Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Reaktionsprodukten von Riboflavin und/oder Ribose und Formaldehyd mit normalisierender Wirkung auf den abnormalen Zellstoffwechsel.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Riboflavin und/oder Ribose in einer Formaldehyd enthaltenden wässrigen Lösung bis zum Sieden der Lösung so lange erhitzt, bis sich das Riboflavin und/oder die Ribose vollständig löst. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einem Überschuss an Formaldehyd durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann in diesem Falle durch wiederholtes Aufnehmen von Wasser und Verdampfen desselben von überschüssigem Formaldehyd befreit werden.
Die Kondensation wird zweckmässig in wässriger Lösung durchgeführt.
Es können bei der Kondensation zusätzlich Metallverbindungen und/oder Adenin zugegeben werden. Als Metallverbindungen kommen z. B. in Frage Magnesiumsulfat, Calciumlactat, Eisen-II-sulfat, Kaliumpermanganat und Mangandioxyd einzeln oder in Mischung.
Auch Zitronensäure kann mitverwendet werden.
Es können Aktivatoren zur Beschleunigung der Kondensation verwendet werden, so kann man bei kurzwelliger Strahlung arbeiten.
Die so gewonnenen Kondensationsprodukte können verdünnt als solche appliziert werden, sie können aber auch zur Trockne eingedampft, vorzugsweise durch Gefriertrocknen konzentriert und als solche oder konfektioniert verabreicht werden. Die Applikation kann vorzugsweise oral oder parenteral erfolgen. Die neuen Produkte sind sehr beständig, vertragen eine lange Lagerzeit, sie sind von geringer Toxizität und gut verträglich, ohne irgendwelche unerwünschten Nebenerscheinungen aufzuweisen.
Ausführungsbeispiele
1. 1 g Riboflavin wird mit 10 ml einer 40%igen Formaldehydlösung bei Siedehitze kondensiert. Es bildet sich eine durchsichtige, orangenfarbene Lösung. Diese Lösung wird mit Wasser auf das Doppelte ihres Volumens verdünnt. Um den Überschuss an Formaldehyd zu entfernen, wird die Hälfte der so entstehenden Lösung verdampft. Falls der Geruch des Formaldehyds hierbei nicht verschwindet, wird das Konzentrat mit Wasser nunmehr auf das Doppelte seines Volumens mehrmals verdünnt und jeweils die Hälfte der so entstehenden Lösung verdampft, bis der Geruch des Formaldehyds völlig verschwunden ist.
Der pH-Wert dieses flüssigen Präparates ist ungefähr 3,0.
Durch die freie Löslichkeit des Kondensationsproduktes wird nachgewiesen, dass ein neues Kondensationsprodukt von Riboflavin mit Formaldehyd gebildet worden ist; während für 1 g Riboflavin wenigstens 300 ml Wasser erforderlich sind, um eine wässrige Lösung zu bilden, löst sich 1 g des neuen Kondensationsproduktes leicht in 10 ccml Wasser bei Raumtemperatur.
2. 1 g Riboflavin wird in 10 ml einer 40%igen Formaldehydlösung, bis es gelöst ist, auf Siedetemperatur erhitzt.
Die Lösung wird hierauf durch Verdampfen auf 1/3 ihres Volumens konzentriert. Beim Abkühlen des so gewonnenen Konzentrats auf Raumtemperatur bildet sich ein Gel, das sich beim Erhitzen wieder verflüssigt.
Um den Überschuss an Formaldehyd davon zu entfernen, wird dem Gel Wasser zugesetzt, bis das anfängliche Volumen erreicht ist. Diese Lösung wird wiederum durch Verdampfen auf 1/3 ihres Volumens konzentriert. Die Zugabe von Wasser und das Konzentrieren wird wiederholt, bis der Geruch des Formaldehyds vollständig verschwunden ist.
3. 1 g Riboflavin wird in 10 ml einer 40%igen Formaldehydlösung, bis es gelöst wird, zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft.
Beim Abkühlen auf Raumtemperatur bilden sich mit dem blossen Auge sichtbare Kristalle.
Die nach Ausführungsbeispiel 1 in flüssiger Form, nach Beispiel 2 in Gelform, und nach Beispiel 3 in kristalliner Form erhaltenen Kondensationsprodukte enthalten 1 g Riboflavin in Form eines Kondensationsproduktes.
