CA1169775A - Composition pharmaceutique notamment a action anti- ischemique - Google Patents

Abstract

Nouvelle composition pharmaceutique, notamment à action anti-ischémique. L'invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique, notamment à action anti-ischémique, contenant, en combinaison, une forte dose (de l'ordre de 20 à 60 mg) de dichlorhydrate (ou un autre sel minéral ou organique) de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine, et un délitant, tel que le mannitol ou le carboxyméthylamidon sodique, ayant pour effet de libérer quasi-instantanément dans l'organisme le sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine, cette combinaison étant en outre avantageusement enfermée dans une pellicule d'enrobage mince ou liée par un liant lui-même facilement désagrégé in situ dans l'organisme de manière à permettre une action "flash", c'est à dire quasi-instantanée, dudit sel in situ. Cette composition est administrée au patient à une dose de 20 à 80 mg/jour. (pas de dessin)

Description

7`i~i On a decrIt dans le BSM (~r.evet sp~cial de med$cament) n 805 M une no welle suhstance vaso-dllatatrice con~tituee par le dichlorhydrate de la (tri~th~y~2,3,4 benzyl)-1 piperazine de formule H3C ~ OCH3 ~3CO ~ C~2-N\--/NH,2HC

appel~ dichlorhydrate de trimetazidlne.

Le medicament correspondant est le.'~ STAREL" (marque deposée) : 10 inscrit au "Dictionnalxe Vidal~.

Le BSM franSais no 805 M delivré le 18 septembre 1981 à
la sociéte Biofarma S.A., en France, ainsi que le diction-naire Vidal, 55ième édition (1979) page 2225, prévoient l'uti-lisation du dichlorhydrate de trimetazidine aux doses sui-15 vantes.

a) Le BSM :
- O,25 ~ 0,5 mg/kg en produisant une augmentation du debit sanguin f~moral, sans variation de la pression arterielle genérale (c~ez le chien~, -20- 1 ~ 2 mg/kg en produ1san~ une chute de la pression arte-rielle generale (chez Ie. chien et le chat) ;

b) Le Yidal

- 2 a 4 compxim~s (~ 3 mg)/joux~ soit 6 ~.12 mS/jour.
Or la demanderesse *tent de constater ~u'une compo~ tion con-., 7~5 tenant, en combinaison, 20 ~ 60 ~g de dichlorhydrate (ou un autre sel mineral ou organiql~e) de la (trimethoxy-2,3,4 benzyl)-l pipé-razine, et un d~litant, tel que le mannitol ou le carboxyméthyla-midon sodique, ayant pour effet de libérer quasi-instantanément dans l'organisme le sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine, cette combinaison étant en outre a~antageusement enfermée dans une pellicule d'enrobage mince ou liée par un liant lui-meme facilement désagr~ge in situ dans l'organisme de manière ~ permettre une ac-tion "flash", c'est-~ dire auasi-instantanee, dudit sel in situ, 10 constitue une composition pharmaceutiaue ~ action anti-ischémioue.

Parmi les sels d'addition, on pourra citer plus particulière-ment les sels a~ec un acide minéral comme le chlorhydrate ou le phosphate ou avec un acide organique comme l'acétate, le lactate, le pyruvate, le tartrate, le citrate, le maléate, le fumarate, le , 15 benzoate, le 2,4,dichlorobenzoate, le nicotinate, l'isonicotinate, ~- le benzène sulfonate, le naphtalène sulfonate, le p.toluène sulfo-nate, le thiazole 5-carboxylate, le méthane sulfonate, l'éthane sulfonate, l'iséthionate, le glucose 1-phosphate ou le ~lucose 1,6 diphosphate.

- 20 La (triméthoxy benzyl)-l pipérazine ~tant un compo$é di~asi-que, il se forme en general le sel d'addition avec deux éauiYalents d'acide monovalent. Il est néanmoins possible de former un sel avec un seul equi~alent d'un ac~de mono~alent.
~i Parmi tous les sels en~isageables, on Fetient ~lus particuli~-25 rement le dichlorhydrate comme princ~pe acti~ ~es compositions pharmaceutiques selon l'inYention.

Selon le BSM précité et le dictionnaire ~i~dal (~rticle VASTAREL), on indiquait aue le chlorhydrate de trimétazLd~ne~ a des doses de 6 ~ 12 mg par jour, produisait une actlon yaso dila-30 tatrice due ~ des effets adrénoly~tiques et nor-adrenol~tiques. Il en resultait une action d'origine periphéri~ue sur les vaisseaux de la circulation gen~rale et en particulier sur les coronaires.
Ces compositions s'adressaient donc a des malades atteints d'arté-rites, de coronarites, de malad~e de Raynaud, d'acropaxesth~sies 35 nocturnes ou de troubles ionctionnels des ~arices. Les compositionsutilisées etaient des comprimés dragéifiés à dissolution lente com-7i~5 com~ortant 1 ~ de prin~ipe ~ctif ~ssoc~e. ~ des exci~ients peu so-lubles.

Il a eté trouYé mainten~nt, et ceci consti.tue l'objet de la présente in~ention, qu'à. des doses sens~blement plus elevees et en association ~vec un delitant assurant une act~on très rapide, l'effet ~asodilatateur per~.pherique n'app~r.ait plus, que les de-bits sanguins ou ies e~ets tensionnels consitates aYec des doses faibles se trouvent sta~ilises ou pratiquement annules. ~u con-traire ~ des dos~es de principe actif s'échelonnant de 20 ~ 80 mg/
:. lO jour c'est ~ dire jusqu'à di~ fois plus ~o~tes que celies decri-: tes anterieurement, ~l apparait des effets nouveaux convenant pour le traitement de maladies d~f erentes. Cette composition constitue donc un medicament nouveau s'adressant au traitement des effets me-taboliques de l'ischemie.

Parm~ les excipients qui con~iennent pour accelerer 1'action en realisant l'effet "flash~ precité, on peu~ citer les amidons, les amidons modifies chimiquement et le mannitol.

Comme excipients ou ~éhicules inertes pous l'usage par YOie buccale, parentérale ou rectale, on peut cite~ le carbonate de cal-2C cium, le phospha~e tricalci~ue, le phosphate de magnesium, les si-licates mixtes de magnesi.um, la silire, le s~licate de titane, le .talc, le stearate de magn~si~m pour les formes orales solides ;
1'eau, les solutions sucrees, les solutions ~ommeuses, les solu-tions salines pour les formes liquides destinees ~ être bues ou 25 injectees ; le b~rxe de cacao ou les stéara~e.~ de polyéthyl~ne-C ~lycol po.ur les suppos~t4~res.

