CH502366A - Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzoxazin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzoxazin-Derivaten    Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von neuen 3,1-Benzoxazin-Derivaten mit wertvollen  pharmakologischen Eigenschaften.  



  Es wurde     überraschenderweise    gefunden, dass man  Derivate des 4H-3,1-Benzoxazins der Formel I  
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    in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine  Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R2  und R3, die beide gleich oder verschieden sein können,  Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Arylreste bedeuten, wo  bei der aromatische Ring durch Halogenatome,     Me-          thoxy-,    Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert  sein kann, und deren Salze     mit    physiologisch verträg  lichen Säuren, die     wertvolle    pharmakologische Eigen  schaften, insbesondere zentral     :

  depressive    und krampf  hemmende, tranquillisierende und narkoseverlängernde  und darüber hinaus z. B. auch analgetische und spas  molytische Wirksamkeit bei äusserst geringer Toxizität  besitzen, erhält, indem man Verbindungen der For  mel II  
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    in der X eine Hydroxy-, Alkoxy- oder     Alkanoyloxy-          gruppe    bedeutet, mit Halogencyanen der Formel III  Y-C = N (III)    in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,     ge-          gebenenfalls    unter     anschliessender    Säurebehandlung um  setzt und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Ver  bindungen durch Behandlung mit anorganischen physio  logisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditions  salze überführt.  



  Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart  schwacher Basen, z. B. Alkali- und Erdalkalisalzen von  Fettsäuren, wie Natriumacetat, Alkali- und     Erdalkali-          carbonaten,    -bicarbonaten und -hydroxyden bei Tempe  raturen von -20 bis 100  und Reaktionszeiten von 30  Minuten bis 30 Stunden .durchgeführt. Als Lösungs- und  Verdünnungsmittel ,dienen     wässrige    und nichtwässrige  organische Lösungsmittel, z.

   B. niedere Alkohole, wie  Methanol, Äthanol, Isoprapanol, Äther, wie     Diäthyl-          äther,    Tetrahydrofuran, Dioxan, aromatische Kohlen    wasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorkohlen  wasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform,     Dichlor-          äthan,    Chlorbenzol, ferner Aceton und Pyridin oder  deren Gemische. Die intermediär entstehenden Cyan  ami:dderivate gehen entweder spontan oder durch Be  handlung mit Säuren unter Ringschluss in die Verfah  rensprodukte über.

   Die Verfahrenserzeugnisse  Verbindungen mit Hilfe von     anorganischen     als  oder organischen     Säuren        Zn    die entsprechenden Salze       übergeführt    werden. Als     anorganische    Säuren kommen  beispielsweise in Betracht:

   Halogenwasserstoffsäuren,  wie Chlorwasserstoffsäuren und Bromwasserstoffsäure  sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und     Amidosulfon-          säure.    Als organische Säuren seien beispielsweise ge       Glykol-          nannt:

      Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure,     Glycol-          säure,    Gluconsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxal  säure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronen  säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure,     Hydroxy-            äthansulfonsäure    und Äthylendiamintetraessigsäure,  Embonsäure, Naphthalindisulfonsäure oder     Toluolsul-          fonsäure.     



  Die     verfahrensgemäss    hergestellten Verbindungen  zeigen bei äusserst geringer Toxizität bereits in     niedriger     Dosierung gute zentraldämpfende Eigenschaften,     wobei         zusätzlich eine     bemerkenswerte        Spätwirkung    zu beob  achten ist. Ausserdem kann     eine    gute krampfhemmende  Wirkung nachgewiesen werden.  



  Die     Verfahrensprodukte    sind in ihrer     Wirkung,dem     bekannten 2-Äthylamino-4H-3,1-benzoxazin in jeder  Hinsicht deutlich überlegen. Sie sind weniger toxisch als  die     Vergleichssubstanz,    dabei aber stärker sedativ wirk  sam. Ferner     besitzen    sie     krampfhemmende    Eigenschaf  ten sowie muskelrelaxierende und narkoseverlängernde  Wirkungen, welche der     Vergleichssubstanz    fehlen.

   Die  in dem oben erwähnten sedativen Effekt zum Audruck  kommende zentraldepressive Wirkung wurde durch Re  gistrierung der spontanen und provozierten Motilität bei  der Maus und im Somnolenz-Test (Nieschulz, O. et al.:       Arzneimittelforschung    6, 651     [1956])    geprüft,     die    Nar  koseverlängerung nach üblicher Weise. Die krampf  hemmende Wirkung wurde als Antagonismus gegen Ni  cotin-Reinalkaloid und 1,5-Pentamethylen-tetrazol nach  den üblichen     Laboratoriumsmethoden    geprüft.  



  Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder  in Form entsprechender Salze gegebenenfalls unter Bei  mischung pharmazeutisch üblicher Trägerstoffe appli  ziert werden. Die pharmazeutischen Präparate können  in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Supposi  torien vorliegen, sie können auch in     flüssiger    Form als  Lösungen,     Suspensionen    oder Emulsionen verabreicht  werden. Als pharmazeutisch übliche Trägerstoffe kom  men solche Stoffe in Frage, die nicht mit den Verfah  rensprodukten reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine,  Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche  Öle, Polyalkylenglykole u. ä. Sie können sterilisiert und/  oder mit Stabilisatoren versetzt werden.

   Die pharmazeu  tischen Präparate können auch weitere therapeutisch  wertvolle     Substanzen    enthalten.  



  Die     Verfahrenserzeugnisse    dienen zur Behandlung  von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen,  Psychoneurosen, Verstimmungen und Angstzuständen  neurotischer und psychotischer Genese.  



  <I>Beispiel 1</I>  2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-3,1-benzoxazin  Einer Lösung von 5,5 g Bromcyan in 180 ml Me  thanol werden unter Rühren und Eiskühlung 12,5 g     5-          Chlor-2-amino-&alpha;-methyl-&alpha;-phenylbenzylalkohol    (Schmp.  95-96 , dargestellt durch Umsetzung von     5-Chlor-2-          aminobenzophenon    mit Methylmagnesiumjodid) und  4,2 g wasserfreies Natriumacetat in 180 ml Methanol  langsam zugetropft. Nach Aufbewahren des Reaktions  gemisches über Nacht bei Raumtemperatur wird der       grösste    Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt,  der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt und mehr  mals mit Äther extrahiert.

   Die mit Wasser gewaschene  und über     Natriumsulfat    getrocknete Ätherlösung liefert  beim Eindampfen ein gelbliches     kristallines    Rohpro-    dukt, aus dem sich mit Oxalsäure in Aceton 15,5 g  (86 % d. Th.)     2-Amino-4-methyl-4-phenyl-6-chlor-4H-          3,1-benzoxazin    als Oxalat gewinnen lassen. Die Sub  stanz schmilzt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, bei  198-199 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,1-Benzoxazin- Derivaten der Formel I EMI0002.0028 in der R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe und R2 und R3, die beide gleich oder verschieden sein können, Al kyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, wobei der aromatische Ring durch Halogenatome, Me- thoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, und deren Salze mit physiologisch verträg lichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der Formel II <B>UNTERANSPRÜCHE</B> EMI0002.0031 in der X eine Hydroxy-,

   Alkoxy- oder Alkanoyloxy- gruppe bedeutet, mit Halogencyanen der Formel III Y-C = N (III) in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, um setzt. 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung unter anschliessender Säurebehandlung durchführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen basischen Verbindun gen durch Behandlung mit anorganischen oder organi- schen physiologisch verträglichen Säuren in ihre Säure- additionssalze überführt. <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:

   </I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.