BRPI1104409A2 - Materiais magnéticos nanoestruturados à base de ö-fe00h para o uso em biomedicina - Google Patents

Abstract

Materiais magnéticos nanoestruturados à base de õ-feooh para o uso em biomedicina. A matéria tratada refere-se a materiais nanoestruturados à base de õ-feooh, com modificações composicionais ou cristalográficas, relacionadas ao õ-feooh, puro ou dopado com cátions metálicos, i.e. Co, mn, ni, cr, v, ti, cu, zn, zr, nb, aí, si, ge, sn, sb, bi, sr, au, mg e ca, suportado ou não sobre um material inorgânico, i.e. A1203, tio2, zro2, sio2, nb2o5, fe2o3, nio, sno, sro, zno, fe metálico, au metálico, ni metálico, co metálico, hidroxiapatita ou suporte orgânico, i.e. Nanotubos de carbono, carvão ativado, grafeno, carbon black e grafite. Podem estar funcionalizados ou não, com materiais orgânicos, como polímeros biocompativeis, anticorpos, enzimas, proteínas, nanotubos de carbono, lipossomas, ácidos orgânicos, quitosana, lectinas, hormônios ou fármacos ou inorgânicos, i.e. Sio2 e titanatos. As partículas apresentam propriedades superparamagnéticas. Os materiais foram desenvolvidos para uso: no tratamento, por destruição ou bioinativação, de células anormais, como a de tumores, por ação direta por magneto-hipertermia ou como sistemas carreadores, para liberação controlada, dirigida e pontual de fármacos, em terapia médica para os organismos humanos ou animais.

Description

MATERIAIS MAGNÉTICOS NANOESTRUTURADOS À BASE DE δ-FeOOH

PARA O USO EM BIOMEDICINA A matéria tratada refere-se a materiais nanoestruturados à base de δ-FeOOH, com modificações composicionais ou cristalográficas, relacionadas ao δ-FeOOH, puro ou dopado com cátions metálicos, i.e. Co, Mn, Ni, Cr, V, Ti, Cu, Zn, Zr, Nb, Al, Si, Ge, Sn, Sb, Bi, Sr, Au, Mg e Ca, suportado ou não sobre um material inorgânico, i.e. Al203, Ti02, Zr02, Si02, Nb205, Fe203, NiO, SnO, SrO, ZnO, Fe metálico, Au metálico, Ni metálico, Co metálico, hidroxiapatita ou suporte orgânico, i.e. nanotubos de carbono, carvão ativado, grafeno, carbon black e grafite. Podem estar funcionalizados ou não, com materiais orgânicos, como polímeros biocompatíveis, anticorpos, enzimas, proteínas, nanotubos de carbono, lipossomas, ácidos orgânicos, quitosana, lectinas, hormônios ou fármacos ou inorgânicos, i.e. Si02 e titanatos. As partículas apresentam propriedades superparamagnéticas.

Os materiais foram desenvolvidos para uso: no tratamento, por destruição ou bioinativação de células anormais, como a de tumores, por ação direta por magneto-hipertermia ou como sistemas carreadores, para liberação controlada, dirigida e pontual de fármacos, em terapia médica para os organismos humanos ou animais.

Segundo a organização mundial de saúde, cerca de 7,6 milhões de pessoas, no mundo morreram de câncer, em 2005, e cerca de 84 milhões de pessoas morrerão de câncer, até 2015, se nenhuma ação mais ampla e efetiva de prevenção ou terapia for adotada (World Health Organization. World Câncer Day: Global action to avert 8 million cancer-related deaths by 2015. Disponível em: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2006/pr06/en/. Acesso em: 14-04-2011).

Materiais magnéticos nanoestruturados são sistemas formados por partículas da ordem de nanômetros (1nm=10'9 m), que apresentam propriedades distintas dos respectivos materiais em tamanho micro ou macrométrico. Esses materiais de dimensões nanométricas são de importância tecnológica significativa, como para usos em biomedicina, na diagnose médica, como agentes de contrastes em RMN, biosseparadores, carreadores de fármacos ou agentes hipertérmicos, entre outros (ARRUEBO, M.; FERNÁNDEZ-PACHECO, R.; IBARRA, M. R.; SANTAMARÍA, J. Magnetic nanoparticles for drug delivery. Nanotoday, v. 2, n. 3, p. 22-32, 2007).

