CH210427A - Verfahren zur Herstellung von Testosteron. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Testosteron.    Vorliegende Erfindung betrifft ein Ver  fahren zur Überführung von     Diketonen    der       Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe    in  die entsprechenden     Ogyketone,    indem man in  den als Ausgangsmaterial dienenden     Diketonen     eine     Ketogruppe    blockiert, die so erhaltene  Verbindung der Einwirkung von     Hydrie-          rungsmitteln    unterwirft und dann die     Blok-          kierung    der     Ketogruppe    wieder aufhebt.  



  Als     Ausgangsmaterialien    kommen die ge  sättigten und     ungesättigten        Diketone    der       Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe    in  Betracht, wie z. B. die     Androstandione,        Preg-          nandione,        Allo-Pregnendione,        Androstendione,          Pregnendione    usw.  



       Gegenstand    des vorliegenden Patentes ist  die Darstellung von     Testosteron    aus     Andro-          stendion.    Dieses Verfahren ist besonders  wertvoll, da es bisher nicht bekannt war,  direkt vom     Androstendion    auf rein chemi  schem Wege zum Testosteron zu gelangen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man d4"-Andro-         stendion-(3,17)    in     3-Stellung    mit einem     Ke-          tonreagens    umsetzt, im so erhaltenen Pro  dukt durch Behandlung mit     einem    Reduk  tionsmittel die freie     getogruppe    in die     OH-          Gruppe    überführt und dann aus dem so er  haltenen     Testosteronderivat    durch     hydroly-          sierende    Mittel das Testosteron freisetzt,

   das  als Arzneimittel oder als Zwischenprodukt  zur Herstellung von     Arzneimitteln    Verwen  dung     finden    soll.  



  Für die     Überführung    des     Androstendions     in sein Monoderivat sind als     Ketonreageilzien     die üblichen Stoffe, die     Ketone    in Derivate  überzuführen vermögen, und aus denen durch  Hydrolyse die freie     Ketongruppe    zurück  gebildet werden kann, wie z. B.     Semi-          karbazid,        Phenylhydrazin        bezw.    seine     Sub-          stitutionsprodukte,    wie z. B.     Nitro-phenyl-          hydrazin,        Hydrogylamin    und dergleichen ge  eignet.

    



  Die     erwähnten        Ketonreagenzien    haben die  gemeinsame Eigenschaft, mit     Ketonen-    unter       Wasserabspaltung        Kondensationsprodukte    zu      bilden, die wieder aufgespalten werden kön  nen, wobei die freien     Ketone        zuriickgebildet     werden. Sie sind zum Beispiel beschrieben  in     Houben    "Methoden der Organischen Che  mie", 3.     Aufl.,    z. Band, S. 572-573.  



  Um in dem Monoderivat die freie     Keto-          gruppe    zur     Hydroxylgruppe    umzuwandeln,  wird es einer Behandlung mit reduzierenden  Mitteln unterworfen, die, wie sich zeigte, die  blockierte     Ketogruppe    im wesentlichen um  angegriffen lassen. Als besonders geeignet  hat sich zum Beispiel die Reduktion mit Na  trium in Alkohol erwiesen, jedoch können  auch andere an sich bekannte Verfahren Ver  wendung finden. So kann zum Beispiel die  Reduktion nach dem Verfahren von Meer  wein und     Ponndorf    mit Alkoholen in Gegen  wart von Aluminium- oder     Magnesium-          Alkoholaten    durchgeführt werden.  



  Um aus diesem Reduktionsprodukt     das     zugehörige     Oxyketon    (Testosteron) zu er  halten, wird dasselbe, vorzugsweise ohne wei  tere Reinigung,     hydrolytisch    aufgespalten,  vorzugsweise mit Säure, z. B. mit Salz  säure, Schwefelsäure,     Oxalsäure    usw. am  besten in alkoholischer Lösung.  



  Falls erforderlich, kann das     Hydrierungs-          produkt    in bekannter Weise gereinigt wer  den, z. B. durch Umkristallisation, Destilla  tion im Hochvakuum oder indem man es der  Behandlung mit     besonderen        Ketonreagenzien     unterwirft, besonders dem sogenannten Girard  Reagenz     (Trimethyl-ammonium-Essigsäure-          hydra,zid-hydrochlorid)        usw.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren sei an  Hand des nachstehenden Beispiels noch näher  erläutert:         Beispiel:     Zu einer Lösung von 1.0 g     A",-Andro-          stendion-(3,17)    vom     Schmp.    169   in 50 cm'       Äthanol    wurde in der Kälte die 1     llol    ent  sprechende Menge     Semikarbazidacetat    (aus  386 mg     Semikarbazidhydrochlorid    und  285 mg wasserfreiem     Natriumaceta.tes    in  wenig Wasser bereitet) gegeben.