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Il a également été trouvé aue des compositions galéni-ques ~ dissolution accél~rée renforçaient l'efficacité de cet ef-fet protecteur contre les troubles métaboliques engendrés par l'hy-poxie : cet effet est inatendu car les troubles métaboliques évo-luent sur plusieurs heures ou memeg plusieurs jours et la compo-sition s'est révélée plus active a~ec une dissolution commençant une ~ deux minutes après l'ingestion.

Il ressort de la littérature que l'ischemie est une ré-duction du flux sanguin au niveau d'un tissu et constitue un phé-nomène grave par ses conséquences métaboli~ues locales ~: utilisation massive des sub~trats glucidiaues oui s'engouf-~ frent dans l'impasse m~taboli~ue des lactates 2'ofl acidose, .~
:~ c effondrement de llactivité énergétique de la cellule se traduisant par une chute du taux intracellulaire d'acide adéno-sine triphosphorique meme lorsqu'il existe encore un apport d'oxy gène, - ~
paralysie des fonctions cellulaires consomm~trices d'éner-~` gie et ralentissement puis arrêt des pompes ioni~ues membranaires avec les conséquences sui~antes :
.
. perte du potassium intracellulaIre~

.entrée massiye du sodium et de l'eau pro~oquant l'oe-: dème de la cellule, .diminution de la polarité élec~r~que de la membrane~

La conséquence ~ terme est la ~ort de la ~ellule, Les compositions selon l'lnyentlon ~estaurent l'act ~te : énergétique de la cellule exposée ~ l'i.schemie, ~,a~ntiennent un taux intracellulaire en acIde adénosinetr~phos~hor~que cQmparable ~ .
,~

37 ~

~ celui de la cellule en fonctionnement normal, permettent le bon fonctlonnement de la pomp ioniaue membranaire et préservent les gradients trans-membranaires de sodium et de potassium. Ce maintien de l'homéostasie cellulaire se traduit au niYeaU hémody-S namigue par une reduction du travail du myocarde ischémigue.

Les compositions selon l'invention trouvent donc unemploi :

- en cardiologie dans le traitement de 1 angine de poitrine chronique, - en ophtalmologie dans le traitement des affections chorio-rétiniennes d'origine ischemique tangio-sclérose, ischémie rétinienne, d~générescence ma~llaire), C - en otologie dans le traitement des affections cochléoYesti-bulaires (vertiges, maladie de ~qénière, acouphene~.

D'une manière préf~rée les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment 20 ou 40 ~g de sel d'addition de la (trimethoxy2,3,4 benzyl)-l piperazine a~ec un excipient ou un vé-hicule inerte.

En particulier, on utilise de pr~férence des co~,posés 20 renfermant 20 mg de principe actif ou des gouttes bu~ables ren-fermant 20 mg de principe actif par ml.

! La composition se fera sous forme de cRm~r~és ~elli~cu-~- lés aYec un enroba~e l'hydrosoluble d'une ép~isseur vo~s~ne de 1/10 mm. Le principe act~f étant concentré ~ 20 ~. ~axm~ ies ex~
25 cipients rapidement dIssoIubles on peut ci~te~ le mann~tol, .
La posologie journ~lière s'échelonne entre 20 et B0 m~
de principe actlf répartis en 1 ~ ~ adm~n~strat~ons egales, Les exemples sui~ants ~llu$trent 1' ~n~enti~Qn s~ns toute-.ois la limiter .
- trimétazidine dichlorhydrate 0,020 g - amidon de maIs 0,026 ~
- mannitol 0,034 g ~ polyvidone excipient 0,004 g - stearate de magn~sium 0,001 g - talc 0,005 g - pellicule d'enrobage 0,005 g La pellicule d'enrobage est tr~s fine et l'ensemble constitue un comprimé de petite taille.

. La presence de mannitol, la mise en oeuYre d'une pellicule d'enrobage très fine et la r~alisation d'un co~pri~e de ?etite taille assurent ~ la oomposition sui~ant 1'~xemple 1 une action immédiate avec ef~et metabolique.

Le temps de dissolution du principe actif est de 2.~ 7 minu-te.s pour une dissolution ~ 50 % et de lS m~nutes pour ~n taux ae dissolution superieur ~ 95 %.
: :
~ EXEl~PLE 2 .

. - trimétazidine d~chlorhyd~ate 0,~20. S
: 20 - silice collodale ~e~et ~de tassement) ~ 0,011 ~
- acide:steariaue (ant -adh~rent3 0,QQ36 g carboxym~hyIam~don ~delitant rapide3 Q,012 g ~ 25 - ceIll~lose ~crocri~tall1ne (liant~ .Q,1335 - lacto~e ~acllité rempl~ssa~e) 0,148 - stearate de magnesium (lubri-~iant): Q ! O.Q18 :30 Le carboxymethylamide sodique ajoute au trimetazid~ne di~h : rhydrate permet un d~ ement :rapide de ce dernier constit.uant de la composition de l~exemple 2 : le temps de delite~ent est de une minute ; il y a "explosion'/ physique du composé.

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7i~

Les autres produits servent. ~ facilite.,~ 1~ ~se en comprimés dans la, presse ,re~lis~nt 1~ com~,re~sion aIrecte.

On va ~a,i,ntenant exposer les etudes pha~macolo~iques ef~ec-tuées avec les nouvelles co~positions selon l'1~nYention, notamment avec les co~positIons selon les exemples et 2 préci~tés et les resultats des expérImentations cli~n~ques aYec ces compositions.

A) Etudes pharmacologiques ef~ectuees a~e.c les c~mpositions selon 1 ' inYent~:on.

Les composItions selon l'~nYention sont douees '~n certain nombre de propriét~s pha.rmacologiques ~ui convergent toutes ~ers la correction des e~fets tissulaires de l"~sch~mie :

I au niveau cardiaque .
` a) Les compositions selon l'lnvent~on au~mentent considera-blement et signiftcativement le temps de survie du myocarde en re-tardant l'apparition de lésions ischemiques irreYerslbles.
La technique utilisee est celle preconisee par Thomasset.
Elle consiste à mesurer le temps de surYle d'un organe par la me-sure de son imp~dance qut est le reflet des echan~es ,ioni~ues ~em-branaires. Selon la techniq~e uttl~s~ee, 1'Impedance .du coeur de20 chien isole place dans un l~quide~ de surY~e a ete det~mi~nee.
Lorsque le coeur pro~ient d'an~maux non trait~s, le temps de sur-vie moyen est de 32 m~nutes. Lorsque les anImaux on~ ete traites au prealable par une dose de 2,5 mg~kg par ~oie 'ntra~eineuse, aYant le prelèYement ae 1~ organe, le temps de sur~e passe ~ 49 ~j minutes.
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7'7S

