DE2353160A1

DE2353160A1 - Neue benzodiazepinderivate

Info

Publication number: DE2353160A1
Application number: DE19732353160
Authority: DE
Inventors: Renke Dr Budden; Siegfried Dr Funke; Rolf Dr Hueschens; Hans-Guenther Dr Liepmann; Wolfgang Dr Milkowski; Werner Dr Stuehmer; Horst Dr Zeugner
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1973-05-02
Filing date: 1973-10-24
Publication date: 1974-11-14
Also published as: DE2353160C2

Description

Patentanmeldung Neue Benzodiazepinderivate (Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 21 558.3) Gegenstand des Hauptpatentes.,..(Patentanmedung P 22 21 558.3) sind neue Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R2 ein Halogenatom, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Nitrilgruppe, eine Carboxylgruppe oder ein daraus herstellbares Derivat, eine Thioalkyl- oder Thioarylgruppe oder ein N>R3-Rest sein kann, in welchem R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Acylgruppen, Aryl-, Aralkyl- Aryloxyalkylgruppen, welche gegebenenfalls substituiert sein können, oder Alkylgruppen mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auchentweder direkt oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten tragen kann, A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten, wie Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, substituiert sein können, sowie deren Säureadditionssalze.
Die neuen Verdindungen zeigen eine wertvolle Beeinflussung des Zentralnervesystems. Die Substanzen besitzen antikonvulsive, sedative, muskelentspannende sowie Tranquilizer-Wirkung. Dies konnte in pharmakologischen Standardversuchen an kleinen Versuchstieren gezeigt werden.
In weiterer Ausgestaltung des Verfahrens wurde-nun gefunden, daß auch Benzodiazepine der allgemeinen Formel sowie deren Säureadditionssalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R2 ein Phenylrest, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Phenoxyrest, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer freien oder veresterten Carboxylgruppe, einer