Os materiais magnéticos podem ser usados na forma sólida (agregados de nanopartículas) ou na forma de um fluido constituído de nanopartículas magnéticas dispersas em um líquido (GARCÍA-CERDA, L. A.; RODRÍGUEZ-FERNÁNDEZ O. S.; BETANCOURT GALINDO, R.; SALDÍVAR-GUERRERO, R. Síntesis y propiedades de ferrofluidos de magnetite. Superfícies y Vacio, v. 16, p. 28-31, 2003; ANDRADE, A.L.; SOUZA, D.M.; PEREIRA, M.C.; FABRIS, J.D.; DOMINGUES, R.Z. pH effect on the synthesis of magnetite nanoparticles by the Chemical reduction-precipitation method. Química Nova, v. 33, p. 524-527, 2010; ANDRADE, A.L.; SOUZA, D.M.; PEREIRA, M.C.; FABRIS, J.D.; DOMINGUES, R.Z. Magnetic properties of nanoparticles obtained by different Chemical routes. Journal of Nanoscience and Nanotechnolog, v. 9, p. 2081-2087, 2009.). Os fluidos magnéticos ou ferrofluidos são dispersões coloidais de nanopartículas magnéticas em um líquido carreador. O comportamento superparamagnético de nanopartículas dispersas em um meio líquido permite, por exemplo, que seu movimento seja modulado e controlado por meio da aplicação de um gradiente de campo magnético (GUPTA, A.K.; GUPTA, M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications. Biomateriais, v. 26, p. 3995-4021, 2005). Isso, combinado com a penetrabilidade de campos magnéticos em tecidos humanos, abriu muitas aplicações envolvendo o transporte de nanopartículas magnéticas e o carreamento de entidades biológicas, tal com uma droga anticancerígena ou de um radionuclídeo (ITO, A.; SHINKAI, M.; HONDA, H.; KOBAYASHI, T. Medicai Application of Functionalized Magnetic Nanoparticles. Journal of Bioscience and Bioengineering, v.100, n. 1, p. 1-11, 2005), bem como no tratamento de tumores por magneto-hipertemia (BERRY, C. C.; CURTIS, A. S. G. Functionalisation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine. Journal of Physics D: Apllied Physics, v. 36, p. R198-R206, 2003).

Em algumas aplicações, é necessário o controle de tamanho, morfologia e cristalinidade das nanopartículas visando modelar o comportamento desses sistemas complexos. É importante que as partículas sejam esféricas ou quase-esféricas, monodispersas, com estreita dispersão da função de distribuição de tamanhos (menores que 5%) e de tamanhos que garantam a formação de monodomínios magnéticos. Além disso, é interessante que as nanopartículas sejam cristalinas e, portanto, mais estáveis quimicamente ao longo do tempo e com valores de magnetização mais elevados. Em relação às propriedades magnéticas, nanopartículas com comportamento superparamagnético à temperatura do ambiente apresentam melhores respostas à aplicação de campos magnéticos e, conseqüentemente, as partículas sólidas podem ser aplicadas em doses menores, no corpo biológico. Isso se traduz na formação de monodomínios magnéticos e coercividade e remanência magnéticas nulas, com altos valores de magnetização de saturação. A não retenção de magnetização após a retirada do campo magnético aplicado (remanência nula) é essencial para se evitar a formação de aglomerados dessas nanopartículas e, assim, favorecer a estabilidade e a dispersão das amostras. O uso de nanopartículas magnéticas em biomedicina e em bioengenharia, por exemplo, exigem que as nanopartículas tenham altos valores de magnetização, tamanhos de partículas menores do que 100 nm e distribuição de tamanho de partículas uniforme, para assegurar uniformidade de propriedades físicas e químicas. Além disso, esses materiais, muitas vezes, precisam de um revestimento especial, não tóxico e biocompatível, em relação à superfície das partículas magnéticas. A maioria dos trabalhos tem sido realizados para melhorar a biocompatibilidade dos materiais, mas apenas algumas publicações científicas tratam de pesquisas voltadas para a melhoria da qualidade das nanopartículas magnéticas, sua distribuição de tamanho, forma e superfície.

