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CA2493402C - Nouvelles pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines substituees et leurs analogues, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation a titre de medicament et procedes pour leur preparation - Google Patents

Nouvelles pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines substituees et leurs analogues, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation a titre de medicament et procedes pour leur preparation Download PDF

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CA2493402C
CA2493402C CA2493402A CA2493402A CA2493402C CA 2493402 C CA2493402 C CA 2493402C CA 2493402 A CA2493402 A CA 2493402A CA 2493402 A CA2493402 A CA 2493402A CA 2493402 C CA2493402 C CA 2493402C
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methyl
triazine
pyrazolo
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triazin
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Greenpharma SAS
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Abstract

L'invention concerne notamment de nouveaux dérivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines ainsi que certains de leurs analogues structuraux et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour la prévention et le traitement de pathologies impliquant une dégénérescence des neurones centraux et/ou périphériques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent plus particulièrement aux formules générales (Ia) et (Ib).

Description

NOUVELLES PYRAZOLO[1,5A]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET
LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES
CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES
POUR LEUR PREPARATION
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés capables notamment d'augmenter la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques donc aptes à
être utilisés à titre de médicament humain ou vétérinaire, leurs procédés de préparation ainsi que les intermédiaires nécessaires à la synthèse.
Dans les conditions physiologiques, les neurites (dendrites et axones) permettent aux neurones d'effectuer un grand nombre de comiections avec des neurones voisins. Ces neurones au travers des synapses, peuvent transmettre des messages par l'intermédiaire de messagers ou de neurotransmetteurs tels que les catécholamines, des aminoacides ou des peptides. Lorsque ces connections entre neurones se réduisent, suite à une mort cellulaire ou à une dégénérescence due à
l'âge, à des maladies, des désordres ou des traumatismes, les capacités mentales du sujet peuvent gravement être altérées.
Le monoxyde de carbone qui est notamment produit par une enzyme, la hème oxygénase, fonctionne comme un neurotransmetteur et est capable d'induire, après diffusion dans une cellule, la production d'un second messager cellulaire : le guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Cette induction de GMPc est réalisée par l'intermédiaire d'une guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone.
Par ailleurs, le GMPc, tout comme l'AMPc, est dégradé par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 11 groupes. Les inhibiteurs de PDE, en ralentissant la dégradation du GMPc et de l'AMPc, augmentent ou maintiennent le taux de GMPc et d'AMPc dans les cellules et en prolongent leurs effets biologiques.
Il est établi que l'augmentation des taux intracellulaires de GMPc entraîne une modification de nombreuses activités cellulaires, et notamment de la synthèse et de la libération de plusieurs facteurs neurotrophiques endogènes (neurotrophine et pléiotrophine) ainsi que d'autres facteurs neuronaux qui peuvent induire, favoriser ou modifier une grande variété de fonctions cellulaires nota ment la croissance et la communication cellulaire.
2 Les facteurs neurotrophiques sont des molécules qui exercent une très grande variété d'effets biologiques et stimulent le développement et la différenciation des neurones, le maintien de l'intégrité cellulaire et qui sont nécessaires à la survie et au développement des neurones. Plus particulièrement, les facteurs neurotrophiques permettent de prévenir la mort neuronale et de stimuler la croissance des neurites ainsi que de diminuer les potentiels de membrane, rendant le neurone plus réceptif aux signaux cellulaires. Les facteurs de croissance peuvent également changer la potentialisation à long terme des neurones induisant une augmentation de la plasticité
neuronale et permettant d'augmenter les facultés cognitives et mentales.
Dans certains états ou certaines maladies centrales ou périphériques, les fonctions neuronales sont altérées. Parmi ces états ou maladies résultant le plus souvent d'une mort neuronale excessive, on peut notamment citer à titre non limitatif : la vieillesse, la maladie d'Alzheimer, la maladie >de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire), les maladies à prions (notamment les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-Jakob), les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un glaucome, ...) ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones qui sera à
l'origine des troubles observés et les traitements conventionnels font appel à
l'administration d'agents anti-inflammatoires pour éviter la survenue de troubles secondaires.
L'un des moyens de prévenir de telles altérations et/ou de rétablir une fonction neuronale endommagée est de régénérer des neurites entre les différentes cellules nerveuses, par exemple, en augmentant les concentrations locales d'un ou de plusieurs facteurs de croissance. Les traitements faisant appel à de petites molécules capables d'augmenter la synthèse et/ou la sécrétion de facteurs de croissance et qui agissent préférentiellement par voie orale ou injectable seront préférés à
ceux utilisant des facteurs de croissances naturels qui sont des molécules de grande taille,
3 inactives par voie orale et incapables de pénétrer le système nerveux central.
Ces petites molécules en induisant la sécrétion et/ou la synthèse de facteurs de croissance sont également capables de changer la potentialisation à long terme des neurones, induisant, notamment au niveau de l'hippocampe, une augmentation de la plasticité
neuronale, ce qui aura pour conséquence d'augmenter les facultés cognitives et mentales.
D'autre part, les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 2 et 4 (PDE2 et PDE4) sont capables, en augmentant la concentration intracellulaire d'AMPc, d'exercer un effet cytoprotecteur et d'augmenter notamment la survie des neurones dopaminergiques (Pérez-Torres, 'S. et al. J. Chem. Neuroanatomy, 2000, 20, 349-374). Il a également été rapporté que l'AMPc intervient dans la transduction de nombreux neurotransmetteurs et hormones et peut ainsi notamment moduler l'effet de facteurs de croissance. Un inhibiteur de PDE4 ou de PDE2, en ralentissant la dégradation de l'AMPc peut, par conséquent, produire un effet neurologique et/ou neuroprotecteur. Il est par -ailleurs connu que les inhibiteurs de PDE4 représentent des traitements potentiels de nombreuses maladies centrales ou périphériques, notamment des maladies autoimmunes et inflammatoires. Le domaine d'application des inhibiteurs de PDE4 recouvre notamment le traitement et la prévention de l'inflammation et du manque de relaxation bronchique, et plus particulièrement de l'asthme et des bronchopathies chroniques obstructives, mais également d'autres affections comme les rhinites, le syndrôme de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l'ostéoporose, l'arthrite rhumatoïde ou l'obésité. Les IPDE4 sont également pourvus d'effets centraux particulièrement avantageux pour le traitement de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du désordre bipolaire, des défauts de l'attention, de la fibromyalgie, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer, de la sclérose amyotrophique, des scléroses multiples, des démences des corps de Lewy et d'autres désordres psychiatriques.
4 PCT/FR2003/002354 La demande internationale WO 99/67247 décrit des pyrazolotriazines, antagonistes du CRF, répondant à la formule générale:
X
(R
NRa N~-k N-N
Ra R N

dans laquelle l'atome d'azote hexocyclique en position 4 porte obligatoirement un groupement aromatique phényle ou pyridyle. La demande internationale WO
99/67247 ne dévoile donc pas de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à
celles revendiquées dans la présente invention.
La demande internationale WO 99/38868 décrit des pyrazolotriazines, antagonistes du CRF, répondant à la formule générale:
'R3 NN-R

Ar dans laquelle le substituant en position 8 est obligatoirement un groupement aromatique pyridyle ou phényle. La demande internationale WO 99/38868 ne dévoile donc pas de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
D'autres pyrazolotriazines antagonistes du CRF sont décrites dans la demande internationale WO 9803510 et répondent à la formule générale :

NN_N
Ri N
Ar dans laquelle le groupement en position 8 est obligatoirement aromatique et est choisi parmi phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2-benzopyranyle, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranyle, tétralinyle. La demande internationale WO 9803510 ne dévoile donc pas de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
Le brevet US 4,183,930 décrit des pyrazolotriazines répondant à la formule générale:

N
HRZ
il, N NON

RIHN N
5 R4 dans laquelle le substituant en position 2 est obligatoirement un groupement NHRZ, R1 étant un atome d'hydrogène ou un radical (C1_4) alkyle, alors R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement C1_4 alkyle. Ces composés sont notamment doués de propriétés bronchodilatatrices, antiallergiques, neurologiques, mais sont également doués de propriétés hypotensives qui peuvent être préjudiciables. En outre, le brevet US 4,183;930 ne dévoile pas de ,pyrazold[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à
celles revendiquées dans la présente invention.
La demande EP 515 107 décrit des composés répondant à la 'formule générale:
NHR' NN'N
R~N A O
dans laquelle le substituant en position 7 est obligatoirement un groupement 2-furyle et A représente soit un atome d'azote soit un groupement CT où T est un atome d'hydrogène ou un groupement (C1_4)alkyle. Ces composés antagonisent l'effet de l'adénosine. La demande EP 515 107 ne dévoile donc pas de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
La demande internationale WO 00/59907 décrit des antagonistes du CRF, répondant à la formule générale:
R
B

ADN Ri R
6 dans laquelle le composé est une pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, lorsque A
représente CR5 et B représente N. Les composés décrits se limitent cependant aux pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines dans lesquelles R3 est obligatoirement un groupement aryle ou hétéroaryle. La demande internationale WO 00/59907 ne dévoile donc pas de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.

La demande FR 2 818 278 et la demande internationale WO 02/50079 décrivent des pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, inhibitrices des kinases dépendantes des cyclines (CDK), répondant à la formule générale:
Ar Y ,z N N-N
XN
A
dans 'laquelle Y représente NH ou O; Z représente une liaison ou un ,groupement alkyle ~ou thioalkyle et Ar représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué. Les demandes FR 2 818 278 et WO 02/50079 ne dévoilent donc pas de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.

La demande EP 0269859 décrit des pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, inhibitrices de xanthine oxidase, répondant à la formule générale:

NN-N
RN

dans laquelle R1 est obligatoirement un hydroxy ou un groupement C1-C6 alkanoyloxy et R2 est obligatoirement un hydrogène, et R3 est un hétérocycle insaturé. La demande EP 0269859 ne dévoile donc pas de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines identiques à celles revendiquées dans la présente invention.
Le brevet US 3,910,907 décrit des pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, inhibitrices de l'AMPc phosphodiestérase, répondant à la formule générale:
7 zI
N/~N,N
~ Y

X
dans laquelle RI est obligatoirement un groupement CH3, C2H5, ou C6H5; X est choisi parmi H, C6H5, (m)CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I ou Br ; Y représente H, C6H5, (o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4 et Z représente H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) ou N(C2H5)2. Ces inhibiteurs de phosphodiestérase sont donc différents de ceux reportés dans la présente invention.
Le brevet US 3,995,039 décrit d'autres pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, inhibitrices de l'AMPc phosphodiestérase, répondant à la formule générale:
R2" N ~R3 NN-N
RN
R
dans laquelle R est obligatoirement un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, Rl et R2 représentent alkyle ou hydrogène, et R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle, ou N
alkylcarbamoyle. Ces inhibiteurs de phosphodiestérase sont donc différents de ceux reportés dans la présente invention et possèdent en outre, à côté d'une activité
bronchodilatatrice, des propriétés hypotensives qui peuvent être préjudiciables à leur utilisation en thérapeutique humaine. Par ailleurs, aucune sélectivité vis-à-vis des phosphodiestérases de type 2 et de type 4 n'a été rapportée pour ces composés.
D'autres pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines inhibitrices de phosphodiestérase sont décrites dans l'article suivant J.Med.Chenz. 1982, 25, 243-249 et répondent à la formule générale:

N/_1N,N

R(N
8 dans laquelle R4 représente Br ou H, R1 est choisi parmi H, CH3 ou SCH3, R4 égal à
C6H5 ou H, et R2 représente SCH3, NH(n-Pr), NH(n-Bu), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, 0(i-Pr), CH3, SEt, OCH3, 0(n-Pr). Ces inhibiteurs de PDE sont donc également différents de ceux dévoilés dans la présente invention. Par ailleurs, aucune sélectivité
vis-à-vis des phosphodiestérases de type 2 et de type 4 n'a été rapportée pour ces composés.
D'autres inhibiteurs de PDE4 à structure pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine sont décrits dans une thèse de l'Université de Strasbourg I: Pierre Raboisson, "Développement d'inhibiteurs de Phosphodiestérase 4 et conception d'antagonistes purinergiques P2Y1 à partir de dérivés de l'adénine et de leurs analogues structuraux"
27 novembre 2000. Bien que des inhibiteurs puissants aient été développés envers la PDE4 bovine, aucune donnée concernant : (i) l'activité de ces molécules sur la humaine, (ii) l'absence d'effet émétique de ces composés sur un modèle animal ou (iii) une preuve d'efficacité sur un modèle d'asthme ou autre modèle de maladie inflammatoire ou autoimmune, (iv) la sélectivité de ces composés vis-à-vis de la PDE6, n'a été rapportée. De plus, les composés décrits dans cette thèse ont montré
un effet limité sur la sécrétion de TNFa (seulement quatre composés testés avec une IC50 qui est supérieur à 100nM) et aucun parallélisme entre l'inhibition de la PDE4 et la diminution de sécrétion de TNFa n'a été observé, laissant suggérer que ces composés puissent agir sur une autre cible biologique que la PDE4. Par ailleurs, aucun effet neurotrophique n'a été observé avec ces composés. En outre, ces composés sont différents de ceux divulgués dans la présente invention.

La demanderesse a maintenant mis en évidence que les composés selon l'invention sont capables d'augmenter la synthèse et/ou la libération d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques endogènes. Certains composés selon l'invention sont en outre doués de propriétés inhibitrices de PDE2 ou de PDE4.
L'invention a en conséquence pour objet des composés répondant la formule générale (I)
9 Rs R1---'j>C6.D -R6 I l I; (I) R- !,B C4,C,~R7 2' 1 17 dans laquelle:
A représente C ou N, B et D identiques ou différents sont choisis parmi N ou C, sous réserve que A
et B ne représentent pas simultanément un atome d'azote, R1 représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe (C1-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-C1â)aryl(C1-C4)alkyle, ou (CI-C12)alkyl(C6-C18)aryle, (C2_C8)alcényle, (C2_C8)alcynyle, {(C.1-C8)alcoxy, hydroxy.
- soit un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes, et étant rattaché directement à l'atome d'azote en position 1 par une liaison simple ou par un groupement (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, ou (C2-C6)alcynyle, - soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes;
R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun - soit un atome d'hydrogène, - soit un atome d'halogène, - soit un groupe (C1-C6)alcoxy, (C1-C10)alkyle, (C1-C6)alkyl000H, (C1-C6)alkyl000Na, perfluoro(C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, (C6-C18)aryle, (C6-C18)arylCOOH, (C6-C18)arylCOONa, (C6-C18)aryl(C1_C4)alkyle, (Cl_C6)alkyl(C6-C18)aryle, (C5-C18)hétéroaryle, (C1-C6)alkyl(C5-Cig)hétéroaryle, (C2-C6)alcényle (C5-C18)hétéroaryle, (C2-C6)alcynyl(C5-C18)hétéroaryle, CH(OH)(C6-C18)aryle, CO(C6-Cis)-aryle, (CH2)1CONH-(CH2)m-(C6-Cis)aryle, (CI2)õSO2NH-(CH2)m (C6-C18)aryle, (CH2)"CONH-CH(COOH)-(CH2)p-(C6-C18)aryle avec n = 1 à 4, m = 0 à 3 et p = 0 à 2, dans lesquels un ou plusieurs groupements -CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -0-, -S-, -5 S(O)-, -S(O)2- ou -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux (Ci-C6)alkyle, hydroxy, oxo, (C6-Cis)aryi(Ci-C8)alkyle, (C6-C18)aryle, halogène, cyano, phosphate, alkylphosphate, nitro, alkoxy, (C5-C18)hétéroaryle, (C5-C18)hétéroaryl(Ci-C6)alkyle, COOH, CONRXRy, NRXCONHRy, OR, SRX, SORX, S02RX, CORX,
10 COORX, NRXS02Ry ou NRXRy dans lesquels (i) RX et Ry, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-C13) aryl(Ci-C4)alkyle, (Ci-C1L)alkyl(C6-C18)aryle, (C3-C6)cycloalkyl(C6-C12) aryle, (Ci_ C6)alcoxy(C1_C6)alkyle, (C5-C12)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, 'OR', NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (C1-C6) alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou (ii) RX et Ry forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompues par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, - soit un groupe nitro, cyano, ORX, SRX, SORX, S02RX, CORX, CONRXRy, COORX, NRXCORy, NRS02Ry ou NR,XRy dans lesquels RX et Ry sont tels que définis précédemment, - étant entendu que dans la définition des groupements R2 et R3, les groupements "aryles" peuvent être remplacés par des "hétérocycles" en C4-Clo, aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes ;
11 R5 représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle (C6-C12)aryle, (C5-C12)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, R6 et R7 forment ensemble avec les atomes qui les portent un cycle à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par N, O et S, et dans laquelle si la liaison entre N1 et C6 est une liaison simple, alors la liaison entre C6 et R8 est une double liaison et R8 = X, où X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe NRX dans lequel RX est tel que défini ci-dessus, si la liaison entre N1 et C6 est une double liaison, alors la liaison entre C6 et R8 est une liaison simple et R8 = Y où Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyie, (C1-C6)alcoxy, (C3-C6)cycloalkyle, OR, SR, SORX, SO2R,{, NRXCORy, NRXSO2Ry ou NRXRy dans lequel RX et Ry sont tels que définis ci-dessus et R1 n' est pas présent, si la liaison entre A et B est une liaison simple, alors la liaison entre A et R2 est une double liaison et R2 X où X est tel que défini ci-dessus, et si la liaison entre A et B est une double liaison, alors la liaison entre A et R2 est une liaison simple, R2 est tel que défini précédemment et R5 n'est pas présent, si la liaison entre C4 et D est une liaison simple, alors la liaison entre C4 et C7 est une double liaison, si la liaison entre C4 et D est une double liaison, alors la liaison entre C4 et C7 est une liaison simple, et D est un atome de carbone, ou bien D est un atome d'azote et R6 n'est pas présent, leurs formes tautomères, leurs isomères, diastéréoisomères et énantiomères, leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basiques ou acides pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que lorsque les composés répondent à
la formule (la)
12 X

