction in an alkaline medium to form a The pyrimidine nucleus is a ring closure reaction with an isolated α-acyl compound.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-melhyl-4(3H)-pyrimidon, bei welchem ein billiges Rohmaterial verwendet wird, ein brauchbares Produkt in einer Stufe erhalten werden kann, die Verwendung eines Lösungsmittels unnötig ist und eine hohe Ausbeute erzielt wird.The aim of the invention is to provide an improved Process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone in which an inexpensive raw material is used, a useful product can be obtained in one step, the use of a Solvent is unnecessary and a high yield is achieved.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Acylierung von /J-Aminocrotonamid und anschließendem Ringschluß unter Wasserabspaltung, das dadurch Gekennzeichnet ist, duß ϋΐίΐη ß-Aminocrotonamid mit mindestens 3 Mol Isobuttersäure-isobutylester in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat wenigstens drei Stunden auf eine Temperatur zwischen 6O0C und der Siedetemperatur des Reaktionsgeniisehcs erhitztThe invention relates to a process for the preparation of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone by acylation of / I-aminocrotonamide and subsequent ring closure with elimination of water, which is characterized by ϋΐίΐη ß-aminocrotonamide with at least 3 mol isobutyric acid isobutyl heated at least three hours at a temperature between 6O 0 C and the boiling temperature of Reaktionsgeniisehcs in the presence of 2 to 4 moles Natriumisobutylat
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch die folgende Formel darstellen:The process according to the invention can be represented by the following formula:
CH3-C = CH-C=O
NH2 NH2 CH 3 -C = CH-C = O
NH 2 NH 2
. (D (IV). (D (IV)
+ RCO2R'+ RCO 2 R '
CH3-C y
CH 3 -C
C
\
C=O
I H
C.
\
C = O
I.
C
^ \H
C.
^ \
\NH
\
IC = O
I.
C
I** /
C.
I.
C3H I.
C 3 H
worin R und R' die Isopropyl- bzw. die Isobutyl-Gruppe bedeuten.wherein R and R 'are the isopropyl and isobutyl groups, respectively mean.
Die obige Reaktion verläuft jedoch nicht, wenn bei dem obenerwähnten bekannten Verfahren das Säureanhydrid oder das Säurehalogenid lediglich durch einen Ester einer organischen Säure ersetzt werden. Es wurde jedoch überraschend festgestellt, daß bei der Umsetzung von /J-Aminocrotonamid mit dem Isobuttersäureisobutylester in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat die Kondensationsreaktion und die Ringschlußreaktion gleichzeitig und sehr glatt in einer Stufe ablaufen.However, the above reaction does not proceed when the acid anhydride is used in the above-mentioned known method or the acid halide can only be replaced by an ester of an organic acid. It was However, surprisingly found that in the reaction of / J-aminocrotonamide with the isobutyl isobutyl ester in the presence of 2 to 4 moles of sodium isobutoxide, the condensation reaction and the ring closure reaction run simultaneously and very smoothly in one stage.
Es ist nicht klar, über welchen Reaktionsmechanismus das Natriumisobutylat den Ablauf der Reaktion bewirkt, da eine Ester/Amid-Austauschreaktion dieser Art noch nicht bekannt ist. Es wird jedoch angenommen, daß ein sogenannter N-Acylierungsprozeß, der die erste Hälfte der vorliegenden Reaktion bildet, als Austauschreaktion zwischen dem Alkoholteil des Esters und dem Aminoteil des /?-Aminocrotonamids verläuft und die Wirkung des Natriumisobutylats bei der vorliegenden Reaktion der Wirkung eines Alkalikatalysators in einer Esteraustauschreaktion ähnlich ist.It is not clear about what reaction mechanism The sodium isobutylate causes the reaction to proceed as an ester / amide exchange reaction of this type is still going on is not known. It is believed, however, that a so-called N-acylation process, which is the first half of the present reaction forms, as an exchange reaction between the alcohol part of the ester and the amino part des /? - aminocrotonamide and the effect of the Sodium isobutylate in the present reaction has the effect of an alkali catalyst in an ester interchange reaction is similar.
Es wird angenommen, daß eine aktive Zwischenverbindung, wie z. B.It is assumed that an active interconnection, such as e.g. B.
H
CH
C.
CH3-C C-NH,CH 3 -C C-NH,
Il οIl ο
NIlNaNIlNa
existiert und daß das Natriumisobutylat zur Bildung der Verbindung beiträgt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung durch die obigen Vermutungen über den Reaktionsmechanismus nicht beschränkt werden soll.exists and that the sodium isobutylate contributes to the formation of the compound. However, it should be noted that that the present invention by the above assumptions about the reaction mechanism is not should be restricted.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun in der Kolgc näher erläutert.The method according to the invention will now be explained in more detail in the Kolgc.
Zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten Natriumisobutylats wird Isobutylalkohol verwendet, der Natriumisobutylat nicht merklich hydrolysiert und der wasserfrei herstellbar ist. Der Isobutylalkohol wird in gesamte Natriummetall in das Natriumisobutylat übergeführt wird. Es ist möglich, für diesen Zweck eine überschüssige Menge Isobutylalkohol als inertes Lösungsmittel zu verwenden, wie dies in der Folge beschrieben wird, aber ein zu großer Überschuß ist unerwünscht, da hierdurch die Ausbeute verringert wird.Isobutyl alcohol is used to prepare the sodium isobutylate used according to the invention, which Sodium isobutylate is not noticeably hydrolyzed and which can be prepared anhydrous. The isobutyl alcohol is in all of the sodium metal is converted into the sodium isobutylate. It is possible to use one for this purpose Use an excess amount of isobutyl alcohol as an inert solvent, as follows is described, but too large an excess is undesirable because it reduces the yield will.
