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CH555361A - Procede de preparation de derives de la 8-hydroxyquinoleine. - Google Patents

Procede de preparation de derives de la 8-hydroxyquinoleine.

Info

Publication number
CH555361A
CH555361A CH81173A CH81173A CH555361A CH 555361 A CH555361 A CH 555361A CH 81173 A CH81173 A CH 81173A CH 81173 A CH81173 A CH 81173A CH 555361 A CH555361 A CH 555361A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
nitrothiazolyl
oxy
prepared
hydroxyquinoline
nitrothiazole
Prior art date
Application number
CH81173A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Karamchand Premchand Private
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karamchand Premchand Private filed Critical Karamchand Premchand Private
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Publication of CH555361A publication Critical patent/CH555361A/fr

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Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  
 



   L'invention a pour objet   Im    procédé de preparation de dérivés de la 8-hydroxyquinoleine ayant des propriétés antibacteriennes, antifongiques et antiparasitiques.



   Conformement à l'invention on prepare les dérivés de 8hydroxyquinoleine de formule I
EMI1.1     
 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe methyle, X et Y sont des halogenes identiques ou differents choisis parmi le chlore, le brome ou l'iode, dans deux quelconque des positions 5, 6 et 7 du noyau de quinoleine.



   Selon ce procédé on fait reagir un 2-halogéno-5-nitrothia- zole de formule II
EMI1.2     
 dans laquelle l'halogene en deuxieme position est de préfé- rence le chlore ou le brome, avec un sel de   metal    alcalin de la 8-hydroxyquinoléine dihalogéno-substituée de formule III requise
EMI1.3     

O-(métal alcalin) dans laquelle R, X et Y ont la signification ci-dessus.



   On peut conduire la reaction en présence d'un solvant organique ne genant pas la reaction à des temperatures en-dessous de 100 C et au-dessus de la temperature ordinaire.



   Le   metal    alcalin qu'on prefere est le sodium ou le potassium, dans le composé de formule III.



   L'halogene qu'on prefere dans le composé de formule II est le chlore ou le brome.



   Parmi les solvants organiques ne genant pas la réaction on peut citer l'éthanol,   l'acétone,    la méthyléthylcétone et le sulfoxyde de dimethyle, bien que d'autres soient utiles, le seul critère etant que le solvant utilisé ne doit pas   gener    la réaction.



   On peut conduire la reaction à des temperatures   comprises    entre   40O    et 100 C pendant environ 60 minutes à 7 heures, bien que cela ne soit pas   tres      critique    pour la reaction.



   Si on le desire, on peut purifier les produits obtenus par   reeristailisation    en utilisant par exemple un melange de ben   zene    et d'hexane comme solvant.



   Parmi les composés obtenus par le procédé de l'invention on peut citer, à titre d'illustration, les suivants:    8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dichloro-quinoléine   
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dibromo-quinoléine
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-di-iodo-quinoléine
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dibromo-2méthyl-quinoléine
8-(5 -nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dichloro-2methyl-quinoleine
On a   trouve    que les dérivés de 8-hydroxyquinoleine pré- parés par le procédé de l'invention possèdent des propriétés antibactériennes, antifongiques et antiparasitaires remarquables, comparés au dérivés de 8-hydroxyquinoleine connus. Les dérivés connus n'ont pas donné de resultats satisfaisants, notamment à cause de leurs effets   secondaires.   



   Sous ce dernier rapport les composés de l'invention se sont montres satisfaisants.



   Afin de mieux   comprendre    les propriétés des composés, on a conduit des etudes biologiques détaillées, de ces composés et on les a comparées à celles du  Quixalin  dans des   conditions    similaires. Les resultats de quelques unes de ces etudes comparatives sont indiques dans le   tableau    I ci-après.  
EMI2.1     




     A C T I V I T E A N T I M I C R O B I E N N E (I N V I T R O) C O M P O S E Organismes MIC Valeurs en mcg/ml Réf. No. S.Aureus A/R E.coli S.Shigae S.typhi Ps.vulgaris Ps.aerugenose X Y R P.F. Ex. No S.aureus 5-Cl 7-Cl H 122,4 SRC 1111 0,5 0,5 5-10 0,5 5,0 5,0 2,0 Ex. 1  & 2 5-Br 7-Br H 130-133 C SRC 1128 5,0 5,0 10,0 5,0 10,0 5,0 20,0 Ex. 3 5-Br 7-Br CH3 119-121 C SRC 1134 0,5 0,5 10,0 0,5 10,0 10,0 10,0 Ex. 5 5-Cl 7-Cl CH3 127-129 C SRC 1277 0,5 0,5 5-10 0,5 5,0 10,0 10,0  Quixalin  5 1-5 5 5 5 5 20 A C T I V I T E A N T I F O N G I Q U E A C T I V I T E A N T I T U B E R C U L E U S E C O M P O S E Organismes/MIC valeurs en mcg/ml No réf.