R1 '~, NÅN-- N
4 (la) RÇN

ou (Ib) Y
N~k, N-- N
~\ \ R4 (Ib) R/ N

alors - Lorsque Y dans la formule (Ib) représente OR, alors RX est obligatoirement différent d' aryle et aralkyle.
- Lorsque, simultanément dans la formule (Ib) Y représente NRRy et que R7, représente H, alors Ry est obligatoirement différent d'aryle et ara'lkyle.
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente un groupement NR,XRy dans lequel au moins l'un des groupements R;t ou Ry est choisi parmi les groupements phényle ou pyridyle, éventuellement substitués, alors R3 est différent d'un groupement (C1_ Clo)alkyle, (C2_C10)alcényle, (C2_Clo)alcynyle, (C3_C8)cycloalkyle et (C3_ C6)cycloalkyl)(C1_C4)alkyle, ces derniers pouvant être éventuellement substitués.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle ou pyridyle, éventuellement substitué, alors y est différent de:
NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), NHCH(Et)2, 2-éthylpipérid-1-yle, cyclobutylamino, N(Me)CH2CH=CH2, N(Et)CH2CH=CH2, N(Me)CH2cPr, N(Et)CH2cPr, N(Pr)CH2cPr, N(Me)Pr, N(Me)Et, N(Me)Bu, N(Me)propargyle, N(Et)propargyle, NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2, N(CH2CH2OMe)Me, N(CH2CH2OMe)Et, N(CH2CH2OMe)Pr, N(CH2CH2OMe)CH2cPr, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(cPr)2, N(CH2CH2OMe)2, N(Et)2, cyclobutylamino.

- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle,
13 2,3-dihydrobenzofuranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2-benzopyranyle, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranyle, tétralinyle, alors R1 dans la formule (la) est différent de H.

- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R3 représente un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, que R2 représente alkyle ou hydrogène, et que Y représente un groupement NRXRy, RX étant choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors Ry est différent de H
ou d'un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle ou N-alkylcarbamoyle.
- Lorsque NRXRy dans la formule (Ib) représente un groupement NH2 ou un groupement NH(C1_C4)alkyle, alors R4 est différent d'un atome d'hydrogène ou un groupement C1_C4 alkyle.

- Lorsque simultanément, dans la formule (lb), Y représente NHCH3, que e2 représente CH3 et que R4 représente un atome d'hydrogène, alors R3 est différent de benzyle, phényle, naphthyle, (2-naphthyl)méthyle, pentyle, benzoyle, propyne, pentén-1-yle, 2-furyle, 2-thiényle, 2-chlorophényle, 3-acétylphényle, 3-nitrophényle, 3-trifluorométhylphényle, 2-benzo[b]fur le, 2-benzo[b]thiényle, chlorobenzoyle, 2-méthylaminobenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 3-trifluorométhylbenzoyle, furfuryle, (3-furyl)méthyle, (2-thiényl)méthyle, 2-hydroxypropyle, iodo, nitro, acétylamino, benzoylamino, et diéthylaminocarbonyle.

- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R4 représente H, et que R3 représente benzoyle ou iodo, alors R2 est différent de méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, thiométhyle, méthoxyméthyle, phényle, et furyle.

- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R4 représente H, et que R3 représente benzyle ou 2-méthoxybenzyle, alors R2 est différent de méthyle, n-propyle, trifluorométhyle.

- Lorsque simultanément, dans la formule (1b), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylamino ou 1-pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle.
14 - Lorsque R4 dans la formule (Ib) est un groupement 2-furyle, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement (Cr_C4)alkyle.
-Lorsque simultanément, dans les formules (la) et (Ib), RI est un atome d'hydrogène avec R2 choisi parmi CH3, C2H5, ou C6H5; que R3 est choisi parmi H, C6H5, (m)CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I, ou Br ; et que R4 représente H, C6H5, (o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4, alors Y est différent de H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) ou N(C2H5)2 et X est différent de O.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Ri représente H, R3 représente Br ou H et que R2 est choisi parmi H, CH3 ou SCH3 avec R4 égal à C6H5 ou H, alors Y est différent de SCH3, NH(n-Pr), NH(n-Bu), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, 0(i-Pr), CH3, SEt, OCH3, 0(n-Pr).
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R2 représente CF3, CH3OCH2-, Ph, Et, n-Pr, CH3, que Y représente NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)Ph, et que R4 = H ou CH3, alors R3 est différent de ;(3-D-glycéro-pentofùran-3'-ulos-l'-yl, 2'-déoxy-0-D-ribofuranosyl, 2'-déoxy-f3-D-xylofuranosyl, 2'-déoxy-(3-D-rbofuranosyl-3',5'-bis(phosphate de dibenzyle), 2'-déoxy-,(3-D-xylofuranosyl-3',5'-phosphate de benzyle cyclique, 2'-déoxy-f3-D-ribofuranosyl-3',5'-bisphosphate, 2'-déoxy-(3-D-xylofuranosyl-3',5' -phosphate cyclique.

Avantageusement les composés répondent à la formule (I) dans laquelle A est un atome de carbone, et B et D des atomes d'azote, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé étant une 1,3,5-triazine. , Si A et D représentent des atomes de carbone et que B est un atome d'azote, alors l'hétérocycle à 6 maillons est une pyrimidine, par exemple un dérivé
d'uracile ou de cytosine.

Etant entendu que dans la formule (I) l'atome de carbone C4 peut être avantageusement remplacé par un atome d'azote dans le cas suivant : lorsque les composés répondent à la formule (I) dans laquelle A est un atome de carbone et B est un atome d'azote. Ainsi, l'hétérocycle à 6 maillons ainsi formé est une 1,2,4-triazine.
Ces composés sont particulièrement intéressants lorsque le cycle fusionné à 5 maillons est un imidazole. Dans ce cas le bicycle de formule (I) sera une imidazotriazine.
De manière très avantageuse, les composés selon l'invention répondent plus particulièrement à la formule (la) X
N N-- N
~\ R4 (la) ou à la formule (Ib) Y

`NON
\ R4 (lb) dans lesquelles:
R1, R2, R3, X et Y sont tels que définis précédemment, et 10 R4 représente :
- soit un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, dans lesquels un ou plusieurs groupements -CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -0-, -S-,
15 -S(O)-, -S(O)2- ou -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux (C1-C6)alkyle, hydroxy, oxo, halogène, cyano, nitro, alkoxy, - soit un groupe NR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, lesdites formules (la) et (Ib) pouvant être entre elles des formes tautomères selon la définition de R1, de X et de Y sous réserve que :
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente OR,,, alors RX est obligatoirement différent d'aryle et aralkyle.
16 - Lorsque, simultanément dans la formule (Ib) Y représente NR,,Ry et que R,, représente H, alors Ry est obligatoirement différent d'aryle et aralkyle.
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente un groupement NR,XRy dans lequel au moins l'un des groupements R,, ou Ry est choisi parmi les groupements phényle ou pyridyle, éventuellement substitués, alors R3 est différent d'un groupement (C1_ C10)alkyle, (C2.C10)alcényle, (C2_C10)alcynyle, (C3_Cs)cycloalkyle et (C3_ C6)cycloalkyl)(C1_C4)alkyle, ces derniers pouvant être éventuellement substitués.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle ou pyridyle, éventuellement substitué, alors y est différent de:
NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe), NHCH(Et)2, 2-éthylpipérid- 1 -yle, cyclobutylamino, N(Me)CH2CH=CH2, N(Et)CH2CH=CH2, N(Me)CH2cPr, N(Et)CH2cPr, N(Pr)CH2cPr, N(Me)Pr, N(Me)Et, N(Me)Bu, N(Me)propargyle, N(Et)propargyle, NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2, N(CH2CH2OMe)Me, N(CH2CH2OMe)Et, N(CH2CH2OMe)Pr, N(CH2CH2OMe)CH2cPr, NHCH(CH3)CH2CH3, NHCH(ePr)2, N(CH2CH2OMe)2, N(Et)2, cyclobutylamino.
- Lorsque R3 dans la formule (Ib) représente un groupement phényle, naphthyle, pyridyle, pyrimidyle, triazinyle, furanyle, thiényle, benzothiényle, benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzof iranyle, 2,3-dihydrobenzothiényle, indanyle, 1,2-benzopyranyle, 3,4-dihydro-1,2-benzopyranyle, tétralinyle, alors R1 dans la formule (la) est différent de H.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R3 représente un hétérocycle directement attaché à la position 8 du cycle pyrazolotriazine, que R2 représente alkyle ou hydrogène, et que Y représente un groupement NR,XRy, R,, étant choisi parmi un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alors Ry est différent de H
ou d'un groupement alkyle, alcanoyle, carbamoyle ou N-alkylcarbamoyle.
- Lorsque NR,,Ry dans la formule (Ib) représente un groupement NH2 ou un groupement NH(C1_C4)alkyle, alors R4 est différent d'un atome d'hydrogène ou un groupement CI -C4 alkyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R2 représente CH3 et que R4 représente un atome d'hydrogène, alors R3 est différent
17 de benzyle, phényle, naphthyle, (2-naphthyl)méthyle, pentyle, benzoyle, propyne, pentén-1-yle, 2-furyle, 2-thiényle, 2-chlorophényle, 3-acétylphényle, 3-nitrophényle, 3-trifluorométhylphényle, 2-benzo[b]furyle, 2-benzo[b]thiényle, chlorobenzoyle, 2-méthylaminobenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 3-trifluorométhylbenzoyle, furfuryle, (3-furyl)méthyle, (2-thiényl)méthyle, 2-hydroxypropyle, iodo, nitro, acétylamino, benzoylamino, et diéthylaminocarbonyle.

- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R4 représente H, et que R3 représente benzoyle ou iode, alors R2 est différent de méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, thiométhyle, méthométhyle, phényle, et 2-furyle.

- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, que R4 représente H, et que R3 représente benzyle ou 2-méthoxybenzyle, alors R2 est différent de méthyle, n-propyle, trifluorométhyle.

- Lorsque simultanément, dans la formule (lb), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylamino ou 1-pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle.
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, pyrrolidinyle, diméthylamino ou 1-pipérazinyle, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de iodo et benzoyle.
- Lorsque R4 dans la formule (Ib) est un groupement 2-furyle, alors R3 est différent d'un atome d'hydrogène ou d'un groupement (CI_C4)alkyle.
-Lorsque simultanément, dans les formules (la) et (Ib), RI est un atome d'hydrogène avec R2 choisi parmi CH3, C2H5, ou C6H5; que R3 est choisi parmi H, C6H5, (m)CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I, ou Br ; et que R4 représente H, C6H5, (o)CH3C6H4, (p)CH3OC6H4, alors Y est différent de H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, iso-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) ou N(C2H5)2 et X est différent de O.
- Lorsque simultanément, dans la formule (lb), RI représente H, R3 représente Br ou H et que R2 est choisi parmi H, CH3 ou SCH3 avec R4 égal à C6H5 ou H, alors Y est différent de SCH3, NH(n-Pr), NH(n-Bu), N(Et)2, pipéridyle, OH, SH, 0(i-Pr), CH3, SEt, OCH3, 0(n-Pr).
18 - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), R2 représente CF3, CH3OCH2-, Ph, Et, n-Pr, CH3, que Y représente NHCH3, N(CH3)2, N(CH3)Ph, et que R4 = H ou CH3, alors R3 est différent de (3-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'-yl, 2'-déoxy-j3-D-ribofuranosyl, 2'-déoxy-f3-D-xylofuranosyl, 2'-déoxy-f3-D-ribofuranosyl-3',5'-bis(phosphate de dibenzyle), 2'-déoxy-(3-D-xylofuranosyl-3',5'-phosphate de benzyle cyclique, 2'-déoxy-j3-D-ribofuranosyl-3',5'-bisphosphate, 2' -déoxy-(3-D-xylofurano syl-3' , 5' -phosphate cyclique.
Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, RI représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (CI-C12) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène ou de soufre, soit un groupe (CI-C6)alkyle, soit un groupe trifluoro(C 1 -C6)alkyle, soit un groupe amino, soit un groupe SRX où RX
est tel que défini précédemment, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe nitro, (C1-C6)alkyle, trifluoro(CI-C6)alkyle, acyle, (C2-C6)alcényle, (C2-C6)alcynyle, '15 {C6-C18)aryle, (CH2)õCONH-(CH2),,,aryle, (CH2)õ SO2NH-(CH2),aryle, (CH2),;CONH-CH(COOH)-(CH2)paryle avec n = 1 à 4, m= 0 à 3 et p = 0 à 2, NR'R" et NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène et les groupes (Ci-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C12)aryle, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, R4 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Y représente soit un atome d'halogène, soit un groupe (CI-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, phényle, ORX, SRX ou NRXRy dans lequel RX et Ry sont tels que définis ci-dessus.
De manière encore plus avantageuse, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, trifluorométhyle, amino ou thiométhyle, R3 représente un atome d'iode, un groupe amino, nitro, acylamino, benzyle, 2-méthoxybenzyle, furfuryle, 3-furylméthyle, 2-thienylméthyle, 3-thienylméthyle,
19 pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle -CH2CH2OO0H, CH2CH2COONa, C6H4000H, C6H4000Na, C6H4CO002H5, benzoate d'éthyle, benzoate de sodium CH2=CHCOOC2H5, propyn-1-yle, (CH2)2CONH-C6H4COONa, (CH2)CONH-(CH2)2-indole, (CH2)2CONH-CH(COOH)(CH2)indole, (CH2)CONH-(CH2)2C6H4OH
ou (CH2)2CONH-CH2C6H4OH, X représente un atome d'oxygène et Y représente un groupe OH, SH, N-méthyl-N-phénylamino (NPhCH3), N-méthyl-N-(4-acylaminophényl)amino ou triazole.
Dans un mode particulièrement avantageux de réalisation de l'invention, celle-ci a pour objet les composés répondant aux formules (ICI) et (Ic2) j0~OH
,HNÅ,N.-N NJi,N,N
N 'R__4 N
i(C,H2)n \ (OH2)n \
NH ,NH
(CH2)m {CH2)m COOH COOH
(1c1) (Ic2) dans lesquelles n = 1 à 4, et m = 0 à 2, ainsi que leurs prodrogues, leurs bioprécurseurs et leurs sels d'addition basique ou acide pharmaceutiquement acceptables.
De manière encore plus avantageuse, dans les composés de formule (Ici) et (Ic2), R2 représente un atome d'hydrogène, n = 1 à 2 et m = 0.
Ces composés se sont avérés de puissants stimulateurs de la croissance neuronale. Le composé 4-[[1-(oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyllamino]benzoate de sodium (Ia5) répondant aux formules Ici et Ic2 dans lesquelles R2 = H, n = 2 et m _ 0 est particulièrement préféré.
D'autres composés particulièrement intéressants au sens de l'invention sont ceux répondant à la structure générale (Ib) dans laquelle Y représente un groupement méthylamino ou çyclopropylamino, R2 représente un atome d'iode ou de soufre, un groupe méthyle, propyle, cyclopropyle, perfluoroéthyle, perfluoropropyle, trifluorométhyle, allyle, trifluorométhylvinyle, vinyle, 1 -propynyle ou éthynyle, et R4 représente un atome d'hydrogène ou de fluor. Ces composés sont de très puissants et très sélectifs inhibiteurs de PDE4. Dans ce cas et de manière avantageuse, R3 sera par 5 exemple choisi pan-ni un atome d'iode, un groupe benzyle, 2-méthoxybenzyle, fluorobenzyle, 2-bromobenzoyle, furfuryle, 2-furylcarbonyle, 3-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, 2-pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle, cyclopentyle, et cyclohexyle.