4. Es wird ein Kondensationsprodukt von Formaldehyd mit Formosen und Metallsalzen, die in dem Reaktionswasser gelöst und aktiv gegen Krebswucherungen wirksam sind, hergestellt.
95 % Formaldehyd enthaltendes Paraformaldehyd wird mit den folgennden anorganischen Salzen, die als Polymerisationskatalysatoren dienen, wie sie für die Bildung von Formosen erforderlich sind, vermischt. In diesem und in den folgenden Ausführungsbeispielen werden solche anorganischen Salze und Verbindungen, die Aminogruppen enthalten, die Metallformiate in Vivo bilden können und die Ribonucleoproteinsynthese beeinflussen. zugesetzt.
750 g Paraformaldehyd werden gemischt mit:
8 g Magnesiumsulfat (die Mg-Ionen sind erforderlich für die Aktivität der interzellulären Enzyme - ausser denen der Phosphatase. Sie verkleinern das Zusammenziehvermögen der Nervenenden, wodurch der Schmerz des Krebses gelindert wird.
10 g Kalziumlactat (Ca-Ionen werden übermässig von den Krebszellen entfernt, wodurch das Zusammenziehen der Nervenenden und der Schmerz hervorgerufen wird. Sie sind unerlässlich für die Bildung von Thrombin, einem Heilenzym).
1 g Magnesiumdioxyd (ein oxydierender und antianämischer Faktor),
1 g Ferrosulfat (um dem Hamoglobin Ionen und den S Aminosäuren Schwefelionen zu liefern),
0,5 g Kaliumpermanganat (die genannten Ionen erhöhen die intrazelluläre Oxydation und erleichtern das Eindringen des Kondensationsproduktes in die Krebszellen),
9 g Adenin (ein Katalysator der Formaldehydpolymerisation. Es verbindet sich mit Ribose in vivo, wobei es coenzymeaktive Prinzipien in der Synthese von Ribonucleoproteinen bildet) und
50 g Zitronensäure (ein Katalysator der Formaldehydpolymerisation. Sie verringert den pH-Wert des Präparates, wodurch die Affinität zum Verbinden des alkalischen Stoffwechselproduktes und seine Löslichkeit erhöht werden.
Das Gemisch ist fast geruchlos. Wasser von Siedetemperatur wird dem Gemisch sodann zugesetzt, bis ein Volumen von 1500 ml erreicht ist. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung 12 Stunden lang auf die Temperatur der grössten Dichte, 4" C, gebracht, um fast vollständige Polymerisation des Formaldehyds zu bewirken. Die Lösung wird dann ultravioletten oder Sonnenstrahlen unterworfen, um Formose zu bilden. Die Lösung wird sodann über einer freien Flamme bis zur fast vollständigen Verdampfung erhitzt.
Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt, bis das anfängliche Volumen erreicht ist, und die Lösung wird wiederum verdampft. Man erhält 50 g eines Produktes von bräunlicher Farbe. Der pH-Wert der Wasserlösung liegt bei ungefähr 3,0.
5. Das gegenwärtige Wissen über Riboflavin, d. h. Dimethylribitylisoalloxazin, ist fast nur auf die biologischen Aktivitäten von Isoalloxazin, auch Flavin genannt, beschränkt. Flavin ist als gelbes Enzym an Proteine gebunden, wodurch Flavoproteine gebildet werden, die in allen lebenden Zellen vorliegen und die an der Oxydation von Zukker und der Gewebeatmung beteiligt sind.
Dieses Ausführungsbeispiel beschreibt die Herstellung eines sauren Kondensationsproduktes, das gegen Neoplas men aktiv ist und durch direkte Umsetzung von Formaldehyd mit Zuckerribityl, das sich aus der Zersetzung von Riboflavin herleitet, erhalten wird. Das Flavinsystem nimmt an der Umsetzung nicht teil, ist aber im Endkondensationsprodukt mit den oben beschriebenen Eigenschaften vorhanden und kann durch den Fluoreszenzindex gemessen werden.
750 g Paraformaldehyd, das 95 % Formaldehyd enthält, werden mit 250 g Riboflavin vermischt. Die Löslichkeit von Riboflavin erhöht sich mit dem höheren Formaldehydgehalt.
