CH503037A - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-nucleosiden und -nucleotiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-nucleosiden und -nucleotidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-nueleosiden und -nucleotiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrirnidin-nucleoside und -nucleotide.
Die neuen Verbindungen können dazu verwendet werden, um pharmazeutische und veterinäre Zubereitungen herzustellen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf,
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Chlor, Fluor oder CFg ist, Rn Wasserstoff, Ac, wobei Ac die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 212 C-Atomen darstellt, oder die Gruppe
EMI1.2
bedeutet, X Wasserstoff, Hydroxy, OAc oder die Gruppe
EMI1.3
ist, wobei X und OR.2 zusammen die Gruppe
EMI1.4
sein können und Y Wasserstoff, Ac oder eine der Gruppen
EMI1.5
bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI2.1
in welcher die Substituenten R1, R2, X und Y die weiter oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und aus der Reaktionsmischung die Verbindungen der Formel II isoliert.
Die weitere Hydrierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel II in wässriger ammoniakalischer Lösung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators kann zu Verbindungen der folgenden Formel führen
EMI2.2
in welcher die Substituenten R1, R2, X und Y die weiter oben angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen der Formel III sind bekannt.
Bei der erfindungsgemässen Hydrierung von Uracil Verbindungen (Ia) wird das Hydriergemisch vorzugs- weise durch Zusatz von Ammoniak oder einem Metallhydroxyd basisch gestellt. Der Verlauf der Hydrierung sowie auch die zusätzliche Hydrierung können wie nachfolgend gezeigt werden:
EMI2.3
Der Zucker-Anteil (SM) in den vorstehenden Formeln VII bis X umfasst die Substituenten R2, Y und X von SM, wie dies bereits in den Formeln Ia, II und III dargelegt wurde.
In den obigen Formeln bezeichnet Ac Acylgruppen von Kohlenwasserstoff-Carbonsäuren mit 2-12 Kohlenstoffatomen, z.B. von Alkancarbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Vale- riansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Heptansäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Kaprinsäure, Undecansäure, Dodecansäure und dgl., von Phenylalkansäure, wie Benzoesäure, Phenylessigsäure, 2- und 3-Phenylpropionsäure und dgl., von ungesättigten Säuren wie Acrylsäure, Crotonsäure, 1-Hexensäure, l-Butinsäure, 2-Butinsäure, Undecylsäure, Zimtsäure, Maleinsäure und dgl., von Cycloalkansäuren wie Cyclopentankarbonsäure, Cyclohexankarbonsäure, p-Cyclopentylpropionsäure und dgl.
Die Zucker-Anteile in unveresterter Form, die vorliegend verwendet und in obigen Formeln Ia, II und III strukturmässig dargestellt wurden, bestehen aus
EMI3.1
-D-Ri bofuranosyl -D-Lyxofuranosy 1
EMI3.2
5-D-Arabinofuranosyl 1 x ylofuranosyl
EMI3.3
ss-D-(2)-Desoxyribofuranosyl ss-D-(2)-Desoxyxylofuranosyl Wie aus dem weiter oben angegebenen Reaktionsschema hervorgeht, verläuft die erfindungsgemässe Hydrierung in mehreren Stufen. Zuerst wird die Doppelbindung in 5,6-Stellung hydriert und anschliessend in einer zweiten Stufe die Ketogruppe in 4-Stellung zur Hydroxygruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann vorzugsweise mit einem Rhodiumkatalysator in wässriger ammoniakalischer Lösung auf einmal, ohne Isolierung der 5,6-Di hydroverbindung ausgeführt werden, es ist aber auch möglich, zuerst in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators auf Tonerde die Doppelbindung in 5,6-Stellung zu hydrieren, das gebildete Produkt zu isolieren und anschliessend mit Natriumborhydrid zur Verbindung II zu reduzieren. Man kann aber auch zuerst in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators auf Tonerde die Doppelbindung hydrieren, das Produkt isolieren und weiter in wässriger ammoniakalischer Lösung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators zur gemischten Verbindung der Formel II hydrieren.
Bei Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel II zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, die übrigends bei Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens sich auch in geringen Mengen bilden können, verwendet man zur Hydrierung vorzugsweise einen Rhodiumkatalysator und führt die Hydrierung in wässriger ammoniakalischer Lösung aus.
Die neuen hydrierten Pyrimidin-nucleoside und -nucleotide der Formel II sowie die bekannten Verbindungen III besitzen die Fähigkeit, die Desaminierung von Cytosinarabinosid (1 p-D-Arabinofuranosylcytosin) und von davon abgeleiteten, pharmazeutisch zulässigen Derivaten durch bei Vögeln oder Säugetieren vorhandenem Desaminase-Enzyme stark zu hemmen. Cytosin-arabinosid ist selektiv wirksam als zytotoxisches Mittel und zeigte eine breite Anti-Tumor-Wirkung bei Leukämie und Asbitestumoren bei Mäusen. Es wurde insbesondere zu einem bevorzugten antileukämischen Mittel beim Menschen und wirkt beim Menschen auch bei Lymphosarkomen, wobei sich bei einer begrenzten Anzahl von festen Tumoren eine zusätzliche Marginalwirksamkeit zeigte.
Es besitzt auch eine starke Wirksamkeit gegen Viren, insbesondere gegen Krankheiten durch DNA Viren wie Flechten, Kuhpocken, Pseudotollwut, Schweinepest, Hühnerpest, i,B-Viren und Adenoviren, und kann daher zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Virusinfektionen bei Säugetieren und Vögeln verwendet werden.
Cytosinarabinosid wirkt auch gegen Escherichia coli und kann eingesetzt werden, um das Wachstum dieses Organismus zu hemmen.
Bei der Behandlung von Leukämie wird das Cytosinarabinosid, gewöhnlich als Hydrochlorid durch intravenöse Dauerinfusion, in einer Menge von etwa 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht. Es kann auch in Form einer einzigen intravenösen Injektion von etwa
10 bis 50 mg/kg Körpergewicht alle 7 bis 14 Tage verabreicht werden. Die Remission von myelogener Leukämie bei Erwachsenen, angezeigt durch Knochenmarkreaktion, wurde für die Dauer von mehr als 203 Tagen durch intravenöse oder subkutane Verabreichung von wöchentlich 1 bis 5 mg/kg erzielt, während ohne Erhaltungstherapie die Remission nur 37 Tage lang anhielt.
Zur Leukämiebehandlung von Säugetieren kann das Cytosin-arabinosid oral in Dosierungen von etwa 10 bis etwa 50 mg/kg verbfolgt werden.