   Nach halb  stündigem gelinden Sieden wurde bis zur be  b     nnenden        Trübung    mit heissem Wasser (etwa    100 cm') versetzt und über Nacht im Eis  schrank     aufbewahrt..    Es schieden sich 1,02 g       Monoseinika.rbazon    vom Zersetzungspunkt  234' ab; nach mehrmaligem     Umkristalli-          sieren    aus verdünntem und reinem Alkohol  bildete es entweder einzelne     Drusen    feiner  Kristallnadeln oder schwere, stark licht  brechende, von regelmässigen Flächen be  grenzte kugelige Kristalle, die konstant bei       -)45'    unter Zersetzung schmolzen.

   Das Mono  semikarba,zon ist in geringem Grade löslich  in Chloroform, Eisessig.     Pyridin    und     Piperi-          din;    in der     Ilitze    auch in Äthyl-,     Isopropyl-          und        Amylalkohol,    sowie in     Dioxan.    Sehr  schwer löslich oder unlöslich ist. es in Äther,  Benzol, Essigester.     Butanol,        Cy        clohexan,          3lalonester    und     Methylbenzoat.     



  300 mg     Monosemikarbazon    vom Schmelz  punkt 245   wurden in     7,5    ein'     a.bs.        Isopro-          panol    gelöst und in der Siedehitze während  25 Minuten     mit    Natrium bis fast zur Sätti  gung versetzt. Das heisse Gemisch wurde  schnell     ausbegossen,    vom     unverbrauchten    Na:       trium    befreit, die, erstarrte     Kristallmasse    in  Wasser gelöst und unter Kühlung mit v     er-          dünnter    Schwefelsäure bis zur     schiwach    alka  lischen Reaktion neutralisiert.

   Das Reak  tionsprodukt wurde sorgfältig mit Äther oder  Chloroform ausgezogen und aus verdünntem  Alkohol     kristallisiert    erhalten. Ausbeute  245 mg vom Schmelzpunkt l60-185  . In  entsprechender Weise gelangt die Reduktion  auch mit Natrium in     Äthanol.     



  245 mg des bei 160-l85   schmelzenden  Reduktionsproduktes wurden in einer Mi  schung von 20 cm' Alkohol und 10 cm' 2-n  wässeriger Schwefelsäure eine halbe Stunde  gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung durch       Ausäthern    wurde das Produkt in wenig Es  sigester gelöst und mit niedrig siedendem       Petroläther    angespritzt. Es     kristallisierten     24 mg in schönen, farblosen     Drusen,    die nach       Umkristallisieren    aus Essigester-,     Petrol-          äther,        Essigester-Hexan    und verdünntem Al  kohol bei 151-156   schmolzen.

   Die     optische     Drehung dieses     3lisehkristallisates    betrug       (a)n@         --f-    79,2   (i. Alkohol; unter der An  nahme, dass es aus Testosteron     ((ah    =      104 ) und     Androstendiol        ja]\        ü    -55,5o)  bestand, berechnet, sich ein     Testosterongehalt     von ungefähr 85 %. Der Mischschmelzpunkt  dieses     Kristallisates    mit reinem Testosteron  zeigt keine Depression.  



  44 mg des     Mischkristallisates    in 1 cm'  Alkohol wurden mit einer Lösung von     etwa     50 mg des     Chlorides    vom     Trimethyl-ammo-          nium-essigsäure-hydrazid    in 4     ein'    Alkohol  vereinigt und nach Zusatz von 0,5 cm' Eis  essig eine halbe Stunde in     gelingem    Sieden ge  halten. Die Reaktionslösung wurde in Was  ser gegossen, in dem zur annähernden Neu  tralisation der Essigsäure 420 mg     Na2C03     gelöst waren.

   Nach dem Entfernen des     keton-          freien    Anteils durch     Ausäthern    wurde die       wässrige    Lösung mit verdünnter Schwefel  säure angesäuert; sie trübte sich und wurde  nach fünfstündigem Aufbewahren bei Zim  mertemperatur     ausgeäthert.    Es wurde reines  Testosteron erhalten, das nach     Umkristalli-          sieren    aus verdünntem Alkohol bei 153 bis  154' schmolz.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Testo- steron, dadurch gekennzeichnet, dass man 44,5-Androstendion-(3,17) in 3-Stellung mit einem Ketonreagens umsetzt, das so erhal tene Produkt der Einwirkung eines Reduk tionsmittels unterwirft und anschliessend aus dem entstandenen Testosteron-Derivat durch Hydrolyse das Testosteron freisetzt. UNTERANSPRüCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ketonreagens Semikarbazid verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ketonreagenz Phenylhydrazin verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ketonreagens Hydrogylamin verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktions mittel durch Einwirkung von Alkalimetall auf Alkohole erhaltenen naszierenden Wasserstoff verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktions mittel Alkohole in Gegenwart von Alu miniumalkoholaten verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktions- mittel Alkohole in Gegenwart von Ma gnesiumalkoholaten verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Testosteronderivates mittels Säuren durch geführt wird.