Der Suspension wird bis zu einem Volumen von 1500 ml heisses Wasser zugesetzt, wodurch eine homogene pastenartige Substanz, die ungefähr 50% Formaldehyd enthält, anfällt. Das Gemisch wird auf den Siedepunkt von ungefähr 110 C erhitzt. Während des Siedens bildet sich eine durchsichtige orangenfarbene Lösung. Die Lösung wird durch Verdampfen konzentriert und wiederum mit Wasser verdünnt, bis der Geruch des Formaldehyds verschwindet. Das Endkondensationsprodukt wird auf das gewünschte Volumen von 1250 ml verdünnt. Es ist hell orangenfarben, frei in Wasser löslich und hat einen pH-Wert von ungefähr 3,0.
6. 750 g Paraformaldehyd, das 95 % Formaldehyd enthält, werden mit 250 g Riboflavin vermischt. Dem Gemisch wird heisses Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1500 ml zugesetzt. Die pastenartige Suspension wird zum Sieden gebracht und auf ein Fünftel ihres Volumens verdampft. Sie wird dann zweimal auf das anfängliche Volumen verdünnt und wiederum auf ein Fünftel ihres Volumens konzentriert.
Beim Abkühlen des Konzentrates auf Raumtemperatur bildet sich ein dunkles, hartes Gel.
7. 750 g Paraformaldehyd, das 95 % Formaldehyd enthält, werden mit 250 g Riboflavin vermischt. Dem Gemisch wird heisses Wasser bis zu einem Volumen von 1500 ml zugesetzt.
Das pastenartige Gemisch, das bei Siedetemperatur flüssig wird, wird zweimal auf ein Fünftel seines anfänglichen Volumens eingedampft. Das entstehende Gel wird wiederum in Wasser gelöst, und die Lösung wird fast zur Trockne eingedampft. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur bilden sich mit dem blossen Auge sichtbare Kristalle. Sie dispergieren Licht in ein Spektrum, das durch ein Vergrösserungsglas gesehen werden kann und sind leicht in Wasser löslich. Die wässrige Lösung der Kristalle zerstreut Licht und reflektiert verschiedene Farben, je nach dem Winkel, aus dem man sie betrachtet.
8. 750 g Paraformaldehyd, das 95 % Formaldehyd enthält, werden mit 100 g Ribose vermischt und wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt.
9. 750 g Paraformaldehyd, das 95% Formaldehyd enthält, werden vermischt mit:
8 g Magnesiumsulfat, 1 g Ferrosulfat, 10 g Kalziumlactat, 0,5 g Kaliumpermanganat, 1 g Mangandioxyd, 50 g Zitronensäure.
Der starke Geruch des Paraformaldehyds des Gemisches verschwindet fast vollständig. 250 g Riboflavin und 9 g Adenin werden diesem Gemisch zugesetzt und das Ganze sorgfältig vermischt. Das Gemischt wird aktiviert, indem es etwa 6 Stunden lang ultraviolettem Licht ausgesetzt wird. Nun wird heisses Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 1500 ml zugesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur bildet sich ein pastenartiges Produkt, das 12 Stunden lang auf einer Temperatur von ungefähr-4 C gehalten wird, um die Polymerisation von Formaldehyd zu erhöhen. Das Gemisch wird weitere 24 Stunden ultraviolettem Licht ausgesetzt. Das bestrahlte Produkt wird dann über einer freien Flamme erhitzt und siedet bei einer Temperatur von ungefähr 110 C.
Bei der Siedepunkttemperatur ist das pastenartige Gemisch eine durchsichtige, orangenfarbene Flüssigkeit. Nachdem die Flüssigkeit zu einem dunklen Gel verdampft wurde, werden dem Gemisch 100 ml Wasser zugesetzt, und es wird wiederum verdampft. Dieses Vorgehen des Konzentrierens und Verdünnens wird noch einmal wiederholt, indem 500 ml Wasser zugesetzt werden und das Gemisch fast zur Trockne verdampft wird. Das entstehende Kondensationsprodukt ist ein schwarzes und hartes Material, aus dem durch Spalten Kristalle erhalten werden können. Das Kondensationsprodukt kann auch in flüssiger oder Gelform hergestellt werden, je nach dem Grad der Verdampfung, und es kann weiterhin zu festen oder flüssigen pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden.