oder einer NY:3

4

oder ein CON>R3

NR4

- Gruppe substituiert sein kann, -Rest, in welchen die Phenylreste durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können wie Nitro, Trifluormethyl, Thiomethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy, wobei im letzteren Fall zwei benachbarte Gruppen eine Methylen-oder tthylendioxygruppe bilden können, und R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Phenyl, niedermolekulare Phenylalkyl-oder Phenoxyalkylgruppen oder niedermolekulare Alkylgruppen mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auch entweder direkt oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten tragen kann, A und B Phenylreste bedeutend die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, wie Nitro, Trifluormethyl, Thiomethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekularesAlkoxys wobei im letzten Fall zwei benachbarte Gruppen eine Methylen- oder Äthylendioxygruppe bilden können, die angegebenen pharmakologischen Eigenschaften besitzen.
Ausgenommen sind hierbei die im Hauptpatent (Patentanmeldung P 22 21 558.3) beanspruchten Verbindungen.
Als niedermolekularer Alkylrest, für den R1 und R2 in der vorstehenden allgemeinen Formel steht, kommen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl in Frage. Un-.
gesättigte Alkylreste sind beispielsweise Propenyl, Propargyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl.
Substituierte Alkylreste sind beispielsweise Benzyl, Phenäthyl, Phenpropyl, Cinnamyl, Phenoxyäthyl, Methoxyäthyln Allyloxyäthyl, Methoxybutyl, Piperidinoäthyl, Morpholinoäthyl, Methyl- oder Phenylp iperazinoäthyl, Diäthylaminopropyl, Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl sowie deren niedermolekulare Alkylester, oder Amidewie Methylamid, Dimethylamid; Morpholid, Piperidid oder N-Hethylpiperazid.
Im NR3R4 - Rest können R3 und R4 beispielsweise Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, Phenoxypropyl, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Propenyl oder Propargyl sein. Der NR3 R4-Rest kann auch Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Methyl- oder N-Phenylpiperazin sein.
Die oben angegebenen Phenylreste sowie die Benzolringe A und B der allgemeinen Formel II können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, z.B. Nitro, Trifluormethyl, Halogen (Chlor, Brom, Fluor und Jod), Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek.-Butyl), Alkoxy (z.B. Nethoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy), Methylendioxy, Äthylendiöxy und Thiomethyl enthalten.
Als Ausgangsmaterialien dienen die Acyldiamine der Formel worin A, B und R1 die oben genannte Bedeutung haben und R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe darstellt, die entsprechend der Hauptanmeldung nach verschiedenen Verfahren in die Benzodiazepinderiate II übergeführt werden.
Es ist möglich, die Benzodiazepinderivate II dadurch zu erhalten, daß man ein Acyldiamin der Formel III, worin A, B und R1 die oben angeführte Bedeutung haben und R eine Hydroxygruppe ist, oder dessai Säureadditionssalz mit einem Cyclisierungsreagenz wie Phosphoroxyhalogeniden (vorzugsweise Phosphoroxychlorid) allein oder im Gemisch mit Phosphorpentoxid bzw.
Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen 100 und 1500 C behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der Formel worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse in die 2-Hydroxymethylverbindung der Formel IV überführt und daraus die gewunschtenierivate II darstellt, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat.
So können die 2-Halogenmethylbenzodiazepine mit Alkalisalzen der entsprechenden Hydroxylverbindungen, wie z.B. Natriumalkoholat, Natriumphenylat, Natriumisopropylat in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur direkt umgesetzt werden.
Es können auch die 2-Hydroxymethylbenzodiazepine in'Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels nach an sich bekannten Methoden, zum Beispiel mit Natriumhydrid, in die Alkalisalze übergeführt und diese mit entsprechenden Halogeniden, wie Propargylbromid, Benzylchlorid, Dimethylaminoäthylchlorid usw., zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd o.ä. in Frage; im ersteren Fall können auch die den Alkoholaten zugrunde liegenden Alkohole verwendet werden.
Es ist auch möglich, diese Verbindungen über einen reaktiven Ester wie das Mesylat oder p-Toluolsulfonat zu gewinnen.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel II, worin R2 ein CONR3R4 - Rest ist, kann man die 2-Hydroxymethylbenzodiazepine nach an sich bekannten Verfahren mit einem zur Darstellung von Carbamaten geeigneten Reagenz umsetzen. Eine besonders vorteilhafte Methode besteht in der Umsetzung der 2-Hydroxymethylgruppe mit Isocyanaten wie beispielsweise Methylisocyanat, Äthylisocyanat, Isopropylisocyanat oder Phenylisocyanat in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform in Frage.
Da die Isocyanate sehr reaktionsfähig sind, kann die Reaktion bei Zimmertemperatur aber auch beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach-üblichen Methoden aufgearbeitet werden und das Produkt als Base oder in Form seiner Salze mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat oder Maleinat) isoliert werden So kann man beispielsweise die Rohbase aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Reinigungder-P.ohbase kann in üblicher Weise durch Behandlung mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