Bisher waren therapeutische Behandlungen mit Cytosinarabinosid, insbesondere Behandlungen, in denen das Arzneimittel systemisch wirkte, durch die Desaminierung des Cytosin-arabinosids zu dem viel weniger wirksamen Uracil-arabinosid im Tier gehemmt.
Dies zeigte sich insbesondere in einem Abfall des Cytosin-arabinosid-Blutspiegels, der gewöhnlich mit einer Uracil-arabinosid-Erhöhung einhergeht. Diese Zerstörung des Cytosin-arabinosids wird durch ein Desamin aseEnzym verursacht, das in Blut und Geweben des Tieres vorhanden ist. Überraschend wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen II und die bekannten Verbindungen III stark hemmend auf diese Zerstörung wirken. So z.B. wurde die Desaminierung von Cytosin-arabinosid in Rhesusaffenblut durch Leberdesaminase durch Zusatz von 1 Teil 4-Hydroxy-1B -D-ribofuranosyltetrahy- dro-2(1H)-pyrimidinon (Tetrahydrouridin) zu 820 Teilen Cytosin-arabinosid zu etwa 90% gehemmt.
Wie Untersuchungen an Spürhunden ergaben, konnte durch eine intravenöse Tetrahydrouridin-Behandiung mit 100 mg/ kg und anschliessende gleichartige Verabreichung von 50 mg/kg Catosin-arabinosid die Halbwertzeit des Cytosin-arabinosids im Serum von 66-80 Minuten bei Kontroll-Hunden ohne Tetrahydrouridin auf 136-180 Minuten bei behandelten Hunden erhöht werden - was einer Verdoppelung entspricht -, ohne dass im Serum oder Urin der behandelten Hunde bedeutende Uridin-arabinosid-Spiegel vorlagen. Zu ähnlichen Ergebnissen gelangte man bei Untersuchen an Affen.
Da die neuen Verbindungen II sowie die bekannte Verbindung III das Cytosin-arabinosid an einem raschen Zerfall hindern, ermöglichen sie eine Cytosin-arabinosid Behandlung entweder mit niedrigerer Dosierungwo- durch Nebenwirkungen des Cytosin-arabinosids herabgesetzt werden - oder bei Verabreichung derselben Dosierungsmenge mit grösserer Wirksamkeit. Die neuen Verbindungen eignen sich daher zur Verwendung in Verbindung mit Cytosin-arabinosid bei der Behandlung von Tieren, z.B. von im Haus gehaltenenn Affen oder Hunden, die an Leukämie leiden und Enzyme aufweisen, die das cytotoxische Cytosinlarabinosid desaminieren.
Die durch eine Verbindung bewirkte Hemmung der Cytosinarabinosid Desaminierung wird zweckmässig vermittels ihrer kompetitiven Wirksamkeit (C.E.) ausgedrückt. Diese kompetitive Wirksamkeit einer Verbindung kann wie folgt bestimmt werden: a) Normenkurve
Enzym-Reaktionsgemische werden in 12 ccm fassenden Zentrifugenröhrchen im Eisbad hergestellt. Die Röhrchen enthalten 1,0 Mikromol mit Tritium behandeltes Ca (Spezifische Wirksamkeit, 5 Mikrocurie je Mikromol), 250 Mikromol Glycylglycin-Puffer mit einem pH Wert von 8,0, 0,2 ccm zentrifugiertes, 25%iges Homogenat aus normaler Menschenleber, hergestellt in nach Camiener et al. (Biochemical Pharmacology 14, 1405 (1965)) modifizierter Krebs-Ringer-Pufferlösung, und destilliertes Wasser, mit dem auf ein Endvolumen von 0,5 ccm aufgefüllt wird. Dies ist das Standard-Reaktionsgemisch.
In einer Reihe gleicher Röhrchen werden bekannte Mengen an nicht mit Tritium behandeltem Ca obigem Standard-Gemisch zugesetzt. Alle Röhrchen werden 45 Minuten bei 37 C inkubiert. Die Röhrchen werden dann, wie nachstehend beschrieben, auf radioaktives Uracil-arabinosid untersucht, und man errechnet die prozentuale Umwandlung des mit Tritium behandelten Ca in tritiiertes Uracil-arabinosid. Es wird eine Normenkurve der prozentualen Umwandlung gegen log,0 des Anfangsverhältnisses von nicht mit Tritium behandeltem Ca zu mit Tritium behandeltem Ca aufgetragen. Dies ist die Normenkurve für den C.E.-Test.
b) Reaktionsgemische für den C.E.-Test
Zur Bestimmung der kompetitiven Wirksamkeit einer Verbindung fügt man bekannte Mengen der Verbindung obigen Standard-Reaktionsgemischen hinzu und misst die prozentuale Umwandlung von mit Tritium behandeltem Ca zu tritiiertem Uracil-arabinosid. Diese prozentuale Umwandlung wird mit obiger Normenkurve verglichen, um ein äquivalentes Anfangsverhältnis von nicht mit Tritium behandeltem Ca zu mit Tritium behandeltem Ca unter Normenkurvenbedingungen zu ermitteln. Aus diesem Verhältnis und aus der Menge der Testverbindung im Prüfgemisch errechnet sich die kompetitive Wirksamkeit.
So z.B. erbrachte ein Prüfgemisch mit 0,1 Mikromol Testverbindung eine 40%ige Umwandlung von mit Tritium behandeltem Ca in tritiiertes Uracil-arabinosid. Aus der Normenkurve ergab sich eine 40%ige Umwandlung in einem Normenkurve-Reaktionsgemisch bei einem Anfangsverhältnis von nicht mit Tritium behandeltem Ca zu damit behandeltem Ca von 2:1. Somit beträgt die kompetitive Wirksamkeit der Verbindung 2/0,1 oder 20.
c) Prüfung auf tritiiertes Uracil arahinosrd
Nach einer Inkubationszeit der Enzymgemische von 45 Minuten wird die weitere Reaktion durch Zusatz von eisgekühlter 15%iger Trichloressigsäure in einer Menge, entsprechend dem halben Volumen des Reaktionsgemischs, unterbunden. Der entstandene Niederschlag wird abzentrifugiert. Zweckentsprechende Mengen (4 Mikroliter) klarer, überstehender Lösung werden mit einem Gemisch aus 40 Millimikromol nicht mit Tritium behandeltem, als Trägerstoff dienendem Ca und 40 Mil- limikromol Uracil-arabinosid auf Whatman-Papier Nr. 40 gemeinsam chromatographiert.
Unter Verwendung einer Entwicklerlösung, die 170 Volumenteile Isopropanol, 41 Volumenteile konzentrierte HCl und Wasser, um auf 250 Volumenteile aufzufüllen, enthält, werden die Papiere 16 Stunden bei Raumtemperatur absteigend eluiert.