10. Paraformaldehyd, das 95% Formaldehyd enthält, wird in folgenden Mengen mit anorganischen Salzen vermischt:
750 g Paraformaldehyd werden vermischt mit:
8 g Magnesiumsulfat, 10 g Kalziumlactat, 1 g Mangandioxyd, 1 g Ferrosulfat, 0,5 g Kaliumpermanganat, 50 g Zitronensäure.
Das Gemisch wird fast geruchlos. Man setzt 1500 ml siedendes Wasser zu. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wird die Lösung weiterhin bis zu einer Temperatur von 4" C abgekühlt und 12 Stunden lang auf der genannten Temperatur bis zur völligen Polymerisation des Formaldehyds gehalten. Die Lösung wird dann ultravioletten oder Sonnenstrahlen ausgesetzt, um Formose zu bilden. Die Lösung wird über einer freien Flamme zum Sieden erhitzt, bis sie fast völlig verdampft ist. Dem Rückstand werden nun 1500 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird wiederum verdampft. Man erhält 50 g eines Produktes von bräunlicher Farbe, das in 4000 ml Wasser gelöst werden kann. Der pH Wert der Lösung beträgt ungefähr 3,0.
Es wurde festgestellt, dass die Zusammensetzungen nach den Beispielen 1 bis 9, die durch Kondensation von Ribo flavin, Ribose oder Metallsalzen mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd bei erhöhter Temperatur hergestellt werden, besonders heilsam sind für die Wiederherstellung des normalen Zellenstoffwechsels bei neoplastischen Verfahren. Die Kondensationsprodukte treten in das Protoplasma der Zellen. Sie haben eine besondere Affinität zu abnormalen Zellen und nehmen an ihren Stoffwechselprozessen teil. Sie besitzen die Eigenschaften eines Antistoffwechselproduktes und haben sich bei der Behandlung von tierischem und menschlichem Krebs, einschliesslich Leukämie, als wertvoll erwiesen.
Es wurden akute und chronische Toxizitätsversuche mit den genannten Präparaten an verschiedenen Arten von Tieren und Menschen durchgeführt. Es wurden weder Toxizität, noch Nebenerscheinungen oder Gegenanzeigen beobachtet.
Folgende pharmakologische Versuche wurden mit den neuen Präparaten nach der Erfindung durchgeführt:
Versuche mit Tieren
Vorbereitende Versuche wurden hauptsächlich mit plötzlich vom Krebs befallenen Tieren durchgeführt, um eine etwaige Wirksamkeit festzustellen. Die Kriterien der Wirk samkeit beruhten auf den drei kennzeichnenden Eigenschaf ten der Krebswucherung: Gewicht, Überlebenszeit und Rück bildung der Tumore.
Hühnchen-myelocytomatosis, eine Form von Vögelleukämiekomplex, verbunden mit Tumorbildung, wurde an
210 Hühnchen mit dem Präparat nach Beispiel 5 behandelt.
Zwei intermuskuläre Injektionen von 20 bis 50 Einheiten wurden in Zwischenräumen von 24 Stunden verabreicht. Nach einer Woche wurde eine vollständige Rückbildung der Tumore bei 156 Hühnchen, d. h. bei 75 % der behandelten Tiere, beobachtet.
Neoplasmen bei Hunden: 68 von verschiedenen Arten von Krebswucherungen befallene Hunde wurden mit dem Präparat nach Beispiel 5 behandelt. Gewebsuntersuchungen wurden bei 32 Hunden vorgenommen. Bei den anderen Hunden wurde die Diagnose aufgrund klinischer Symptome gestellt.
24 Tiere trugen einen primären Tumor, 44 wurden mit versprengtem Krebs erkannt. Alle Tiere wurden mit 200 bis 500 Einheiten des Präparates behandelt. Als Ergebnis dieser Behandlung zeigten 22 Hunde mit primärem Tumor eine Gewichtszunahme und der Tumor wurde zurückgebildet. Nach einem Jahr hatten ungefähr 50% der behandelten Tiere überlebt, waren normal und ohne Krebssymptome. 46 Hunde mit fortgeschrittenem Krebs zeigten auch eine Verbesserung durch teilweise Rückbildung der Tumore, erhöhtem Appetit und Gewichtszunahme und eine Verlängerung des Lebens, sie starben aber alle innerhalb von 6 Monaten.