Nanopartículas magnéticas, podem se ligar a drogas específicas como proteínas, enzimas, anticorpos ou nucleotídeos e podem ser direcionadas para uma região do organismo, um órgão, tecido ou tumor, por ação de um campo magnético externo. Na presença de um campo magnético externo, as nanopartículas magnéticas direcionadas podem, ainda, produzir aumento rápido de temperatura, dependente da magnitude do campo aplicado e do fluxo magnético, nas nanopartículas, no ciclo de histerese ou em resultado à relaxação superparamagnética, o que possibilita seu uso em sistemas de magneto-hipertermia. No tratamento de câncer, por magneto-hipertermia, é ideal que a temperatura da suspensão ou no meio biológico, como no plasma sanguíneo ou no interior da célula contendo as nanopartículas magnéticas, fique estável entre 42° e 46°C, pois, nessa faixa de temperatura, o tratamento é capaz de destruir as células cancerígenas, deixando de destruir as células saudáveis. Os principais desafios da tecnologia, para que seu uso seja viabilizado em clínicas, ambulatórios ou hospitais são: as nanopartículas com tamanho menor que 100 nm devem ser sintetizadas, para possibilitar sua injeção no paciente, via suspensão coloidal; quando aplicado o campo magnético externo, o aquecimento das partículas deve permanecer na faixa de temperatura entre 42 e 46°C; as nanopartículas tenham afinidade de associação física com as células, sem provocar quimiotoxicidade ou seja, sejam biocompatíveis com o corpo biológico e, as drogas ancoradas nas nanopartículas devem ser liberadas mediante aplicação de campo magnético externo.

Diversos artigos e documentos de patentes relatam as aplicações de materiais magnetocalóricos, em diagnósticos (contrastes de imagens, por exemplo) ou terapias médicas (hipertermia, liberação controlada de fármacos, por exemplo), baseadas em óxidos de ferro. Tais documentos mostram o uso das nanopartículas magnéticas de maghemita (y-Fe203) e magnetita (Fe304), além da modificação superficial das mesmas, para torná-las biocompatíveis.

Entre os documentos encontrados podem-se citar os seguintes: Kawashita e colaboradores descreveram a preparação de microesferas ferrimagnéticas de magnetita, Fe304, com 20 a 30 nm e o seu uso em hipertermia de cânceres, principalmente aqueles localizados em partes profundas do corpo (KAWASHITA Μ, TANAKA M, KOKUBO T, YAO T, HAMADA S, SHINJO T. Preparation of magnetite microspheres for hyperthermia of câncer. Bioceramics 14- Key Engineering Materials, v. 218-2, p. 645-648, 2002).

Funk e colaboradores relataram que a eficácia da terapêutica utilizando compostos de ferro está relacionada às suas propriedades físicas e químicas. Quatro diferentes compostos de ferro utilizados na terapêutica oral, intravenosa e intramuscular foram examinados por difração de raios X de pó, espectroscopia Mõssbauer de 57Fe, microscopia eletrônica de transmissão, medidas de área superficial BET, titulação potenciométrica e estudados através de determinações cinética de dissolução com ácido e agentes quelantes (FUNK, F. et al. Physical and Chemical characterization of therapeutic iron containing materiais: A study of several superparamagnetic drug formulations with the β-FeOOH or ferrihydrite structure. Hyperfine Interactions, v.136, p. 73-95, 2001).

Souza e colaboradores relataram a funcionalização de nanopartículas magnéticas de magnetita com sílica mesoporosa para facilitar a interação entre a nanopartícula magnética e o fármaco (cisplatina, carboplatina e atenolol), para posterior estudo de liberação controlada usando gradientes de campo magnético (SOUZA. K. C., ARDISSON, J.D.,SOUSA, E.M.B. Study of mesoporous silica/magnetite systems in drug controlled release. J. Mater. Sei: MaterMed, v. 20, p. 507-512, 2009).

Hayashi e colaboradores apresentaram a funcionalização de nanopartículas de magnetita funcionalizadas com cisteína. Estudos de difração mostraram que nanopartículas com 8 nm em diâmetro foram sintetizadas. Medidas de magnetização confirmaram o caráter superparamagnético daquelas nanopartículas que servem para ser usadas em hipertermia magnética e como agente de contraste em RMN (HAYASHI, K., ONO, K., SUZUKI, H„ SAWADA, M., MORIYA, M„ SAKAMOTO, W., YOGO, T. One-pot biofunctionalization of magnetic nanoparticles wia thiol-ene click reaction for magnetic hyperthermia and magnetic resonance imaging. Chem. Mater., v. 22, p. 3768-3772, 2010).