Cette augment~tion des temps de sux~rie est due. à un ralentissement des échanges ioniq.ues trAnsmembxan~ires .du sodiu~ et du potassi~m, responsables de l'appar.ition d 'un oeaeme intracellulaire, signe a~ertisseur de l~ m~rt de l'or~ane.
S b) Les c~mpos~tions selon l'invention corrigent les per.turba-tions du metabolisme energet~.que cellulaire, Chez l'anim~l, lpxsqu'un ter~itoire est .~s.chemie une dette e-nergetique apparait transito~rement de man~ere ~ satisfaire les besoins accrus de l'organe pour lu-tter contre l'ischemie. ~insi 10 1'ischemie ~ndu~te p~r ~n jection de ~asopressine chez le ~at en-tratne au niveau du ooeur une augmentation du ~etabolisme énerge-tiqueO Si les ~n~maux ont ete traites au préalable par une dose correspond~nt ~ 2 mg 5/Xg rv de dichlorhydrate de (t~i~eth~xy 2,3,4-benzyl-l) piperaæine pendant 5 jours consecutifs, ce defi-cit energétique myocardique est partiellement aboli.
; c) Les compositions selon l'invention restaurent le potentiel énergétique de la cellule myocardique.
Chez le rat, l'injection de Vasopressine induit un effondrement des teneurs en acide adenosine triphosphorique - forme de stockage de 1'énergie. Au contraire en traitant au préalable les rats pen-dant 4 jours p~r voie orale aYec une dose de 2 mg 5/Rg puis le 5e jour par une dose de 2 mg 5/Kg p æ ~oie intraveineuse, on annule les effets de la Vasopressine. Les concentratlons en acide adeno-sine triphosphorique retr~Yent un ni~rea~ indentique ~ celui trou-~e chez les temoins.

II Au ni~eau cér~zal les compositions selon l'inYention s'oppo-sent aux perturbations & tTace ~lectroenc~pholographique liées l'ischémie cerébrale.
Une ischémie cérebrale peut ~trP ~ealis~e chez le lapin par cIampage des troncs arteriels ~ leur origine aortique. Elle en-~ tra~ne la sur~renue d'~n silence electrique.
Pour ~erifie~ les ef~ets ~nti-ischémiques des compositions se-lon l'invention~ on in~ecte ~ des lots de l~p~ns ~mmedi tement a-~ant le cla~page~ .des solutions de (tr~methoxy 2.~3,4 benzyl-l) pi-per~zine ~ des doses corres.pQnd~nt ~. 0,.625 et l~25 mg/Kg par voie - 9~ s intrayeineuse.

Les compositions selQn l'inyenti4n ;

- ~ccro~ssent 1~ resis:t~nce du ceIveau ~ 1'a,no~ie : les trou-bles.du trace enc~phalogr~phi:que app æ ais.sent apr.es un temps ae latence de 45 ~ 56 secondes~ alors ~ue chez les an~maux temoins, ces perturbat~ons app~ra~ssent dej~ après 36 seconaes.

- acc~lèrent le temps de ré.cup~ration post-ischemi~ue. ~près levée des pinces de clamp~ge, on observe chez les animaux traites un retour plus précoce d'une act~vité electrique globale ~13 ~ 16 secondes chez les traites contre 30 seconaes pour les animaux te-moins) et un retour tras rapi~e d'~ne reactivite corticale t5 ~ 6 secondes pour les animaux traités contre 33 seconaes pour les ani-~aux t~motns~) - restaurent le potentiel ener~etique de la cell~le cerebrale effondre au cours d'une insu~fis~nce d'irrigation par injection lente de Vasopressine.

III Au niveau retinien .
Les compositions selon l'in~ention .s'opposent ~ toute souf-france isch~mique des cellules chorio-retiniennes.

B) Resultats des experimentations cliniques ~vec les compositions selon l'invention dans le traitemen~ des deficits energetiques lies ~ l'ischemie.

I - ~etermination de -la relation dose/aCti~ite dans l'anaine de ~ .
Poitrine chroni~e ~5 Les expertises pharmacologique et clinique de la (Tr~mPthoxy 2,3,4 -benzyl-l) piPerazine ont mont~ que ce produit, prot~ge 1'homeo-stasie en restaurant l'activite ener~etique de la cellule exposee a l'hypo~ie et en contr81ant.1es flux ~ontq.ues transmembranaires - 10 ~ 7~5 , de sodium et de potassi.um~,Son e~ploi d~ns le traitement de l'~n-gine de poitrine est donc justi~ie par ses pxoprIétés ~étaboliques ant~-~noxiques, Ce tr~vail a~ait pou~ hut d'etudier~ par rapport ~ une pér~ode placebo, les effets de plusieurs.d~ses .de la (trimethoxy ~, benzyl) piperazine chez les malades angineux.
' L'efficacité thérapeutique a été' contrôlée, en s~mple ~ssu, par l'analyse statxsti~ue :
- du nombre des cxises a ~ angor - de la conso~mati,on de tTi~itrine - des param~tres des épre w es d'effort, , ,, Protocole . 1. Choix des patients - Malades des deux sexes - soufirant d'une angine de poitrine chronique é~oluant de-puis au moins 6 mois - et dont l'épre we d'effort est positi~e, ce caractère posi-tif étant attesté par :
. une douleur angineuse . associae ~ un sous-décalage 'lésionel de ST)~ ,5 mm.

2. ys~

: . a~ Les s~quences th~rapeutiques sont pr~cédés d'~ne periode de se~rage suffisante po~r les patients prenant ~ne thérapeutique anti-angoreuse et comportant : -- une péridode placebo de 8 jours - puis quatre p~riodes thérapeutiques~de 15 jours chacune aYec :
trimeth.~x~ benzyl piperazine : 10 mg/j.x 15 j.ours - 20 m~ x 15 jours . 30 40 mg/j x 15 jours ~` 60 ~g/j x 1~ jours Le ~l~de étant.son propre t~mo~n.

'7 7~

Le placeb~ et les dif~éxentes posoloy.ies ae la trimethQxy benzyl p~peraz ne sont ~d~in~st~és de façon identique !- ~ raison de trois pr~ses quotidienne:s.
Les co~pr~és de tr~methoxy benzyl piperazine et les com-primés de placebo sont ldentiques et ne ~.ew ent &tre distingués par le pati.ent, b) Critères d'appreciati n de l'actt~ite thérapeutique Ce sont :
- le nombre de douleurs ansineuses spontanees o~ pr.ovoquees, no-tees par le malade et ra.pporte ~ une semaine, a~precie . a~ant l'ess~i . ~ la f in de la p~riode placebo . ~ la fin de chaque sequence therapeutique par la Trimethoxy ( Benzyl piperazine - les paramètres de l'epreuve de l'ef ort maximNm realis~ (pro-duit du nombre de watts du palier maximum par le temps d'effort de ce palier).
. l'intensite de la douleur declanch8e par l'effQrt, cotee comme sui~ ;
0 pas de do~leur O,5 douleur angineuse ~ minima 1 douleur an~ineuse nette 2 douleur an~ineuse intense

3 douleur an~ineuse très intense . l'importance du sous-decalage l~sionel du segment ST, cote . en milli~olts.