Spontanadenokarzinom (Drüsenkrebs): 64 Mäuse C3H, bei denen gelegentlich Krebswucherungen festgestellt werden, wurden mit einer Dosis von 0,2 Einheiten in Zwischenräumen von 24 Stunden behandelt. 26 Mäuse dieser Gruppe mit einem einzigen primären Tumor mit einem Durchmesser von 5 mm oder weniger gingen auf die Behandlung ein. Innerhalb von 3 Monaten wurde eine vollständige und beständige Rückbildung der Tumore beobachtet. Die anderen 38 Mäuse mit fortgeschrittenem Krebs reagierten nicht voll auf diese Dosis.
Es wurden jedoch eine Verlängerung des Lebens um 2 bis 4 Wochen, teilweise Rückbildung der Tumore und zeitweise Gewichtszunahme beobachtet.
Versuche bei Rous-Sarkom wurden mit einer Gruppe von 20 jungen Hühnchen, die durch Virus und Krebs erzeugende Materialien des Rous Sarkom angesteckt waren, durchgeführt, wobei die Gruppe in 4 Gruppen mit jeweils 5 Hühnchen geteilt wurde. Drei Gruppen wurden mit 25 Einheiten des Präparates nach der Erfindung behandelt, die 4. Gruppe wurde als Vergleichsgruppe nicht behandelt. Die behandelten Hühnchen überlebten die Vergleichsgruppe um zwei bis drei Wochen. Der Tod der behandelten Gruppen wurde durch hämorrhagische Tumore, die sich durch die Virusinfektion entwickelten, verursacht. Ein weiteres charakteristisches Merkmal des Rous-Sarkom, die Aszites (Bauchwassersucht), trat bei den behandelten Tieren nicht auf.
Bei der Vergleichsgruppe entwickelten sich sowohl hämorrhagische Tumore als auch Aszites. Die Aszites entsteht durch das krebserzeugende Material. Der Versuch zeigt also, dass das neue Präparat das Auftreten von Krebs erzeugendem Aszites in den behandelten Hühnchen verhindert.
Nach der Erfindung hergestellte Präparate wurden auch menschlichen Patienten erfolgreich verabreicht. Ein Fall von Melanom, der nach der üblichen Methode unheilbar ist, zum Beispiel reagierte auf die Behandlung mit dem Präparat, wobei die Dosen von 200 bis 10 000 Einheiten variiert wurden, mit einer völligen und langanhaltenden Rückbildung der melanotischen Lymphgefässe und mit einem Schutz des Patienten gegen einen weiteren Anfall, mit dem Verschwinden des Schmerzes vom Tumor, mit dem guten allgemeinen Zustand des Patienten. Der Patient lebt noch 5 Jahre nach Beginn der Behandlung.
Ein anderer Patient mit sekundärem Andenokarzinom des Uterus mit Metastasen des Uterus wurde mit einer Serie von Dosen von 500 bis 25 Einheiten des erfindungsgemäss hergestellten Präparates behandelt. Der Patient zeigte einen guten Appetit, eine Gewichtszunahme und ist frei von vorhergehenden Krebssymptomen.
Eine dritte Patientin litt an primärem papillarem Adenokarzinom der Schilddrüse. Sie wurde in Zwischenräumen von einer Woche mit Dosen von 400 Einheiten bis 25 Einheiten behandelt. Eine Prüfung nach drei Monaten nach der Behandlung zeigte keine Abnormalität im Hals oder der Schilddrüsengegend. Die Zahl der roten Blutkörperchen war in normalen Grenzen. Die Patientin fühlt sich wohl, hat einen guten Appetit, behält ihr Gewicht bei und kann zwei Jahre nach der Behandlung bei bester Gesundheit arbeiten, wie vor dem Krankheitsanfall.
Bei einer Patientin mit fortgeschrittenem Brustkrebs mit Metastasen in Lungen und Gehirn wurden ebenfalls gute Ergebnisse erzielt. Die Patientin erhielt in Zwischenräumen von einer Woche Dosen von 25 bis 900 Einheiten. Nach mehr als drei Monaten wurde eine beträchtliche Verbesserung im Allgemeinzustand der Patientin, einschliesslich guten Appetit, normales Gewicht, Verschwinden des Schmerzes in Brust und Kopf und teilweise Rückbildung des Tumors der Brust und der Achsellymphdrüsen, beobachtet. Die Behandlung wird fortgesetzt.
Nach der Erfindung können auch antivirale Präparate hergestellt werden. Das folgende Beispiel veranschaulicht deren
Herstellung.