Um das 0-Aminocrotonamid in guter Ausbeute mitTo get the 0-aminocrotonamide in good yield with
jo dem Isobuttersäure-isobutylester umzusetzen, werden
erfindungsgemäß wenigstens 3 Mol Isobuttersäure-isobutylester und 2 bis 4 Mol Natriumisobutylat pro Mol
j3-Aminocrotonamid verwendet.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird Natrium-To implement the isobutyl isobutyl ester, at least 3 moles of isobutyl isobutyl ester and 2 to 4 moles of sodium isobutylate per mole of 3-aminocrotonamide are used according to the invention.
When carrying out the procedure, sodium
.15 isobutylat im Isobuttersäure-isobutylester gelöst oder es wird metallisches Natrium mit wasserfreiem Isobutylalkohol versetzt, um Natriumisobutylat herzustellen, worauf dann Isobuttersäure-isobutylester zugesetzt wird. Man kann auch wasserfreien Isobutylalkohol dem Isobuttersäure-isobutylester zusetzen und hierauf das Natriummetall zugeben. Man erhält auf diese Weise das im Isobuttersäure-isobutylester gelöste Natriumisobutylat. Dazu wird dann das /J-Aminocrotonamid gegeben. Der Zusatz wird wegen der exothermen Reaktion unter.15 isobutylate dissolved in isobutyl isobutyl ester or it metallic sodium is mixed with anhydrous isobutyl alcohol to produce sodium isobutylate, whereupon isobutyrate isobutyl ester is added. You can also use anhydrous isobutyl alcohol Add isobutyl isobutyrate and then add the sodium metal. This is how you get that Sodium isobutylate dissolved in isobutyl isobutyl ester. The / J-aminocrotonamide is then added to this. The addition is due to the exothermic reaction under
4-, Kühlen ausgeführt. Hierauf wird die Reaktion 3 Stunden
oder mehr fortgesetzt, währenddessen das Reaktionssystem auf einer Temperatur von 600C bis zum
Siedepunkt gehalten wird.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt4-, cooling carried out. The reaction is then continued for 3 hours or more while the reaction system is kept at a temperature of 60 ° C. to the boiling point.
After the reaction has ended, the product can
κι durch ein übliches Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise kann man das im Reaktionsgemisch vorliegende Natriumisobutylat mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, neutralisieren, das ausgefällte Salz abfiltrieren, dieκι can be obtained by a conventional method. For example, the sodium isobutylate present in the reaction mixture can be mixed with an inorganic Acid such as B. hydrochloric acid, sulfuric acid or the like, neutralize, filter off the precipitated salt, the
r, resultierende Mutterflüssigkeit unter einem verringerten Druck zur Herstellung von rohen Kristallen konzentrieren und die rohen Kristalle aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform, Methanol, Äthanol oder dergleichen, Umkristallisieren.r, resulting mother liquor under a decreased Apply pressure to produce raw crystals and concentrate the raw crystals from one suitable solvents, such as. B. acetone, chloroform, methanol, ethanol or the like, recrystallize.
Wi Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.The invention is illustrated by the following example explained in more detail.
W e ι s ρ i e I W e ι s ρ ie I
Herstellung von
11' 2-lsopropyl-6-mcthy]-4(3H)-pyrimidonProduction of
11 '2-Isopropyl-6-mcthy] -4 (3H) -pyrimidone
20 g metallisches Natrium wurden in 150 ml wasserfreiem isobutuiic! üuf^elost πί Ήη0 knhntann].20 g of metallic sodium were isobutuiic in 150 ml of anhydrous! üuf ^ elost πί Ήη 0 knhntann].
lösung von Natriumisobutylat herzustellen. 40 g /J-Aminocrotonamid und 300 g Isobutylisobutyrat wurden dann zugesetzt Das resultierende Gemisch wurde dann 5 Stunden unter Rühren auf Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion wurde das resultierende Reaktionsgemisch mit 10%iger wäßriger HCl neutralisiert, worauf sich eine Konzer.trierung durch Erhitzen unter vermindertem Druck und eine Extraktion mit Chloroform anschloß. Die aus der resultierenden Chloroformphase erhaltenen Kristalle warden aus Aceton umkristallisiertto produce a solution of sodium isobutylate. 40 g / J-aminocrotonamide and 300 g of isobutyl isobutyrate then added. The resulting mixture was then stirred and refluxed for 5 hours Completion of the reaction, the resulting reaction mixture was neutralized with 10% aqueous HCl, whereupon a concentration by heating under reduced pressure and an extraction with Connected to chloroform. The crystals obtained from the resulting chloroform phase become out Recrystallized acetone
Auf diese Weise wurden 51,8 g 2-IsopropyI-6-methyl-4(3H)-pyrimidon (farblose, nadeiförmige Kristalle) erhalten (Ausbeute 85,5%). Fp. 170bisl71°C.Thus, there was 51.8 g of 2-isopropyl-6-methyl-4 (3H) -pyrimidone (colorless, needle-shaped crystals) obtained (yield 85.5%). Mp 170-171 ° C.
Elementaranalyse (chemische Zusammensetzung C8H12ON2)Elemental analysis (chemical composition C8H12ON2)
Theoretisch: C 63,13, gefunden: C 65,15,Theoretical: C 63.13, found: C 65.15,
H 7,95, N 18,41%; H 8,00, N 18,50%.H 7.95, N 18.41%; H 8.00, N 18.50%.
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