Die Ca- und Uracil-arabinosid-Zonen werden mit Hilfe von Ultraviolettlicht identifiziert, ausgeschnitten und in einem Scintillometer ausgezählt. Es werden folgende annähernde Rf-Werte ermittelt: Uracil-arabinosid: 0,74.
Aus den Zählungen wird die prozentuale Umwandlung des mit Tritium behandelten Ca in tritiiertes Uracilarabinosid errechnet.
Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich auch zur Erhaltung der Wirksamkeit von Cytosin-arabinosiden, wenn letztere bei Gärungen zur Bekämpfung von Phageninfektionen eingesetzt werden.
So z.B. wird das wertvolle Antibiotikum Lincomycin industriell durch Gärung von Streptomyces lincolnensis war. lincolnensis nach der USA-Patentschrift Nummer 3 086 912 hergestellt. Derartige Gärungen werden gelegentlich durch Aktinophagen infiziert, wodurch die Lincomycinerzeugung stark, oft vollständig, unterbunden wird. Die Entwicklung der Aktinophagen kann durch Zusatz von Cytosinarabinosid zur Gärung gehemmt werden. Jedoch baut der Gärungsorganismus S. lincolnensis eine Desaminase auf, die das Cytosinarabinosid zu dem weniger wirksamen Uracil-arabinosid desaminiert. Eine solche Desaminase kann dadurch gehemmt werden, dass man der Gärung zusammen mit Catosin-arabinosid eine der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere 4 -Hydroxy- 1 -p-D-Ribofuranosyltetrahydro-2-( 1 H) -pyrimi- dinon, zusetzt.
Damit wird die Lincomycinproduktion erhalten.
Einige der im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel Ia kommen in der Natur vor, so z.B. Thymidin und Uridin. Acyl-Derivate, Phosphate, einschl. Di- und Triphosphate, lassen sich ohne Schwierigkeiten nach dem in The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides)y von A.M. Michelson beschriebenen Verfahren herstellen (Academic Press, London und New York, 1963); eine allgemeine Methode zur Herstellung von Pyrimidinnu cleosiden wird von Jack J. Fox et al., J. Am. Chem. Soc.
78, 2117 (1956), von Howald et al., J. Am. Chem. Soc.
(1947) 1052-1054, von Fox, J. Am. Chem. Soc. 73.3256 (1951) sowie in der USA-Patentschrift Nr. 3 116 282 usw.
angegeben.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise so ausgeführt, dass man unter Verwendung eines Rhodium-Katalysators eine Verbindung der Formel Ia längere Zeit in verdünnter ammoniakalischer oder in verdünnter wässriger Lösung eines Metallhydroxyds, wobei die Konzentration etwa 0,1 bis 0,01 n beträgt, bei Raumtemperatur hydriert. Gewöhnlich befindet sich der Katalysator auf einem Träger wie Tonerde, Kohle, Bariumkarbonat oder Calciumkarbonat. Man verwendet üblicherweise eine Parr-Hydrieranlage mit einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 1,75 - 4,2 at, doch können auch niedrigere oder höhere Drucke angewendet werden.
Katalysatoren mit 2,5 bis 10% Rhodium auf Tonerde sind im Handel erhältlich. Bevorzugt wird ein Katalysator, der 5% Rhodium auf Tonerde aufweist. Das Verhältnis dieses Katalysators zu der zu hydrierenden Verbindung beträgt etwa 1: 5, doch sind auch Verhältnisse von 1: 2 bis hinauf zu 1: 20 anwendbar. Unter diesen Bedingungen liegt die Hydrierzeit bei etwa 5 - 48, vorzugsweise bei 16-24 Stunden. Nach Aufnahme von etwa 1,7 bis 2 Moläquivalent Wasserstoff weist das Reaktionsgemisch gemäss KMR-Spektrum die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung und Bildung der Hydroxygruppe in 4-Stellung auf. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen der Formel II können durch Filtrieren und Lyophilisieren des Reaktionsgemisches in Form trockener Feststoffe isoliert werden.
Da die derart erhaltenen Produkte in der Regel kleine Mengen von Verbindungen der Formel III aufweisen, können sie noch unter Anwendung von Verfahren wie der Craig-Gegenstromverteilung durch Verteilungschromatographie oder nach anderen hierfür üblichen Verfahren gereinigt werden. Zur Gewinnung von Verbindungen der Formel III kann man das erhaltene Reaktionsgemisch filtrieren oder gegebenenfalls konzentrieren und die Lösung mit der gleichen Menge neuem Katalysator, bei gleicher Temperatur und gleichem Druck wie zuvor, weiter hydrieren. Hat die Gesamtwasserstoffaufnahme etwa 2,5 bis 3 Moläquivalente erreicht, so liegen isolierbare Mengen an Verbindungen der Formel III vor.
Diese können ebenfalls mittels Craig-Gegenstromverteilung, durch Säulenchromatographie oder nach anderen bekannten und geeigneten Verfahren aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie gewöhnlich im Gemisch mit kleinen Mengen von Verbindungen der Formel II und anderen Verunreinigungen vorliegen, isoliert und in Form trockner Feststoffe erhalten werden. Zur Sicherstellung optimaler Ausbeuten der gewünschten Verbindungen kann der Verlauf der Hydrierung durch KMR-spektroskopische Analyse periodisch entnommener Proben verfolgt werden (Standardliteratur über kernmagnetische Resonanzspektroskopie, z.B. Varian Associates, NMR and Spectroscopy , Pergamon Press 1960).
So führt z.B. die Bildung von 4-Hy droxy -1 - - D-ribofuranosyl-tetrahydro -2-(lH)-pyrimidinon aus Uridin zu einem Multiplett-Peak bei 5,12 ppm (verglichen mit den Peaks des Natrium-2,2-dimethyl-2 -silapentan-5-sulfonats (SDSS) als internationalem Stan dard); dieser Peak verschwindet bei weiterer Hydrierung zu 1-ss-D-Ribofuranosyl-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon.
Nach beendeter Hydrierung werden die Produkte im allgemeinen nach herkömmlichen Verfahren, z.B. durch Elektrophorese, Chromatographie oder Lösungsmittelextraktion, insbesondere mittels einer Craig-Extraktionsanlage, isoliert und gereinigt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1 4-Hydroxy-1 -p-D-nboprnnosyl-tetrnhyd-o-2(JH)- -pyrimidinon und 1 - -D -R ibofuranosyt- tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon aus Uridin.
A. 5,6-Dihydrouridin
Unter Verwendung von 0,5 g Katalysator (5% Rhodium auf Tonerde) wurde eine Lösung von 2,44 g Uridin [19-D-Ribofuranosyl-uracil] in 75 ccm Wasser mit einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm2 reduziert. Die theoretische Wasserstoffmenge war in 24 Stunden absorbiert.
