Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen oder Dihydrotachysterinestern aus Dihydro-Vitaminen D-II.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen bekannt, z. B. aus den Deutschen Patentschriften Nrn. 730 017 und 1 026 748 oder aus der Zeitschrift für physiologische Chemie, Band 260, S. 119 (1939). Diese Verfahren beruhen auf der Reduktion der Vitamine D, der z) s- trans-Vitamine-D oder der Tachysterine. Alle diese bekannten Verfahren führen zu Dihydrotachysterinen, die durch grössere Mengen von Nebenprodukten verunreinigt sind. Ausserdem sind die Ausbeuten wenig befriedigend.
Das einzige bisher beschriebene Verfahren zur Umwandlung von Dihydro-Vitamin D2-II in Dihy drotachysterin2 verläuft über drei Stufen und liefert in geringer Ausbeute ein Gemisch von Dihydrotachyserin2 und Dihydro-Vitamin D-II, in dem sich ersteres papierchromatographisch nachweisen, aber nicht kristallin isolieren lässt. [Recueil des Travaux chimiques Pays-Bas, Band 78, S. 659 (1959)]. In dieser Literaturstelle wird weiterhin berichtet, dass Versuche zur Isomerisierung des Dihydro-Vitamins D2 in zu Dihydrotachysterin2 ohne Erfolg verliefen. Die vergeblichen Versuche wurden sowohl mit sauren als auch mit alkalischen und anderen Isomerisierungska- talysatoren durchgeführt.
Es fehlt somit ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrotachysterinen auf diesem direkten Wege.
Es hat sich gezeigt, dass eine Isomerisierung von Dihydro-Vitaminen D-II zu Dihydrotachysterinen unter dem Einfluss von sichtbarem Licht und unter Zusatz eines Katalysators, der cis-in trans-Isomere umzuwandeln vermag, wie z. B. Jod, in guter Ausbeute gelingt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Dihydro-Vitamin D-11 oder auf einen Ester desselben in Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels oder eines Athers sichtbares Licht und einen Katalysator, der cis-in trans-Isomere umzuwandeln vermag, vorzugsweise Jod, einwirken lässt. Das gebildete Dihydrotachysterin bzw. den Ester des Dihydrotachysterins kann man dann ohne Schwierigkeiten nach an sich bekannten Verfahren aus der Reaktionslösung isolieren.
Dem Reaktionsgemisch kann eine tertiäre Base, wie z. B. Pyridin, Collidin, Lutidin oder Diäthylanilin zugesetzt werden.
Die Reaktion wird, wie gesagt, entweder in unpolaren Lösungsmitteln, wie z. B. Cyclohexan oder Pe troläther, oder in Athern, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt. Unter dem Einfluss einer kontrollierbaren Lichtquelle und des Katalysators lagert sich das Dihydro-Vitamin-D-II in guten Ausbeuten in Dihydrotachysterin um ; der Verlauf der Reaktion wird mit Hilfe der optischen Drehung verfolgt und zweckmässigerweise dann abgebrochen, wenn [a] 2D bis unter den entsprechenden Wert des Dihydrotachysterins bzw. seines betreffenden Esters abgesunken ist.
Aus der Reaktionslösung kann das Dihydrotachysterin bzw. einer seiner Ester in guten Ausbeuten direkt isoliert werden. Gegebenenfalls kann das Dihydrotachysterin noch in der Rohlösung in einen Ester überführt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Dihydrotachysterine oder deren Ester in besserer Ausbeute und mit weniger Verunreinigungen an Nebenprodukten als nach den bisher bekannten Verfahren.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Dihydro Vitamine D können z. B. durch katalytische Hydrie rung der entsprechenden Vitamin-D-Verbindungen hergestellt werden [vgl. z. B. Biochemische Zeitschrift, Band 327, S. 507 (1956)].
Die Dihydrotachysterine und deren Ester sind bekanntlich wertvolle Arzneimittel für Krankheiten, die mit einer Hypocalcämie einhergehen.
Beispiele 1. Die Apparatur, bescehend aus einem 500 cms- Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Rückfluss- kühler und Stickstoffzuleitung, die gegen den Zutritt von Luftfeuchtigkeit geschützt ist, wird mit reinem Stickstoff gespült. Man gibt eine Lösung von 1 g Di hydro-Vitamin-D2-II in 130 cm3 filtriertem absolutem Ather in den Reaktionskolben. Bei schwachem Rotlicht (Dunkelkammer) wird eine Lösung von 20,4 mg Jod und 23,2 mg Pyridin in 150 cm3 Ather hinzugefügt und das Gemisch gerührt. Anschliessend wird mit einer Philips Argar -Photo- lampe von 500 Watt belichtet.
Der Abstand zwischen den Glaswandungen von Lampe und Reaktionsgefäss beträgt 7 cm. Während der Reaktion wird ein langsamer Stickstoffstrom über die Lösung geleitet.
Zur Kontrolle der optischen Drehung entnimmt man Proben von etwa 10 cm3, die mit 5 cm3 über- schüssiger wässriger Natriumthiosulfatlösung geschüt- telt werden. Die ätherische Phase dient direkt zur Messung der Drehung.
