CA1091670A

CA1091670A - Procede de preparation d'une nouvelle quinazolinone et ses sels

Info

Publication number: CA1091670A
Application number: CA270,787A
Authority: CA
Inventors: Jean Jolly; Primo Rizzi; Jean-Andre Grandadam
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-01-29
Filing date: 1977-01-28
Publication date: 1980-12-16
Also published as: GB1574042A; GB1574043A; LU76662A1; IT1083465B; DE2703652C2; NL7700899A; DK144822B; US4252947A; IE44861L; JPS5293780A; DK36277A; CH620211A5; DE2703652A1; FR2339402B1; IE44861B1; IE44860L; FR2339402A1; IE44860B1; BE850862A; DK144822C

Abstract

L'invention a pour objet une nouvelle quinazolinone, la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/4(3H) quinazolinone dextrogyre, ainsi que ses sels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de cette nouvelle quinazolinone.Ladite quinazolinone possède une remarquable activité anticoccidienne.

Description

L6~0 La présente invention a pour objet une nouvelle qui-nazolinone , la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/4(3H) quinazolinone dextrogyre, ainsi que ses sels d'addition avec le~ acide~.
L'invention a également pour objet un procédé de prépa-ration de cette nouvelle quinazolinone, ainsi que de ~es ~els d'addition avec les acides.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer en particulier ceux form~s avec des acides minéraux, tel~
que le~ acides chlorhydrique, bromhydxique, 3ulfuri~ue ou phosphorique, avec des acides carboxyliques, tels que les acides acétique, benzoique, tartrique, fumarique ou maléique, ou avec des acides sulfoniques, tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.
A ce sujet, l'invention concerne notamment le bromhy-drate de 7-bro~o 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/
4(3H) quinazolinone dextrogyre.
La 7-bromo 6-chloro 3-/3~3-hydroxy 2-pipéridyl)acétonyl/
4(3H) quinazolinone est un composé connu sous sa fonme racémique :
elle peut etre préparée par exemple s~lon le procédé indiqué
dans le brevet français 1.550.956.
On vient de découvrir maintenant que l'on pouvait préparer la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pip~ridyl) acétonyl/
4(3H) quinazolino~e dextrogyre ainsi que se~ sels d'addition avec 12s acides.
Le procéd~ de préparation selon l'invention consiste ~ dédoubler un 9el d'addition acide, par exemple un bromhydrate, de la dl-trans 1-(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone, à séparer l'isomère dextrogyre, ~t ~ tran~former celui-ci en 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) ac~tonyl/4 (3H) quinazo-linone dextrogyre selon un proc~dé connu.
Ce proc~dé connu consiste a transformer le bromhydrate -- 1 -- ~
q~