Ces parametres ont toujours ete notes ~ l!effort maxLmum de cha-epreu~e, realisée sur un cyclo-ergQmètre ~ f~ein electromagneti-que, p~r un clinicien ne connaissant pas le stade de la th~rapeu-tique, a~x temps sui~nts ;
. fin de la période ~lacebo . fin de ch~que séquence ther~peutique c) Crit~res d'aPPréciation de l'accePtabil~te ~:es s:e~uencestherapeutiques Il s'agit :

- 12 ~ 7~5 - de la surveillance des app~eils ;
. di~esti~
, neuro-sensoriel . cutaneo-~uqueux - ae l'appreciation des ~ariations de la frequence cardiaque et de la tenslon arterielle ae repos - des par2mètres de l'epreuye d'effort . la ~esure de la ~requence c~r~iaque, de la tension artérielle systoli~ue ~ l'e~fort maxi~m . le calcul au produit fréquence cardiaque par tension artérielle systolique, ~u temps~ de tensIon s~stolique, reflet de la consommation d'oxyg.ène du myocarae.

3. N-ethode d'an-alyse statisti.que des r~s~ltats ( Les criteres d'appréciation de l'activité et les critères chif-frés d'appreciation de l'acceptabilité ont tous été analyses par la meme méthode, après ~érification de leur distribution :
- analyse de variance ~ un ou deux facteurs avec déc~mposition orthogonale.

esultats l. La ~ compoItait. 2~ ~1ades,. âgés de 43 : 79 ans avec un age moyen ae 60 ans~ aont 25 h~mmes, ~ges de 43 ~79 ans avec un ~ge moyen de 60 ans et 2 ~e = es de 56 et~65 ans.
: '.
. .. 2.
( Dbs le debut de l'etude, on s'est heurt~ ~ une diffic.ult~ ma-jeure l'inefficacité clinique de la sequence therapeutique 10 mg/j Précédée de la période placebo de 8 jours, cette sequence:lO mg/j :~ pendant 15 jours Aboutissa~t ~ 3 semaines ae traitement sans r~-sultat, Il n'a pas eté possible de.maintenix cette se~uence chez tous les malades et elle n'a pu etre respectae .que dans 14 casO

L'~nal~se st~tist~que (~n~lyse de ~riance. ~ un facteur avec de-cQ~positIon orthogon~le) confirme l'in~ffi~cac~té de .lO ~g/24 h sur les param~tres etudies~

Cette analyse c~nfilme la non efficacité clini~ue de cette poso-logie :
. discordance entre les param~tres . faible signi~Ic~tt.vité des par~mètres qui ~rient S . pas d'act,i.o,n s~gnificatiye sur les ~ariations du ST! donc sur 1~ reserve coron,a,~re, L'analyse des résultats a pu etre fai.te de fat~on beaucoup plus rigoureuse sur les sequences :
. avant trattement placebo . et trimethoxy benzyl p~peraz~ne 20 ~g/24 h 40 mg/24 h 60 mg/24 h ' a) nombre de crises d'an~or par semaine : avant PLACEBO 20 mg/j 40 mg/`j 60 mg/j traitement ~~ 2,18 ~,6q 1,83 0,~7 Q~77 La décomposition orthogonale, avec 1 et 84 de DDL no~s montre ~ue - il existe, sous placebo, une discrete augmentation .du nombre de crises d'angor par semaine ~ = 4,6429 P ~ 0,Q5~
- la Trimethoxy benzyl piperazine, des 2.0 mg/24 h, reduit de fa-çon hautement significative ~P 0,001) le nombre de douleurs par semaine - cette action est maximum ~ 1~ posolog~e de 40 ~g/24 h (P 0,001~
de façon hau~ement signific~tive, sans qu'~p~raisse de ~if~erence si~nificatiye entre 40 et 60 ~g/24 h.

b~ consommation de Trinitxine par semaine a~ant placebo 20 mg/j 40 ~g/j 60 mg/j traitemen~
1,36 1,91 0,Y7 0,47 0,48 La décompositi~n orthog~nale, ~ontre des resultats p~r~aitement h~mo~enes ayec le no~hxe de crises d'angor - actiYité h~ute~ent s~snifica~ve de l.a (tr~meth~x~ benzyl~ p~pe-razine des 20 m~/24 h (P ~O!Q01) - ,actiyité m~xi~um ~ 40-m,g~24 h, de açon s~gnif.ic~t~Ye tP < 0,Q01) sans qu'il y ~it.de d,T~ rence significative entre 4Q.et 60 mg/24h c~ para,mètres de 1'éFreuYe d'effort 1 - capacité d'ef~o~t maximu~ (produit du no~h~e de watts par le temps au palier ma,xtmum de :l'effort) Placebo 20 ~g/'i 40 ~g/i .6Q ~g/i 177,~3 2.23,~1 21a,4.3 '216~6 La aecomposition orthogonale montre ~ue l'acti~ite de la trimetho-xy benzyl piperaz,ine, quelle que soit la séquence thérapeutique considérée est significati~,ve. La ~riation de ce paramatre, au cours de sequences th~rapeutiques de courte durée~ est très de-monstrati~e de l'activité du produit.

2 - intensité de la douleur an~ineuse a l'effort maximum placebo 20 ~g/j 40 mg/; 60 mg/i 1,48 0,80 0,43 0,28 La decomposition orthogonale, montre que :
. l'actiYite de la trlmethoxy benzyl pi~erazine, des 2Q mg/j C ~ est hautement significative (p ~ 0,001~
. cette activite est maxImum ~. 40 mg/j, de fa~on hautement significative P< 0,001 sans qu'il y ait de di~erence significa-tive entre 40 et 60 mg/j.

3 - sous-decalage lesionel du segment ST ~ l'e~fort m~xLmum placebo 20-mg/~ 40 mg/j 60 mg/j 2,37 2 lr67 1,4R
La decomposition or~hogonale f~urnit des résultats identiques ceux obtenus sur ies p~ramètres préc:edents : , . activité ~autemen~ s~gni~icati~e P < O,OQl d~s 20 ~gjj.
. maximum d'actIvite, hautement s~gn~f~cati~e entre 40 et 60 mg/24 h.
( PiE~erazine Cette etude d~montre que dans l'insuffis~nce coronarienne chro-nique e~olu~t depuis au mo~ns 6 mois et dont le c~r~ctère eyol~-tif est ~tteste p~r une epreuye d'e~ort pos.It,iYe (doul.eur angi-neuse et sous-dec~l~ge lésionel de ST supéF~eur .ou égal ~ 1~5 mY), les compos~tions selon l'invention, par rapport au pl~cabo, - ne sont pas e~ficacea ~ lQ ~g/24 h'' 7 ~S

- et mont,rent sur , le ncm~re de ~ouleur ~ngineuses pAr semaine . la consomm~tion de ~rinitrine pa,r semaine . les ~ram~tres des epreuves.d'effort~ en partrculier le sous-decalage lesionel de ST, temo~n de la reserYe coronaire, une efftcacite therapeutique hautement signifIcative (P ~ 0,OOl~
des 20 ~g par jour~ e~f cacité aui devi.ent m~ximum ~ la posologie de 40 mg/j.
Il existe donc un seuil à partir duquel l'activite anti-fschemique apparaIt.