Das Gemisch wurde durch eine Schicht aus Diatomeenerde (Celite) filtriert und zur Trockne eingeengt. Man kristallisierte das Rohprodukt aus 40 ccm Methanol und erhielt 1,87 g 5,6-Dihydrouridin mit einem Schmelzpunkt von 106-1080C.
Analyse für C9H14N206:
Berechnet: C 43,90 H 5,73 N 11,38
Gefunden: C 43,39 H 6,15 N 10,89 Ultraviolette: max H20 Sch 208 mF ( = 6600).
Die Struktur wird durch KMR- und Massenspektrum bestätigt.
B. 4-Hydroxy-1 --D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H) -pyrimidinon und 1 B-D-Ribofuranosyl-tetrahydro -2(1H)-pyrimidinon aus 5,6-Dihydrouridin.
1,6 g des obigen Dihydrouridins wurden in 60 ccm Wasser, in dem 0,6 ccm konzentriertes Ammoniak enthalten waren, mit 0,5 g Katalysator aus 5% Rhodium
EMI6.1
auf Tonerde 18 Stunden lang bei einem Druck von 2,94 at hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, im Vakuum eingedampft und dann in einer Craig-Anlage mit 500 Röhrchen in einem System aus 2-Butanol-Wasser extrahiert. Auf diese Art erhielt man 4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon und 1-,8-D-Ribofuranosyl-tetrahy- dro-2(1H)-pyrimidinon.
C. 4-Hydroxy- l-,8-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon durch Natriumborhydrid-Reduktion von Dihydrouridin.
Eine eiskalte Lösung aus 246,2 Milligramm (1,0 Millimol) 5,6-Dihydrouridin und 10 ccm Wasser, deren pH Wert 7,5-8 beträgt, wurde mit 37,8 Milligramm (1,0 Millimol - 4,0 Äquivalente) Natriumborhydrid versetzt. Nach 35 Minuten wurde das Reaktionsgemisch über Nacht in eine Gefriervorrichtung eingestellt und am nächsten Morgen in ein Eisbad gebracht. Man zerstörte das überschüssige Natriumborhydrid durch Zusatz von verdünnter Essigsäure, filtrierte das Gemisch und lyophilisierte das Filtrat, wobei 4-Hydroxy-l f3-D-nbofuranosyl-tetra hydro-2(1H)-pyrimidinon und eine kleine Menge 1-!13-D -Ribofuranosyl-tetrahydro - 2(1H) - pyrimidinon erhalten wurden.
D. 4-Hydroxy-1-,3-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon und 1 8-D-Ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon aus Uridin.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1B wurde Uridin unter Verwendung eines Katalysators aus Rhodium auf Tonerde in einem Lösungsmittel aus 1 Teil konzentriertem Ammoniumhydroxyd und 99 Teilen Wasser direkt zu 4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon und 1-;,B-D-Ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon reduziert.
Beispiel 2 5-Methyl-4-hydroxy-J -p-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und 5-Methyt-l-P-D- -(2' desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H) -pyrim idinon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1D wurde Thymidin in wässrig-ammoniakalischer Lösung zweimal nacheinander in Gegenwart eines Katalysators aus Rhodium auf Tonerde hydriert. Das Produkt trennte man mit Hilfe einer Craig-Extraktionsanlage unter Gewinnung von 5-Methyl-4-hydroxy-1-ss-D-(2'-desoxy)-ribo- furanosyl-tetrahydro-2(1H) -pyrimidinon der Formel XVI und von 5-Methyl-1-ss-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-tetra- hydro-2(1H)-pyrimidinon der Formel XVII.
Beispiel 3
4-Hydroxy- 1 -D -ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H) -pyri- midinonphosphat und 1-ss-D-Ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-2'-phosphat
Gemäss Beispiel 1 wurde Uridin-2'-phosphat in wässrig-ammoniakalischer Lösung zweimal hintereinander in Gegenwart eines Rhodium- auf Tonerde-Katalysators hydriert und das Produkt mit Hilfe einer Craig-Extraktionsanlage in 4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahy- dro-2(1H)-pyrimidinon-2'-phosphat und 1-h-D-Ribo- furanosyl-tetrahydro-2(1H) -pyrimidinon-2'-phosphat geschieden.
Beispiel 4
4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-phosphat und l -p,-D-Ribof uranosyl-tetra- hydro-2(1H)-pyrimidinon-3'-phosphat
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1D wurde Uridin-3'-phosphat in wässrig-ammoniakalischer Lösung in Gegenwart eines Rhodium-Tonerde-Katalysators hydriert und das Produkt durch eine Craig-Extraktionsan lage 4-Hydroxy- 1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrirnidinon-3'-phosphat und 1 -p-D-Ribofuranosyl-tetra- hydro-2(1H)-pyrimidinon-3'-phosphat getrennt.
Beispiel 5
4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-2' -phosphat und 1 --D-Ribofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-2'-phosphat
Entsprechend Beispiel 1D wurde 1-,(3-D-Ribofurano- syl-uracil-2'-phosphat (The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, A.
M. Michelson, 1963, Seite 99) in verdünntem Ammoniumhydroxyd in Gegenwart eines Rhodium/Tonerde-Katalysators hydriert und das Gemisch mit Hilfe einer Craig-Extraktionsanlage in 4-Hy droxy - 1- p - D- ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H) -pyrimidinon-2'-phosphat und 1 -8-D-Ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-2'-phosphat getrennt
Beispiel 6
3',5'-Diphosphate von 5-Methyl-4-hydroxy-1 --D-(2' - -desoxy)-ribaf uranosyl-tetrakydro-2(1H)-pyrimidinon und 5-Methyl-1-ss-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-tetra- hydro -2(1H)-pyrimidinon
EMI7.1
Entsprechend Beispiel 1D wurde Thymidin-3',5'-diphosphat (The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, A.
M. Michelson, 1963, Seite 110) in wässrig-ammoniakalischer Lösung zweimal hintereinander in Gegenwart eines Rhodium/Tonerde-Katalysators hydriert und das Produkt durch eine Craig-Extraktionsanlage in 5 - Methyl- 4 - hydroxy-1-ss-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-te- trahydro-2(1H)-pyrimidinon-3',5'-diphosphat (XVIII) u.
5- Methyl - 1 - ss-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon-3',5'-diphosphat XXIX) geschieden.