Nach 5 Minuten ist (a) 2D auf 98 abgesunken.
Man schaltet die Lampe aus und gibt eine Lösung von überschüssigem Natriumthiosulfat in luftfreiem Wasser in das Reaktionsgefäss. Nach Entfärbung der Atherphase trennt man die wässrige Schicht ab, wäscht die ätherische lLösung zweimal mit luftfreiem Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein, zuletzt im Vakuum. Das Produkt zeigt das UV-Absorptions- spektrum des Dihydrotachysterins, mit 8251. = 35 500 (a) 2D : +93 (Athanol). Das IR-Spektrum stimmt mit dem des Dihydrotachysterins2 überein.
793 mg eines so hergestellten Rohproduktes kristallisieren beim Überschichten mit Aceton. Bei-20 kristallisiert die Lösung durch. Man erhält 158 mg vom F. 122-126,5 ; aus Aceton/Wasser kristallisieren weitere 193 mg, insgesamt 351 mg = 44% d. Th.
Es wird aus Aceton/Wasser, anschliessend aus Methanol umkristallisert : F. 126-127 .
2.1 g Dihydro-Vitamin-D2-II wird in die in Beispiel 1 beschriebene Apparatur gegeben und mit einer Lösungvon 23, 1 mgJod und26, 3 mgPyridinin 170 cmS Ather versetzt. Nach 6 Minuten Belichtungszeit zeigt eine Probe eine optische Drehung von (a) D : +89 (Äther). Die Reaktionslösung wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. e25l = 33 600 ; (a) D : +66 (Athanol).
933 mg des so erhaltenen Produktes werden in 15,5 cm absolutem Pyridin gelöst und mit 2 cirss
Acetanhydrid versetzt. Nach 21, tägigem Stehen bei Raumtemperatur giesst man auf eine wässrige, Eis enthaltende Oxalsäurelösung und extrahiert mit Äther.
Der Extrakt wird nacheinander mit Oxalsäurelösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, zuletzt im Vakuum. Das Rohprodukt wird in Petroläther über 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach einem Vorlauf (ii, 1x 308 m, u) eluieren 700 cm3 Petroläther 748 mg Substanz mit dem UV-Spektrum des Dihydrotachysterins, das von geringen Mengen Isotachysterin2-acetat begleitet ist.
Die Substanz kristallisiert spontan. Die folgenden
1000 cm3 Eluat enthalten noch 156 mg Substanz des gleichen UV-Spektrums. Von der ersten Fraktion kristallisieren aus Methanol 631 mg (61 ex d. Th.) Di hydrotachysterin2-acetat vom F. 107-108 , nach dem Umkristallisieren aus Methanol F. 108-109 , (a) 2f0 + 23 (Chloroform). Aus der Mutterlauge sowie aus der zweiten Fraktion erhält man keine Kristalle.
3.1,54 g Dihydro-Vitamin-D3-II-4-phenylazo- benzoat werden in 130 cm3 Ather gelöst und wie in Beispiel 1 mit einer Lösung von 18 mg Jod in 150 cm3 Ather versetzt. Man belichtet 85 sec und arbeitet dann wie in Beispiel 1 auf. Aus dem Rohprodukt kristallisiert aus Aceton/Methanol nach dem Animpfen Dihydrotachysterin3-4-phenylazobenzoat vom F. 104 bis 107 aus. Nach dem Umkristallisieren erhält man einen F. von 107,5-108 .
Process for the preparation of Dihydrotachysterinen
The present invention relates to a process for the preparation of dihydrotachysterines or dihydrotachysterin esters from dihydro-vitamins D-II.
There are already various processes for the preparation of Dihydrotachysterinen known, for. B. from German Patent Nos. 730 017 and 1 026 748 or from the Journal of Physiological Chemistry, Volume 260, p. 119 (1939). These methods are based on the reduction of vitamins D, z) s-trans-vitamins-D or tachysterine. All of these known processes lead to dihydrotachysterines which are contaminated by large amounts of by-products. In addition, the yields are not very satisfactory.
The only previously described process for converting dihydro-vitamin D2-II into dihydrotachysterin2 takes place over three steps and provides a low yield of a mixture of dihydrotachyserin2 and dihydro-vitamin D-II, in which the former can be detected by paper chromatography but cannot be isolated in crystalline form . [Recueil des Travaux chimiques Pays-Bas, Volume 78, p. 659 (1959)]. This reference also reports that attempts to isomerize the dihydro-vitamin D2 to dihydrotachysterin2 were unsuccessful. The unsuccessful attempts were carried out with acidic as well as with alkaline and other isomerization catalysts.
There is therefore no method for the production of dihydrotachysterines in this direct way.
It has been shown that an isomerization of dihydro-vitamins D-II to Dihydrotachysterinen under the influence of visible light and with the addition of a catalyst that is able to convert cis to trans isomers, such as. B. iodine succeeds in good yield.