3. Acceptabilite Elle n'a pose aucun prohl me ; on n'a consta.te ;
- ni troubles digestifs - ni modifications de l'a,ppetit ~--15 - ni modifications du sommeil ou de la Yisil~nce - ni troubles cutaneo-muqueux Conclusion ~enérale Cette etude, chez 27 malades souffrant d'une angine de poitrine chronique, a~ec ~preuve d'effort positiYe (douleur an~ineuse et sous-decalage lesionel de ST 1,5 mv, en s~mple insu contre place-bo, montre que dans les condit~ons experimentales de 1'essai :
- la dose de lO mg de trimethox~ benzyl piperazine par jour a une activite therapeutique tnsuf~+sante (.qui n'~ pas ~t~eint le degr~
de,significattYlté sta~istique);
- d~s la posologie de 20 ~ de trimethoxy ben~yl piperazine par jour, l'activité ~herapeutique daYient hautement signif.ic2ti~e (R ~O,OQl);
- ~ la dose de 40 mg de trimethox~ benzyl piperazina par jour~
l'activit~ th~rapeut,i..~ue e$t m~xi~u~ de ,fa~on hautement signifi- -catiye (P ~O,Q0.1) ;

avec une acceptabilit~ s~ti,s.,faisante.

II - Au niveau r~tinien L'êtude ci-après a~ait pour but de me~tre en ~idence l'acti-16 ~ f7 ~

vité de la (trimethoxy benz~ iperazine sous ~or~e ,de. comprimés 20 mg sur des struotures ~.rti.culi~rement .sens:*hles. a l'ischemie la retine et la papille, I~ Les ~alades 12 malades (troi,s ~e~mes et neu hommes) ,sont ent,~es dans l'e-tude. Il s'agissait de sujets hospi~talisés .e~ urgen~e pour ische-m~e aigue retinienne papillaire ou choro~dienne de nature post-contusi~e ou s.econdai~re'à~une atteinte ~as.culai~e. L'~ge moyen de cette population était de 3~,8 ans ~ 14~4, On denombrait sept`contusfons unilaterales du globe et cin~
atteintes ischémlques de la rétine ou hu nerf ~pti~ue : occlusion de l'art~re centrale de la retine, de la veine centrale de la re-tine, pseudo-papillite vasculaire, obliteration a 'une artère ci-.,~ lio-retinienne.

` 15 2- Modalite-s du traitement Le delai d'~nstallat~on du tra~tement par la composition selon l'invention s'étalait du jour ~eme du diagnost'c à 2 ~emaines a-près celui-ci. Il s'agissait de trimethoxy benzyl piperazine sous forme injectable, dose ~ 20 ~g par ~poule, ~ la posologie de une 20 ou deux ampoules par jour, soit 2Q ~ 40 ms, pendant 7 à 10 jours, prescrit en monotherapie par perfusion continue ou injection in-traveineuse directe. La duree moyenne ae t~aitement etait ae jours.

3. Critère d'acti~te ~ . , Pour tous les malades, le protocole d'examen a ete .identique ,. et comprenait : , a) une enquête anamnestique precisant ;
- les~signes subjecti~s ~isuels (baisse d'acuite, scotomes, ,, ~etamorphopsies, ~yodesopsies) ;
- les antéceden~s, ocula~res et ~ené:r.aux, personnels et ~a~i-,~ liaux.
: b) un e~amen oculaire co~renant , - le ~ilan ~onctionneI Yisuel;
~; . acuTte de près et de,loin . ch~mp visuel central (en stat~.~ue) .a~e.c analys.eur .de - ~riedman, - 17 ~ ~ 7i7S

. champ Yisuel peripheri~ue (en cinétiqu2) .ayec l'appareil de Goldmann - l'exa~en. ~ la lampe. ~ ~ente permettant.d'apprécier la trans-parence des mill~eux o.cula~res - la mesure du tonus o.culaire - le fond de 1'oeil et la biomicroscopie .qui precise 1'etat de la macula, de l'~pith.~li~m pigmentaire et des ~aisseau~ r~tiniens, - la retinographie en l~umlère blanche et anerythre (sans ra-diations ~ouges), - l'angiographle ~ la fluoresc~ine, qui analyse les temps cir-culatoires rétiniens, les anomalies morphologia.ues, les troubles de penméabi.lité vasculai~e, les occlusions capillaires et les ex-travasations plasmatiques.
c) un examen général recherchant une cause ext?ra~oculaire .,aux trou~les ophtalmiques (XTA, stenos~s des vaisseaux du cou, ...)

4. ~
. On a surveille l'acceptabfllté de la-tr~methQxy benzyl pipera-zine 20 mg sur 3 plans :
- sur le plan local par une recherche soigneuse de tout signe .20 d'irritation ou d' infl ,~lation au point de l'injection.
- sur le plan clinique par une en~.uete ~uot~dtenne rec~erchant tout siyne cardio-v~scula~re, neurolo~que, ~nal, ~gestif et cu-tane. .
- sur le plan oculaire, par 1'~,xamen d~ta~llé precedemment ~xpose.

~551~1t5t5 1) ~esultats globa.ux :
Les resultats glob~ux on~ ~te repar~is en .quatre cate-gories :
- les tres bons r~.sultats : rec~peration ad ~nte~rum ;
- les bons resultats : .ameliorati.on tres nette de plus de .quatre par~etres ;
- les xesultats mo~ens : amelior.~t~on de plus Ae..deux param~tres i - les resultats nuls , ,a,bsence dla~el;:o.r.ati,on.
~ESULTA~$ N ~
35 Tras bons 1 ~3 ) . ~6,6 bo,ns 7 5~,3 ~ :
~oyens 3 25 nuls 1 . 8.,3 .

t7'7S

Au total, chez 12 ~alades, la trimetho~ benzyl piperazine, ~ la dose de 20 mg ~ pe,~mis d'Qhteni~ 8 tr~s bons ,rasultats,.soit dans 66,6 des ca,s.