de trans 1-(3-méthoxy 2-pip~ridyl) 2-propanone en bromhydrate de tran~ 3-bromo 1-(3-méthoxy 2-pip~ridyl)2-propanone par action de l'acide bromhydrique selon le procéd~ indiqué dans le Brevet am~ricain 2.775.597, à bloquer l'atome d'azote de la pip~ridine par le groupement allyloxycarbonyle par action du chloroformiate d'allyle selon le procédé indiqué dans J. Org Chem 20 118 à 142 (1955) pour obtenir le l-allyloxycarbonyl 2-(~ -bromoacétonyl) 3-méthoxy pipéridine, ~ condenser le produit ainsi obtenu avec la 6-chloro 7-bromo 3,4-dihydro 4-quinazolinone selon le proc~dé
indiqu~ dans le Brevet français 1.550.956 pour obtenir la 7-bromo 6-chloro 3-/3-~1-allyloxycarbonyl 3-méthoxy 2-pip~ridyl)acétonyl/
4-(3H) quinazolinone, à soumettre le produit ainsi obtenu à
1'action de l'acide bromhydrique selon le proc~dé indiqué dans le Brevet françai~ 1.550.956 pour obtenir le ~romhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/4-~3H) quinazoli-none, à tran~former le produit ainsi obtenu en 7-bromo 6-chloro 3-/3-~3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazolinone par action d'un agent basique, et enfin si d~siré à transformer le produit obtenu en sel d'addition avec les acide~ selon les procédés usuels.
En utilisant ce proc~dé, a partir du bromhydrate de trans (3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre, on obtient la 7-bromo 6-chloro 3-/3-~3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4t3H) quinazolinone dextrogyre.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, l'agent de dédoublement utilisé est l'acide 3-hydroxy 7-m~thoxy 2,3a, 4,5 tétrahydro (3H) benz ~e) indène l-carboxyli-que lévogyre c'est-à-dire l'acide l~vogyre répondant à la formule :
~ r~~ OH
~ ~
~ -OH
H3C0 ''~-J 1l 1~31670 Cet acide est un produit connu, il peut ~tre préparé notamment selon le procédé indiqué dans le brevet français 1.205,651.
Les produits utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention ~ont des produits connus, ils peuvent atre préparés par exemple selon le procéd~ indiqué dan~ J. Org.
Chem. 20, 118 à 142 (1955).
Le procédé de la présente invention permet d'obtenir, titre de produit intermédiaire nouveau, le bromhydrate de tran~
(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre.
La 7-bromo 6-chloro 3-/3-t3-hydroxy 2-pipéridyl acétonyl/ 4(3H) quinazolinone rac~mi~ue et ~es sels d'add$tion avec les acides ~ont des produits connus pour leur très intéres-sante activité anticoccidienne.
Il a été découvert selon l'invention que la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre et ses sels d'addition avec les acides présentent des propriétés encore plu8 intéressantes : c'est ainsi, par exemple, que le bromhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre présente une activité
anticoccidienne trois fois plus intense que le composé racémique correspondant, tout en étant 1,8 fois plus toxique seulement, comme l'indiquent les résultat3 de tests donn~s plus loin dans la partie exp~rimentale.
Si l'on pouvait s'attendre à ce que la toxicité croisse avec 1'activité anticoccidienne, il est surprenant que cette activité croisse beaucoup plu9 vite que la toxicité: ceci est d~
probablement ~ une inhibition de l'isomère actif par l'isom~re inactif. Ain~i , la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre, et ses sel~ d'addition avec le3 acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre employés comme m~dicaments vétérinaires.
Plus particuli~rement, le bromhydrate de 7-bromo 6-chloro ~L~91670 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dex-trogyre peut être employé comme médicament vétérinaire.
Ces médicaments peuvent etre utilisés, en particulier, chez la volaille, les ovins et les bovins pour lutter contre la coccidioqe .
La 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3hydroxy 2-pipéridyl) acéto-nyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre, ain~i que ses sels d'addition avec le3 acides phanmaceuti~uement acceptables peuvent ~tre em-ployé~ pour la préparation de composition~ pharmaceutiques v~té-rinaire~, renfermant à titre de principe actif, ladite quinazolin-one dextrogyre, ou l'un au moins desdits sels.
- Ce~ compositions sont utili~ées, de pr~férence, par voie orale: elles peuvent être présentées ~ous forme de poudres, de comprimé~, de comprimés enrobés, de cac~et~, de capsules, de granul~s, d'~mulsions ou de sirops.
Le ou les principes actifs, peuvent atre incorpor~s a des excipients habituellement employés dan~ ces compositions, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les v~hicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillantq, dispersant~ ou émulsifiants, le~ conservatsurs.
La posologie utile est habituellement comprise entr~ 0,5 et 10 parties de produit actif par million de la quantité de nourriture ingér~e par l'animal. La posologie est donc compri~e, par exemple, entre 20 et 100 r de produit actif pour un poulet mangeant entre 40 et 200 g de nourriture par jour.
La quinazolinone dextrogyre, obtenue par le procédé de l'invention, ain~i ~ue ses sels d'addition avec le-q acides pharmaceutiquement acceptables sont très ~ouvent incorporés aux compositions alimentaires qui renferment alor~ au moin3 un produit défini ci-dessu~ associ~ ~ un mélange nutritif adapté à l'alimenta-tion animale. Le mélange nutritif peut varier selon l'espèceanimale : il peut renfermer par exemple du soja, de la farine de viande, des hydrolysats de protéine, des tourteaux de co~rah ou d'arachide, de la mélasqe, du son, des ~el~ min~raux, etc.
Les compositions alimentaire~ d~finies ci-desqus renfer-ment, par exemple, de 5 à 50 partie~ par million des produits définis ci-dessus.
Il va être donné maintenant, ~ titre non limitatif, de~
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exem~le 1 : Pré~aration de la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hvdroxY

