Verfahren zur Herstellung von Pyrazin-3-carbonsäureestern aus Pyrazin-2,3-dicarbonsäure
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von Pyrazin- 3- carbonsäureestern beschrieben worden.
Vergleiche hierüber zum Beispiel die Publikationen von Hall und Spoerri, J. Amer. Chem. Soc. 62, 664 (1940); Mead Johnson u. Co., Brit. P. Nr. 566653; Solomons und Spoerri, J. Amer. Chem. Soc. 75, 679 (1953). Diese Verfahren stützen sich jedoch entweder auf ein teures Ausgangsprodukt (Pyrazin-3 -carbon- säure), oder sie sind umständlich, benötigen kostspielige Reagentien und führen erst über mehrere Stufen zum Endprodukt.
Es wurde nun ein technisch einfaches, billiges und ergiebiges Verfahren gefunden, das Pyrazin-3-carbonsäureester mittels einer einzigen Operation direkt aus der leicht zugänglichen Pyrazin-2,3-dicarbonsäure liefert. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazin-2,3-dicarbonsäure mit überschüssigen Mengen Alkohol auf 100-180" erhitzt, wobei man entweder keinen Katalysator zusetzt oder erst gegen das Ende der Reaktion. Man erhält so die gewünschten Ester in guten Ausbeuten. Insbesondere bei höhersiedenden Alkoholen wird zweckmässig gegen Ende der Umsetzung noch ein Katalysator zugesetzt, der die Umsetzung in kurzer Zeit vervollständigt. Die optimale Umsatztemperatur liegt zwischen 110 und 140". Bei Umsetzungen mit tiefsiedenden Alkoholen muss daher im geschlossenen Gefäss gearbeitet werden.
Der Zusatz eines Katalysators ist in diesem Fall nicht erforderlich. Es können praktisch beliebige, stabile, tief- oder hochsiedende, ein- oder mehrwertige Alkohole und auch Alkohole mit weiteren funktionellen Gruppen verwendet werden. Die Alkohole müssen im Überschuss angewandt werden. Die Umsetzung kann gleicherweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt werden.
Pyrazincarbonsäureester finden als solche, aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten Verwendung.
Beispiel 1
5 Teile Pyrazin-2,3-dicarbonsäure werden in 20 Vol.-Teilen trockenem Athanol in geschlossenem Gefäss während 20 Stunden auf 120-130" erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Kohlendioxyd vorsichtig abgetrieben. Es beginnt nun etwas freie Pyrazincarbonsäure auszuknstallisieren. Man destilliert den überschüssigen Alkohol vorsichtig ab, nimmt den Rückstand in wenig Benzol auf und nutscht das Ungelöste (= Pyrazincarbonsäure, Fp.: 219-220"; 0,4-0,7 Teile, das sind 11-19 O/ol der Theorie) ab.
Aus dem Filtrat wird das Benzol abdestilliert und hierauf der Destillationsrückstand im Vakuum rektifiziert (destilliert). Bei 900 unter 4 mm Druck oder bei 122" unter 16 mm Druck gehen 3,3-3,5 Teile (das sind 7377 /o der Theorie) reiner Pyrazin-3carbonsäureäthylester über. Der Ester kristallisiert beim Abkühlen und schmilzt bei 48 49O. Die Ausbeute an Ester beträgt unter Mitberücksichtigung der nebenher gewonnenen freien Pyrazincarbonsäure durchschnittlich 91-94 0/o der Theorie.
Aus dem Athanoldestillat - erhalten beim Einengen der äthanolischen Reaktionsmischung - lassen sich noch etwa 0,2 Teile Pyrazin, das sind 5 /o der Theorie, gewinnen.