  C.albicans Tr.menta- M.gypsum Ph.jeanselmi N.astéroide Asp.fumi- My.tuberculosis Ex.No grophytes gatus MIC valeurs en X Y R P.F. mcg/ml 5-Cl 7-Cl H 122,4 SRC 1111 1,0 5,0 5,0 20,0 5-10 5 20,0 Ex. 1  & 2 5-Br 7-Br H 130-133 C SRC 1128 1,0 1,5 5,0 5,0 5,0 5,0 20,0 Ex. 3 5-Br 7-Br CH3 119-121 C SRC 1134 1,0 5,0 5,0 5,0 10-20 5,0  Ex. 5 5-Cl 7-Cl CH3 127-129 C SRC 1277 1-5 1-5 1-5 5-10 20-50 1-5 25-50  Quixalin  5 5 5 5 5 1 -     
Les résultats indiqués dans le tableau I donneront une idée des puissantes propriétés antibactériennes et antifongiques des composés du procédé de l'invention.



   On peut utiliser les composés soit seuls, soit en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. On peut aussi utiliser un seul composé actif de l'invention ou une association de deux ou plusieurs composés actifs, suivant les besoins.



   Comme véhicules pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser des véhicules solides et liquides connus, et des compositions appropriées peuvent être sous forme de liquides, de poudres, de tablettes, de granulés, de concentrats émulsionnables et des poudres mouillables etc.



   On peut   preparer    les differentes   compositions    par des techniques bien connues. On peut par exemple préparer des compositions liquides en dissolvant le ou les ingrédients actifs dans un véhicule ou un agent diluant liquide pharmaceutiquement acceptable, approprié, avec ou sans l'utilisation d'adjuvants connus tels que des agents émulsionnants, des agents mouillants ou des agents de dispersion etc. classiques.



   Comme on l'a déjà dit, on peut utiliser le composé actif seul aux doses nécessaires. Cependant, dans les compositions, la concentration du ou des ingrédients actifs peut normalement être d'un minimum de 1,0% en poids à un maximum de 60,6% en poids, et elle est de préférence comprise entre 25 à 60% en poids bien que les quantités d'ingrédient(s) actif(s) dépendent du type de maladie et de sa gravité, de la forme de composition, du type d'ingrédient actif etc.



   Les exemples suivants illustrent l'invention.



   Exemple 1
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dichloroquinoléine  (SRC 1111)
On a chauffé 4,72 g (0,02 mole) de sel de sodium de 5,7dichloro-8-hydroxyquinoléine et 3,3 g (0,02 mole) de 2chloro-5-nitrothiazole dans 10 ml de sulfoxyde de diméthyle à 60-70 C pendant 2 heures. On a refroidi le produit réactionnel et on l'a dilué avec de l'eau; on a séparé le solide gommeux par décantation et on l'a trituré avec une solution d'acétate de sodium pour obtenir le produit désire brut. On l'acristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane; il fondait à 1221240C; rendement de 5,5 g.



   Exemple 2
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dichloroquinoléine  (SRC 1111)
On a chauffé à reflux 2,5 g (0,01 mole) de sel de potassium de 5,7-dichloro-8-hydroxyquinoléine et 2,1 g (0,01 mole) de 2-bromo-5-nitrothiazole dans 50 ml d'éthylméthylcétone pendant 3 heures. On a chassé le solvant par distillation sous vide. On a trituré le résidu avec une solution d'acétate de sodium (3 g dans 100 ml). On a cristallisé la matière insoluble dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir le produit désire qui fondait à 122-124 ; rendement de 2,8 g.