The process according to the invention is characterized in that a dihydro-vitamin D-11 or an ester thereof is acted on in the presence of a non-polar solvent or an ether, and visible light and a catalyst capable of converting cis-to-trans isomers, preferably iodine leaves. The dihydrotachysterine formed or the ester of dihydrotachysterine can then be isolated from the reaction solution without difficulty by methods known per se.
The reaction mixture can be a tertiary base, such as. B. pyridine, collidine, lutidine or diethylaniline can be added.
The reaction is, as said, either in non-polar solvents, such as. B. cyclohexane or Pe troläther, or in ethers, such as. B. diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane performed. Under the influence of a controllable light source and the catalyst, the dihydro-vitamin D-II rearranges in good yields to dihydrotachysterin; The course of the reaction is followed with the aid of the optical rotation and is expediently terminated when [a] 2D has fallen below the corresponding value of the dihydrotachysterine or its ester concerned.
The dihydrotachysterin or one of its esters can be isolated directly in good yields from the reaction solution. If necessary, the dihydrotachysterin can be converted into an ester in the crude solution.
In the process according to the invention, the dihydrotachysterines or their esters are obtained in a better yield and with fewer by-product impurities than in the previously known processes.
The dihydro vitamins D used as starting material can, for. B. by catalytic Hydrie tion of the corresponding vitamin D compounds are produced [cf. z. B. Biochemische Zeitschrift, Volume 327, p. 507 (1956)].
The dihydrotachysterine and their esters are known to be valuable drugs for diseases associated with hypocalcemia.
EXAMPLES 1. The apparatus, consisting of a 500 cms three-necked flask with mechanical stirrer, reflux condenser and nitrogen feed line, which is protected against the ingress of atmospheric moisture, is flushed with pure nitrogen. A solution of 1 g of dihydro-vitamin D2-II in 130 cm3 of filtered absolute ether is added to the reaction flask. A solution of 20.4 mg of iodine and 23.2 mg of pyridine in 150 cm3 of ether is added under weak red light (darkroom) and the mixture is stirred. This is followed by exposure with a Philips Argar® photo lamp of 500 watts.
The distance between the glass walls of the lamp and the reaction vessel is 7 cm. A slow stream of nitrogen is passed over the solution during the reaction.
To check the optical rotation, samples of about 10 cm3 are taken, which are shaken with 5 cm3 of excess aqueous sodium thiosulphate solution. The ethereal phase is used directly to measure rotation.
After 5 minutes, (a) 2D has dropped to 98.
The lamp is switched off and a solution of excess sodium thiosulfate in air-free water is added to the reaction vessel. After the ether phase has decolorized, the aqueous layer is separated off, the ethereal solution is washed twice with air-free water, dried with sodium sulfate and evaporated, finally in vacuo. The product shows the UV absorption spectrum of dihydrotachysterine, with 8251. = 35 500 (a) 2D: +93 (ethanol). The IR spectrum agrees with that of Dihydrotachysterin2.
793 mg of a crude product prepared in this way crystallize on layering with acetone. At -20 the solution crystallizes through. 158 mg of mp 122-126.5 are obtained; a further 193 mg crystallize from acetone / water, a total of 351 mg = 44% of theory. Th.
It is recrystallized from acetone / water, then from methanol: F. 126-127.
2.1 g of dihydro-vitamin D2-II are placed in the apparatus described in Example 1, and a solution of 23.1 mg iodine and 26.3 mg pyridine in 170 cmS ether is added. After an exposure time of 6 minutes, a sample shows an optical rotation of (a) D: +89 (ether). The reaction solution is worked up as in Example 1. e25l = 33,600; (a) D: +66 (ethanol).
933 mg of the product thus obtained are dissolved in 15.5 cm of absolute pyridine and treated with 2 cirss
Acetic anhydride added. After standing at room temperature for 21 days, the mixture is poured onto an aqueous oxalic acid solution containing ice and extracted with ether.
The extract is washed successively with oxalic acid solution, water, sodium hydrogen carbonate solution and again water, dried with sodium sulfate and evaporated, finally in vacuo. The crude product is chromatographed in petroleum ether over 80 g of aluminum oxide. After a forerun (ii, 1x 308 m, u), 700 cm3 of petroleum ether elute 748 mg of substance with the UV spectrum of dihydrotachysterine, which is accompanied by small amounts of isotachysterin2 acetate.
The substance crystallizes spontaneously. The following
1000 cm3 of eluate still contain 156 mg of substance of the same UV spectrum. Of the first fraction, 631 mg (61 ex d. Th.) Dihydrotachysterin2-acetate of F. 107-108 crystallize from methanol, after recrystallization from methanol F. 108-109, (a) 2f0 + 23 (chloroform). No crystals are obtained from the mother liquor or from the second fraction.
3.1.54 g of dihydro-vitamin D3-II-4-phenylazo-benzoate are dissolved in 130 cm3 of ether and, as in Example 1, a solution of 18 mg of iodine in 150 cm3 of ether is added. It is exposed for 85 seconds and then worked up as in Example 1. Dihydrotachysterin3-4-phenylazobenzoate with a melting point of 104 to 107 crystallizes from the crude product from acetone / methanol after inoculation. After recrystallization, an F. of 107.5-108 is obtained.