2) ~sultats en ~onct~on de la pathologie s a) Les contusIons .du ~lobe oculaire ! chez 7 ~alades :

5 bons résultats sont obtenus~ et 2 résul*~ts ~oyens. L'acu~té
~isuelle a été la plus sensible a la thérapeuti~que, puisque très nettement améliorée 5 ~o~s aYec pour deux ~alades progression de l'acuité de 4 et 5 dixlèmes ~ ~espectiv~ment 10. a 12 dixièmes.
L'aspect de la rét~ne corrobore parfa~tement cette am~lioration, la rapidité de la r~cupération est remar~uab.le, moins de six jours dans 6 cas sur 7.

b) Les affections ~schémi.yues de 12 étIne et de la pa-pille présentes chez 5 malades.
c.15 3 bons résultats sont notés dont une recup~ration .complète ;
1 résultat moyen ;
1 echec Le fond de l'oeil s'amelio~e ou complétement ou nettement chez 4 des cinq malades. L'~chec unique est obseryé dans une ,athologie extrememe~t se~ère et peu accessible ~ la thérapeutique : pseudo-papillite d'origine athér~mateuse.
.
3~ Rés~ltats en fonction des examens fonctionnels et :retino-- angiographfque a~ l'acuite Y~,suelle est tres sens*ple .au traiteme~nt , .: 25 Chez 10 des 12 malades, elle s'Emeltore t~ès nettement, ameliora-tion apparaissan~ dès le 3e j~ur de tEa~tement.chez 7 de ces douze ~ ,. malades. L'acuit~ se normal~se en f~n d~ t~a~tement dans 5 obser--- vations sur 12, soit, chez 41,6 ~ des malades.
b) Le ch~mp Yisuel central etait alteré~chez 11 ~alades.
:~ 30 Neuf d'entre .eux YoIent une amelioration appar~ss-ant elle-~ussi d~s le 3e jou.r de trai~ement chez 6 ~al.ades, c) Le ~h~ yisuel per~phe~que altere. chez 5 m~ladas s'a-~eliore chaz 4 d'entre .eux~
d) La.ret~nog~aphi~e montre une am~l~,oration des lesions du : 35 pôle posteri.eur de l'.oeil dans 11 -cas su~ 12, so,it chez 92 ~ des ~alades, sous fo~me de ., - disp~rition ou re~ression de l'oede~e Ischemlque et - 19 ~ 7S

des hémorra~ies r~tiniennes - disparition de l'oed~me papillaire chez un des 2 malades qui en etaient atteints.

Ces r~sultats apparaissent aussi très precocement, entre le 2e et le 4e jour de traitement, chez 7 des 11 malades, soit pour 64 %
d'entre eux.
e) L'angiofluorographie montre un aspect morphologique quasiment normalise 8 fois sur 9 i d'autre part, le temps circula-toire retinien s'ameliore 3 fois sur 5 4) Acceptabilite Tant sur le plan local, que genéral ou oculaire, la (tri-methoxy benzyl) piperazlne ~ 20 mg n'a pas pro~oaue le moindre in-ciden~. Cette parfaite tolerance est un argument fa~orable supplé-mentaire pour des malades souvent polymedi~ués.

:5 Conclusion La (trimethoxy benzyl) piperazine sous forme de solution in-jectable ~ 20 mg est une nouvelle thérapeutlque anti-ischémique de mode d'action originale. Elle vise en effet a protéger directement la cellule des conséquences de l'ischemie, en contrôlant les ~lux ioniques transmembranaires cellulaires perturbes au cours de l'i-; schémie.

L'étude pharmacocliniaue entreprise chez 12 malades atteints d'ischemie rétinienne o~ papillaire aigue ou de contus~on oculaire a permis de mettre en éYidence les bienfa~ts que l'on pe~t at~
tendre. L'acuité ~suelle, le fond de ~'oeil! le ch~mp ~suel~
l'an~iofluorographie démgnt~ent en effet la~ement l'eF~cacité
therapeutique de 1~ trime~hQxy benzyl piperaz2ne ~ la dQse ~oyenne de 20 a 40 mg/jour : 67 ~ des ~lades ont a~ns~ b~né~ci~é a'~ne restauration plus précoce des fonct~ons ~isuelles correlée ~ ~ne évolution anatomique fa~orable, III En otoloqie Une étude a éte réalisée selon 1~ ~éthode du doubla~i~n~u pour contrôler les r~sultats obtenus au CQUrS d'une etude ~réalable - 20 ~

dans deux indications ; verti~es de ~éniè,re et ~ertiges sJascu-laires en comparant l'effl~cacité de la (tri~m,ethoxy benzyl3 pipe-razine ~ 20 ~g ~, celle .d'un produit maj-eur de ré*erence, dont 1'acti~ité sur la symptomatolo~ie yertigineuse est ,reconnue. La posologi~e est de deux comprimés par jour pendant 3 mois.

1. Materiel et methode Ce travail porte sur 40 obser~ations,..concernant 17 hommes et 23 femmes agas de 18 ~ 72 ans (age moyen : 46 ans).
Les 20 sujets présentants une maladie de ~ni~re sont nettement l plus jeunes (33 ans d'âge moyen) que les. 20 .autres sujets souf-frant de vertiges vasculaires (59,5 ans d'âse moy~en).

Le traitement consideré comme ~n traitement de ~ond a ~onsIste ~
: prescrire sans autre thérapeut~que ass.ociee, la trrmethoxy benzyl : piperazine, ~ raison de 40 mg/jour ou le produit de référence ~
raison de 24 mg/jour en 2 prises ~uotidiennes pendant une durée de 3 mois.
..
La répartition des 2 produits a fait l'objet d'un tir~ge .au sort pour chacune des 2 indications retenues. Les unites de tra~tement ont ete attribu~es au malade selon son ord~e d'entree dans l'etude.

Des criteres cliniques et Fara-cliniques reposant sur la symptoma-tologie present~e ont permis dans..un prem~er temps d'appr~cier l'etat des malades antérieurement ~u tra~tement et par la m~me, - de comparer l'etat pathologIque des deux ~roupes the:rapeutiques en vue de ~erifier l'actl~lte intrins~ue de la tri~et~oxy benzyl piperazine ~ 20 mg, produ~t de refe~ence, pu~s de co~parex les resultats obtenus avec l'un et l':aut~e produit.
- f Ces criteres sont les suivants :
- les ~ : la dur~e et la fr~quence des crises ~e~tisineuses et leu~ intensite ~nt ~té cotees p.ar un score de ~r~ite allant .de 3 : trouble tras intense ~ 0 : ~hsence ou d~sp~rItion .du txouble.
-- les examens ~estibulaIres ; ~pr.e w e calorique de ~arany et e,-preuyes pendula~res ~vec en~e~istremen~ electronystagmographique..
- les acouphenes lltntensIte~ la frequen~e.et 1~ duree sont co-tees. pa,r un score de g~ ite ,allant de 3 : tr.ouhle tras intense 2~ i7 75 o : absence ou disparition .du trouble.
- 1'atteinte auditi~e : appreciee subjectiveme~t.
- l'audiometrie ; contrôle de la perte en decibels au niveau des deux oreilles.