Auch die nachträgliche Substitution der Phenylringe A und B der allgemeinen Formel II ist möglich. So können beispielsweise Substituenten wie Halogene in das Benzodiazepin-System nach bekannten Methoden eingeführt werden. Man erhält mit Halogenierungsmitteln, wie beispielsweise N-Chlorsuccinimid, die 7-Chlorverbindungen und mit gebräuchlichen Nitrierungsreagenzien, wie beispielsweise Kaliumnitrat und konzentrierter Schwefelsäure, die 7-Nitroverbindungen. Dabei kann die Nitrierung so durchgeführt werden, daß gleichzeitig eine Entalkylierung am Stickstoff -in Stellung 1 des Benzodiazepinsystems eintritt.
Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate II kann man auch dadurch erhalten, daß man Acyldiamine in welchen R1 A und B die obengenannte Bedeutung haben und R eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, wie in der Hauptanmeldung beschrieben, bei erhöhter Temperatur zwischen 50 und 1100 C, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, mit Phosphoroxyhalogeniden zu Benzodiazocinderivaten in welchen R3 ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Acyloxygruppe ist, cEsiert, die Acyloxygruppe in die Hydroxygruppe überführt und anschließend eine Umlagerung unter Ringverengung dieser Verbindungen V zu Benzodiazepinderivaten II bzw. IV durchführt.
Es wurde nämlich gefunden, daß die Halogen- bzw. Hydroxyverbindungen unter Ringverengung in guter Ausbeute in die in 2-Stellung substituierten Benzodiazepinderivate II bzw. IV übergeführt werden können.
Die Halogenverbindungen kann man in einem inerten Lösungsmittel einer thermischen Behandlung unterwerfen oder mit nucleophilen Reagenzien in inerten Lösungsmitteln unter geeigneten Bedingungen zur Umsetzung bringen. Im ersteren Falle werden die 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate IV erhalten, welche durch weitere Substituition des Halogenatoms, wie oben beschrieben, in die gewünschten Derivate II übergeführt werden können. Im zweiten Falle kann-man direkt nach dem Rtmelschema eine große Anzahl pharmazeutisch interessanter Benzodiazepinderivate IS erhalten, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Umlagerung der Benzodiazocine unter Ringverengung verläuft mit guter Ausbeute. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden.
Die 3-Hydroxy-benzodiazocinderivate V kann man durch Behandeln mit Lewissäuren, insbesondere mit solchen Verbindungen, die gleichzeitig auch als Halogenierungsmittel verwendet werden können, beispielsweise mit Thionylchlorid, in die 2-Halogenmethylbenzodiazepinderivate IV umwandeln. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Diese wiederum können, wie oben beschrieben, durch weitere Substitution des Halogenatoms in die gewünschten Derivate II übergeführt werden.
Für die Herstellung von nicht toxischen Säureadditionssalzen eignen sich beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Orthophosphorsäure. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesonderte den Vorteil, daß sie in Wasser löslich sind.
Die .erfindungsgemäßen Substanzen können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen als Tranquilizer mit geringen muskulotropen Eigenschaften zur Behandlung psychisch erkrankte Menschen eingesetzt werden. Die Substanzen können sowohl per os als auch parenteral verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, ohne sie jedoch einzuschränken.
Beispiel 1 Eine Lösung von 20 g 7-Chlor-1-methyl-2-hydroxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Benzol wurde nacheinander mit 1,76 g einer 75%igen Natriumhydridsuspension in Mineralöl und 9 g Propargylbromid versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen, über Al203 (Aktivitätsstufe II-III) filtriert und die Eluate im Vakuum eingedampft. Zur Herstellung des Hydrochlorids wurde das erhaltene Öl in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-Propargyloxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid in Form rötlicher Kristalle vom Schmelzpunktl84-1850C.
Beispiel 2 6,4 g 3,8-Dichlor-1-methyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin und 2,4 g Natriumphenolat wurden 24 Stunden in Dimethylformamid auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das aus-Isopropanol unter Zugabe von ätherischer- Salzsäure erhaltene Hydrochlorid-wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-phenoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 1800 C (Hydrochlorid).
Beispiel 3 Eine Lösung von 16,5- g 7-Chlor-1-methyl-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin in 50 ml Methylenchlorid wurde mit 6 ml Äthylisocyanat versetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktjonsgemisch mit wenig Methanol versetzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisierte aus Aceton. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-(äthylcarbamoyloxy)-methyl-.5-phenyl-2, 3-dihydro-1 H-1 , 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 175 - 1770 C.