Beispiel 7
Cyciisches 4-Hydroxy-l- -D-ribofuranosjl- tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-2',3'-phosphat und cyclisches 1-,,8-D-Ribofllranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon -2',3'-phosphat
Gemäss Beispiel 1D wurde cyclisches Uridin-2',3' -phosphat (Michael Smith et al., J. Am. Chem. Soc. 80, 6204, 1958) in wässrig-ammoniakalischer Lösung zweimal hintereinander unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators hydriert und das Produkt mit Hilfe einer Craig-Extraktionsanlage in zyklisches 4-Hydroxy -I -X3-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-2',3-' -phosphat und zyklisches l-0-D-Ribofuranosyl-tetrahy- dro-2(1H)-pyrimidinon-2',3'-phosphat geschieden.
Beispiel 8
4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-5' -pyrophosphat und 1 -p-D-Ribofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5' -pyrophosphat
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1D wurde Uridin-5'-pyrophosphat (Kenner et. al., J. Chem. Soc., 3675, 1952) in wässrig-ammoniakalischer Lösung zweimal hintereinander in Gegenwart eines Rhodium/Tonerde-Katalysators hydriert und das Produkt durch eine Craig-Extraktionsanlage in 4-Hydroxy-l -p-D-ribofurano- syl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5' - pyrophosphat und -D - Ribofuranosyl - tetrahydro - 2( 1H) - pyrimidinon-5'- -pyrophosphat geschieden.
Beispiel 9
4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-5' -triphosphat und 1 - -D-Rihofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-triphosphat
Gemäss Beispiel 1D wurde Uridin-5'-triphosphat (Kenner et al., J. Chem. Soc., 2288, 1954) in wässrig-ammoniakalischer Lösung zweimal hintereinander in Gegenwart eines Rhodium/Tonerde-Katalysators hydriert und das Produkt mittels einer Craig-Extraktionsanlage in 4-Hydroxy- 1 -p-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2( 111) -pyri- midinon-5'-triphosphat und 1 p-D-Riboturanosyl-tetra- hydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-triphosphat geschieden.
Beispiel 10
4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-5'-diphosphat-2',3'-di-O-acetat und 1 -p-D- -Ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-di- phosphat-2' ,3'-di-O-acetat
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 (A und Cj wurde Uridin-5'-diphosphat-2',3'-di-O-acetat unter Verwendung eines Rhodium / Tonerde-Katalysators hydriert, mit Natriumborhydrid reduziert und das Produkt durch eine Craig-Extraktionsanlage in 4-Hydroxy- 1 a-D-n.bo- furanosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'- diphosphat-2', 3'-di-O-acetat und 1-ss-D-Ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H) pyrimidinon-5'-diphosphat-2',3'-di-O-acetat geschieden.
Beispiel 11
4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidirmn-5'-triphosphat-2',3'-di-O-pkerrylacefat und 1-ss-D-Ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon- -5'-triphosphat-2',3'-di-O-phenylacetat
Gemäss Beispiel 1 (A und C) wurde Uridin-5'-triphosphat-2',3'-di-O-phenylacetat unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators hydriert, mit Natriumborhydrid reduziert und das Produkt mittels einer Craig-Extraktionsanlage in 4-Hydroxy-l-,3-D-ribofurano- syl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-triphosphat - 2',3'-di -O-phenylacetat und l-p-D-Ribofuranosyl-tetrahydro-2- (lH)-pyrimidinon-5'-triphosphat-2',3' - di-O - phenylacetat geschieden.
Beispiel 12 5-Methyl-4-Eydroxy-I -P -0-(2 -desoxy)qibofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-triphosphat und 5 -Methyl-l -p-D-(2'-desoxy)-ribof uranosyl-tetrakydro- -2(lH) -pyrimidinon-5' -triphosphat
EMI8.1
EMI9.1
Gemäss Beispiel 1D wurde Thymidin-5'-triphosphat in wässrig-ammoniakalischer Lösung zweimal hintereinander unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators hydriert und das Produkt durch eine Craig Extraktionsanlage in 5-Methyl-4-hydroxy-1-ss-D-(2'-des- oxy)-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon - 5' - triphosphat (XX) und 5-Methyl-1 -h(2'-desoxy)-ribo- furanosyl - tetrahydro - 2(1H) - pyrimidinon -5'-triphosphat (XXI) geschieden.
Beispiel 13
5-Chlor-4-hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-5'-diphosphat und 5Chor-1 -p-D- -ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'- -dip hosphat
Gemäss Beispiel 1D wurde 5-Chloruridin-5'-diphosphat (The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, A. M. Michelson, 1963, Seite 224; Michelson et al., Biochim. et Biophys. Acta 55, 529 (1962)) in ammoniakalischem Wasser in Gegenwart von Rhodium auf Tonerde katalytisch zu 5 - Chlor-4-hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl- -tetrahydro -2(1H) - pyrimidinon-5'-diphosphat und 5 -Chlor -1- - D - ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidi non-5'-diphosphat hydriert.
Beispiel 14 5-Methyl-4-hydroxy-1 -p-D-(2' -desoxy)-ritofu-anosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-3',5'-di-0-benzoat und 5-Methyl-1-p-D-(2' -desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-3',5'-di-O-benzoat
Gemäss Beispiel 1 (A und C) wurde Thymidin-3',5' -di-O-benzoat (The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, A. M. Michelson 1963, Seite 84) in Gegenwart von Rhodium auf Tonerde katalytisch hydriert und dann mit Natriumborhydrid zu 5-Methyl-4-hydroxy- 1-P-D-(2'- -desoxy)-ribofuranosyl- tetrahydro - 2(1H)-pyrimidinon-3', 5'-di-O-benzoat und 5 - Methyl- l-p-D-(2'-desoxy)-ribo- furanosyl-tetrahydro -2-(1H) - pyrimidinon-3',5'-di-O-benzoat reduziert.
Beispiel 15
5-Methyl-4-hydroxy-1-ss-D-(2'-desoxy)-xylofurano-tetra kydro-2(1H)- pyrimidinon
Entsprechend Beispiel 1A wurde 19-D-(2-Desoxy)- -xylofuranosyl-thymin (The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, A. M. Michelson, 1963, Seite 69) in Wasser unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators katalytisch zu [1 -i-D-(Desoxy) -xylofuranosyl] - -dihydrothymin hydriert.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1C wurde [1-|ss- -D-(2-Desoxy)-xylofuranosyl]-dihydrothymin mit Natriumborhydrid zu 5-Methyl-4-hydroxy-1-ss-D-(2'-desoxy)- -xylofurano-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon reduziert.