   Exemple 3
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dichloroquinoléine  (SRC 1128)
On a chauffé 6,5 g (0,02 mole) de sel de sodium de 5,7dibromo-8-hydroxyquinoléine et 4,2 g (0,02 mole) de 2bromo-5-nitrothiazole dans 10 ml de sulfoxyde de diméthyle à 50-60 C pendant 3 heures. On a refroidi le produit réactionnel et on l'a dilué avec 100 ml d'eau et 1 g de bisulfite de sodium.



  On a séparé le solide gommeux par décantation. On l'a repris dans du benzène. On a lavé la phase benzénique avec 100 ml de solution de bisulfite de sodium à 1%, 100 ml d'une solution d'acétate de sodium à 2% puis avec de l'eau. On a séché la phase bezénique sur du sulfate de sodium, on l'a concentrée, puis diluée avec de l'hexane pour obtenir le produit désiré brut.



   On l'a cristallisé dans un melange de benzene et d'hexane et il fondait à 131-133 C; rendement de 6,7 g.



   Exemple 4
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-di-iodoquinoléine  (SRC 1113)
On a chauffé à reflux 8,38 g (0,02 mole) de sel de sodium de 5,7-di-iodo-8-hydroquinoléine et 3,3 g (0,02 mole) de 2 chloro-5-nitrothiazole et on les a agités dans de l'acétone sèche pendant 6 heures. On a séparé le solvant sous vide. On a repris le résidu dans 100 ml de benzène, puis lavé avec 100 ml d'une solution de bisulfite de sodium à 1%, 100 ml d'une solution d'acétate de sodium à 2% puis avec de l'eau. On a séché la phase benzénique sur du sulfate de sodium. On l'a concentrée jusqu'au quart de son volume puis on l'a diluée avec de l'hexane pour obtenir le produit désiré brut. On l'a cristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane; il fondait à 135
137 C; rendement de 7,2 g.

 

   Exemple 5
8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dibromo-2-méthyl quinoléine (SRC 1134)
6,8 g (0,02 mole) de sel de sodium de 5,7-dibromo-2méthyl-8-hydroxyquinoléine et 3,3 g (0,02 mole) de 2-chloro
5-nitrothiazole dans 100 ml d'éthanol absolu ont été chauffés à reflux pendant 5 heures. On a chassé le solvant par distillation sous vide; on a repris le résidu dans 100 ml de benzène et on a lavé avec 100 ml d'une solution de bisulfite de sodium à 1%,
100 ml d'une solution d'acétate de sodium à 2% puis avec de l'eau; rendement de 6,3 g.



   On a séché la phasé benzénique sur du sulfate de sodium, on l'a concentrée jusqu'à 20 ml puis diluée avec de l'hexane pour obtenir le produit désiré brut; on l'a cristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane; il fondait à 119-121 C. 

Claims (1)

  1. REVENDICATION I
    Procédé de préparation de dérivés de 8-hydroxyquinoléine de formule générale I EMI3.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X et Y sont des halogènes identiques ou différents choisis parmi le chlore, le brome et l'iode dans deux positions quelconques parmi les positions 5, 6 et 7 du noyau de quinoléine, caractérise en ce qu'on fait réagir un 5-nitrothiazole 2halogéno-substitué de formule générale II EMI4.1 avec un sel de metal alcalin de la 8-hydroxyquinoléine dihalogéno-substituée de formule generale III EMI4.2 X <tb> <SEP> O-(metal <SEP> alcalin) <tb> dans laquelle R, X et Y ont la meme signification que cidessus.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on le conduit en presence d'un solvant organique ne genant pas la reaction, à des températures en-dessous de 100oC et au-dessus de la température ordinaire.
    2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on conduit la reaction en utilisant le sel de sodium ou de potassium du composé de formule III.
    3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le composé halogéno-substitué de formule II est un composé chloro- ou bromo-substitué.
    4. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant ne genantpas la réaction l'éthanol, l'acétone, la méthyléhylcétone et le sulfoxyde de dimethyle.
    5. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prepare la 8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dichloro- quinoléine.
    6. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare la 8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dibromoquinoleine.
    7. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prepare la 8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-di-iodoquinoleine.
    8. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare la 8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dibromo2-méthylquinoléine.
    9. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prepare la 8-(5-nitrothiazolyl-2-oxy)-5,7-dichloro2-méthylquinoléine.
    REVENDICATION II Dérivés de 8-hydroxyquinoléine de formule I, préparés par le procédé selon la revendication I.
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