Frimpong e colaboradores relataram a síntese de magnetita recoberta com ácido cítrico a fim de melhorar sua estabilidade em solução aquosa e a taxa de aquecimento das mesmas. As nanopartículas foram caracterizadas por espectroscopia de infravermelho, espectroscopia UV, análises termogravimétricas, espalhamento dinâmico de luz, microscopia eletrônica de transmissão, difratometria de raios X e magnetometria de amostra vibrante (FRIMPONG, R. A., DOU, J., PECHAN, M., HILT, J. Z. Enhancing remote controlled heating characteristics in hydrophilic magnetite nanoparticles via facile co-precipitation. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 322, 326-331, 2010).

Zang e colaboradores relataram a síntese de nanopartículas de ferro/óxidos de ferro do tipo “core-shell” por microemulsão com superfície biocompatível para uso em hipertermia magnética. As nanopartículas magnéticas apresentaram superfície biocompatível e boa estabilidade em ar e em solução aquosa, podendo ser usadas em hipertermia magnética e como agente de contraste em ressonância magnética nuclear (ZHANG, G., LIAO, Y., BAKER, I. Surface engineering of core/shell iron/iron oxide nanoparticles from microemulsions for hyperthemia. Materials Science and Engineering C, v. 30, p. 92-97, 2010).

Gonzales-Weimuller e colaboradores mostraram a síntese de nanopartículas magnéticas de magnetita funcionalizadas com um polímero biocompatível para uso em hipertermia magnética (GONZALES-WEIMULLER, M., ZEISBERGER, M., KRISHNAN, K. M. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, v. 321, p. 1947-1950, 2009).

Gamarra e colaboradores sintetizaram e caracterizaram nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro cobertas com silicone para uso como agente de contraste em imagens de ressonância magnética de trato gastrointestinal (GAMARRA, L.F.; ΜΑΜΑΝI J.B.; CARNEIRO, S.M.; FABRIS, J.D.; FERREIRA, R.V.; DOMINGUES, R.Z.; AMARO JR, E. Characterization of superparamagnetic iron oxide coated with silicone used as contrast agent for magnetic resonance image for the gastro-intestinal tract. Journal of Nanoscience and Nanotechnology, v. 10, p. 1153-1158, 2010).

Ferreira e colaboradores relataram a síntese de nanopartículas magnéticas de magnetita coberta com sílica para uso como contraste em imagens de ressonância magnética (Ferreira, R.V.; Pereira, I.L.S.; Cavalcante, L.C.D.; Gamarra, L.F.; Carneiro, S.M.; Amaro, E.; Fabris, J.D.; Domingues, R.Z.; Andrade, A.L. Synthesis and characterization of silica-coated nanoparticles of magnetite. Hyperfine Interactions, v. 195, p. 265-274, 2010).

Em outro estudo Ferreira e colaboradores relataram ferrofluidos magnéticos para uso em hipertermia magnética (FERREIRA, R. V.; FABRIS, J. D.; DOMINGUES, R. Z. Magnetic Hyperthermia Studies in Magnetite Ferrofluids. In: Dawn M. Angrove (Ed) Magnetite: Structure, Properties and Applications. Hauppauge NY, Nova Science Publishers. 2011 .Disponível em: https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php ?products_id=14426. Acesso em 16-06-2011).

Kekalo e colaboradores relataram o uso de ferritas dopadas com Co com tamanho médio de partículas entre 35 a 100 nm para o tratamento de câncer por hipertermia magnética. Foram sintetizadas ferritas contendo de 0 a 3% massa de Co. Os resultados obtidos indicaram que o material sintetizado pode ser usado em hipertermia magnética para tratamento de câncer (KEKALO, K. A.; KASHEVSKY, B. E.; AGABEKOV, V. E.; KASHEVSKY, S. B.; PROKHOROV, I. V.; ZHAVNERKO, G. K. Influence of Co amount on the efficiency of energy absorption of Fe-Co ferrite nanoparticle. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, v. 321, p. 1514-1516, 2009. O documento de patente WO 9725062(A2) (Magnetic substance for local hyperthermal treatment of tumours, in particular smaller tumours) relata o uso de um material magnético (óxido de ferro) em hipertermia local para tratamento de tumores, em particular para tratamento de pequenos tumores com cerca de poucos diâmetros. O documento de patente WO 2008140831 (A2) (Iron/iron oxide nanoparticle and use thereof) revela a composição de uma nanopartícula composta de um núcleo de ferro coberto por uma camada de óxido de ferro, que é opcionalmente revestido com um polímero biocompatível. As composições de nanopartículas divulgadas são para o uso no tratamento da hipertermia e como contraste em imagens de câncer.