D'autres composés avantageux au sens de l'invention sont ceux répondant 10 aux structures (Ta) et (Ib) dans lesquels X représente un atome d'oxygène, Y
représente un groupement OH ou NH2, RI représente un atome d'hydrogène ou éventuellement un groupement alkyle de 1 à 3 carbones, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle substitué, et R4 représente un atome d'hydrogène ou de fluor. Ces composés sont alors de puissants inhibiteurs de PDE2.
15 De manière très avantageuse, les composés sont choisis dans le groupe constitué par les composés suivants:

8-Iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine.
8-Iodo-4-,[N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
8-Iodo-4-(triazol-4-yl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
20 8-Acétamido-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
4-[(Hydroxy) [4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]
méthyl]benzoate de méthyle.
8-[(2-Chlorophényl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthylamino)-2-n-propylpyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle.
21 Acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]
propionique.

4-[[1-Oxo-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propyl]amino] benzoate de méthyle.

4-(Cyclopropylamino)-8-(2-fluorobenzoyl)-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine-8-carboxylate d'éthyle.
3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate de tert-butyle.

3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate de tert-butyle.

4-(N-Méthyl-N phénylamino)-8-phénylpyrazolo'[1,5-a]-1,3,5-triazine.
4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-8-((3-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-1 ' -yl)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-,[(3 -Furyl) (hydroxy)méthyl] -4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2 -n-,propylpyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(3-Furylméthyl)-2-n-propyl-4-(N-méthyl-N-phénylainino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

2-Trifluorométhyl-8-(3-furylméthyl)-4-(cyclopropylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

2-Thiométhyl-8-(3-furylméthyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
8 -(3 -Furylméthyl)-4- (N-méthylamino)-2 -n-propyl-pyrazo l o [ 1, 5 -a] -1, 3, 5 -triazine.
2-Trifluorométhyl-8-cyclopentyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
2-Pentafluoroéthyl-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

4-(N-Cyclopropylamino)-2-trifluorométhyl-8-(2-méthoxybenzyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.

4-(N-Cyclopropylamino)-8-(2-méthoxybenzyl)-2-n-propylpyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

2-Iodo-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
2-Bromo-8-(2-méthoxybenzyl)-4-(N-méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
22 8-= [(Hydroxy)(2-thiényl)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(2-Chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(2-Chlorobenzoyl)-2-pentafluoroéthyl-4-(N-méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(2-Chlorobenzoyl)-2-trifluorométhyl-4-(N-cyclopropylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

4-(N-Méthylamino)-2-n-propyl-8-;[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo,[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
4-(N-Méthylarnino)-2-trifluorométhyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo [ 1,5-a] -1,3,5-triazine.

4-(N-Cycloprop lamino)-2-trifluorométhyl-8-[(2-thién l)méthyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3 .[4-(N-méthyl-N-phén lamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionamide.

3 - [4 - (N-Méthyl-N-ph ényl amino)pyr azo l o [ 1, 5 -a] -1, 3 , 5 -tri azin-8 -yl) -N- [ 3 - (2 -oxopyrrolidin-1-yl)propyl]propionamide.
N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionamide.
Acide 3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionique.
3-[4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle.
4-[(Hydroxy)[4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de sodium.
4-[[1-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium.

4-[2-(4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)éthylsulfonylamino]benzoate de sodium.

4-[ 1-Oxo-3-(2-amino-4-oxopyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propylamino]benzoate de sodium.
23 4-[ 1-Oxo-3-(2-n-propyl-4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propylamino]
benzoate de sodium.

4- [ 1-Oxo-3 -(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo [ 1, 5-a] -1,3, 5 -triazin-8-yl)propylamino]
benzoate de sodium.

N-[2-(lndol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.
N-[2-(Indol-3-yl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.

N-[1-(Carboxyl)-2-(indol-3-yl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.

N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazoio[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.

N-[2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-amino-4-oxopyrazolo,[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.

N [2-(4-Hydroxyphényl)éthyl]-3-(2-trifluorométhyl-4-oxopyrazolo;[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.

N-[ 1-(Carboxyl)-2-(4-hydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propanamide.

4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
2-(4-Méthylbenzyl)-8-(2-oxohept-3-yl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
8-(2-Hydroxy-6-phénylhex-3-yl)-2-(3,4-diméthoxybenzyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.

Erythro-8-(2-hydroxy-3-nonyl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
Erythro -4-amino- 8 -(2-hydroxy-3 -nonyl)pyrazo lo [ 1, 5 -a] -1, 3 , 5 -triazine.
4- [ [3 -(1-Méthyl-4-oxopyrazolo [ 1, 5 -a] -1, 3, 5 -tri azin- 8 -yl)-1-(Oxo)propyl] amino]
benzoate de sodium.
8-Benzoyl-2-cyclopropylpyrazolo [ 1, 5 -a] -1,3, 5 -triazin-4-one.
N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionamide.

3-[4-Oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]
propionamide.
24 N--[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionamide.

8-(2'-Déoxy-(3-D-ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(2'-Déoxy-p-D-ribofuranosyl)-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophénylamino)]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(2' -Déoxy-(3-D-xylofurano syl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1, 5-a]
-1,3, 5-triazine.

8-(2' -D éoxy-(3-D-xylofuranosyl)-4-[(N-méthyl-N-(4-nitrophénylamino)]pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine.

4-Amino-8-(2' -déoxy-J3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
8-(2'-Déoxy-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo [ 1, 5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
4-Amino-8-(2' -déoxy-[3-D-xylofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
8-(2'-Déoxy-.(3-D-xylofuranosyl)pyrazolo,[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
4-amino-2-fluoro-8-[trans-2,trans-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl]
pyrazolô [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

4-amino-8-[trans-2,trans-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl]
pyrazolo [ 1, 5 -a] -1, 3 , 5 -triazine.

2-fluoro-8-[trans-2,trans-3-dihydroxy-4-(hydroxyrnethyl)cyclopent-4-enyl]
pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.

8-[trans-2,trans-3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopent-4-enyl] pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.

(1 S,4R)-2-amino-4-(cyclopropylamino)-8-[4-(hydroxyméthyl)cyclopent-2-èn-1-yl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

cis-2-amino-4-(cyclopropylaniino)-8-[4-(hydroxyméthyl)cyclopent-2-èn-1-yl] pyrazo lo [ 1, 5 -a] -1, 3 , 5 -triazine.

4-amino-7-chloro-8-((3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine-3',5'-cyclophosphate.

[2-[2-amino-4-(4-méthoxyphénylthio)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]ethoxy]methylphosphonate de bis-(2,2,2-trifluoroethyl).
4-amino-8-(3' -déoxy-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

8-(3' -déoxy-(i-D-ribofuranosyl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
2-amino-8-(3' -déoxy-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
4-amino-2-chloro-8-(2'-déoxy-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
cis-2-amino-4-(cyclopropylamino)-8- [2-(hydroxymethyl)- 1,3 -dioxolan-4-5 yl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
4-amino-8-(2',3'-didéoxy-2'-fluoro-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
4-amino-8-(2',3' -didéoxy-2'-fluoro-arabinosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
2-amino-8-[4-acétyloxy-3 -(acétyloxyméthyl)butyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
10 4-amino-2-chloro-8-(2'-déoxy-2'-fluoro-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
4-amino-8-(2'-déoxy-2'-fluoro-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
8-(2'-déoxy-2' fluoro-,[3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
S -.[[4-amino-8-(5'-deoxy '(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo;[1,5-a]-1,3,5-triazine]-5'-15 yl]methionine (bioisostere de la S-adenosylmethionine).
2-amino-4-[(4-bromo-2-thiényl)méthoxy]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
(R)-4-benzylamino-2-[1-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
(S)-4-benzylamino-2- [ 1-(hydroxyméthyl)propyl amino] -8-isopropylpyrazolo,[
1,5 -a] -20 1,3,5-triazine.
2'-(butyryl)-4-(N-butyrylamino)-8-((3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-tri azine-3', 5' -cycl ophosphate.
cis-2,4-diamino-8 -[2-(hydroxymethyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]pyrazolo [ 1,5 -a] -1,3 ,5 -triazine.
25 cis-2-amino-8-[2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
cis-8-[2-(hydroxymethyl)-1,3 -dioxolan-4-yl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
cis-4-amino-8- [2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine.
(1'S,2'R)-2-amino-8-[[ l',2'-bis(hydroxymethyl)cycloprop-1'-yl]methyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
26 (1'S,2'R)-8-[[l',2'- bis(hydroxymethyl)cycloprop-l'-yl]methyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
(1'S,2'R)-4-amino-8-[[l',2'- bis(hydroxymethyl)cycloprop-l'-yl]methyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.

2-amino-8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo [ 1,5-a] -1,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]pyrazolo [ 1, 5-a]-1,3,5-triazine.
2-amino-8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
'10 8-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)butyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
2-amino-8-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolô[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.

8-[2-hydroxy- 1 -(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo'[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-.one.
4-amino-8-,[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)éthoxyméthyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

valinate de 2-[(2-amino-4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-'8-yl)méthoxy]éthyl.
8-(2',3'-didéoxy-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
8-(2',3' -didéoxy-2',2'-difluoro-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.

8-(2'-déoxy-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
[2-(4-aminopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)ethoxy]znethylphosphonate de bis-(pivaloyloxymethyl).

[2-(4-aminopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)ethoxy]methylphosphonate de sodium.
4-Amino-8-[2-[[bis(pivaloyloxymethyl)phosphonyl]methoxy]ethyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.

cis-8-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
cis-8-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2-oxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.

cis-8-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2-thioxopyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
27 cis-2-amino-8-[2-(hydroxymethyl)- 1,3 -oxathiolan-5-yl]pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
cis-4-amino-8-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine.
8-[[(3R,4R)-3-hydroxy-4-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl]méthyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one.
4-amino-8-[[(3R,4R)-3-hydroxy-4-(hydroxyméthyl)pyrrolidin-1-yl] méthyl] pyrazo lo [ 1, 5 -a] -1, 3 , 5 -triazine.
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basique ou acide, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à
titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, furnarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à
titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc.
Les composés de l'invention peuvent également posséder un ou plusieurs centre(s) asymétrique(s) et peuvent être isolés sous forme optiquement active ou sous forme de leur mélange racémique. Les méthodes permettant d'obtenir des formes optiquement actives, par exemple par résolution d'une forme racémique ou par synthèse utilisant des produits de départ racémiques sont bien connues par l'homme de l'art. De même, les isomères géométriques des oléfines ou des liaisons doubles de type C=N peuvent être isolés et caractérisés sous forme cis ou trans ou peuvent être utilisés sous forme de mixture cis et trans.
Selon l'invention, au moins un des atomes des molécules décrites peut être remplacé par un isotope (atome qui possède le même nombre atomique mais une masse différente). A titre non limitatif, on peut citer l'exemple des isotopes de l'atome d'hydrogène, tritium et deutérium, ainsi que ceux du carbone, C-13 et C-14.
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tels que méthyle,
28 éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle. Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyles sont notamment benzyle et phénéthyle.
Le terme cycloalkyle désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et être mono- ou poly-cyclique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.
Les groupes alcényles sont des radicaux hydrocarbonés linéaires, ramifiés ou cyclique comportant une ou plusieurs double-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux double-liaisons. Les groupes alcényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcényle.
Les groupes alcynyles sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, une ou deux triples-liaisons. Les groupes alcynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalcynyle.
Les groupes alcoxy correspondent aux groupes alkyles et cycloalkyles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O-(éther). On préfère tout particulièrement les groupes méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, et s-pentoxy.
Les groupes acyles correspondent aux groupes alkyles, cycloalkyles et aryles définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -CO. Comme exemple de groupes acyles, on peut notamment citer les groupes acétyle, propionyle, cyclohexylcarbonyle et benzoyle.
Les groupes aryles sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphthyle et bi-phényle.
29 Les groupes hétéroaryles désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques tels que définis ci-dessus comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés aromatiques cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S.
Parmi les groupes hétéroaryles préférés, on peut citer notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, pyrrolidinyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle, cette liste n'étant pas limitative.
Les groupes aryles et hétéroaryles peuvent être substitués par un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle tels que définis ci-dessus. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkyle on parie de groupe alkylaryle.
Des exemples de groupe alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alcényle on parle de groupe âlcénylaryle. Des exemples de groupe alcénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétéroaryle substitué par un groupe alkynyle on parle de groupe alcynylaryle.
Les hétérocycles désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S. Parmi les hétérocycles préférés, on peut citer notamment la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, le tétrahydrofurane, l'oxazolidine, l'isoxazoline, cette liste n'étant pas limitative.
Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par hétéroatome on entend un atome choisi parmi O, N et S.
Les composés selon l'invention sont capables notamment d'augmenter la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques Parmi les facteurs de croissance induits par l'administration de ces nouveaux dérivés, on peut notamment citer à titre non limitatif : le NGF (nerve growth factor), le NT-3, le BDNF (brain-derived neurotrophique factor), le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF), le bFGF (basic fibroblast growth factor), la neurotrophin-3, la protéine S-100 béta (Rathbone, M.P. et al. Prog. Neurobiol. (1999), 59, 663-690), ainsi que d'autres facteurs neurotrophiques impliqués dans la survie et dans la régénération de neurones sensitifs ou moteurs. Cette augmentation de la synthèse 5 et/ou de la libération de facteur(s) neurotrophique(s) est la conséquence d'une modulation de la guanylate cyclase dépendante du monoxyde de carbone et/ou de l'inhibition d'une phosphodiestérase. Dans les deux cas, une augmentation des taux intracellulaires de GMPc sera observée.
Les composés selon l'invention peuvent agir sur l'une ou l'autre enzyme 10 (guanylate cyclase ou phosphodiestérase) ou combiner une action simultanée sur ces deux cibles. Dans ce dernier cas, une action synergique sera obtenue et se traduira par une forte augmentation intracellulaire de GMPc éventuellement associée à
une augmentation d'AMPc. Pour certains états ou certaines pathologies, un inhibiteur mixte -de phosphodiesterase, c'est-à-dire un inhibiteur agissant à la fois sur au moins 15 deux familles différentes de phosphodiestérase (notamment les PDE2 et PDE4) sera préféré. Par exemple, un inhibiteur de phosphodiestérase de type 4 (PDE4) permettra de traiter la composante inflammatoire relative aux états ou pathologies ciblés. Cet effet anti-inflammatoire est notamment la conséquence d'une forte diminution dose dépendante de la production de facteur nécrosant des tumeurs de type alpha (TNF-a) 20 par les cellules pro-inflammatoires. Par ailleurs, un inhibiteur de PDE4 permettra également de traiter la dépression, la démence ou encore l'anxiété.
Les composés de l'invention sont aussi utiles pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter la sécrétion d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques pour traiter ou prévenir des pathologies impliquant une 25 dégénérescence neuronale.
Certaines molécules selon l'invention sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4), pouvant agir simultanément ou non, sur l'augmentation de la synthèse et de la libération d'un ou de plusieurs facteurs neurotophiques. Ces inhibiteurs de PDE4 ont démontré un effet anti-
30 inflammatoire marqué pouvant avantageusement être mis en oeuvre pour le traitement et la prévention de maladies inflammatoires et auto-immunes. Les 30a inhibiteurs de PDE4 (IPDE4) sont particulièrement intéressants pour le traitement de l'asthme et des bronchopathies chroniques obstructives, mais également d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les scléroses multiples
31 (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida, la maladie de Crohn, l'ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde, ou l'obésité. Les IPDE4 sont également pourvus d'effets centraux particulièrement avantageux pour le traitement de la dépression, de l'anxiété, de la schizophrénie, du désordre bipolaire, des défauts de l'attention, de la fibromyalgie, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer, de la sclérose amyotrophique, des scléroses multiples, des démences des corps de Lewy et d'autres désordres psychiatriques. Les nouveaux inhibiteurs de PDE4 sont avantageusement dépourvus d'effet émétique et hypotenseur.
Certains composés de l'invention sont avantageusement doués d'effets anti-inflammatoires, de propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiens, antiviraux ou encore d'effets cardiovasculaires. Ces propriétés associées à
l'activité
principale peuvent être dues à un pharmacophore différent de celui permettant d'engendrer la propriété principale. L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, du diabète, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence. Dans certains cas, une propriété
inhibitrice de PDE, des kinases dépendantes des =cyclines, de la monoaminooxygénase ou du transporteur `multidrogue' permettra d'obtenir ces propriétés associées.
Les composés selon l'invention sont en outre avantageusement doués d'un excellent tropisme central et avantageusement dénué d'effet hyperalgique et pro-inflammatoire. D'autres composés sont avantageusement dénués d'effets centraux et pénètrent de manière très faible le système nerveux central.
L'invention concerne également les procédés de préparation des composés de formule (I).
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.
A cet égard, selon un premier procédé, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention dans lesquels Y est différent de chlore et de brome peuvent être
32 obtenus à partir d'un composé de formule (lb) dans laquelle Y est un atome de chlore ou de brome en mettant en oeuvre les méthodes suivantes :
1. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe NR,XRy, par réaction avec une amine de formule HNR,,Ry, dans un solvant organique à température ambiante. Comme solvant, on peut citer en particulier le dichlorométhane ou le diméthylformamide.

2. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (C1-C6) alkyle, par réaction avec un composé de formule YLi, dans un solvant anhydre à une température comprise entre -80 et -20 C, de préférence aux alentours de -78 C.
Comme solvant, on peut citer les éthers, notamment le tétrahydrofurane.
3. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (Cl-C6) alcyn-l-yle, par réaction avec un composé de formule YH, dans lequel Y est un acétylénique vrai, en présence d'iodure de cuivre, de chlorure de palladium, de triphényl phosphine et d'une base, par exemple la triéthylamine. Comme solvant, on peut utiliser notamment l'acétonitrile; la réaction est effectuée de préférence à
température ambiante 4. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe (C6-C12)aryle, par réaction avec un composé aromatique, par exemple la N,N-diméthylaniline à une température comprise entre 80 et 130 C, de préférence aux environs de 120 C
et en tube scellé. Comme solvant, on préfère utiliser un solvant aprotique polaire, par exemple le chloroforme. Ces composés peuvent être obtenus par un couplage au palladium en utilisant par exemple un acide boronique en présence d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium.

5. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe OR,,, par réaction avec un alcool de formule HOR,, à température ambiante. Si R,t est égal à OH, l'alcool sera remplacé dans cette réaction par de l'eau ou un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium.

6. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SR,,, par réaction avec un thiol de formule R,XSH. Comme solvant on peut citer notamment le tétrahydrofurane.
33 7. les composés où Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SH
peuvent être obtenus directement en traitant les composés où Y est un groupe OH par le réactif de Lawesson.

Les composés de formule générale (Ib) selon l'invention dans lesquels Y est différent de chlore peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (Ib) dans laquelle Y est un groupement NRXRy particulier par exemple, un groupement N-méthyl-N-phénylamino, N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino, N-méthyl-N-(4-acylaminophényl)amino ou triazole en mettant en oeuvre les méthodes suivantes:

1. Lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NRXRy, par réaction avec une amine de formule HNRXRy, dans un solvant protique à une température comprise entre 10 C et 130 C, de préférence autour de 90 C dans un tube scellé. Comme solvant, on peut citer en particulier le méthanol ou l' éthanol.
2. lorsque Y dans la formule du .produit f nal (Ib) est un groupement hydroxyle (OH), par réaction avec un 'hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium, dans un solvant protique à une température comprise entre -10 et 100 C, de préférence aux alentours de 25 C. Comme solvant, on peut citer les alcools, ou les mélanges alcool-eau notamment l'éthanol ou le mélange éthanol-eau.

Les composés de formule générale (I) selon l'invention dans lequel RI
représente un groupe (CI-C12) alkyle peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) où R1 est égal à H, par une réaction d'alkylation utilisant une base, et un agent alkylant. Comme base on peut notamment citer le carbonate de potassium et l'hydrure de sodium. Les agents alkylants préférés sont les halogénures ou les époxydes. La présence d'un catalyseur de transfert de phase permet; selon les cas, d'améliorer les rendements de réaction.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle X = S selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle X = O
par une réaction utilisant le réactif de Lawesson dans un solvant organique, par exemple le toluène.
Les composés de formule générale (Ia) et (lb) selon l'invention dans lesquelles R1=H peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes:
34 a) réaction d'un composé de formule générale (V) HN,1 N R4 (V) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment;

avec un composé comprenant un groupe de formule R2C(GP)=NH, dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et GP représente un groupement partant, par exemple un atome d'halogène, un groupement (C1-C4)alcoxy ou un groupement thio(C1-C4)alkyle, pour obtenir un composé de formule (VI) HN~ N R4 HN

R2 H (VI) dans laquelle R2, R3, et R4 sont tels que définis précédemment ;

b) réaction du composé de formule (VI) avec un diélectrophile, par exemple le carbonate de diéthyle ou un orthoester, pour obtenir un composé de formule (la) ou (Ib) dans lesquelles R2, R3, R4, X et Y sont tels que définis précédemment et RI est égal à H.

Le composé comprenant un groupe de formule R2C(GP)=NH de l'étape a) est de préférence un imidate de formule R2(OMe)=NH.HCI, dans lequel R2 est tel que défini précédemment. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'une base, par exemple l'acétate de sodium, dans un solvant inerte à température ambiante. On peut citer comme solvant l'acétonitrile. En fin de réaction, le produit est obtenu dans ce cas sous forme d'acétate.

L'étape b) est effectuée avantageusement en présence d'une base, par exemple l'éthanolate de sodium, à une température comprise entre 20 et 150 C
de préférence aux alentours de 100 C, lorsque le diélectrophile utilisé est le carbonate d'éthyle, pendant une durée comprise entre 3 et 48 heures, de préférence autour de 24 heures. Dans ce cas, un composé de formule générale (VII) est obtenu, dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
O
HN N--N
~\ \ R4 R/ 'N \

(VII) R3 Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale 5 (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (VII), dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-avant, en mettant en oeuvre les méthodes suivantes :

1. lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NRXRY, par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POC13) et une amine tertiaire, par 10 exemple la NN-diméthylaniline dans un solvant aprotique à -une température comprise entre 60 C et 140 C pour obtenir un composé de formule (VIII) Cl N/\N.-N

(VIII) R3 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment. Ce composé
(VIII) peut être isolé ou directement converti en un composé de formule générale (Ib) dans 15 laquelle Y est un groupe NR,rRy, par réaction avec une amine de formule HNRXRy, à
température ambiante.

2. lorsque Y dans la formule du produit final est un groupe NPhCH3, par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore (POCl3) et de la N,N-diméthylaniline dans un solvant aprotique à une température comprise entre 60 C et 140 C pour 20 obtenir un composé de formule (IX) \ I
H3C,, N
NN--N
\ ~ R4 R/ 'N

(IX) R3 dans laquelle R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.
3. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe SH, par réaction avec le réactif de Lawesson dans un solvant aprotique.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IX) en mettant en oeuvre les méthodes suivantes :
1. lorsque Y dans la formule du produit final (Ib) est un groupe NRXRy, par réaction avec une amine de formule HNRXRy, dans un solvant protique, à une température comprise entre 20 C et 130 C, de préférence autour de 100 C. Comme solvant on peut citer l'éthanol.
2. lorsque Y dans la formule du produit final (lb) est un groupe OH, par réaction avec un hydroxyde, par exemple l'hydroxyde de sodium, dans un solvant protique, à
une température comprise entre 20 C et 130 C, de préférence autour de 100 C.
Comme solvant on peut citer l' éthanol.
3. lorsque R3 dans la formule du produit final (Ib) est un groupe acyle, par réaction d'un chlorure d'acide, de préférence en présence d'un acide de Lewis, à une température comprise entre 20 C et 80 C, de préférence autour de 60 C avec un composé de formule (IX) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction est avantageusement conduite en l'absence de solvant. Parmi les acides de Lewis on peut notamment citer le chlorure d'étain (IV).
4. lorsque R3 dans la formule du produit final (Ib) est un groupe nitro, par réaction de l'acide nitrique, de préférence dans un milieu protique. Dans ce cas un produit de formule générale (X) est obtenu de manière majoritaire H3CI, N
Nj\N--N

(X) NO dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.

Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (X) par un procédé comprenant les étapes suivantes:

1. l'hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon.
Un composé de formule générale (XI) est alors obtenu 'H3CI1N, A

N/\N-- N

R2 N >- R4 (XI) NH2 dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
2. l'acylation d'un composé de structure générale (XI) en utilisant un agent acylant, de formule générale Acyl-GP où GP a les mêmes significations que précédemment.
Comme agent acylant on peut citer les chlorures d'acide. Cette réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique en présence d'une base.
Comme base on peut citer la triéthylamine et comme solvant le dichlorométhane.
Un composé de formule générale (XII) est alors obtenu H
~. N
~Acyl H3Cll N

NN
~\ \ R4 RJ

(XII) H,Acyl dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis précédemment.
3. le composé de formule générale (XII) est transformé en composés de formule générale (Ib) selon l'invention par action d'un nucléophile de formule générale YH
ou Y-, dans laquelle Y est tel que défini précédemment. Y peut par exemple être une aminé de type HNRXRy ou l'anion hydroxyde.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (Ib) selon l'invention peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (XIII) RXI-1 N,'Ry N--N

Rz "-41 N
(XIII) Hal dans laquelle RX, Ry, R2 et R4 sont tels que définis précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, en mettant en oeuvre les méthodes suivantes :

1. une réaction de couplage au palladium en présence d'un acide boronique ou d'un alcène ou d'un alcyne ou de tout autre réactif classiquement utilisé dans ce type de réaction de couplage, à une température comprise entre 10 et 130 C.
2. par action d'une base forte, par exemple le n-butyllithium à une température comprise entre -20 C et -80 C, de préférence à -78 C. Un carbanion est alors obtenu en position 8 de la pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine. Ce carbanion peut ensuite être couplé avec différents agents électrophiles. Comme agents électrophiles les aldéhydes seront préférés.

Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (la) ou (Ib) où R3 est un groupement acyle peuvent être obtenus selon l'invention à
partir d'un composé de formule (la) ou (Ib) dans lesquelles R3 est un atome d'hydrogène, par réaction d'un chlorure d'acide, de préférence en présence d'un acide de Lewis, à
une température comprise entre 20 C et 80 C, de préférence autour de 60 C avec un composé de formule (IX) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction est avantageusement conduite en l'absence de solvant. Parmi les acides de Lewis on peut notamment citer le chlorure d'étain (IV).
Les composés de formule générale (VII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (XIV) O
N

H2N 'R3 (XIV) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un composé
comprenant un agent électrophile, par exemple un orthoester, à une température comprise entre 10 et 140 C, de préférence autour de 100 C.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à
prévenir une maladie humaine ou animale pour laquelle une augmentation de la synthèse et/ou la libération de facteurs neurotrophiques est recherchée.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à
prévenir une maladie humaine ou animale pour laquelle une inhibition d'au moins une phosphodiestérase des nucléotides cycliques choisis parmi PDE2 et PDE4 est recherchée. Les inhibiteurs de PDE4 sont avantageusement dépourvus d'effet émétique et peuvent avantageusement être sélectifs vis-à-vis d'un sous-type de choisi parmi PDE4A-D.

L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à
prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale.
Ainsi les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon 5 l'invention, notamment les pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines substituées peuvent être utilisées dans le traitement de troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes central et périphérique, y compris les troubles cognitifs liés à
l'âge, tels que la sénilité et la maladie d'Alzheimer, les lésions des nerfs, les maladies à
prions (notamment les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-10 Jakob), les neuropathies périphériques, y compris les neuropathies associées à
l'administration de médicaments (oncolytiques...), le syndrome de Down, les accidents vasculaires cérébraux et les affections avec spasmes telles que l'épilepsie.
Les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies ou d'états dans lesquels les fonctions neuronales centrales ou 15 périphériques, sont altérées, et plus particulièrement dans des états ou maladies résultant d'une mort neuronale excessive comme les troubles neurodégénératifs ou neurologiques des systèmes centraux et périphériques de nature chronique ou aiguë.
On peut notamment citer à titre non limitatif les troubles cognitifs et mentaux liés à
l'âge (notamment la sénilité), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la 20 sclérose amyotrophique latérale, le syndrome de Down, les scléroses multiples, la maladie de Huntington's, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques (y compris les neuropathies associées à la prise de médicaments ou au diabète), les rétinopathies (notamment la rétinite pigmentaire), les traumatismes (accidents au niveau de la colonne vertébrale, compression du nerf optique suite à un 25 glaucome et de manière générale toute lésion de nerfs centraux ou périphériques...), ou encore les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques, ainsi que les troubles associés à ces états ou maladies qui peuvent être des troubles secondaires à la pathologie primaire. Dans de nombreux cas cités, c'est le plus souvent la mort progressive de motoneurones et/ou neurones sensitifs qui seront à l'origine des 30 troubles observés. Dans certains cas, les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention, notamment les pyrazolotriazines substituées, peuvent être dénuées d'effet neurotrophique mais agir fortement comme inhibiteur de ou de PDE4 ou combiner une action simultanée sur ces deux enzymes (inhibiteur de PDE2/PDE4 mixte). Ces composés sont particulièrement intéressants pour le traitement des maladies inflammatoires et autoimmunes.
Ce traitement peut également être administré à titre préventif, à des patients risquant de développer ces mêmes maladies.
Certains composés de l'invention présentent des effets anti-inflammatoires, des propriétés immunomodulatrices, neurologiques, antimicrobiennes, antivirales ou encore des effets cardiovasculaires. L'association de ces deux propriétés au sein d'une même molécule est particulièrement avantageuse pour le traitement des maladies d'Alzheimer et de Parkinson, du Sida, ainsi que des troubles de la mémoire, notamment ceux liés à la sénescence.
Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies du système nerveux central, telles que plus spécifiquement la dépression, la schizophrénie, ,le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, les affections avec spasmes telle que l'épilepsie la fibromyalgie, la démence des corps de Lewy (< Lewy body dementia ).
Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aigus.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés par voie injectable ou orale, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et orale étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et sont connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, collyres, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d' administration, ,etc.
Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0,1 pg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 50 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 50 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
L'invention est illustrée par les exemples et la figure qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
Les exemples 1 à 3 concernent la synthèse chimique et les exemples 4-7 illustrent l'activité pharmacologique des composés de l'invention.
La figure 1 représente l'effet de la molécule Ia5 sur les neurones en culture.
Les neurones sont mis en culture dans le milieu Neurobasal à partir du cortex cérébral de rat foetal selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 et sont photographiés sans coloration 17 jours après la mise en culture. La culture A
est une culture témoin sans composé. La molécule Ia5 a été ajoutée à la culture B au Sème jour après la mise en culture à la concentration de 50 M.

EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE VI-XIII
(intermédiaires de synthèse) Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.

Acétate de N-(pyrazol-3-yl)acétamidine.NaC1 (VIa). Ajouter sous argon à une solution de 500 mg de 3-aminopyrazole et de 692 mg de chlorhydrate d'iminoacétate de méthyle dans 10 mL de CH3CN, 516 mg d'AcONa. Laisser sous agitation à
température ambiante pendant 12 heures. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de et 2 fois avec 5 mL d'Et2O. On obtient 1,34 g d'une poudre blanche, Rdt : 92%.
Pf :
159 C. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : 1,89 (s, 3H, CH3)1 1,98 (s, 3H, CH3), 5,86 (s, 1H pyrazole), 7,54 (s, 1H pyrazole).

Acétate de N-(pyrazol-3-yl)trifluoroacétamidine (VIb). Ajouter sous argon à
une solution de 1,18 g de 3-aminopyrazole dans 15 mL de CH3CN, 3,4 g .de S-p-chlorophényltrifluorothioacétimidate. Après 5 minutes, ajouter 812 L d'AcOH
au goutte à goutte. Après 8 heures, évaporer à sec. Ajouter 5 mL d'Et2O et 30 mL
d'hexane. Laisser sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes. Filtrer. Laver 2 fois avec 5 mL d'hexane, puis 2 fois avec 5 mL d'H20. M : 178,12. Rdt = 93%. Pf :
132 C.1H-RMN (200MHz, CDC13) : 6,38 (d, J= 2,4, 1H pyrazole), 7,51 (d, J= 2,4, IH pyrazole).
Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIa). Chauffer à reflux pendant 36 heures une solution de 1,0 g de 5-amino-2-pyrazolecarboxamide et de 3,0 mL
d'orthoformiate de triméthyle dans 50 mL de CH3CN. Laisser revenir à température ambiante.
Laisser cristalliser pendant 2 jours. Filtrer les cristaux. Recristalliser dans CH3CN.
On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores.

2-Méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIb). Ajouter 125 mg de Na à 10 mL d'EtOH anhydre. Lorsque le Na est entièrement consommé, ajouter sous atmosphère inerte à cette solution, 200 mg d'acétate de N-(pyrazol-3-yl)acétamidine.NaC1 (VIa) et 605 gL de carbonate de diéthyle. Chauffer à
reflux pendant 5 heures. Evaporer à sec. Reprendre dans 10 mL d'eau glacée. Ajouter une solution d'HCl O,1N jusqu'à pH = 7 (contrôle au papier pH). Evaporer à sec.

Reprendre dans 7 mL d'eau glacée. Laisser cristalliser pendant 2 heures.
Filtrer.
Recristalliser dans EtOH/Et2O. On obtient 110 mg du produit titre sous forme de cristaux incolores. M : 150,14. Rdt : 89%. Pf : 268 C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) :
2,32 (s, 3H, CH3), 6,38 (d, J= 1,8, H8 pyrazole), 8,01 (d, J= 1,8, H7 pyrazole), 12,48 (s large, 1H échangeable, NH).

2-Thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIe).
Ajouter par petites fractions 676 mg de Na dans 20 mL d'EtOH absolu. Lorsque le Na est entièrement consommé, ajouter 900 mg de N-éthoxycarbonyl-N'-(pyrazol-3-yl)thiourée. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes.
Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'H2O glacée et laisser sous agitation vigoureuse pendant 20 minutes à 0 C. Filtrer. Laver 2 fois avec 5 mL d'EtOH puis 2 fois avec 10 mL d'Et2O. On obtient 671 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche.
Rdt : 95'%. Pf : 295 C. 1H-RMN (200MHz, DMSO-d6+ lgtte de D20) : 5,51 (d, J
1,5, H8 pyrazole), 7,48 (d, J=1,5, H7 pyrazole).

2-Thiométhylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIId). Ajouter au goutte à
goutte 222 L de MeI à une solution de 600 mg de 2-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIII) dans 20 mL d'EtOH, 3 mL
d'H2O et 3 mL de lessive de soude. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 20 minutes. Filtrer les cristaux blancs du produit titre (sel de Na).
Reprendre les cristaux dans 10 mL d'H20 et ajuster le pH à 8 (contrôle au papier pH).
Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL d'H20. On obtient 429 mg du produit titre sous forme d'une poudre blanche. M : 182,21. Rdt : 66%. Pf : 257 C. 1H-RMN (200MHz, 1 goutte de DMSO-d6 + CDC13): 2,25 (s, 3H, CH3), 5,92 (d, J= 2,0, 1H, H8 pyrazole), 7,53 (d, J
= 2,0, 1H, H7 pyrazole).

4-(N-Méthyl N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXa). Chauffer à
reflux un mélange de 1,0 g de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (Vila) dans 3 mL
de diméthylaniline et 8 mL de POC13 pendant 2 heures. Evaporer le POC13.
Sécher à
la pompe (lheure). Ajouter 50 mL de CH2C12 et au goutte à goutte 3 mL de méthylaniline et 6 mL de triéthylamine. Après 1 heure à température ambiante, évaporer à sec et ajouter 30 mL d'eau glacée. Extraire 2 fois avec 30 ml d'Et2O, sécher les fractions organiques sur Na2S04 et évaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEtl/Hexane2 puis AcOEtl/Hexane1).
Recristalliser 5 dans l'hexane. Rdt : 88%. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : 4,10 (s, 3H, CH3), 6,64 (d, 1H, 1H pyrazole), 7,44-7,72 (m, 5H, 5H Ar), 8,03 (d, 1H, 1H pyrazole), 8,48 (s, 1H, 2-H).

2-Méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXb). En 10 remplaçant dans l'exemple IXa la pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIa) par la 2-méthylpyrazolo,[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (VIIb), on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 92%). Pf : 116 C.

2-Méthyl-4-,[N-:méthyl N (4-nitrop'hényl)amino]-8-nitro,pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-15 triazine (Xa). Ajouter 2,3 g de 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo:[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXb) à 18 mL d'HNO3 fumant à 0 C. Le milieu réactionnel se colore en rouge foncé. Après 10 minutes à 0 C, ajouter 300 mL d'un mélange H20/glace. Un précipité vert se forme. Filtrer et laver 2 fois avec 20 mL
d'H20, 2 fois avec 6 mL de MeOH et 2 fois avec 10 mL d'Et20. Purifier par chromatographie 20 (CH2CI2 50/Et2O 50). Triturer dans 15 mL d'Et2O. Filtrer et laver avec 2 fois 5 mL
d'Et2O. On obtient 2,7 g du produit titre sous forme d'une poudre crème (Rdt :
85%).
Pf : 256 C. 'H-RMN (300MHz, CDC13) : 2,74 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 3H, NCH3)1 7,85 (système AB, Ad = 0,94, JAB = 8,7, 4H, NO2Ph), 8,28 (s, H7 pyrazole).

25 8-Amino-4-[N-(4-aminophényl)-N-méthylamino]-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ma). Hydrogéner à pression atmosphérique une solution/suspension de mg de 2-méthyl-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino]-8-nitropyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Xa), 60 mg de Palladium sur charbon dans 30 mL de MeOH pendant 2 heures. Filtrer sur célite. Laver 2 fois avec 10 mL de MeOH. Evaporer à sec.
Purifier 30 par chromatographie (CH2C12 50/EtOH 10/AcOEt 40) puis (CH2C12 40/EtOH
20/AcOEt 40). On obtient une huile jaune, qui cristallise lorsqu'on la triture dans un minimum d'Et2O (Rdt : 68%). Pf : 166 C. 1H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,54 (s, 3H, CH3), 3,66 (s, 3H, NCH3), 6,83 (système AB, Ad = 0,29, J= 8,6, 4H, NH2Ph), 7,50 (s, H7 pyrazole).

8-Acétamido-4-[N-(4-acétamidophényl)-N-méthylamino]-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIa). Ajouter goutte à goutte à 0 C, 47 L de chlorure d'acétyle à une solution de 80 mg de 8-amino-4-[N-(4-aminophényl)-N-méthylamino]-2-méthylpyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine (XIa) dans 7 mL de CH2C12 anhydre.
Ajouter goutte à goutte 96 L de triéthylamine. Laisser revenir à température ambiante.

Evaporer à sec. Ajouter 15 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 10 mL de CH2C12.
Sécher sur Na2SO4. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (CH2C12 50/
AcOEt 40/EtOH 10) puis (CH2C12 40/AcOEt 40/EtOH 20). Evaporer à sec. Triturer dans mL d'Et2O. On obtient 88 mg du produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt : 84%). Pf : 158 C. 'H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,21 (s, 6H, 2 x CH3CO), 2,56 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, NCH3), 7,53 (système AB, Ad = 0,41, J = 8,8, 4H, CONHPh), 7,60 (s large, 2H, 2 NH échangeables), 8,35 (s, H7 pyrazole).
8-Iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazine (XIIIa).
Ajouter 140 mg de NIS à une solution de 100 mg de 4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXa) dans 10 mL de CHC13. Chauffer à
reflux 30 minutes. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt/Hexane, 1 :3). Recristalliser dans EtOH. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 91%. Pf : 193 C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : 3,82 (s, 3H, NCH3), 7,19-7,44 (m, 5H, Ph), 7,77 (s, 1H, H7 pyrazole), 8,3 (s, 1H, H2 pyrazole).
8-Iodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine (XIIIb). En remplaçant dans l'exemple XIIIa la 4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXa) par la 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine (IXb) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 78%).

EXEMPLE 2: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE lb 4-[(Hydroxy)[4-(NV méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]méthyl]benzoate de méthyle (Ibl) Ajouter à -78 C et sous argon à une solution de 160 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIla) dans 25m1 de THF anhydre, 220 L de n-BuLi à 15% dans l'hexane. Après minutes à -78 C ajouter 115 mg de 4-formylbenzoate de méthyle. Laisser revenir à
température ambiante. Evaporer à sec. Ajouter 30m1 d'H20 et extraire 3 fois avec 30 mL de CH2C12. Sécher sur Na2SO4 et filtrer. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEtl/Hexanel). Recristalliser dans Et20/Hexane. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt = 93%). Pf : 68 C. 1H-RMN
(300 MHz, CDC13) : 3,80 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 6,22 (s, 1H, CH), 7,17-7,55 (m, 8H,'8 ArH), 8,01 (d, J= 8,2, 2H, 2 CH), 8,21 (s, 1H, 1 ArH).

8-,[(2-Chloro,phényl)(hydroxy)méthyl]-4-(1V-méthyl-N-,phénylamino)-2-n-pro,pyl pyrazolo,[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib2). Ajouter sous atmosphère inerte et à -78 C à
une solution de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin (500 mg, 1,27 mmol) dans 30 mL de THF, 640 L (1,52 mmol, 1,2 éq) de n-butyl lithium (2.37 M dans l'heptane). Le mélange réactionnel est agité à

pendant 5 min. Une solution de 2-chlorobenzaldéhyde (0,17 mL, 1,52 mmol, 1,2 éq) dans 5 mL de THF est alors additionnée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à -78 C pendant 1 h additionnelle, puis est hydrolysé par addition d'eau et concentré sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée (Na2SO4) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant: éther de pétrole/AcOEt 8:2) pour donner le produit titre (383 mg, 74%) sous forme d'un solide incolore : Pf =

155 C (méthanol); 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,01 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.78-1.91 (m, 2H, CH2), 2,73 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2), 3,71 (s, 3H, CH3), 4,63 (d, 1H, J= 4,3 Hz, OH), 6,49 (d, 1H, J= 4,3 Hz, CH), 7,13-7,20 (m, 3H, H Ar), 7,28-7,38 (m, 6H, H Ar), 7,74-7.78 (m, 1H, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,0 (CH3), 21,2 (CH2), 40,6 (CH2), 42,1 (CH3), 65,0 (CH), 109,4 (C), 126,3 (2 CH), 127,1 (CH), 127,2 (CH), 127,8 (CH), 128,5 (CH), 129,0 (2 CH), 129,3 (CH), 132,0 (C), 141,2(C), 143,6 (CH), 144,6 (C), 148,6 (C), 149,1 (C), 165,6 (C); SM (IS) m/z 390 (M++1, 35C1), 392 (M++1, 37C1).

8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl N phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3). Ajouter sous atmosphère inerte, 700 mg (8,05 mmol, 8 éq) de dioxyde de manganèse à une solution de 8-[(2-chlorophényl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib2) (380 mg, 0,93 mmol) dans 20 ml de CH2C12. Le mélange est agité pendant une nuit à
température ambiante, puis filtré sur célite et évaporé. Le résidu est purifié
par colonne de chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/AcOEt: 8/2) pour conduire au composé titre (346 mg, 90%) sous forme d'un solide incolore: Pf =

151 C (méthanol); 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 0,93 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.65-1.75 (m, 2H, CH2), 2,73 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 3,74 (s, 3H, CH3), 7,15-7,19 (m, 2H, H Ar), 7,29-7,40 (m, 7H, H Ar), 7,95 (s, 1H, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 13,9 (CH-3), 20,4 (CH2), 40,8 (CH2), 42,3 (CH3), 109,1 (C), 126,2 (2 CH), 126,5 (CH), 127,5 (CH), 129,1 (2 CH), 129,6 (CH), 130,5 (CH), 130,9 (C), 132,0 (C), 140,2 (C), 144,3 (C), 146,9 (CH), 149,2 (C), 152,3 (C), 170,2 (C), 187,3 (CO);
SM (IS) mlz 406 (M}+1, 35C1), 408 (M++1, 37C1).

8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthylamino)-2-n-propylpyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib4). Une solution de 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3) (320 mg, 0,79 mmol) et de méthylamine (33% wt. dans l'éthanol, 0,2 mL, 1,6 mmol, 2 éq) dans 10 mL d'éthanol est agitée en tube scellé pendant une nuit à 70 C. Après refroidissement, l'éthanol est évaporé. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant:
CH2CI2/AcOEt 9,5/0,5) pour conduire au composé titre (172 mg, 66%) sous forme d'un solide incolore: Pf = 116-118 C (méthanol). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 0,91 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 1.,62-1.72 (m, 2H, CH2), 2,71 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 3,24 (d, 3H, J= 5,1 Hz, CH3), 6,54 (s large, 1H, NH), 7,31-7,45 (m, 4H, H Ar), 8,26 (s, 1H, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 13,9 (CH3), 20,6 (CH2), 27,4 (CH2), 41,1 (CH3), 110,6 (C), 126,7 (CH), 128,8 (CH), 129,8 (CH), 130,7 (CH), 131,1 (CH), 140,1 (C), 147,6 (CH), 149,4 (C), 149,7 (C), 171,3 (C), 187,5 (CO); SM (IS) m/z 330 (M++1, 35C1), 332 (M++l, 37C1); HRMS (IC) pour C16H17CJN50; calculé:
330,1121; trouvé: 330,1123.