2-pipéridvl) acétonvl/ 4(3H) quinazolinone dextroaYre.
Stade A Pré~aration du bromhydrate de trans (3-méthoxy _______ ___ ________________ _______________ ________ 2-~i~éridyl) 2-~ro~anone dextro~yre r __ _ ____ _ ___ __ ____________ __ Stade Al : Pre~aration de la, trans (3-methoxy 2-~ ridyl) 2-~ro~anone :
_____ On introduit 500 g de bromhydrate de trans (3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dans 500 cm3 d'eau glacée. On ajoute la solution ainsi obtenue 250 g de pota~e. On extrait au chlorure de m~thylène, réunit les phase3 organique-~ et les sèche.
On ajoute 25 g de noir de charbon et filtre. On concentre ~ous pression réduite et obtient 338,5 g, de trans (3-méthoxy 2-pipéri-dyl) 2-propanone sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans le stade suivant.
Stade A2 : Sel d'addition de l'acide levo~yre 3-hydroxy 7-me_hoxy 2,3a, 4,5 tétrahydro (3H) benz te) indène l-carboxylique et du ________________ ____ ___________ ________________ __ ________ trans 53-méthoxy 2-~i~éridyl) 2-~roeanone :
______ ________ ___ _ ____ _____ __ _____ On introduit 240 g de 1 ~-hydroxy 3-carboxy 6-m~thoxy 9a~ -méthyl 1,2,3~ ,8,9,9a-hexahydro ~3(3a)-benzo (e) indène gauche dan~ 10,5 1 d'acétone anhydre. On ajoute à la suspen~ion obtenue 150 g du produit prépar~ au stade Al. On maintient la solution ainsi obtenue sous agitation pendant dix-neuf heures.
On essore, lave et sèche le produit obtenu. On obtient ainsi 1~91~;70 apx~3 purification 121,7 g du sel d'addition acide de l'acide lévogyre 3-hydroxy 7-m~thoxy 2,3a, 4,5 tétrahydro 3H-benz (e) indène l-carboxylique et du trans (3-méthoxy 2-pip~ridyl) 2-propanone fondant vers 160C.
Stade A : Pré~aration de la tran~ (3-m~thoxy 2-~i~éridyl) 2-

3 - ------------ _ ___ _ ____ _____ ~ro~anone dextro~yre ~
____________ __ On introduit 100 g du produit pr~par~ au stade préc~dent (A2) dans 200 cm3 d'eau d~minéralisée. On introduit en~uite 0C 50 g de potasse en pastilles. On extrait au chlorure de méthylène, réunit les phase~ chlorométhyléniques et les sèche.
On filtre. On obtient ~ne ~olution limpide que l'on concentre à
sec 80U~ pre~sion réduite. On obtient ainsi 38.7 g de trans (3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre.
Stade A4 : Pre~aration du bromhydrate de tfan~ (3-methoxy 2-~i~e-ridyl) 2-pro~anone dextroqyre ~
___ ____ __ ____________ __ On introduit 38.7 g du produit préparé au stade A3 dans 160 cm3 d'une solution isopropanolique d'acide bromhydrique titrant 15,5 g d'acide bromhydrique pour 100 cm3. On refroidit à 20C, laisse trente minute~ au repos à 20C. On essore et lave à
1'isopropanol et sèche à 40 C. On obtient 50,4 g de bromhydrate de trans (3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre fondant à 196 C / ~/DO (1 % méthanol) +41 ~ 1 .
Stade B : Bromhydrate de trans 3-bromo 1-(3-méthoxy 2-~ ridyl) _______ _____ _________________________ ________ ___ _ ____ __ 2-~roRanone dextro~yre ~
__ _ ____________ __ On opère comme il est indiqué dan3 le Brevet américain 2.775.597, on fait réagir le bromhydrate de trans 1~(3-m~thoxy 2-pip~ridyl) 2-propanone avec une solution d'acide bromhydrique à 15 % dan~ l'acide acétique pendant deux heures a la tempéra~ure ambiante. Après évaporation à sec sous vide, on obtient le ~romhydrate de trans 3-bromo 1-(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre fondant à 143C. /C~JD (1 % méthanol) = +25.