Os principais problemas no uso das nanopartículas magnéticas reportados nos artigos ou em documentos de patentes, quando se trata de sistemas de hipertermia magnética para o tratamento de câncer e como carreadores e liberadores de drogas são: (i) apresentam alta magnetização de saturação. Na presença de um campo magnético externo aplicado, ocorre um superaquecimento, o que causa danos tanto às células cancerígenas quanto às células saudáveis; (ii) os óxidos de ferro necessitam de uma modificação superficial após a síntese, para aumentar a afinidade daqueles materiais pelos tecidos. O processo de modificação superficial, muitas vezes, pode levar a grandes investimentos e grande demanda de tempo; (iii) a magnetita tem uma grande desvantagem devido a sua baixa estabilidade em atmosfera oxidante, isto é, o Fe+2 no sítio octaédrico pode ser oxidado a Fe+3, diminuindo assim, a taxa de absorção específica daquele material; e, (iv) a síntese das nanopartículas com alta área superficial deve ser obtida por métodos mais sofisticados como os de microemulsão, o que aumenta bastante o custo de produção dos materiais. A matéria tratada possui, por sua vez, características preconizáveis para o uso em hipertermia magnética e em sistemas carreadores e liberadores de drogas. Assim, as nanopartículas superparamagnéticas: • podem ser facilmente preparadas por métodos simples, usando reagentes de baixo custo e que não geram resíduos indesejáveis para o ambiente; • são ferrimagnéticas, tendo valor moderado de magnetização de saturação, podendo chegar até a 20 emu.g'1; • possuem tamanhos entre 5 a 50 nm, o que facilita a formação de uma suspensão coloidal estável para posterior injeção no paciente; • possuem distribuição estreita de tamanho, o que favorece a formação de monodomínios; • mostram alta área superficial específica, o que permite que maiores quantidades de fármacos sejam imobilizados na superfície do material; • são biocompatíveis; • são biodegradáveis, uma vez que o Fe pode ser reutilisado/reciclado pelas células em um caminho bioquímico normal para o metabolismo do ferro; • mostram magnetização remanente e coercividade nulas. A não retenção de magnetização após a retirada do campo magnético aplicado é essencial para evitar a formação de aglomerados dessas nanopartículas e, assim, contribuir apara a estabilidade e dispersão das amostras em solução ou no corpo humano; • apresentam grupos hidroxila superficiais em concentrações significantes que lhe conferem hidrofilicidade e permitem a fixação de biomoléculas específicas na superfície do oxidróxido através de interações fortes, o que não acontece com os óxidos de ferro mais comumente utilizados em hipertermia, i. e. magnetita e maghemita; • e, possuem características magnéticas favoráveis, fazendo com que o material possa ser carreado, por ação de um campo magnético externo, até uma definida região específica do corpo. Na presença de um campo magnético externo, as nanopartículas magnéticas aquecem até a temperatura desejada (42 - 46°C) (valor de magnetização de saturação, de aproximadamente 20 emu.g'1), o que facilita a destruição das células cancerígenas sem causar danos irreversíveis às células saudáveis. Portanto, é possível controlar facilmente a taxa de aquecimento das nanopartículas para aplicações in vivo por simples controle da quantidade de material utilizado. Para a magnetita ou a maghemita, é difícil controlar a taxa de aquecimento de suas partículas superparamagnéticas, em razão do alto valor de magnetização, que é de aproximadamente, 100 meu.g·1 para a magnetita e 70 meu.g'1 para a maghemita.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra um sistema usado nos experimentos in vitro de hipertermia magnética. A Figura 2 apresenta um padrão de difração de raios X da amostra de δ-FeOOH. A Figura 3 mostra espectros Mõssbauer da amostra de δ-FeOOH coletados a 298 e 20 K. A Figura 4 apresenta a isoterma de adsorção-dessorção de N2 da amostra de δ-FeOOH. A Figura 5 mostra a distribuição de diâmetro de poros da amostra de δ-FeOOH usando o método BJH. A Figura 6 demonstra a microscopia eletrônica de transmissão do δ-FeOOH. A Figura 7 apresenta magnetização em função do campo magnético aplicado à amostra de δ-FeOOH. A Figura 8(a) mostra o material aglomerado antes do tratamento com ácido cítrico, (b) material bem disperso após tratamento com o ácido cítrico e (c) material após tratamento com o ácido cítrico sendo atraído por um ímã de mão. A Figura 9 apresenta variação de temperatura em função de diferentes campos magnéticos aplicados à amostra de δ-FeOOH. A Figura 10 apresenta a variação de temperatura em diferentes concentrações de δ-FeOOH.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A matéria tratada descreve a produção de δ-FeOOH nanoestruturado, com tamanho de cristalito compreendido entre 5 a 50 nm e tamanho de poros compreendido entre 2 a 50 nm. A síntese do δ-FeOOH com diferentes tamanhos de cristalito, tamanho de poros e magnetização de saturação adequada para aplicação in vivo pode ser obtida pelo controle do pH do meio reacional. O nanomaterial magnético baseado em um oxidróxido de ferro, é selecionado do grupo consistindo de δ-FeOOH dopado ou não com outros íons metálicos, selecionados do grupo compreendendo Co, Mn, Ni, Cr, V, Ti, Cu, Zn, Zr, Nb, Al, Si, Ge, Sn, Sb, Bi, Sr, Au, Mg e Ca. Esse nanomaterial pode ser suportado ou não sobre um material inorgânico ou orgânico, sendo os inorgânicos selecionados do grupo compreendendo Al203, Ti02, Zr02, Si02, Nb205, Fe203, NiO, SnO, SrO, ZnO, Fe, Au, Ni, Co, nanotubos de carbono, carvão ativado, grafeno, carbon black, grafite ou hidroxiapatita. O material magnético pode ser opcionalmente funcionalizado com polímeros biocompatíveis, anticorpos, enzimas, proteínas, Si02, nanotubos de carbono, lipossomas, titanatos, ácidos orgânicos, quitosana, lectinas, hormônios ou fármacos. A matéria tratada pode ser melhor compreendida através dos seguintes exemplos, não limitantes: Exemplo 1 - Síntese e caracterização do ò-FeOOH