Avant d'apprecier les résultats, le controle .de l'homogenelte des 2 populations a ete recherche.
Les 2 groupes therapeutiques se sont averes comparables quant a la population (nombre de malades, âge, sexe)', au diagnostIc porté
(nombre egal de vertiges de Méni~re et de Yertiges vas.culaires dans chaque groupe), ~ l'anciennete des trouhles ~de 6 mois a cinq ans), a la symptomatologie presentee.
L'application de differents tests stat~sti~ues .aux p~ramètres pre-cedemment decrlts permet de conclure ~u'il n'y ~ aucune difference statistiquement significative entre les deux groupes.
Enfin, l'homogenelte existe egalement dans les deux sous-groupes ' diagnostics : l'etat pathologique presente est compara'ole chez les malades souffrant d'une maladie de ~eniere ou de vertiges vascu-laires dans le groupe trimethoxy benzy piperazine 20 mg et dans le : groupe de reference.

2. Resultats 2.1. Activit~ thérapeutique 'des deux produ~s e.tudies.
Les resultats qui ont ete obtenus sur la symptomatologie pre-sentee son~ les sui~ants :
Avec les compr~mes de (t~imetho~y benzyl) pipe:razine ~ 20 mg les ~ertiges disparalssent ou diminuent t~s nett~ment d'intensite et de frequence dans 79 ~ des cas, le score passe de 3 à 1,05 . ~ ~P Co,ool) .
Les bourdonnements d'oreiLle disparaissent ou s'ameliorent tres ne.ttement, de permanents devenant intermittants ou d'inten-site moindre dans 55,5 ~ des cas, entra~nant un mellleur con~ortauditif dans les m~mes proportions, le score passe fle 2 ~ 0,.722 (P <0,001~ .
Les epreuves yestibulaixes montrent un retoux ~ 1~ n~rmale ou donnent une meilleure ~eponse ou un meilleur trace dans 69 des cas ~ l'epre w e caloxi~ue .et dans 74 ~ des: cas. ~ p~e.w e pendulaire ave~ electronys~tagmographie.
La courbe aud~ometrIq.ue s~ameltore de 5 ~ lQ dB dans 37 %

, 7 f'S
des cas.

2.2. C~paraison inter-p~.oduits La comparaison statistique des ~'gains~ obtenus après traite-l~ent entre les 2 gr~upes thérapeuti~ues.s'est exercée à plusieurs niveaux :
- comparaison sur les symt3mes Acti~ta comparable des 2 produiks ;
- . sur les ~ertiges - te.st de Mann et ~hitney tNS~.
. sur les épreUYes ~estibulatres - test de Chi-Deux ~NS3 ~ctivita supé~ieure de la (tremithoxy benzyl) p~perazine 2Q mg . sur les hourdonnements d'oreille - test de Mann et ~it-ney (~ 0,02~.

- comparaison aYec les txaitements antérieuss : 15 La compara~son des r~sultats obtenus a~.ec la (trimethoxy -~ benzyl) piperazine ~ 20 mg et avec le~produit de reference par rapport aux differents traitements antérieurs administres fait ressortir une difference en fa~eur de la (trimethoxqr benzyl) pipe-razine à 20 mg.
~ celle-ci s'est re~relee superieure dans 70 ~ des cas . le produit de r~ference s'es~ re~éle superie~r dans 45 %
; des cas.

- comparaison de la qualit~ de l'amelioration Des resultats excellents et bons ont et~ obtenus .dans 75 %
des cas aYec la (trimethoxy benzyl~ p~perazine ~ 20 mg et:dans : 40 % ~rec le produit de re~erence.
La difference constat~e entre le nombre .de resulta~s excel-lents et bons est significatiYe et est en faveur de la (trimethoxy benzyl~ piperazine ~ 20 ~g tes~ de~Chi-Deux = 5,02 (P ~O,Q2).

: 30 - comparaison en fonction du cia~nostic nosologique La difference d'actiYite se situe principalement au niveau : des ~ertiges ~sculaires o~ les ~esultats excellen s et bons at-teignent 80 % ~yec 1~ (trimeth.oxy benzyl) piperazine. ~ 2a mg contre 20 % a~rec le produ~t de reference (~ O~Ql)~ Alors ~ue les résul-tats obtenus d~ns les ~ertiges de ~eniere .sont.com~arables ; 70 %
; sous (trimethoxy benzyl3 piperazine. ~ 20 ~g.et 60 % aYec le pro-- 23 ~ 7 i~

duit de ré~érence.
L'acceptabilIté clinioue de la (tr~methoxy benzyl3 pipera-zine ~ 2Q m~ et du ~roduit de ré~érence a éte en tout point excel-lente.
5 Dans les conditions normales d'emploi, on n'a rel.e~e chez les malades aucun effet nocif d~ au traitement ; l'absence d'effets secondaires sur l'appare~l card1~o-vasculaire sur le systeme ner-~eux central, sur le syst~me digesttf, mer.~te d'etre soulignee.
Aucune reaction aller~i.que n'a non p.lus ete notee.

rv - Au niveau coronarien Le but de l'etude contrôlae en double insu en traitement croi-se a ete d'eYaluer l'interet th~rapeutique des compositions selon l'invention compare a un an~i-angoreux ~ajçur ae re~erence, le ma-leate de perhexilline.

1 Les malades L'etude a porté au d~part sur 36 malades coronariens, d'a~e moyen (45,7~ 2,7 ans) hospitalis~s dans ~ centre de readaptation cardiaque. Ces malades ont éte r~ldomises en 2 groupes, comparables tant en ce qui concerne la localisation de l'iniarctus que les com-plications precoces de celui-ci.

:: 2. ~
Dans chaque ~roupe le tra~tement a .d~e un ~ois, de la fin du : premier ~ la fin du second mois apr~s l'inf&rctus,~ et a ete a*mi-:. .nistr~ en raison de 40 mg/jour de (trtmethoxy benzyl) pip~razine en compr~mes a 20 mg et de 400 ms/jour de mal~ate de perhexilline en deux prises quotidiennes au moment des repas.