Beispiel 2
5 Teile Pyrazin-2,3-dicarbonsäure werden mit 15 Vol.-Teilen Methanol während 24 Stunden auf 125 erhitzt. Es wird analog, wie im Beispiel 1 näher beschrieben wurde, aufgearbeitet. Man erhält 3,2 Teile (78 0/0 der Theorie) Pyrazin-3-carbonsäure-methyl ester (Kp:14 109 ), 0,4 Teile (11 0/0) freie Pyrazin-3carbonsäure, daneben wenig Pyrazin und wenig Pyrazin-2,3-dicarbonsäure-dimethylester (Kp:14 140 bis 1500).
Setzt man die Pyrazin-2,3-dicarbonsäure mit einer Mischung von Methanol/Benzol = 1/1 analog um, so erhält man dieselben Produkte in gleicher Menge, wie sie auch ohne Zusatz von Benzol erhalten werden.
Dagegen ist die Reaktionslösung bei Zusatz von Benzol weniger stark verfärbt.
Beispiel 3 a) 20 Teile Pyrazin-2,3-dicarbonsäure werden mit 250 Vol.-Teilen Me-oxyäthanol im offenen Gefäss (zum Beispiel Reaktionsgefäss mit Destillieraufsatz) während 2024 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Innentemperatur beträgt etwa 1300. Das entstehende Reaktionswasser wird zum Beispiel im binären Gemisch mit Methoxyäthanol am Kopf des Destillieraufsatzes kontinuierlich abgetrennt. Kp: 99,9", Wassergehalt etwa 78 /0.
Nun wird das Methoxyäthanol möglichst vollständig abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, das Ungelöste (Pyrazinmono-carbonsäure, 5 Teile, 34 O/o der Theorie) wird abgenutscht, das Benzol verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei 119-121" C und 4 mm Druck destillieren 11,4 Teile (das sind 52 /o der Theorie) reiner Pyrazin-3-carbonsäure-methoxyäthylester über. Dieser Ester ist leicht löslich in Wasser und den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von Petroläther und Benzinen, worin er sich kaum löst. b) 18,9 Teile Pyrazin-2,3-dicarbonsäure werden mit 189 Vol.-Teilen Methoxyäthanol, wie unter a) näher beschrieben wurde, erhitzt.
Nach 7stündigem Sieden wird eine Lösung von einem Teil konzentrierter Schwefelsäure in 10 Teilen Methoxyäthanol zum Reaktionsgemisch gefügt, und anschliessend wird noch einige Stunden weitergekocht.
Schliesslich wird, wie unter a) beschrieben wurde, aufgearbeitet. Man erhält 16,5 Teile (das sind 81 O/o der Theorie) Pyrazin-3-carbonsäure-methoxyäthylester vom Kp:11 146-149".
In analoger Weise, wie in den obigen Beispielen eingehend beschrieben, lassen sich weitere Pyrazin-3carbonsäureester gewinnen.
Process for the preparation of pyrazine-3-carboxylic acid esters from pyrazine-2,3-dicarboxylic acid
Processes for the preparation of pyrazine-3-carboxylic acid esters have already been described.
Compare, for example, the publications by Hall and Spoerri, J. Amer. Chem. Soc. 62, 664 (1940); Mead Johnson et al. Co., Brit. P. No. 566653; Solomons and Spoerri, J. Amer. Chem. Soc. 75, 679 (1953). However, these processes either rely on an expensive starting product (pyrazine-3-carboxylic acid), or they are cumbersome, require expensive reagents and only lead to the end product over several stages.
A technically simple, cheap and productive process has now been found which delivers pyrazine-3-carboxylic acid ester directly from the easily accessible pyrazine-2,3-dicarboxylic acid by means of a single operation. The process according to the invention is characterized in that pyrazine-2,3-dicarboxylic acid is heated to 100-180 "with excess amounts of alcohol, either no catalyst is added or only towards the end of the reaction. The desired esters are thus obtained in good yields In the case of higher-boiling alcohols in particular, a catalyst is expediently added towards the end of the reaction, which completes the reaction in a short time. The optimum reaction temperature is between 110 and 140 ". When reacting with low-boiling alcohols, work must therefore be carried out in a closed vessel.