3- [4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazin-8-yl] acrylate d'éthyle (1b5). Chauffer à 55 C pendant 3 heures et sous atmosphère inerte un mélange de 1,0 g de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIa), 2,5 mL d'acrylate de méthyle, 450 mg de PdC12(dppf) et de 2,0,g d'iodure de tétrabutylanunonium dans un mélange de DMF :H20 :TEA (25 :5 :5).
Evaporer à sec. Reprendre le résidu dans 200 mL d'AcOEt et laver deux fois avec 100 mL d'H20. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Evaporer à sec.
Purifier le résidu par chromatographie sur silice (AcOEt/Hexane, 1 :3). Recristalliser dans Et20/hexane. 'On obtient 790 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores.
Pf : 139 C. 'H-RMN (75 MHz, CDCl3): 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, NCH3), 4,24 (m, J= 7,1 Hz, 2H, CH2), 6,63 (d, J= 15,9 Hz, 1H, CH), 7,20-7,46 (m, 5H, 5 ArH), 7,78 (d, J= 15,9 Hz, 1H, CH), 7,90 (s, 1H, CH), 8.31 (s, 1H, CH).

RMN (300 MHz, CDC13): 16,0, 44,1, 61,7, 107,3, 118,3, 127,8, 129,2, 130,8, 134,6, 145,8, 151,0, 151,6, 155,6, 169,0.

3- [4-(N-Méthyl-N-phénylamino) pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl] propionate d'éthyle (1b6). Hydrogéner à température ambiante et à pression atmosphérique pendant 6 heures une suspension de 1,2 g de 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) et de 500 mg de Pd/C (10%) dans 80 mL de méthanol. Filtrer sur papier filtre.
Recristalliser dans .Et2O/Hexane. On obtient 1,1 g du produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf =
74 C. 1H-RMN (75 MHz, CDC13): 1,27 (t, J= 7,2 Hz, 3H, CH3), 2,66 (t, J= 7,4 Hz, 2H, CH2), 2,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, NCH3), 4,11 (m, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 7,17-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,68 (s, 1H, CH), 8,19 (s, 1H, CH). 13C-RMN

(300 MHz, CDC13): 15,8, 19,8, 36,2, 43,8, 61,9, 109,1, 127,7, 128,8, 130,6, 146,2, 149,6, 151,6, 153,2, 174,4.

Acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]
5 propionique (1b7). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, une solution équimolaire de 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle Ib6 et de NaOH dans un mélange H20/EtOH, 1:9.
Filtrer le précipité et reprendre dans un minimum d'eau, puis ramener le pH à
3-4 à
l'aide d'HCl 1N. Filtrer le précipité. On obtient le produit titre sous forme de cristaux 10 incolores. 'H-RMN (300 MHz, CDC13): 2,73 (t, J= 7,1 Hz, 2H, CH2), 3,01 (t, J= 7,1 Hz, 2H, CH2), 3,80 (s, 3H, CH3), 7,18-7,41 (m, 5H, 5 ArH), 7,69 (s, 1H, 1 ArH), 8,20 (s, I H, 1 ArH).

4-[[1-Oxo-3-;[4-(N méthyiN-,phénylamino)pyrazo'lo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-y1]
15 propyl]amino]benzoate de méthyle (Ib8). Laisser sous agitation à
température ambiante pendant une heure une solution de 380 mg de O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N,N'-tétraméthyluronium (HBTU), 400 L de N-méthylmorpholine, et de 297 mg d'acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionique (Ib7) dans 4 mL de DMF anhydre. Ajouter 152 mg de 4-20 aminobenzoate de méthyle, et laisser sous agitation pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est alors dilué avec 100 mL d'AcOEt, et laver deux fois avec 20 mL
d'eau. Sécher les fractions organiques (Na2S04). Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt/Hexane, 1 :1 puis AcOEt). Recristalliser dans EtOH/Et2O. On obtient le produit titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt =

25 %). 'H-RMN (300 MHz, CDC13): 2,83 (t, J= 7,0 Hz, 2H, CH2), 3,12 (t, J= 7,0 Hz, 2H, CH2), 3,83 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 7,18-7,21 (m, 2H, 2 ArH), 7,37-7,46 (m, 3H, 3 ArH), 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 2H, 2 CH), 7,71 (s, 1H, 1 ArH), 7,99 (d, J= 8,5 Hz, 2H, 2 CH), 8,17 (sl, 1H, NH), 8,23 (s, 1H, 1 ArH).

30 8-Benzoyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (1b9). Ajouter sous argon 580 L de chlorure de benzoyle à 227 mg de 2-méthyl-(N rra.éthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (IXb). Ajouter au goutte à
goutte 588 L de SnC14. Chauffer à 60 C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel se colore en noir. Verser dans 40 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 40 mL d'AcOEt.
Sécher sur Na2SO4 et filtrer. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEtl/Hexane2). On obtient 292 mg d'une huile qui cristallise lentement. Rdt :
85%. Pf : 121-C. 'H-RMN (200MHz, CDC13) : 2,68 (s, 3H, CH3), 3,79 (s, 3H, NCH3), 7,20-7,60 (m, 8H Ar), 7,84-7,90 (m, 2H Ar), 8,05 (s, H7 pyrazole).
2-Méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine-6-carboxylate d'éthyle (Ib10). Remplacer dans l'exemple Ib9 le chlorure de benzoyle par le chlorure d'oxalyle puis évaporer à sec en fin de réaction. Ajouter 20 mL
d'EtOH absolu et chauffer à reflux pendant 4 heures. Evaporer à sec. Ajouter 40 mL
d'un mélange H2O/glace. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Sécher sur Na2SO4.
Purifier partiellement par chromatographie (AcOEtl/Hexl). Recristalliser dans EtOH. Pf : 202 C. SM (FAB, M + H+) : 312.'H-RMN (300MHz, DMSO-d6),: 1,36 (t, J= 7,1, 3H, CH2CH3), 2,66 (s, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, NCH3), 4,36 (q, J=
7,1, 2H, CH2CH3), 7,14-7,18 (m, 2H Ar), 7,35-7,41 (m, 3H Ar), 8,06 (s, H7 pyrazole).
3-[4-(N-Méthyl Nv phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate de tert-butyle (Ib11). En remplaçant dans l'exemple Ib5 l'acrylate d'éthyle par l'acrylate de tert-butyle, on obtient de la même manière le produit titre (87%) sous forme d'un solide incolore.

3-[4-(N-Méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate de tert-butyle (Ib12). En remplaçant dans l'exemple Ib6 le 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) par le 3-[4-(N-Méthyl-N-phénylanzino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate de tert-butyle (Ibl1), on obtient de la même manière le produit titre (76%) sous forme d'un solide incolore. Ce produit peut être transformé en acide 3-[4-(N-méthyl N
phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl] propionique (Ib7) par simple clivage de l'ester tert-butylique en utilisant de l'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (Rdt : 95%).

4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-phénylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib13).
Dissoudre 80 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIIb) dans 6 mL de toluène dégazé. Ajouter 25 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium(0), 210 L de Na2CO3 2M dans H2O et 30 mg d'acide benzèneboronique en solution dans 30 L d'EtOH. Chauffer à 90 C
pendant heures sous argon. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 10 50/Hexane 50). On obtient 40 mg du produit titre sous forme d'une poudre crème.
Rdt : 78%.

4-(Nméthyl-N-phénylamino)-8-(4-fluorophényl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib14). En remplaçant dans l'exemple .Ib13 l'acide benzèneboronique par l'acide 4-15 fluorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre (78%) sous forme d'un solide incolore.

8- [(3-Furyl) (hydroxy)méthyl] -4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-,propylpyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib15). En remplaçant dans l'exemple Ib2 le 2-chlorobenzaldéhyde par le 3-furaldéhyde on obtient de la même manière le produit titre (65%) sous forme d'un solide incolore. Pf = 142-144 C (méthanol); 'H-RMN
(300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 1.79-1.92 (m, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 3,70 (d, 1H, J= 4,5 Hz, OH), 3,73 (s, 3H, CH3), 6,08 (d, 1H, J
= 4,5 Hz, CH), 6,43 (s large, I H, H Ar), 7,15-7,18 (m, 2H, H Ar), 7,32-7.41 (m, 5H, H Ar), 7,54 (m, 1H, H Ar); 13C -RMN (75 MHz, CDC13) d 14,0 (CH3), 21,2 (CH2), 40,6 (CH2), 42,0 (CH3), 60,8 (CH), 109,4 (CH), 110,3 (C), 126,2 (2 CH), 127,1 (CH), 128,4 (C), 129,0 (2 CH), 139,5 (CH), 143,2 (CH), 143,4 (CH), 144,6 (C), 148,3 (C), 149,1 (C), 165,5 (C); SM (IS) mlz 364 (M++1).

8-(3-Furylméthyl)-2-nt-propyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib16). Ajouter à 0 C et sous atmosphère inerte, 312 mg (8,25 mmol, 9 éq) de borohydrure de sodium à 2 mL d'acide trifluoroacétique. A ce mélange et à
15 C, est ajoutée goutte à goutte une solution de 8-[(3-furyl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib15) (333 mg, 0,92 mmol) dans le dichlorométhane (5 mL). La solution est alors agitée à
température ambiante pendant 2 h, puis diluée par addition d'eau et basifiée par ajout d'hydroxyde de sodium. Le produit est extrait par le dichlorométhane, séché
(MgSO4) et évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par colonne de chromatographie sur gel-de silice (éluant: EP/AcOEt: 8/2) pour conduire au composé
titre (286 mg, 90%) sous forme d'une huile incolore. 'H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,03 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 1.81-1.94 (m, 2H, CH2), 2,77 (t, 2H, J= 7,3 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,80 (s, 2H, CH2), 6,31 (s large, 1H, H Ar), 7,15-7,18 (m, 2H, H
Ar), 7,22 (s large, IH, H Ar), 7,30-7,40 (m, 4H, H Ar), 7,56 (s, 1H, H Ar);

(75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 18,4 (CH2), 21,4 (CH2), 41,0 (CH2), 42,0 (CH2), 106,5 (C), 111,4 (CH), 124,1 (C), 126,1:(2 CH), 126,8 (CH), 128,9 (2 CH), 139,4 (CH), 142,9 (CH), 144,9 (CH), 145,0 (C), 148,5 (C), 149,4 (C), 164,9 (C); SM
(IS) rnlz 348 (M++1).

8-(3-Furylméthyl)-2-n-propyl-4-(N-mhthylamino)pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine (1'b17). En remplaçant dans l'exemple Ib4 le 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3) par le 8-(3-furylméthyl)-2-n-propyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib16) on obtient de la même manière le produit titre (90%) sous forme d'une huile incolore. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 1.80-1.93 (m, 2H, CH2), 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH2), 3,20 (d, 3H, J = 5,1 Hz, CH3), 3,84 (s, 2H, CH2), 6,34 (s large, IH, H Ar), 6,49 (s large, IH, NH), 7,26 (s large, 1H, H
Ar), 7,34 (s large, 1H, H Ar), 7,74 (s, 1H, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 18,4 (CH2), 21,7 (CH2), 27,3 (CH3), 41,4.(CH2), 107,8 (C), 111,4 (CH), 124,2 (C), 139,5 (CH), 143,0 (CH), 145,0 (CH), 146,3 (C), 149,4 (C), 166,2 (C); SM (IS) m/z 272 (M++1); HRMS (IC) Pour C14H18N50; calculé: 272,1511; trouvé: 272,1513.

8-[(Hydroxy)(2-thiényl)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazine (Ibis). En remplaçant dans l'exemple Ib2 le 2-chlorobenzaldéhyde par le 2-thiophènecarboxaldéhyde, on obtient de la même manière le produit titre (68%) sous forme d'un solide incolore: Pf = 150-152 C
(méthanol). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J= 7,3 Hz, CH3), 1.79-1.91 (m, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH2), 3,74 (s, 3H, CH3), 4,15 (d, 1 H, J = 4,5 Hz, OH), 6,35 (d, 1H, J= 4,5 Hz, CH), 6,91-6,97 (m, 2H, H Ar), 7,15-7,19 (m, 2H, H Ar), 7,23 (dd, 1H, J= 1,3, 4,9 Hz, H Ar), 7,32-7,40 (m, 3H, H Ar), 7,56 (s, 1H, H
Ar), 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,0 (CH3), 21,2 (CH2), 40,6 (CH2), 42,1 (CH3), 64,5 (CH), 110,3 (C), 124,3 (CH), 124,9 (CH), 126,3 (2 CH), 126,6 (CH), 127,2 (CH), 129,0 (2 CH), 143,4 (CH), 144;6 (C), 148,0 (C), 148,4 (C), 149,1 (C), 165,7 (C); SM (IS) m/z 380 (M++1).

4-(N Méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib19). En remplaçant dans l'exemple Ib16 le 8-f(3-furyl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazo'lo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib15) par le 8-[(hydroxy)(2-thiényl)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylainino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib18), on obtient de la même manière le produit titre (90%) sous forme d'une huile incolore: 'H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1,03 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 1.81-1.93 (m, 2H, CH2), 2,77 (t, 2H, J=
7.3 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, CH3), 4,21 (s, 2H, CH2), 6,83-6,89 (m, 2H, H Ar), 7,09 (dd, 1H, J= 1,1, 5,1 Hz, H Ar), 7,15-7,18 (m, 2H, H Ar), 7,28-7,40 (m, 3H, H Ar), 7,60 (s, 1H, H Ar); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 21,4 (CH2), 23,1 (CH2), 40,9 (CH2), 42,0 (CH3), 106,6 (C), 123,5 (CH), 124,8 (CH), 126,1 (2 CH), 126,8 (CH), 126,9 (CH), 128,9 (2 CH), 143,9 (C), 144,9 (CH), 145,0 (C), 148,5 (C), 149,3 (C), 165,1 (C); SM (IS) miz 364 (M++1).
4-(N-méthylN-phénylamino)-2-n-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib19). En remplaçant dans l'exemple lb4 le 8-(2-chlorobenzoyl)-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[l,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3) par le (N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl-8-(2-thiénylméthyl)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazine (lb 19), on obtient de la même manière le produit titre (92%) sous forme d'un solide incolore. Pf = 53-55 C; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,02 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 1.81-1,93 (m, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 3,20 (d, 3H, J= 5,1 Hz, CH3), 4,25 (s, 2H, CH2), 6,57 (s large, 1H, NH), 6,87-6,92 (m, 2H, HA,), 7,11 5 (dd, 1H, J= 1,1, 5,1 Hz, HA,), 7,80 (s, 1H, HA,); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 14,1 (CH3), 21,7 (CH2), 23,2 (CH2), 27,3 (CH3), 41,4 (CH2), 107,9 (C), 123,7 (CH), 124,9 (CH), 126,9 (CH), 144,0 (C), 145,1 (CH), 146,3 (C), 149,4 (C), 166,4 (C); SM
(IS) m/z 288 (M++1).

10 4-(N-cyclo,propylamino)-2-n-propyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib21). En remplaçant dans l'exemple Ib4 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3) par le 4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl-8-[(2-thiénylméthyl]pyrazolo [1,5-aj-1,3,5-triazine (lb 19) et la méthylarnine par la cyclopropylarnine, on obtient de la même 15 manière le produit titre (80%) sous forme d'un solide incolore. Pf = 52-53 C; 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 0,71-0,76 (m, 2H, CH2), 0,91=0,98 (m, 2H, CH2)11,03 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3), 1.82-1,94 (m, 2H, CH2), 2,78 (t, 2H, J= 7.3 Hz, CH2), 2,99-3,07 (m, 1H, CH), 4,24 (s, 2H, CH2), 6,55 (s large, 1H, NH), 6,86-6,92 (m, 2H, HA,), 7,11 (dd, 1H, J= 1,1, 5,1 Hz, HA,), 7,83 (s, 1H, HA,); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 20 7,2 (2 CH2), 14,1 (CH3), 21,7 (CH2), 23,2 (CH2), 23,4 (CH), 41,4 (CH2), 108,0 (C), 123,7 (CH), 124,9 (CH), 126,9 (CH), 144,0 (C), 145,0 (CH), 146,2 (C), 149,7 (C), 166,5 (C); SM (IE) m/z 313 (M).

N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-25 a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionamide (Ib22). En remplaçant dans l'exemple Ib8le 4-aminobenzoate de méthyle par la 2-(3,4-dihydroxyphényl)éthylamine on obtient de la même manière le produit titre (22%) sous forme d'un solide incolore: SM
(IS) m/z 433 (M++1).