Les patien~s ont ~t~ soumis ~ ~ ~preuves d'ef.~oxt sur bicyclette ergometrique :
- la.première epreuye d'effort ~Tl), realis~e juste .avant le : 30 debut du traitement (soit 30 j.ours en moyenne apr~s l'infarctus est poursuIyie jusqu'~ l'obtentIon d'une frequence max~male theorique (P~T), Définition de la~MT .220 - aye.
- la de~xI~me et la troisi~me epreu~es d'effort (T2 et T3), realisees respectIvement .au ~ilieu et ~ ssue du traitement (au '7 ô~

45e et au 60e jour après l'inf~rctus), :sont poursui~ies jusqu'~
l'obtention d'une ~réquence card~aque egale ~ la re~uence maxi-~ale th.eori.que s~u~ arr8t precoce ~our épuisement, troubles ische-miques et ~nadaptat~on ~ l'effort.
Les enregistrements e.lectocardio~raphi~ues et les mesures ae la .p~ession arterielle e~fectués au cours .du traitement ont ~ai~ l'o-jet d'une analyse statistique (test de S.tudent p~ur séries appa-riées).

3. Crit~res d'activite 1o Lors de ces tests ergometriques, l'act~vite de la (trimethoxy benzyl) piperaztne et du produIt de reference a ete apprecie sur deux criteres :
- d'une part, ~tude de l'evolution de la réser~e coronaire l'effort, c'est-~-di~e etude de l'adaptation du reseau coronaire : 15 lors d'une demande accrue d'o~yg.ène .au cours de l'effort. La re-serve coronaire peut être definie c~mme é-tant le s.euil d'appari-tion d'un sous-decalage du segment ST lors d'un effort, e~ s'ex-prime soit en pourcentage de la frequence maxima theorique ~FMT), soit en fonction du "systolic tension time" ou STT (produit de la pression arterielle s~st~lique par la frequence cardiaque) .lui-m^eme parallèle ~ la consommation d'oxyg.ene.
Les sujets retenus sont ceux dont le trace electrique se modifie ~ Tl, autrement dit ceux dont la reserve corona~re etait ~ ? % de la FMT a~ant le traitement. L'echanttllon est donc res-treint aux malades les plus gra~ement atteints.

- d'autre part, ~tude de l'evolution de l'adaptation cardio-circulatoire systèmatlque au cours de l'e~ort, c'est-~-d~re étude-.
de la diminution du STT donc du tr.a~ail card~aque pour un-meme ni-veau d'e~fort expximé en watts. N'ont éte retenus pour ce test que les sujets capables de fournir un niveau de travail suffisant pour etre significatif, soit 80 ~ ~ Tl.

Ces criteres etant etudies aux temps (Tl,T2,T3j de l'ex~erience, il est proced~ ~ deux compaxaisons ;
- ayant / pend~nt le traitement (~T2/Tl) - ayant / ~in du traitement (~T3/Tl~

- 25 - ~ 7 ~S

4. Re:sultats - après traitement par 1~ (tri~ethoxy ~enzyl)piperazine à 20 mg . en ce qui concerne la réserYe co.ronaire,. on ~ él~mine de l'etude les ~alades ne pre.sentant aucune moaificat~on electrique si~nificative au premier test d'effort sous-maxrmal (Tl~ soit dix malades des 17 du groupe (trimethoxy benzyl~ piperazine a 20 ~g.
Les obser~ations ont ainsi porte sur 6 malades entre le deuxieme et le prem~er test, et sur 7 malades entre le tro~s t ~me et le pre-mier test, l'un de ces ~-malades n'ayant pas su~i le test à T2.

L'analyse des donnees enre~istrees lors de es tests a m~s en evidence une au~mentation significattve de 18 % de la réserve co-ronaire exprimee en pourcentage de la frequence maxi~ale th8Orique.
Cette amelioration rema~quee dès T2, en moyenne 18 jours après le debut du traitement, se maintient à T3, en mo~enne 32 j.ours après le début du traitement.

Si l'on exprime ies resulta~s en fonction de STT, l'ameliora-tion de la reserve coronaire est de 19 % .au deuxi~me test (T2);
et de 22 % au troisi~me test (T3). Compte-tenu des tncertitudes liees ~ la determination du STT,:l'augmentation de ce dernier n'est pas significatiYe, mais elle est concordante aYec 1 ~ amelio-ration significa~ive de la reserve cor~naire exprimee en po~rcen-: tage de la fr~quence max~male th~orique.

. pour lladaptation ~ l'effort, le nombre d'obs~rYations re-tenues apr~s a~oir ecarte les malades ayant pu fournix un effort de 80 watts au premier test, a e ~ de 12 entre T2 et Il, et de 11 entre ~3 et Tl.
Nous avons note une dimlnution significatiYe de la tension arte-rielle systolique moyenne ~ l'e~fort, d'o~ une diminution de la consommation d'oxygene pour un ~e^me palier d'effort.
Il apparait donc qu'au cours d'un e~fort, la tr~methoxy benzyl piperazine parmet une eoonomie de la consomma~ion d'Qxy~.ene, sans modifier le debit cardi~que d'e~fort, la contractilite ~ocardi~ue et le Fetour ~eineux.
On peut donc penser que la (tr~methoxy benzyl) pip-erazine est depouryue de rIs~ue chez l'~nsuffisant c~rdi.a~ue, - Camparaison (tr~methoxy benzyl) pipera ine ~ 20 ~g/maleate .

7 ~;

de perhexilline~
. Sur les observations reten~es et aux deux temps .d'essai, l'a-melioration de la reserve co.ronaire obtenue .avec 1~ (trimethoxy benzyl) piperazine ~ 20 mg est significatlvement plus Tmportante S que celle que l'on ohtient ~vec l'anti-angoreux ~ajeur de refe-rence.
. En ce qui concerne l'adaptation circ~latoire ~ l'e~fort, l'a-nalyse des donnees ne retrouve pas de di~férence significative en-tre les resultats obtenus aux deux temps de l'essai aYec les deux medicaments dont l'activite sur ce critère est donc comparable.
Il apparait cependant que, contrairement au produit de refe-rence,.la (trimethoxy benzyl) piperazine à 20 mg a permis une ~ baisse significati~e de la pression arterielle systoli.que à l'ef-: fort, alors qu'elle n'a pas modifie la pression art~rielle de re-1 5 pO5 .

,

Claims (2)

LES REALISATIONS DE L'INVENTION AU SUJET DESQUELLES UN DROIT
EXCLUSIF DE PROPRIETE OU DE PRIVILEGE EST REVENDIQUE SONT
DEFINIES COMME SUIT:

1) Nouvelle composition pharmaceutique, notamment à
action anti-ischémique, caractérisée par le fait qu'elle com-prend, en combinaison, d'une part, un sel de la (triméthoxy-2, 3,4 benzyl)-1 pipérazine et, d'autre part, un délitant ayant pour effet de libérer quasi-instantanément dans l'organisme le sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine, cette com-position étant administrée au patient à la dose de 20 à
80 mg/jour de sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine.

2) Nouvelle composition selon la revendication 1, carac-térisée par le fait que le sel est un dichlorhydrate.