1 ti'7(3 Stade C : l-allyloxycarbonyl 2- (cv-bromoac~tonyl) 3-méthoxy _______ ________________ ____________________ __________.
~ip~ridlne levo~yre :
On op~re comme il est indiqu~ dans J. Org. Chem., 20 (1955) 118 et suivantes : on di~sout le produit obtenu au stade B dans du chloroforme. On refroidit la solution a l'aide d'un bain de glace et la neutralise au moyen d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On ajoute du chloroformiate de l'allyle. On maintient la solution sou3 agitation dan~

le bain de glace pendant une heure et demie. La phase chloro-formique est lavée ~ l'acide chlorhydrique l N, séchée sur sulfate de magnésie, et évaporée à sec ~ous pression réduite.
On obtient ainsi la l-allyloxycarbonyl 2-(~V-bromoacétonyl) 3-méthoxy pipéridine lévogyre.
~/20 (1 % m~thanol) ~ -41 -Stade D : 7-bromo 6-chloro 3~3-(1-allyloxycarbonyl 3-m~thoxy 2-~ ridyl) ac~tonyl~ 4-(3H) guinazolinone l~vo~yre :

On op~re comme il e~t indiqué dan~ le Brevet français 1,550.956. On dissout le produit obtenu au stade C dans du méthoxyde de sodium 1,1 N. On ajoute la 6-chloro 7-bromo 3,4-dihydro 4-quinazolinone dissoute dan-~ du méthanol. On agite le mélange ain~i obtenu pendant quatre heures à la temp~rature ambiante. On ~vapore le solvant, reprend à l'eau, et extrait au chloroforme. On sèche, évapore le3 pha~es chloroformigues et obtient la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(1-allyloxycarbonyl 3-méthoxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazolinone lévogyre fondant ~ 112C. / ~/20 ( 1 % m~thanol) = -12.
Stade E : Bromhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-~3-(3-hydroxy 2-~
ridyl) acétonyl/ 4-(3H) guinazolinone dextro~yre-___ _________ _____ ____ ___________________ __ On opère comme il est indiqu~ dans le Brevet français 1.550.956. On diqsout, dans une solution ~queuse d'acide brom-hydrique à 48 %, le produit obtenu au stade D. On chau~e au reflux pendant une heure. On ~vapore à sec la solution obtenue.
On chauffe le résidu au reflux dans de l'éthanol pendant trente minutes. On filtre et obtient ainsi le bromhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazo-linone. /CY/D (1 % méthanol à 50 % eau) = ~6 + 1.
Stade F : 7-bromo 6-chloro 3-~3-13-hydroxy 2-Ei~peridyl) acetonyl~

4-(3H) ~uinazolinone dextro~yre :
On introduit le produit préparé au stade E dans du méthanol, ajoute à la suspenYion ainsi obtenue une solution méthanolique de potas~e ~ 10 g de potas~e pour 100 cm3). On maintient l'agitation pendant tr~nte minute~ à 20C, lave au m~thanol, à l'eau et sèche. On obtient ainsi la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) ac~tonyl/ 4-(3H) quinazoline dextrogyre fondant à 205c.
/~/20 (1 % diméthylformamide) = +7,5.
Exemple 2 - Exemple de compo~itions pharmaceutiaue~.