11. Ein besonders wirksames Antiviruspräparat wird wie folgt hergestellt: 0,5 g Ascorbinsäure werden mit 0,5 g einer 40 %igen Formaldehydlösung vermischt, und das Gemisch wird mit Wasser zu einem Volumen von 2 ml verdünnt. Die Lö sung wird zum Sieden erhitzt und auf die Hälfte, d. h. 1 ml, ihres Volumens verdampft. Die entstehende Lösung enthält das Kondensationsprodukt. Vollständiges Verdampfen der genannten Lösung zur Trockne ergibt ein festes Produkt, das leicht wieder in Wasser gelöst werden kann. Die wässrige Lösung des Kondensationsproduktes weist einen pH-Wert von ungefähr 2,3 auf. Beim Schütteln der wässrigen Lösung an der Luft findet eine Emulgierung statt, und die gesamte Lösung wird in einen Schaum umgewandelt. Wenn dieser Schaum stehengelassen wird, bildet sich erneut die Flüssigkeit.
Es wird eine wässrige Lösung des Kondensationsproduktes hergestellt, indem eine Menge von 1 zu 1 ml Wasser zugesetzt wird. Die entstehende durchsichtige Lösung ist orangenfarben. Um ihren Säuregehalt bei therapeutischer Verwendung zu neutralisieren, wird die Lösung weiterhin verdünnt, indem sie zu 100 ml Milch oder zu einem anderen schmackhaften Getränk zugesetzt wird, und die entstehende Verdünnung wird dann für orale Eingabe verwendet.
Für parenterale Verwendung wird 1 ml des Kondensationsproduktes mit keimfreiem Wasser bis zu 10 ml Volumen verdünnt.
Sowohl das orale als auch das parenterale Präparat werden für die heilende und vorbeugende Behandlung von Virusinfektionen bei Tieren, wie Newcastle-Krankheit, Hühnerpocken, Hundestaupe, Influenza beim Menschen, gewöhnliche Erkältung und andere, und auch für die Behandlung von Pflanzenviruskrankheiten verwendet.
Die Aktivität des Präparates wird durch die Inaktivierungswirkung auf extrazelluläre Bakteriophagen bestimmt.
Es wurden auf folgende Weise Versuche durchgeführt:
Zu 5 g des Präparates nach Beispiel 4 werden 500 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird bei einem Druck von 15 lbs. 20 Minuten lang sterilisiert. Das steriliserte Gemisch wird zu einer Bakteriophagesuspension ph. 3,17 im Verhältnis 1:1, d. h. 2 ml Phage zu 2 ml Gemisch, zugesetzt.
Das entstehende Gemisch wird bei 25 C 24 Stunden lang gehalten.
Vergleichsversuche werden mit 2 ml Phage und 2ml destilliertes Wasser, die gemischt und bei 25" C gehalten werden, durchgeführt.
Nach 24 Stunden Inkubation wird die Konzentration der Phage an den beiden Röhren bestimmt, wodurch die Menge der Phagekolonien in einer Verdünnung von 10 bestimmt wird.
Die Wirksamkeit der antiviralen Zusammensetzungen des Beispiels 11 wurde an mehr als 60 000 Tieren, die spontan mit verschiedenen Viren beimpft wurden, gezeigt.
Die Versuche mit menschlichen lufluenzaviren bei Hühnchenembryo zeigten, dass die mit dem Präparat behandelten Embryos die Infektion im Gegensatz zu den Vergleichsembryos überlebten.
Klinische Versuche bei Influenza wurden mit mehreren hundert Patienten mit Fieber von fast 400 C durchgeführt.
Bald nach der oralen oder parenteralen Eingabe des Präparates fühlten sich die Patienten gut. Innerhalb von 15 Minuten nach der Eingabe begann die Temperatur zu sinken.
Falls die Temperatur nicht sank, lag auch keine Influenzainfektion vor. So kann das Präparat auch als diagnostisches Mittel für fiebrige Virus-Infektionen dienen. Die Virusphase der Influenza, ohne sekundäre bakterielle Infektion, wird gewöhnlich in einem Tag geheilt. Das Präparat wird in einer einzigen Dosis von 8 ml des oben genannten Präparates oral oder in einer Dosis von 10 ml parenteral eingegeben, was sich gewöhnlich als ausreichend erweist.