30 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]propionamide (Ib23). Ajouter à 0 C et sous argon, (41 nmg, 0,34 mmol) de DMAP à une solution de N-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinone (0,071 mL, 0,50 mmol) dans le dichlorométhane (8 mL). L'acide 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionique (Ib7) (100 mg, 0,34 mmol), puis 1'EDCI (78 mg, 0,40 mmol) sont successivement additionnés au milieu réactionnel. La solution finale est agitée une nuit à température ambiante.
Après addition d'eau et extraction, la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et évaporation de la phase organique, le produit brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (éluant:
CH2C12/MeOH
92:8) pour donner le produit titre (132 mg, 93%, gomme). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 1,58-1,67 (m, 2H, CH2), 1,97-2,07 (m, 2H, CH2), 2,38 (t, 2H, J = 7,9 Hz, CH2), 2,54 (t, 2H, J= 7,5 Hz, CH2), 3,01 (t, 2H, J= 7,5 Hz, CH2), 3,15 (q large, 2H, J= 6,2 Hz, CH2), 3,26 (t, 2H, J= 7,2 Hz, CH2), 3,36 (t, 2H, J= 7,2 Hz, CH2), 3,79 (s, 3H, CH3), 6,73 (t large, 1H, J= 5,9 Hz, NH), 7,16-7,19 (m, 2H, HAr), 7,30-7,42 (m, 3H, HA,), 7,67 (s, 1H, HA,), 8,16 (s, 1H, HAr); 13C-RMN (75 MHz, CDC13) d 17,7 (CH2), 18,8 (CH2), 26,4.(CH2), 30,7 (CH2), 35,6 (CH2), 36,7 (CH2), 39,4 (CH2), 42,1 (CH3), 47,1 (CH2), 107,7 (C), 126,0 (2 CH), 127,0 (CH), 128,9 (2 CH), 144,5 (C), 144,6 (CH), 147,7 (C), 149,9 (C), 151,4 (CH), 172,1 (CO), 175,5 (CO); SM (IS) m/z 422 (M++1).

N-[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(NV méthyl-N-phénylamino) pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionamide (Ib24). En remplaçant dans l'exemple Ib8 le 4-aminobenzoate de méthyle par la 2-(hydroxy)-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthylamine on obtient de la même manière le produit titre (22%) sous forme d'un solide incolore: SM (IS) m/z 449 (M++1).

4-(N-Méthyl-N-phénylamino)-8-(j3-D glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'-yl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib25). Agiter pendant 15 minutes sous atmosphère inerte un mélange de 62 mg de bis(dibenzylidènacétone)Pd(0) et de 66 mg de triphénylarsine dans 5 mL d'acétonitrile anhydre. Transférer ce complexe à l'aide d'une seringue dans une solution de 500 mg de 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (XIIla), 200 mg de 1,4-anhydro-2-déoxy-D-érythro-pent-1-énitol et 380 L de tri-n-butylamine dans 15 mL d'acétonitrile anhydre. Chauffer à 60 C
pendant 12 heures. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 50/Hex 50) puis AcOEt. Recristalliser dans AcOEt/Hex. On obtient 327 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores: SM (IS) m/z 340 (M++1).
4- [N-Méthyl-N-(4-nitrophényl)amino]-8-(P-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'-yl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (1b26). En remplaçant dans l'exemple (Ib25) la 8-iodo-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine par la 8-iodo-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophényl)amino]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine on obtient de la même manière le produit titre (Rdt : 61 %).

8-(2'-Déoxy-(3-D-ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib2'7). Ajouter sous argon à une solution de 165 mg de 4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(,(3-D-glycérro-pentofuran-3'-ulos-1 '-yl)pyrazolo,[ 1,5-a]-1,3,5-triazine (1b25) dans 15 mL de CH3CN anhydre, 500 mg de triacétoxyborohydrure de sodium. Après 25 minutes, évaporer à sec et purifier par chromatographie (AcOEt puis AcOEt 9/EtOH 1). Après recristallisation (EtOH/Et20), on obtient 120 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores: SM (IS) m/z 342 (M++1).

8-(2'-Déoxy-ji-D-xylofuranosyl)-4-(N-méthyl N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib28). Ajouter goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à -78 C à
une solution de 550 ing de 4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-((3-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-l'-yl)pyrazolo [l,5-a]-1,3,5-triazine (Ib25) dans 100 mL de THF
anhydre, 3.0 mL de KB[CH(CH3)C2H5]3H (K-selectride ). Laisser sous agitation à -78 C
pendant 30 minutes. Ajouter 100 L d'acide acétique et ramener à température ambiante. Après purification par chromatographie (CH2C12 90/EtOH 10) et recristallisation dans EtOH/Et20, on obtient 324 mg du produit titre: SM (IS) m/z.
342 (M++1).

4-Amino-8-(2'-déoxy-(3-D-ribofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib29).
En remplaçant dans l'exemple (Ib4) la 8-(2-chlorobenzoyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib3) par la 8-(2'-déoxy-(3-D-ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib27) et la méthylamine par une solution d'éthanol saturée en ammoniac, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d `une poudre blanche (Rdt : 63%).

4-Amino-8-(2'-déoxy-i3-D-xylofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib30).
En remplaçant dans l'exemple (Ib29) la 8-(2'-déoxy-f3-D-ribofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib27) par la 8-(2'-déoxy-J3-D-xylofuranosyl)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib28) on obtient de la même manière le produit titre sous forme d `une poudre blanche (Rdt :
56%).

EXEMPLE 3: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE la 8-Benzyil-2-.méthylpyrazo`lo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (lal). Laisser sous agitation à température ambiante pendant 12 heures, une solution de 300 mg de 8-benzyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 100 mg de NaOH dans 10 mL d'un mélange H20/EtOH (2 :8). Evaporer à sec. Ajouter 3 mL
d'H20, neutraliser à l'aide d'HCI 1N (pH = 6-7). Filtrer et laver avec un minimum d'H20. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt :
68%). Pf :
225 C. 'H-RMN (200MHz, DMSO-d6) : 2,35 (s, 3H, CH3), 3,90 (s, 2H, CH2), 7,14-7,34 (m, 5H, Ph), 7,91 (s, H7 pyrazole), 12,39 (s large, 1H échangeable, NH).

Acide 3-(4-oxopyrazolo[l,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionique (Ia2). Chauffer à
reflux pendant 15 minutes une solution de 700 mg de 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6), 300 mg de soude dans un mélange de 700 gL d'H20 et de 6 mL d'éthanol. Refroidire le milieu réactionnel à 0 C. Filtrer les cristaux obtenus. Dissoudre dans 7 mL d'H20 et acidifier à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Laisser sous agitation à 0 C pendant 5 minutes. Filtrer les cristaux formés. Laver deux fois avec 1 mL
d'H20, une fois avec 1 mL d'EtOH et deux fois avec 10 mL d'Et2O. Recristalliser dans EtOH/Et2O. On obtient 480 mg du produit titre sous forme de cristaux incolores. Pf =
277 C. 'H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 2,6 (t, J= 7,5 Hz, 2H, CH2), 2,80 (t, J=
7,5 Hz, 2H, CH2), 7,97 (s, 2H, 2 CH), 12,1 (sl, 1 H, OH), 12,4 (sl, 1 H, OH).

3-[4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (1a3). Chauffer à
50 C pendant 10 minutes une solution. de 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5, 200 mg) et de 60 mg de NaOH dans un mélange H20/EtOH, 1 :9. Evaporer à sec. Ajouter 15 mL
d'H20 et ramener le pH,à 7-8 à l'aide d'une solution d'HCl 0,1 N. Extraire 3 fois avec 30 mL d'AcOEt. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 4, CH2Cl2 4, EtOH 1). Recristalliser dans EtOH/Et2O. On obtient le produit titre sous forme de cristaux incolores (Rdt : 27%). Pf : 253 C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 1,23 (t, J= 7,1, 3H, CH3), 4,15 (q, J='7,1, 2H, CH2), 6;65 (d, J=16,1, 1H, CH), 7,60 (d, J
16,1, 1 H, CH), 8,1T(s, 1 H, CH), 8.49 (s, 1 H, CH).

4-.[(liydroxy)[4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3;5-triazin-8-yljméthyl]benzoate de sodium (Ia4). En remplaçant dans l'exemple Ia2 le 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) par le 4-[(hydroxy) [4-(N-méthyl-N-phénylamino)]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]méthyl]
benzoate de méthyle (Ib 1) on obtient, après salification de la fonction acide carboxylique par la soude, le produit titre (Rdt : 82%). Pf > 300 C. 'H-RMN
(300MHz, DMSO-d6) : 5,42 (sl, 1H, NH), 5,84 (s, 1H, CH), 7,27-7,47 (m, 3H, 3 ArH), 7,71-7,79 (m, 3H, 3 CH).

4-[[1-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-aj-1,3,5-triazin-8-yI)propyljaminojbenzoate de sodium (la5). En remplaçant dans l'exemple Ia2 le 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) par le 4-[[ 1-oxo-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propyl]
amino]benzoate de méthyle (Ib8) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 82%). 1H-RMN (300MHz, D20) : 2,98 (t, J= 7,2, 2H, CH2), 3,30 (t, J = 7,2, 2H, CH2), 7,60 (d, J = 8,50, 2H, 2 ArH), 8,08 (d, J = 8,50, 2H, 2 ArH), 8,13 (s, IH, 1 ArH), 8,17 (s, 1H, 1 ArH). MS : 328 (M+H)+
8-Benzoyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one (1a6). En remplaçant dans 5 l'exemple Ia2 l'acide 8-benzoyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine (Ib9) par 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionate d'éthyle (Ib6) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt = 92%).

10 N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionannide (1a7). En remplaçant dans l'exemple Ia3 le 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo,[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) par le N-[2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[ 1,5-,a]-1,3,5-triazin-,8-y1]propionamide (Ib22) on obtient de la même manière le produit titre (Rdt 15 = 91%): SM (IS) m/z 344 (M++l).

3-[4-oxopyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]
propionamide (1:a8). Une solution de NaOH 5N (0,28 mL, 1,42 mmol) est ajoutée à
une solution de 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)-20 N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]propionamide (Ib23) (120 mg, 0,28 mmol) dans l'éthanol (10 mL). La solution est agitée pendant 5 h à température ambiante.
Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (éluant: CH2C12/MeOH 85:15) pour conduire au composé titre (62 mg, 66%, solide); PF = 180-181 C (méthanol). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 25 1,50-1,57 (m, 2H, CH2), 1,84-1,94 (m, 2H, CH2), 2,19 (t, 2H, J= 7,9 Hz, CH2), 2,38 (t, 2H, J= 7,6 Hz, CH2), 2,78 (t, 2H, J= 7,6 Hz, CH2), 2,99 (q large, 2H, J=
6,4 Hz, CH2), 3,10 (t, 2H, J= 7,1 Hz, CH2), 3,28 (t, 2H, J= 7,1 Hz, CH2), 7,80 6,73 (t large, 1H, J = 5,9 Hz, NH), 7,88 (s, 1H, HA,), 7,93 (s, 1H, HA,.); 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) d 17,5 (CH2), 18,5 (CH2), 26,9 (CH2), 30,4 (CH2), 35,7 (CH2), 36,2 30 (CH2), 39,5 (CH2), 46,3 (CH2), 111,3 (C), 145,1 (CH), 145,8 (C), 171,1 (2 CO), 173,8 (CO); SM (IS) m/z 333 (M++1).

IUT--[2-Hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-oxopyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionamide (Ia9). En remplaçant dans l'exemple Ia3 le 3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]acrylate d'éthyle (Ib5) par le N-[2-hydroxy-2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyl]-3-[4-(N-méthyl-N-phénylamino) pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propionamide (lb24) on obtient de la. même manière le produit titre (Rdt _ 83%): SM (IS) mlz 360 (M++1).

EXEMPLE 4: ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE: STIMULATION DE LA
SYNTHESE DE FACTEURS NEUROTROPHIQUES
Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés neurotrophiques. L'idée est donc d'observer le comportement d'une culture cellulaire de neurones en absence et présence de telles molécules. La molécule nommée Ia5 utilisée au cours de cet exemple est une molécule de structure générale Ici, où n = 2 et rn = ;0 sous forme de sel de sodium.

Préparation des Neurones.
Des rats de souche Sprague Dawley sont élevés dans le Laboratoire jusqu'à
l'âge adulte, soit trois mois après leur naissance. Ils sont nourris ad libitum dans des salles à une température de 22 2 C et où le cycle de lumière est de 12 heures d'éclairage (journée) et 12 heures d'obscurité.
Les animaux adultes sont mis en accouplement et les rates sont séparées le lendemain. Au bout de 16 jours, les rates gestantes subissent une césarienne et les foetus sont mis dans une boîte de Petri de 100 mm de diamètre. Ils sont transférés dans la hotte à flux laminaire, en milieu stérile. Les foetus sont isolés par unités et sont disséqués sous une loupe binoculaire en milieu stérile. Le cortex cérébral est isolé et mis dans un tube contenant du milieu Neurobasal sans antibiotique. Le tissu est dissocié par aspirations-refoulement en cellules unitaires dans un volume de 2 ml.
La suspension cellulaire est ensuite délicatement déposée sur 2 ml de sérum de veau foetal inactivé. Le tube est centrifugé à basse gravité (800 g) pendant 5 min à
température ambiante. Le culot cellulaire est récupéré et les cellules sont remises en suspension dans du milieu Neurobasal complet. Les cellules sont comptées à
l'hématimètre de Mallassez en présence de bleu trypan pour déterminer la viabilité
cellulaire. La mise en culture a lieu par addition de 800.000 cellules à des boîtes de Petri de 60 mm de diamètre contenant le milieu Neurobasal complet préalablement préchauffé et équilibré dans un incubateur à C02. Ces boîtes on été
préalablement recouvertes d'une couche de polylysine la veille de la manipulation. La température de l'incubateur est réglée à 37 C, le taux de C02 à 5 % et l'humidité est saturante.
Les boîtes de Pétri contenant les cellules sont ensuite mises dans l'incubateur.
Environ deux heures après la mise en culture, les cellules qui étaient réfringentes aussitôt après l'ensemencement deviennent noires, signe d'une adhésion au fond de la boîte de Pétri. Vingt quatre heures après la mise en culture, les neurites commencent à pousser. La croissance se poursuit pendant une dizaine de jours, puis, des signes de sénescence commencent à apparaître. Ces cultures constituent des cultures de neurones primaires.
Traitements des Neurones.
Les cultures de neurones telles que préparées ci-dessus servent de témoins. 5 boîtes seront utilisées afin d'avoir une approche statistique.
Dans les autres boîtes, la molécule à tester est ajoutée à différentes concentration :
0,1 mol/l, 1 gmol/1 et 10 mol/l. Dans chaque cas, la manipulation est répétée 5 fois.
Les neurones sont examinés au microscope inversé à contraste de phase (Zeiss Axiovert 135) tous les jours après ensemencement.
Les neurones sont photographiés à divers grossissements à l'aide d'un appareil photographique et comparés entre séries.

Résultats La présence de la molécule Ia5 sur les neurones se traduit par un développement des neurites plus important que dans les cellules servant de contrôle.
On observe un épaississement et un allongement des neurites en B par rapport au témoin A (figure 1).

On note également que le fait de rajouter du surnageant de culture d'astrocytes contribue à augmenter la densité des neurites en présence de la molécule, comparativement au témoin.

EXEMPLE 5 : INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES DES
NUCLEOTIDES CYCLIQUES.

Détermination de l'inhibition de la PDE4.
Cette nouvelle famille de composés a été testée comme inhibiteur de phosphodiestérase de type 4 humaine (source: cellules U-937) en suivant le procédé
décrit par Torphy, T. J., Zhou, H. L. et Cieslinski, L. B. (J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1992, 263, 1195-1205). La concentration de substance qui inhibe de 50%
l'activité
enzymatique (CI50) a été déterminée à une concentration de substrat ([3H]AMPe +
AMPc) égale à 1 M, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30 C. Une mesure quantitative du produit d'hydrolyse [3H]-5'-AMP a été déterminée par scintillation.
Les composés sont comparés au témoin rolipram, qui dans ce test présente une de 0,39 M. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une comprise entre 20 nM et 0,01 nM.