Beispiel 16 5-Methyl-4- hydroxy- -fi-D-lyxof uranosyl-tetrakydro- -2(1H)-pyrimidinon
Gemäss Beispiel 1 A wurde l9-D-Lyxofuranosyl-thy- min (The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, A. M. Michelson, 1963, Seite 69) in Wasser unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators katalytisch zu 1-ss-D-Lyxofuranosyl-dihydrothymin hydriert.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1C wurde 1-p- -D-Lyxofuranosyl-dihydrothymin mit Natriumborhydrid zu 5-Methyl-4-hydroxy-1-,8-D-lyxofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon reduziert.
Beispiel 17
4-Hydroxy-1-ss-D-lyxofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon
Gemäss Beispiel 1A erfolgte unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators die katalytische Hydrierung von 1 -p-D-Lyxofuranosyl-uracil (Flechter et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 1889, 1961) in Wasser zu -Lyxofuranosyl-dihydrouracil.
Entsprechend Beispiel 1C wurde 1h-D-Lyxofurano- syl-dihydrouracil mit Natriumborhydrid zu 4-Hydroxy -l-P-D-lyxofuranosyl-tetrahydro-2(1H) - pyrimidinon reduziert.
Beispiel 18
5-Fluor-4-hydroxy-1-ss-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und 5-Fluor-1 p-D2' - -desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1D erfolgte unter Verwendung eines Rhodium /Tonerde-Katalysators die katalytische Hydrierung von 5-Fluor-2' -desoxyuridin (C. N. Yung et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 4060 (1961)) in ammoniakalischem Wasser zu 5-Fluor-4-hydroxy-1 -p-D-(2'-desoxy) - ribofuranosyl-tetrahydro - 2(1 H)-pyrimi dinon und 5-Fluor-1-ss-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-tetra- hydro-2(1H)-pyrimidinon, die durch Extraktion in einer Craig-Anlage voneinander geschieden werden.
Beispiel 19 5-Fluor-4-hydroxy- 1 -p-D-lyxof uranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon und 5-Fluor- 1- p-D-lyxofuranosyl- -tetmhydro-2(1H)-pyrimidinon
Gemäss Beispiel 1D wurde 1-p-D-Lyxofuranosyl 5- -fluoruracil (C. N. Yung et al., L. Am. Chem.
Soc. 83,
4060, 1961) in ammoniakalischem Wasser unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators katalytisch zu 5- Fluor-4 - hydroxy-1 µ-D-Iyxofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon und 5-Fluor-l-B-D-lyxofuranosyl-te- trahydro-2(1H)-pyrimidinon hydriert, die durch Extraktion in einer Craig-Anlage getrennt wurden,
Beispiel 20
5-Methyl-4-hydroxy-1-ss-D-xylofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon und 5 Methyl-l-P-D-xytofuranosyl- -tetrahydro-2(lH)-pyrtmidtnon
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1D erfolgte unter Verwendung eines Rhodium/Tonerde-Katalysators die Hydrierung von la$-D-Xylofuranosyl-thymin (Fox et al., J. Am. Chem.
Soc. 80, 5155, 1958) in ammoniakalischem Wasser zu 5-Methyl-4-hydroxy-1-ss-D-xylofura- nosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und 5-Methyl 1 -p- -D-xylofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon.
Beispiel 21
5-Methyl-4-hyÅaroxy-19-D-xylof mrunosyl-tetr ehydro- -2(1H)-pyrimidinon-2',3',5'-tribenzoat und 5-Methyl-1- -ss-D-xylofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon- -2 ' ,3 ',5'-tribenzoat
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 (A und C), doch unter Verwendung von 1 -p-D-Xylofuranosyl-thy- min-2',3',5'-tnDenzoat (Fox et al., Ibid.) als Ausgangsmaterial, erhielt man 5-Methyl-4-hydroxy-liP-D-xylo- furanosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-2',3',5'-tribenzo- at und 5-Methyl-1-ss-D-Xylofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-2' ,3 ' ,5' -tribenzoat.
Auf die in den vorstehenden Beispielen dargelegte Weise können auch Ester dieser Nucleoside und Nucleotide, z.B. Acetate, Propionate, Butyrate, Valerate, Isovalerate, Hexanoate, Heptanoate, Octanoate, Nonanoate, Decanoate, Undecanoate, Laurate, Acrylate, Crotonate, l-Hexenoate, Undecylenoate,-l- und 2-Butynoate, Propynoate, 1- und 2-Hexynoate, Chrysanthemummonocarboxylate, ss-Cyclopentylpropionate, Cyclohexancarboxylate, Benzoate, Phenylacetate, - und ,8-Phenylpropio- nate, pÄthylbenzoate und dgl., in den Stellungen 2', 3' oder 5' oder Kombinationen davon, wie in Beispiel 1A,
1B oder 1D, zu den entsprechenden Estern der vorgenannten hydrierten Nucleoside hydriert werden, so z.B.
zu 5-Hydroxymethyl-4-hydroxy- lp-D-arabinofuranosyl-te- trahydro-2(1H)-pyrimidinon-2',3 '-diacetat-5'-phosphat und 5-Hydroxymethyl- 1 -p-D-arabinofuranosyl-tetrahy- dro-2(1H)-pyrimidinon-2',3'-diacetat-5'-phosphat; cyclischem 4-Hydroxy-1-ss-D-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-5'-acetat-2',3 '-phosphat und cyclischem 1-ss-D-Ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidi- non-5'-acetat-2',3'-phosphat;
4-Hydroxy-1ç-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-5'-benzoat-3'-phosphat und lvss-D- -(2'-Desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1 H) -pyrimidi- non-5'-benzoat-3'-phosphat; 5-Methyl-4-hydroxy- 1 s-D-lyxofuranosyl-tetrahydro -2(1H)-pyrimidinon-2',3'-zykl. -phosphat-5' -cyclohexancarboxylat; cyclischem 5-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-ss-D-ribo- furanosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-crotonat- -2',3'-phosphat und cyclischem 5-Hydroxymethyl-1µ-D- -ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-croto- nat-2',3'-phosphat;
5-Methyl-4-hydroxy- 1-(2',3'-di-O-p.cyclopentylpropio- nyl)-ss-D-xylofuranosyl-5'-triphosphat, 5-Fluor-5-hydroxy- 1 -[2',3 '-di-O-(l -butynol)-p-D-xylo- furanosyl]-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinon-5'-pyrophos- phat und 5-Fluor-1-[2',3'-di-O-(1-butynoyl)-ss-D-xylo- furanosyl]-tetrahydro-2-(lH)-pyrimidinon-5 -pyrophos- phat; 5-Chlor-4-hydroxy-1-ss-D-arabinofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-2',3',5'-tricrotonat und 5 Chlor-1-ss-D- -arabinofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-2',3',5'- -tricrotonat und dgl.
