CH558330A

CH558330A - Verfahren zur herstellung neuer fluorenone.

Info

Publication number: CH558330A
Application number: CH223772A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1972-02-16
Filing date: 1972-02-16
Publication date: 1975-01-31

Description

Vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Fluorenone der Formel I, worin R; für eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, Carbalkoxyalkyl- oder Phenylalkylgruppe steht und R2 einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, der 1 Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, eine Phenylalkylgruppe, eine Carbalkoxyalkylgruppe oder die Styrylgruppe und, wenn R1 für eine Carbalkoxyalkylgruppe steht, auch eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyloder Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.

Steht R1 für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, so enthalten diese insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatome; vorzugsweise sind diese Substituenten verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom. Typische Vertreter dieser Substituentengruppe sind z. B. Isopropyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl, tert.-Pentyl, 1,1 -Dimethyl-2-propinyl, 1,1 Die methyl-allyl usw.

Stellt Rt eine Cycloalkylgruppe dar, so enthält sie insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome.

Steht R1 oder R2 für eine Carbalkoxyalkylgruppe, so kann deren Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxygruppe, und dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Bedeutung des Symboles R1 ist z. B. eine 1-Methyl-1-(niederalkoxycarbonyl)äthylgruppe. Typische Vertreter für diese Bedeutung von R2 sind ebenfalls 1-(nieder-Alkoxycarbonyl)alkylgruppen.

Stellt R1 eine Phenylalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere bis 12 Kohlenstoffatome. Interessante Vertreter dieser Reihe sind z. B. die 3-Phenylpropylgruppe, die 1,1-Di methyl-3 -phenylpropylgruppe usw.

Steht R2 für einen gegebenenfalls halogenierten Alkylrest, so enthält dieser insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Ist dieser Alkylrest halogeniert, so ist er insbesondere durch Chlor oder Brom mono-, di- oder trisubstituiert.

Stellt R2 einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest dar, der 1 Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, so kann dieser z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl sein.

Stellt R2 eine Phenylalkylgruppe dar, so kann diese bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten. Repräsentativ für diese Gruppierung ist z. B. die Benzylgruppe.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Fluorenonen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, entsprechend acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.

Praktisch geht man z. B. wie folgt vor:
Man versetzt Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure R2COOH, worin R2 obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen tSber- schuss des entsprechenden Anhydrids zu.

Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan usw. gearbeitet werden.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 100" variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.

Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt.

Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst die Estergruppe wieder gespalten würde.

Der Zusatz von R2 COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel II in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy-Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R1 mit einem tert.-Kohlenstoffatom am Stickstoffatom gebunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z. B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben.

Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Fall arbeitet man vorteilhafter bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können analog den bekannten, durch Umsetzung von 4-Epoxypropoxy9-fluorenon, mit den entsprechenden Aminen erfolgen.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.

Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken langanhaltenden Hemmung der durch Isoproterenol[l-(3 ,4-Dihydroxyphenyl) -2 -isopropyl- aminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.

Die Verbindungen sind demnach kreislaufregulierend, besitzen eine langanhaltende Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren und können insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhytmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen geeignet. Die obgenannten Eigenschaften treten u. a. beim 4-[3-tert.-Butylamino-2-(4 tetrahydropyranylcarbonyloxy) -propozy] -9-fluorenon besonders stark hervor. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Beispiel 1
4-(3 -tert. -Butylamino-2-phenylacetoxypropoxy)-9- fluorenon
3,0 g 4-(3-tert. -Butylamino-2-hydroxypropoxy) -9- fluorenonhydrochlorid werden mit 50 ml Phenylacetylchlorid während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Phenylacetylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt das Hydrochlorid der Titelverbindung, welches aus Essigester mit wenig Äthanol umkristalli siert wird. Prismen vom Smp. 191-193 .

Beispiel 2
4-(3 -tert. -Butylamino-2-cinnamoyloxypropoxy) -9 fluorenon
3,3 g Zimtsäurechlorid werden in 2 ml Chloroform gelöst und mit 3,6 g 4-(3 -tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9- fluorenon-hydrochlorid während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man mit 150 ml Wasser, rührt 3 Stunden, stellt dann mit 10 %iger Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene ölige Titelverbindung wird nun in ihr Hydrogenmaleinat überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 213-215 .

Beispiel 3
4 -[3 -tert. -Butylamino-2-(2-thenoyloxy)propoxy] -9 fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Thiophen-2-carbonsäurechlorid anstatt Phenylacetylchlorid und erhitzt gegen Ende der Reaktion noch 2 Stunden auf 100 . Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in Nadeln vom Smp. 225-227 .

Beispiel 4 4-{3 -tert.-Butylamino-2-(4-tetrahydropyranyl- carbonyloxy)propoxy] -9 -fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Tetrahydropyran-4-carbonsäurechlorid anstatt Phenylacetylchlorid und arbeitet nach beendeter Reaktion wie in Beispiel 2 beschrieben auf. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Benzol, Smp. 214-216 .
EMI2.1

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer Fluorenone der Formel I, worin R, für eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, Carbalkoxyalkyl- oder Phenylalkylgruppe steht und R2 einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, der 1 Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, eine Phenylalkylgruppe, eine Carbalkoxyalkylgruppe oder die Styrylgruppe und, wenn Rl für eine Carbalkoxyalkylgruppe steht, auch eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierten Beispiel 5 Malonsäure-äthyl[3 -tert.

-butylamino-1 -(9-oxo-4 fluorenyloxy)propyl]ester Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Malonsäuremonoäthylesterchlorid anstatt Phenylacetylchlorid. Das ausgefallene Hydrochlorid der Titelverbindung wird abfiltriert und aus Chloroform/Essigester umkristallisiert. Smp. 185-186".

Beispiel 6 4-(3 -tert. -Butylamino-2-nicotinoyloxypropoxy) -9 fluorenon Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Nicotinsäurechlorid anstatt Phenylacetylchlorid und arbeitet nach beendeter Reaktion wie in Beispiel 2 auf. Das Oxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol, Smp.

223 (Zers.) Beispiel 7 2-Methyl-2-[3 -(9 -oxo-4-fluorenyloxy) -2-pivaloyl oxypropylamino]propionsäureäthylester 1,9 g 2-[-2 -Hydroxy-3 -(9-fluorenon4 -yloxy)propyl- amino]-2-methylpropionsäureäthylester-hydrochlorid- werden mit 20 g Pivalinsäureanhydrid unter Rühren 7 Stunden auf 100 " erhitzt. Man giesst auf Eis, stellt mit 10 %igem Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die rohe Titelverbindung wird in ihr Hydrogenoxalat überführt und aus Äthanol/Essigester kristallisiert, Smp. 169-170 . EMI2.2

Phenylrest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, entsprechend acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4 [3 -tert. -Butylamino-2-(4-tetrahydropyranylcarbonyloxy) propoxy]9-fluorenon, dadurch gekennzeichnet, dass man 4 (3 -tert. Butylamino-2-hydroxypropoxy) -9 -fluorenon mit dem Anhydrid oder einem Halogenid der Tetrahydropyran-4carbonsäure acyliert.