Détermination de l'inhibition de la PDE2.
Cette nouvelle famille de composés a été testée comme inhibiteur de phosphodiestérase de type 2 humaine (source: cellules U-937) en suivant le procédé
décrit par Torphy, T. J., Zhou, H. L. et Cieslinski, L. B. (J. Pharinacol.
Exp. Ther., 1992, 263, 1195-1205). La concentration de substance qui inhibe de 50%
l'activité
enzymatique (CI50) a été déterminée à une concentration de substrat ([3H]AMPc +
AMPc) égale à 1 M, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30 C. Une mesure quantitative du produit d'hydrolyse [3H]-5'-AMP a été déterminée par scintillation.
Les composés sont comparés au témoin EHNA, qui dans ce test présente une CI50 de 2,1 M. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une CI50 comprise entre 5 M et 1nM.

Détermination de la sélectivité vis-à-vis des PDEI, 3, 5 et 6.
Les composés les plus actifs sur la PDE2 et/ou PDE4 ont été testés pour leur sélectivité vis-à-vis des phosphodiestérases des nucléotides cycliques suivantes :
PDE 1 (bovine), PDE3 (humaine), PDE5 (humaine) et PDE6 (bovine) en suivant les procédés respectivement décrits par : (i, PDEI) Nicholson C. D., JACKMAN S. A.
et WILKE R. (Brit. J. Pharmacol. 1989, 97, 889-897) ; (ii, PDE3 et PDE5) Weishaar, R.E., Burrows, S. D., Kobylarz, D. C., Quade, M. M. and Evans, D. B. (Biochem.
Pharmacol., 1986, 35, 787-800); (iii, PDE6) Ballard, A. S., Gingell, C. J., Tang, K., Turner, L. A., PRICE, M. E. (J Urol, 1998, 159, 2164-2171). La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) a été déterminée pour les PDEI et PDE3 à une concentration de substrat ([3H]AMPc + AMPc) égale à 1 M, le temps d'incubation étant de 30 minutes à 30 C. Dans le cas des PDE 5 et 6, le substrat utilisé est le ([3H]GMPe + GMPc) à une concentration de 1 1V1 pour la PDE5 et 2 M pour la PDE6. Une mesure quantitative des produits d'hydrolyse '[3HJ-5'-AMP et,[3HJ-5'-GMP a été déterminée par scintillation. Les composés sont comparés aux témoins suivants : 8-méthoxy-IBMX (C150 = 2,9 pM) pour la PDEI, milrinone (CI50 = 0,25 M) pour la PDE3, dipyridamole (CI50 = 0,5 M) pour la PDE5, zaprinast (CI50 = 0,38 M) pour la PDE6.
Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiestérase de type 4 ou de la phosphodiestérase de type 2, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3. Le coefficient de sélectivité
est, pour les composés les plus puissants, supérieur à 100. Idéalement, ce coefficient est supérieur à 1000 ou 10000 pour les composés de l'invention les plus puissants.
Dans certains cas, des molécules possédant des activités proches pour la PDE2 et la ont été obtenues. Ces composés sont en revanche sélectifs vis-à-vis des autres types de PDE (PDE1, 3, 5, et 6).

COMPOSES DE L'INVENTION

Les composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés anti-5 inflammatoires sur des cellules mononucléées de sang veineux (PBMC). Plus particulièrement, les cellules ont été incubées durant 24 heures en présence de la molécule testée, après activation par du lipopolysaccharide (LPS) (1 g/ml) en suivant le protocole décrit par Schindler, R., Mancilla, J., Endres, S., Ghorbani, R., Clark, S. C. et Dinarello, C. A. (Blood, 1990, 75, 40-47). Après incubation, les 10 concentrations de TNFa ont été mesurées dans les surnageants de culture par méthode EIA. Les composés sont comparés au témoin dexaméthasone, qui dans ce test présente une CI50 de 4,6 M. Les composés les plus puissants selon l'invention possèdent une C150 inférieure à 1 M, c'est-à-dire qu'ils sont notablement plus actifs que la dexaméthasone. Certains composés de l'invention possèdent une CI50 15 comprise entre 100 nM et 1 nM sur ce test.

EXEMPLE 8 : EFFET NEUROPROTECTEUR SUR MODELES
D'APOPTOSE INDUITE.

20 Effet neuroprotecteur sur un modèle d'apoptose induite par la suppression de BDNF.

Ce test a été réalisé en suivant le protocole décrit par Estevez A. G. et al.
(J.
Neurosci. 1998, 18(3), 923-931). Brièvement, lorsque des cultures primaires de cellules embryonnaires de motoneurones de rat sont privées du "brain-derived 25 neurotrophic factor" (BDNF), une induction de la "nitric oxide synthase"
neuronale (NOS) a été observée, entraînant la mort progressive des neurones par apoptose :
entre 18 et 24 heures après avoir réalisé la préparation biologique, plus de 60% des neurones meurent. Dans ce modèle d'apoptose induite, le composé 4-[[1-(oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium (Ia5) 30 protège les neurones à plus de 70% à une concentration de 1 mM.

Effet neuroprotecteur sur un modèle d'apoptose de rnotoneurones induite par le peroxynitrite.
Ce test a été réalisé en suivant le protocole décrit par Cassina P. et al.
(J..
Neurosci. Res. 2002 67(l):21-9). Brièvement, le stress oxydatif médié par l'oxyde nitrique et son métabolite toxique, le peroxynitrite, a été associé à la dégénérescence des neurones moteurs, notamment dans la sclérose amyotrophique latérale. Les astrocytes de la moëlle épinière répondent aux concentrations extracellulaires de peroxynitrite en adoptant un phénotype qui est cytotoxique pour les neurones moteurs. Dans ce modèle d'apoptose induite par le peroxynitrite, le composé 4-[[1-(oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium (la5) protège les neurones à plus de 60% à une concentration de 1 mM.

Claims (27)

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule (Ia) ou à la formule (Ib) caractérisés en ce que R1 représente :
un atome d'hydrogène, R2 représente :
- soit un atome d'hydrogène, ou - soit un groupe (C1-C10)alkyle, ou perfluoro(C1-C6)alkyle, dans lesquels un ou plusieurs groupements -CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -S-, ou -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux (C1-C6)alkyle et hydroxy, R3 représente :
- un groupe (C1-C10)alkyle, -(C1-C6)alkylCOOH, -(C1-C6)alkylCOONa, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-C6)alkyl(C6-C18)aryle, -(C1-C6)alkyl(C5-C18)hétéroaryle, -CH(OH)(C6-C18)aryle, -CO(C6-C18)-aryle, ou (CH2)n CONH-(CH2)m-(C6-C18)aryle, avec n = 1 à 4, m = 0 à 3, dans lesquels un ou plusieurs groupements -CH2- peuvent être éventuellement remplacés par -NH- et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux oxo, (C5-C18)hétéroaryl(C1-C6)alkyle, ou CONR x R y, dans lesquels R x et R y, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, (C6-C18)aryle, (C6-C18) aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, (C5-C12)hétéroaryle comportant 1 à 3 hétéroatomes, et les hétérocycles en (C5-C12), aromatiques ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes étant entendu que dans la définition des groupements R2 et R3, les groupements "aryles" peuvent être remplacés par des "hétérocycles" en C4-C10, aromatique ou non, comportant de 1 à 3 hétéroatomes X représente soit un atome d'oxygène, soit un groupe NR x dans lequel R x est tel que défini ci-dessus, Y représente NR x R y dans lequel R x et R y sont tels que définis ci-dessus et R1 n'est pas présent, R4 représente:
un atome d'hydrogène, lesdites formules (Ia) et (Ib) pouvant être entre elles des formes tautomères selon la définition de R1, de X et de Y, leurs formes tautomères, leurs isomères, diastéréoisomères et énantiomères, et leurs sels d'addition basiques ou acides pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que :
- Lorsque, simultanément dans la formule (Ib) Y représente NR x R y et que R x représente H, alors R y est obligatoirement différent d'aryle et aralkyle, excepté
lorsque R3 = (C1-C10)alkyle ou (C3-C6)cycloalkyle;
- Lorsque Y dans la formule (Ib) représente un groupement NR x R y dans lequel au moins l'un des groupements R x ou R y est choisi parmi les groupements phényle et pyridyle, éventuellement substitués, alors R3 est différent d'un groupement (C1-C10)alkyle, ou (C3-C6)cycloalkyle, ces derniers pouvant être éventuellement substitués;

- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3 et que R2 représente CH3, alors R3 est différent de benzyle, (2-naphthyl)méthyle, pentyle, benzoyle, 2-chlorobenzoyle, 2-méthylaminobenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, 3-trifluorométhylbenzoyle, furfuryle, (3-furyl)méthyle, (2-thiényl)méthyle, acétylamino, benzoylamino, et diéthylaminocarbonyle;
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, et que R3 représente benzoyle, alors R2 est différent de méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, et thiométhyle;
- Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente NHCH3, et que R3 représente benzyle ou 2-méthoxybenzyle, alors R2 est différent de méthyle, n-propyle, et trifluorométhyle; et - Lorsque simultanément, dans la formule (Ib), Y représente un groupement méthylamino, benzylamino, ou diméthylamino, et que R2 représente méthyle ou n-propyle, alors R3 est différent de benzoyle.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que:
R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle, soit un groupe trifluoro(C1-C6)alkyle, R3 représente un groupe (C1-C6)alkyle, ou (CH2)n CONH-(CH2)m aryle, avec n = 1 à 4, et m = 0 à 3, X représente un atome d'oxygène et Y représente NR x R y.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que:
R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, propyle, trifluorométhyle, ou thiométhyle, R3 représente, benzyle, 2-méthoxybenzyle, furfuryle, 3-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, 2-pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle -CH2CH2COOH, CH2CH2COONa, (CH2)2CONH-C61H4COONa, (CH2)CONH-(CH2)2-indole, (CH2)CONH-(CH2)2C6H4OH ou (CH2)2CONH-CH2C6H4OH, X représente un atome d'oxygène et Y représente N-méthyl-N-phénylamino (NPhCH3).
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules (I C1) et (I C2) dans lesquelles n = 1 à 4, et m= 0 à 2, ainsi que leurs sels d'addition basique ou acide pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, n =1 à 2 et m = 0.
6. 4-[[1-(oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupement méthylamino ou cyclopropylamino, R2 représente un groupe méthyle, propyle, perfluoroéthyle, perfluoropropyle ou trifluorométhyle, R3 est choisi parmi un groupe benzyle, 2-méthoxybenzyle, 2-fluorobenzyle, 2-bromobenzoyle, furfuryle, 2-furylcarbonyle, 3-furylméthyle, 2-thiénylméthyle, thiénylméthyle, 2-pyridylméthyle, 2-chlorobenzoyle, cyclopentyle, et cyclohexyle.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, Y représente un groupement NH2, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupement benzyle substitué.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les composés suivants:
8-[(2-Chlorophényl)(hydroxy)méthyl]-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-2-n-propyl pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 8-(3-Furylméthyl)-4-(N-méthylamino)-2-n-propyl-pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 4-(N-Méthylamino)-2-n-propyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 4-(N-Cyclopropylamino)-2-trifluorométhyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 4-[[1-(Oxo)-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propyl]amino]benzoate de sodium N-[2-(3,4-Dihydroxyphényl)éthyl]-3-(4-oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)propionamide 3-[4-Oxopyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl)-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]

propionamide 4-Amino-8-(2'-déoxy-.beta.-D-ribofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 4-Amino-8-(2'-déoxy-.beta.-D-xylofuranosyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (R)-4-benzylamino-2-[1-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine (S)-4-benzylamino-2-[1-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine et 8-(2-Chlorobenzoyl)-4-(N-méthylamino)-2-n-propylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
10. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter ou prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale, la sénilité, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, le syndrome de Down, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies, les maladies à prions, les traumatismes ou les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques et les lésions des nerfs.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la dégénérescence neuronale est la vieillesse.
12. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la rétinopathie est la rétinite pigmentaire.
13. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les maladies à
prions sont les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-Jakob.
14. Utilisation selon la revendication 10, caratérisée en ce que les traumatismes sont des accidents au niveau de la colonne vertébrale ou compression du nerf optique suite à un glaucome.
15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter les taux intracellulaires de GMPc par l'inhibition d'une phosphodiestérase ou de la hème oxygénase pour traiter ou prévenir chez un mammifère des maladies centrales ou périphériques.
16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconques des revendications 1 à 9, associé à un véhicule ou à un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (Ib) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes:
a) réaction d'un composé de formule générale (V) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé
de formule R2(OMe)=NH-HCI dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 pour obtenir un composé de formule (VI) b) réaction du composé de formule (VI) avec un carbonate d'éthyle pour obtenir un composé de formule (VII) que l'on fait réagir avec de l'oxychlorure de phosphore et une amine tertiaire pour obtenir un composé de formule (VIII) que l'on fait réagir avec une amine de formule HNR x R y pour obtenir un composé de formule (Ib) dans lequel R x et R y étant tels que définis dans la revendication 1.
18. Utilisation des composés suivants :
8-(1-hydroxypropyl)-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine-8-carboxylate d'éthyle, 2-méthyl-4-(N-méthylamino)-8-(prop-1-ynyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(.beta.-D-glycéro-pentofuran-3'-ulos-1'-yl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 2-méthyl-4-[4-(N,N-diméthylaminophényl)]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one, 2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one, 2-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one, 2-thiométhylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one, 2-thiométhyl-4-(N-méthyl-N-phényl amino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 2-méthyl-4-[N-méthyl-N-(4-nitrophényl) amino]-8-nitropyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 8-amino-4-[N-(4-aminophényl)-N-méthylamino]-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 8-acétamido-4-[N-(4-acétamidophényl)-N-méthylamino]-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 8-iodo-thiométhyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 8-[(hydroxy) (phényl)méthyl]-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine, 8-benzyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, 8-benzoyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine, N,N-diéthyl-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine-8-carboxamide, 8-benzyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one et 8-benzoyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-4-one pour la préparation d'un médicament destiné à augmenter la sécrétion d'un ou de plusieurs facteurs neurotrophiques pour traiter ou prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale.
19. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour l'inhibition d'une phosphodiesterase de type 2 ou 4.
20. Composés suivants :
(R)-4-benzylamino-2-[1-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine ou (S)-4-benzylamino-2-[1-(hydroxyméthyl)propylamino]-8-isopropylpyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
21. Utilisation des composés tels que défini dans la revendicaiton 20 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter ou prévenir des pathologies impliquant une dégénérescence neuronale, la sénilité, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose amyotrophique latérale, les scléroses multiples, la maladie de Huntington, le syndrome de Down, les accidents vasculaires cérébraux, les neuropathies périphériques, les rétinopathies, les maladies à prions, les traumatismes ou les troubles neuronaux causés par l'action de produits chimiques et les lésions des nerfs.
22. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que la dégénérescence neuronale est la vieillesse.
23. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que la rétinopathie est la rétinite pigmentaire.
24. Utilisation selon la revendication 21, caractérisée en ce que les maladies à
prions sont les encéphalopathies spongiformes de type maladie de Creutzfeldt-Jakob.
25. Utilisation selon la revendication 21, caratérisée en ce que les traumatismes sont des accidents au niveau de la colonne vertébrale ou compression du nerf optique suite à un glaucome.
26. Composés suivants :
8-(3-Furylméthyl)-4-(N-méthylamino)-2-n-propyl-pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine ou 4-(N-Méthylamino)-2-n-propyl-8-[(2-thiényl)méthyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine.
27. Utilisation des composés tels que défini dans la revendication 26 pour l'inhibition d'une phosphodiesterase de type 2 ou 4.
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