Weitere Tetrahydro- und Hexahydropyrimidinon -nucleoside und -nucleotide lassen sich durch katalytische Reduktion der Nucleoside oder Nucleotide (Beispiel 1A) zum Dihydrouridinnucleosid oder -nucleotid und anschliessende Reduktion mit Natriumborhydrid (Beispiel 1C) herstellen. Beispiele derart hergestellter Verbindungen sind:
4-Hydroxy-1-ss-D-arabinofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-2',3'-diacetat und l-D-Arabinofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-2',3'-diacetat-5-Trifluor- methyl-4-hydroxy-1h-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- -pyrimidinon-2',3'5'-tribenzoat und 5-Trifluormethyl-l -,+-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-2',3'5'- tribenzoat; 5-Chlor-4-hydroxy- 1 -p-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-tetra hydro-2(1H)-pyrimidinon-2',3',5'-tri-O-phenylacetat und 5 Chlor-1-ss-D-(2'-desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-2',3 ,5'-tri-O-phenylacetat;
5-Methyl-4-hydroxy- 1 -q8-D-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-2',3'-di-O-phenylpropionat und 5 -Methyl-1-,3-D-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimi- dinon-2' ,3' -di-O-phenylpropionat; 5-Äthyl-4-hydroxy- 1-ss-D-arabinofuranosyl-tetrahydro-2- (1H)-pyrimidinon-2',3'-dilaurat-5'-phosphat und 5 -Äthyl- 1-ss-D-arabinofuranosyl-tetrahydro-2-(1H)-pyrimi- dinon-2',3'-dilaurat-5'-phosphat; 4 -Hydroxy-1-ss-D-xylofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyri- midinon-2',3'-diacrylat-5'-phosphat und l-,8-D-Xylo- furanosyl-tetrahydro-2( 1 H)-pyrirnidinon-2"3 '-diacrylat -5'-phosphat;
; 5-Chlor-4-hydroxy- 1 -p-D-(2'-desoxy)-xylylfuranosyl-te- trahydro-2(1H)-pyrimidinon-3',5'-diphosphat und 5 -Chlor-l -p-D-(2-desoxy-xylylfuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon-3',5'-diphosphat und dgl.
Es können Formulierungen mit Cytosin-arabinosid und Verbindungen der Formel II oder III zur oralen, intravenösen und intramuskularen Behandlung hergestellt werden, wobei sich die Dosierung nach Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Subjekts, der Schwere der jeweiligen Affektion, der Häufigkeit der Verabreichung sowie der Art der Verabfolgung richtet.
Zur Herstellung solcher Formulierungen werden geeignete, pharmazeutisch zulässige Verdünnungsmittel verwendet.
Darunter versteht man ein verträgliches, nichtgiftiges Material, das sich zum Mischen von Kombinationen der Hauptwirkstoffe eignet. Bei Kombinationen der Hauptwirkstoffe für parenterale Verwendung, z.B. auf intramuskulärem oder intravenösem Weg oder durch Lokalperfusion, kann als Verdünnungsmittel ein steriler, wässriger Träger mit einem Konservierungsmittel verwendet werden, z.B. Methylparaben, Propylparaben, Phenol und Chlorbutanol. Der wässrige Träger kann auch Natriumchlorid, vorzugsweise in isotonisch wirkender Menge, sowie ein Suspendiermittel, z.B. Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, und ein oberflächen aktives Mittel, wie Polysorbat 80, enthalten.
Für parenteral zu verabreichende Kombinationen kann 100%iges und 50%iges wässriges Dimethylacetamid als Verdünnungsmittel verwendet werden, das zweckmässig mit sterilen wässrigen Trägern weiter verdünnt ist. Ähnlich lassen sich wässrige Lösungen und Suspensionen für oralen Gebrauch zusammensetzen.
Für die örtliche Anwendung wird auch ein feinzerteiltes, vorzugsweise mikronisiertes Pulver hergestellt, das die Hauptwirkstoffe enthält und z.B. mit Lactose entsprechend verdünnt wurde. Zur oralen Verabreichung können auch Kapseln, die geeignete Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Stärke, Magnesiumstearat oder dgl. enthalten, hergestellt werden. Es können auch Tabletten unter Verwendung vorstehender pharmazeutischer Verdünnungsmittel gefertigt werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in verschiedenen Dosierungen, je nach Gewicht und Zustand der zu behandelnden Säugetiere oder Vögel, nach Art der Verabreichung, z.B. oral, parenteral oder lokal, und nach Art des angetrebten Ergebnisses verabreicht.
Dosierungsformen für oralen oder parenteralen Gebrauch können Cytosin-arabinosid in etwa 0.1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht ergebender Menge und Verbindungen der Formel II, IIa und III im Verhältnis von etwa 1 Teil Verbindung auf 1000 Teile Cytosinarabinosid bis etwa 10 Teile Verbindung auf 1 Teil Cytosinarabinosid in einzelner Dosis enthalten.
Bei pharmazeutischen Präparaten zur lokalen Anwendung bei Säugetieren nach chirurgischer Tumorentfernung kann die Konzentration jedes Hauptstoffes zwischen etwa 0,1 und etwa 10 Gew.-% liegen, wobei das Verhältnis von Verbindung der Formel II, IIa oder m zu Cytosin-arabinosid etwa 1: 1000 bis etwa 18:1 beträgt.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen Art und Verfahren der Herstellung und Verwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen:
Beispiel 22
Tabletten
1000 Tabletten zu oralem Gebrauch mit jeweils 300 mg Cytosinarabinosid- und 300 mg Tetrahydrouridin-Gehalt werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Cytosin-arabinosid 300 g Tetrahydrouridin 300 g Stärke, U.S.P. 35 g Talkum, U.S.P. 25 g Calciumstearat 3,5g Die pulverisierten Wirkstoffe werden mit einer 4%igen (Gewicht in Volumenkonzentration) wässrigen Lösung von Methylcellulose U.S.P. granuliert. Dem getrockneten Granulat wird eine Mischung aus dem Rest der Bestandteile zugesetzt, und das endgültige Gemisch wird zu Tabletten von entsprechendem Gewicht gepresst.
Analog werdenTabletten zu 500 mg Cytosin-arabinosid und 10 mg Tetrahydrouridin unter Verwendung von 500 g Cytosin-arabinosid und 10 g Tetrahydrouridin hergestellt.
Beispiel 23 Hartkapseln
1000 zweiteilige harte Gelatin-Kapseln für oralen Gebrauch mit jeweils 100 mg 4-Amino-1.p-D-ribofurano- syl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und 100 mg Cytosin -arabinosidhydrochlorid werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 4Amino-l D-ribofuranosyl-tetrahydro- -2(1H)-pyrimidinon 100 g Cytosin-arabinosidhydrochlorid 100 g Maisstärke, U.S.P. 150 g Leichtes Mineralöl, U.S.P. 15 g Magnesiumstearatpulver 15 g Talkum, U.S.P. 15 g
Die Stoffe werden gründlich vermischt und eingekapselt.