The addition of a catalyst is not necessary in this case. Virtually any stable, low or high boiling, monohydric or polyhydric alcohols and also alcohols with other functional groups can be used. The alcohols must be used in excess. The reaction can likewise be carried out in an inert solvent.
Pyrazine carboxylic acid esters are used as such, but also as intermediates for the production of pharmaceutical preparations.
example 1
5 parts of pyrazine-2,3-dicarboxylic acid are heated in 20 parts by volume of dry ethanol in a closed vessel to 120-130 "for 20 hours. After cooling, the carbon dioxide formed is carefully driven off. Some free pyrazine carboxylic acid now begins to precipitate the excess alcohol is carefully distilled off, the residue is taken up in a little benzene and the undissolved material is sucked off (= pyrazine carboxylic acid, mp .: 219-220 "; 0.4-0.7 parts, that is 11-19 O / ol of theory) from.
The benzene is distilled off from the filtrate and the distillation residue is then rectified (distilled) in vacuo. At 900 under 4 mm pressure or at 122 "under 16 mm pressure, 3.3-3.5 parts (that is 7377 per cent of theory) of pure pyrazine-3carboxylic acid ethyl ester pass over. The ester crystallizes on cooling and melts at 48,490 The ester yield, taking into account the free pyrazine carboxylic acid obtained at the same time, is on average 91-94% of theory.
From the ethanol distillate - obtained when the ethanolic reaction mixture is concentrated - about 0.2 parts of pyrazine, which is 5 / o of theory, can still be obtained.
Example 2
5 parts of pyrazine-2,3-dicarboxylic acid are heated to 125 with 15 parts by volume of methanol for 24 hours. It is worked up analogously to that described in more detail in Example 1. 3.2 parts (78% of theory) pyrazine-3-carboxylic acid methyl ester (boiling point: 14,109), 0.4 parts (11%) of free pyrazine-3-carboxylic acid are obtained, along with a little pyrazine and a little pyrazine -2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester (bp: 14 140 to 1500).
If the pyrazine-2,3-dicarboxylic acid is reacted analogously with a mixture of methanol / benzene = 1/1, the same products are obtained in the same amount as are obtained without the addition of benzene.
In contrast, the reaction solution is less discolored when benzene is added.
Example 3 a) 20 parts of pyrazine-2,3-dicarboxylic acid are heated to boiling with 250 parts by volume of meoxyethanol in an open vessel (for example a reaction vessel with a distillation attachment) for 2024 hours. The internal temperature is about 1300. The water of reaction formed is continuously separated off, for example in a binary mixture with methoxyethanol, at the top of the distillation attachment. Bp: 99.9 ", water content about 78/0.
Now the methoxyethanol is distilled off as completely as possible. The residue is taken up in benzene, the undissolved material (pyrazine monocarboxylic acid, 5 parts, 34% of theory) is suction filtered, the benzene is evaporated and the residue is distilled in vacuo. At 119-121 "C and 4 mm pressure, 11.4 parts (that is 52% of theory) of pure pyrazine-3-carboxylic acid methoxyethyl ester distill over. This ester is easily soluble in water and most common organic solvents, with one exception petroleum ether and gasoline, in which it hardly dissolves. b) 18.9 parts of pyrazine-2,3-dicarboxylic acid are heated with 189 parts by volume of methoxyethanol, as described in more detail under a).
After boiling for 7 hours, a solution of one part of concentrated sulfuric acid in 10 parts of methoxyethanol is added to the reaction mixture, and the mixture is then boiled for a few more hours.
Finally, as described under a), worked up. 16.5 parts (that is 81% of theory) pyrazine-3-carboxylic acid methoxyethyl ester with a boiling point of 11 146-149 "are obtained.
In a manner analogous to that described in detail in the above examples, further pyrazine-3carboxylic acid esters can be obtained.