Beispiel 12
Dieses Beispiel beschreibt ein Additionspolymerisationsverfahren durch Zugabe von Wasserstoffperoxyd zum Reaktionsgemisch. Andere Oxydantien, z. B. Natriumhydroxyd, können ebenfalls verwendet werden. Die Umsetzung des Wasserstoffperoxyd enthaltenden Reaktionsgemisches bewirkt die vollständige Kettenreaktion des Gemisches. Die Endprodukte sind in Wasser ohne jeden Rückstand vollständig löslich und erhöhen so die therapeutische Wirksamkeit, verglichen mit den Reaktionsprodukten der vorhergehenden Beispiele.
Das Verfahren zur Herstellung von Reaktionsprodukten gemäss diesem Beispiel ist denen der vorhergehenden Beispiele analog. Der Unterschied besteht lediglich in der Zugabe von Wasserstoffperoxyd und der doppelten Gewichtsteile Oxydantien, d. h. Kaliumpermanganat, Mangandioxyd und Ferrosulfat, die durch das Wasserstoffperoxyd reduziert werden.
Das Verfahren wird wie folgt durchgeführt: Das Reaktionsgemisch, hergestellt für die erste Polymerisationsreak tion, setzt sich zusammen aus: 250 g Riboflavin, 10 g Adenin, 2 g Vitamin B6, 16 g Magnesiumperchlorat, 600 g Paraform aldehyd, 95 %ig, 2 g Kaliumpermanganat, 2 g Mangandioxyd, 2 g Ferrosulfat. Zu dieser Mischung werden 1500 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch erhält eine sirupöse Kon sistenz und eine Orangefärbung.
Die Mischung wird 12 Stunden einer Ultraviolettbestrahlung ausgesetzt und dann 6 Stunden bei einer Temperatur von -12" C gefroren.
Dann wird das Reaktionsgemisch erhitzt. Nach einem Erhitzen von 45 Minuten siedet es bei 100" C und erreicht nach 80 Minuten eine Temperatur von fast 1200 C. Das Erhitzen wird unterbrochen. Das Reaktionsprodukt ist ein hartes, dunkelbraunes Harz mit saurer Reaktion gegenüber Lackmus.
Zu diesem Harz werden 50 ml Wasserstoffperoxyd, 50%ig, 950 ml Wasser = 1000 ml einer 2,5 %igen Wasserstoffperoxyd Iösung und 10 g Calciumlactat zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch entwickelt spontan eine Hitze von etwa 50 C während etwa 8 Stunden. Nach dem Abkühlen auf etwa 20 C wird das Reaktionsgemisch 1Stunden lang ultravioletter Bestrahlung ausgesetzt und etwa 6 Stunden bei einer Temperatur von 12 C gefroren.
Das Reaktionsgemisch wird darauf innerhalb 65 Minuten auf 300 C erhitzt. Es siedet bei einer Temperatur von 99" C.
Nach dem Abkühlen erhält man ein schwarzes, weiches harzartiges Material, das 500 g wiegt. Man nimmt keinen Formaldehydgeruch wahr.
Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch gibt man 25 ml Milchsäure, 475 ml Wasser und 25 g Zitronensäure.
Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml einer 5 %igen Milchsäurelösung beinahe gelöst. Die Zitronensäure erleichtert die Bildung von Methylenäthern. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei einer Temperatur von -12" C gehalten und gefriert nicht.
Das Reaktionsgemisch wird darauf auf 260 C während 30 Minuten erhitzt. Der Siedepunkt des Reaktionsgemisches ist 140 C. Es wird beobachtet, dass die 5 %ige Milchsäurelösung sich sofort mit dem Reaktionsgemisch vereinigt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wird ein hartes, dunkelgrünes Reaktionsprodukt erhalten, das keinen Formaldehydgeruch aufweist. Es wiegt 625 g. Das Reaktionsprodukt wird vollständig in 2500 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung besitzt eine dunkelgrüne Farbe und reagiert gegenüber Lackmus sauer. Nach dem Schütteln mit Luft steigen Perlen durch die Lösung unter Entwicklung eines Gases, das die Luft abführt.
Die Bildung von aktiven Resten, d. h. eine Üb er- führung neuer Radikale, die sich während der Polymerisation gebildet haben, setzt sich fort und bildet neue Moleküle des Reaktionsprodukts für etwa 6 Monate.