Beispiel 24 Strup
Ein Sirup zu oralem Gebrauch, der pro Teelöffel (5 ccm) 125 mg Cytosin-arabinosidhydrochlorid und 125 mg 1-ss-D-Ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidi- non enthält, wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt: Cytosin-arabinosidhydrochlorid 19-D-Ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)- 25 g -pyrimidinon 25 g Konservierungsmittel 2,5 g Glycerin, U.S.P. 150 ccm Tragantpulver, U.S.P. 7,5 g Aroma 0,2 com Saccharose, U.S.P. 400 g Gereinigtes Wasser, um auf 1000 ccm aufzufüllen
Beispiel 25 Injektonsfösung
Aus nachstehenden Bestandteilen wird eine sterile wässrige Lösung zur intramuskulären oder intravenösen Verwendung hergestellt, die je ccm 250 mg Cytosin-arabinosidhydrochlorid und 0,5 mg Tetrahydrouridin enthält:
: Cytosin-arabinosidhydrochlorid 250 g Tetrahydrouridin 0,5 g Injektionswasser, um auf 1000 ccm aufzufüllen
Beispiel 26 Injektionspräparat
Aus folgenden Bestandteilen wird ein steriles wässriges Präparat zur intramuskulären Injektion hergestellt, das je ccm 25 mg Cytosin-arabinosidhydrochlorid und 1 mg Tetrahydrouridin enthält:
: Cytosin-arabinosidhydrochlorid 25 g Tetrahydrouridin ig Polyäthylenglykol 4000, U.S.P. 30 g Natriumchlorid, U.S.P. 9 g genügende Menge Konservierungsmittel Injektionswasser, um auf 1000 ccm aufzufüllen
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-nucleosiden und -nucleotiden der Formel
EMI12.1
worin R1 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Chlor, Fluor oder -CF3 ist, R2 Wasserstoff, Ac, wobei Ac die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 212 C-Atomen darstellt, oder die Gruppe
EMI12.2
bedeutet, X Wasserstoff, Hydroxy, OAc oder die Gruppe
EMI12.3
ist, wobei X und OR2 zusammen die Gruppe
EMI12.4
sein können und Y Wasserstoff, Ac oder eine der Grup ren
EMI12.5
bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI12.6
reduziert und aus der Reaktionsmischung die Verbindungen der Formel II isoliert.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators in wässriger ammoniakalischer Lösung hydriert.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung zuerst in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators auf Tonerde ausführt, das erhaltene 5,6-Dihydroprodukt isoliert und anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert.
3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrierung zuerst in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators auf Tonerde ausführt, das erhaltene 5,6-Dihydroprodukt isoliert und anschliessend in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators in wässriger ammoniakalischer Lösung hydriert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge
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Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Cytosin-arabinosidhydrochlorid 25 g Tetrahydrouridin ig Polyäthylenglykol 4000, U.S.P. 30 g Natriumchlorid, U.S.P. 9 g genügende Menge Konservierungsmittel Injektionswasser, um auf 1000 ccm aufzufüllen PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-nucleosiden und -nucleotiden der Formel EMI12.1 worin R1 Wasserstoff, Methyl, Hydroxymethyl, Chlor, Fluor oder -CF3 ist, R2 Wasserstoff, Ac, wobei Ac die Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 212 C-Atomen darstellt, oder die Gruppe EMI12.2 bedeutet, X Wasserstoff, Hydroxy, OAc oder die Gruppe EMI12.3 ist, wobei X und OR2 zusammen die Gruppe EMI12.4 sein können und Y Wasserstoff,Ac oder eine der Grup ren EMI12.5 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI12.6 reduziert und aus der Reaktionsmischung die Verbindungen der Formel II isoliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators in wässriger ammoniakalischer Lösung hydriert.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung zuerst in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators auf Tonerde ausführt, das erhaltene 5,6-Dihydroprodukt isoliert und anschliessend mit Natriumborhydrid reduziert.3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrierung zuerst in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators auf Tonerde ausführt, das erhaltene 5,6-Dihydroprodukt isoliert und anschliessend in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators in wässriger ammoniakalischer Lösung hydriert.4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy- 1 -p-D-ribofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon der Formel II herstellt, in der Rl, R2 und Y Wasserstoff sind, X die Hydroxylgruppe bedeutet und der Zucker-Anteil aus Ribose besteht.5. Verfahren nach Patentanspruch I, durch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-4-hydroxy- 1 p-D-(2'-des- oxy) - ribofuranosyl - tetrahydro - 2(1H) -pyrimidinon der Formel II herstellt, in der Rl Methyl bedeutet, R2, X und Y Wasserstoff sind und der Zucker-Anteil aus 2 -Desoxyribose besteht.6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-l-5-D-(2'-desoxy)- -ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon der Formel II herstellt, in der Rl, R2, X und Y Wasserstoff bedeuten und der Zucker-Anteil aus 2-Desoxyribose besteht.7.Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-l-p-D-ribofuranosyl-tetra- hydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-phosphat der Formel II herstellt, in der Rl und R2 Wasserstoff sind, X Hydroxy bedeutet, der Zucker-Anteil aus Ribose besteht und Y den Phosphorsäurerest EMI13.1 bezeichnet.8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy- 1 -p-D-ribofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-diphosphat der Formel II herstellt, in der R1 und R2 Wasserstoff sind, X Hydroxy bezeichnet, Y den Diphosphorsäurerest EMI13.2 bedeutet und der Zucker-Anteil aus Ribose besteht.9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-1-,8-D-ribofuranosyl- -tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'-triphosphat der Formel II herstellt, in der R1 und R2 Wasserstoff sind, X Hydroxy bezeichnet, Y der Triphosphorsäurerest EMI13.3 ist und der Zucker-Anteil aus Ribose besteht.10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methyl-4-hydroxy- 1-p-D-(2'- -desoxy)-ribofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon-5'triphosphat der Formel II herstellt, in der Rl Methyl ist, R3 und X Wasserstoff bedeuten, Y den Triphosphorsäurerest. EMI13.4bezeichnet und der Zucker-Anteil aus 2-Desoxyribose besteht.11. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-l-B-D-arabinofuranosyl-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon der Formel II herstellt, in der R1, R2 und Y Wasserstoff bedeuten, X Hydroxy bezeichnet und der Zucker-Anteil aus Arabinose besteht.PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel II zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI13.5 worin Rl, R2, X und Y die in Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen II in wässriger ammoniakalischer Lösung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators hydriert.
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