Auf die in den vorstehenden Beispielen 1 bis 3 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen der Tabelle 1 hergestellt: Tabelle 1 Substi- Substi- R1 R2 Schmelzpunkt tution am tution am °C Phenylring Phenylring 0C A B

7-Cl H CH3 -Cl 192-200

167-172

7-Cl / 2-Cl CH3 CH2CH20CH3 (Hydrochlorid)

7-Cl 2-Cl CH3 CH2 - CH=CH2 Öl

7-Cl 2-Cl CH3 CH2- Öl

Cl

7-Cl 2-Cl CH3 CH2 O - Öl

7-Cl 2-Cl CH3 CH2 COSCH33 Öl

7-Cl H CH3 CONCH3 157-158

3

7-Cl H CH3 CONH- O 140-145

7-NO2 H H C6H11 210-215 7-Cl 2-Cl CH3 CH(CH3)2 139-196 (Hydrochlorid) 7-Cl 2-Cl CH CH3 192-194 (Hydorchlorid) 7-Cl 2-Cl CH3 C2H5 158-161 (Hydrochlorid) 7-Cl 2-Br CH3 CH3 181-182 (Hydrochlorid) 7-Cl 2-CF3 CH3 CH3 95-97 7-Cl 2-Cl CH3 C3H7 144-146 (Hydrochlorid) 7-Cl 2-F CH3 CH3 177-181 (Hydrochlorid) 7,8-0-CH2-CH2O 2-Cl CH3 CH3 152-155 7-Cl 2,6-di-Cl CH3 CH3 199-20 (Hydrochlorid) 7-Cl 2,6-di-Cl CH3 C2H5 211-212 (Hydrochlorid) Substi- Substi- R R Schmelzpunkt tution am tution am 1 2 °C Phenylring Phenylring A B 7-NO2 H H CH(CH3)2 233-235 (Hydrochlorid) 7-Cl H CH3 CH3 198-210 (Hydrochlorid) 7-Cl H CH3 C2H5 Öl 7-Cl H CH3 CH(CH3)2 Öl 7-Cl H CH3 CH2CH2N(C2H5)2 Öl

Claims

Patentansprüche 1. Neue Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel sowie deren Säureadditionssalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R2 ein Phenylrest, ein niedermolekularer Alkylrest, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt, gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Phenoxyrest, einem niedermolekularen Alkoxyrest, einer freien oder veresterten Carboxylgruppe, R einer CONR3 4 kann, 4

- oder einer - Gruppe substituiert sein oder ein - Rest, in welchen die Phenylreste durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, wie Nitro, Trifluormethyl, Thiomethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy, wobei im letzteren Fall zwei benachbarte Gruppen eine Methylen- oder Äthylendioxygruppe bilden können, und R3 und R4 gleich oder verschieden Wasserstoff, Phenyl, niedermolekulare Phenylalkyl- oder Phenoxyalkylgruppen oder niedermolekulare Alkylgruppen mit gesättigter oder ungesättigter, gerader oder verzweigter Kette sein können, wobei die Alkylgruppen auch entweder direkt oder über ein Heteroatom miteinander verbunden sein können, das, wenn es ein Stickstoffatom ist, einen Substituenten tragen kann, A und B Phenylreste bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, wie Nitro, Trifluormethyl, Thiomethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkoxy, wobei im letzten Fall zwei benachbarte Gruppen eine Methylen- oder Äthylendioxygruppe bilden könnena 2. 7-Chlor-1-methyl-2-propargyloxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

3. 7-Chlor-1-methyl-2-alloxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

4. 7-Chlor-1 -methyl-2-phenoxymethyl-5-phenyl-2, 3-dihydro-1 H-1 , 4-benzodiazepin.

5. 7-Chlor-1 -methyl-2- (4-chlorphenoxy)-methyl-5-phenyl-2, 3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

6. 7-Chlor-1-methyl-2-(ß-methoxyäthoxy)-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin.

7. 7-Chlor-1-methyl-2-benzyloxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

8. 7-Chlor-1 -methyl-2- (2-chlorbenzyloxy)-methyl-5- (2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin 9. 7-Chlor-1-methyl-2-(N-dimethylcarbonamidomethoxy)-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

10. 7-Chlor-1-methyl-2-äthylaminocarbonyloxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

11. 7-Chlor-1-methyl-2-methylaminocarbonyloxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

12. 7-Chlor-1 -methyl-2-phenylaminocarbonyloxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

13. 7-Nitro-2-cyclohexyloxymethyl-5-phenyl-2,3-dShydro-1H-1,4-benzodiazepin.

14. 7-Chlor-1-methyl-2-isopropyloxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

15. 7-Chlor-1-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

16. 7-Chlor-1-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

17. 7-Chlor-1-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-bromphenyl)-2,3-dihydro-1 H-1 , 4-benzodiazepin.

18. 7-Chlor-1-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

19. 7-Chlor-1-methyl-2-propyloxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

20. 7-Chlor-1-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

21. 7,8-Athylendioxy-1-methyl-2-methoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

22. 7-Chlor-1-methyl-2-methoxymethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

23. 7-Chlor-1-methyl-2-äthoxymethyl-5-(2,6-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

24. 7-Nitro-2-isopropyloxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

25. 7-Chlor-1-methyl-2-methoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

26. 7-Chlor-1-methyl-2-äthoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

27. 7-Chlor-1-methyl-2-isopropyloxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin.

28. 7-Chlor-1-methyl-2-(ß-N-diäthylaminoäthoxy)-methyl-5-phenyl-2 , 3-dihydro-1H-1 , 4-benzodiazepin.