- P~oduit de l'exemple 1, ~tade E ......................... 6 g - Excipient ~ base de carbonate de chaux.... q.s.p. 1,000 g Cette composition est à incorporer ~ raison de 500 g par tonne d'aliment complet.
Etude de l'activité coccidiostatique L'activité coccidiostatique du produit de l'exemple 1, sta (produit A) a été étudiée en comparai~on avec celle de la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazolinone (produit A-B) de la manière ~uivante. On él~ve de~ poussins pendant 14 jours. Le 14ème jour, on le~ pèse et le~ répartit en 3 lots de 13 animaux et on leur donne une ration alimentaire contenant A ~1 p.p.m.).
- ou une ration alimentaire contenant A-B (3 p.p.m.).
- ou une ration alimentaire ne contenant aucun additif.
Le 15~me jour, on infe~te des poussins ave~ des coccidies Eimeria tenella.
Le 22ème jour, on pèse les animaux et la nourriture restante.
On prélève le~ caecums et on note les lésions caecales.
On note :
1) le gain de poid3 (ou la perte de poids) des animaux par rapport aux animaux ayant reçu le produit A-B.
2) 1'indice de consommation, c'est-à-dire la quantité d'aliment consommé par rapport au gain de poids. Cet indice est d'autant plus élevé que les animaux sont plus malades.
3) l'intensit~ de-q lésions appr~ciée par une échelle de notation allant de 1 à 6.
Les r~sultats sont réunis dans le tableau suivant :

~ nimaux , Animaux I T~moins ayant reçu I ayant reçu Icontamin~s A 1 p.p.m. I A-~ 3 p.p.m _ Gain de 103,07 90,30 43,07 poids en g +14,14 % O % -52,30 %
, Indice de 1,807 2,018 3,791 consommation _ L~sions 1,65 2,38 4,84 .
_ g _ i71~

Conclu~ion : Le produit A pr~ente une activité coccidiostatique __________ environ 3 fois plus inten~e que celle du racémique A-B.
Etude de la toxicité aique :
La toxicité aigue par voie orale des produits A et A-B
a été détermin~e chez des ~ouris femelles Swiss selon la méthode de Finney.
Les r~ultats exprimé3 en DL 50 (la DL 50 étant la dose qui provoque la mortalité de 50 X des animaux) ont ét~ le-Q
suivant~ :

Produit A DL 50 = 3,7 mg/Kg Produit A-B DL 50 = -6,8 mg/Kg _ C~nclusion : La toxicité aigue du produit A est environ 1,8 __________ fois plus ~levée que celle du produit A-B.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation de la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dextro-gyre, ainsi que de ses sels d'addition avec les acides, caracté-risé en ce que l'on dédouble le bromhydrate du dl-trans (3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone, sépare l'isomare dextrogyre et trans-forme ce dernier ?? 7-bromo 6-chloro.
3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4(3H) quinazolinone dextrogyre ou en l'un de ses sels d'addition avec les acides.

2. Procédé de préparation selon la revendication 1 du bromhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-/3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazolinone dextrogyre, caractérisé en ce que l'on dédoubla la dl-trans-1-(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone, sépare l'isomère dextrogyre et le soumet à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le bromhydrate de trans-1-(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre, traite ce bromhydrate avec une solution d'acide bromhydrique pour obtenir le bromhydrate de trans 3-bromo 1-(3-méthoxy 2-pipéridyl) 2-propanone dextrogyre, traite ce dernier produit avec du chloroformiate d'allyle pour obtenir le 1-allyloxycarbonyl-2-(.omega.-bromoacétonyl) 3-méthoxy pipéridine lévogyre, condense le produit ainsi obtenu avec la 6-chloro 7-bromo 3,4-dihydro 4-quinazolinone pour obtenir la 7-bromo 6-chloro 3-/3-(1-allyloxycarbonyl) 3-méthoxy 2-pipéridyl) acétonyl/ 4-(3H) quinazolinone lévogyre et soumet le produit ainsi obtenu à l'action de l'acide bromhydrique pour obtenir le produit désiré.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé

en ce que l'agent de dédoublement est l'acide lévogyre 3-hydroxy 7-méthoxy 2,3a,4,5-tétrahydro (3H) benz (e) indène l-carboxylique.

4. La 7-bromo 6-chloro 3-[3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl] 4(3H) quinazolinone dextrogyre et ses sels d'addition avec les acides, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

5. Le bromhydrate de 7-bromo 6-chloro 3-[3-(3-hydroxy 2-pipéridyl) acétonyl] 4(3H) quinazolinone dextrogyre, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.