Um volume compreendido entre 50 e 200 mL de uma solução contendo 4-7 g de FeS04(NH4)2.6H20 foi adicionado a um volume compreendido entre 50 e 200 mL de uma solução com uma concentração compreendida entre 2 e 8 mol L'1 de NaOH. Um precipitado verde (“green rust”) foi formado rapidamente. Em seguida, um volume compreendido entre 5 e 25 mL de H202, a 30%, foi adicionado à suspensão, sob forte agitação magnética e temperatura de síntese compreendida entre 30 e 150 °C. Após alguns segundos, o precipitado verde formado anteriormente tornou-se marrom-avermelhado, indicando a formação do δ-FeOOH. O precipitado foi centrifugado, lavado várias vezes com água destilada e secado à temperatura ambiente. O tamanho das nanopartículas formadas foi controlado pelo pH do meio reacional, compreendido entre 7 e 13. A fim de prevenir a aglomeração das nanopartículas formadas, as mesmas foram recobertas com ácido cítrico. Assim, uma massa compreendida entre 1 e 2 g das nanopartículas foram misturadas com 60 mL de uma solução aquosa com uma concentração compreendida entre 0,01 e 0,03 gmL'1 de ácido cítrico. O pH da suspensão foi ajustado para uma faixa compreendida entre 4 e 8, e a dispersão foi submetida a uma faixa de temperatura compreendida entre 50 e 120 °C, por um intervalo de tempo compreendido entre 40 e 100 min, sob vigorosa agitação. Posteriormente, o pH da suspensão do δ-FeOOH foi ajustado para faixa compreendida entre 9 e 13, afim de se obter uma suspensão estável. Além do ácido cítrico, pode-se usar outros dispersantes, tais como o glicerol, o brometo de cetil trimetilamônio (CTAB), o dodecil sulfato de sódio (SDS) e o lauril sulfato de sódio (SLS) para obter resultados similares.

Para confirmar a identidade do material sintetizado, foram realizadas medidas de difração de raios X, usando o método do pó; espectroscopia Mõssbauer do 57Fe à 298 e à 20 K, adsorção-dessorção de N2, microscopia eletrônica de transmissão e medidas de magnetização. a) O padrão de difração de raios X revelou que as nanopartículas sintetizadas são essencialmente constituídas de δ-FeOOH e, podem ser identificadas através das reflexões 100, 101, 102 e 110, que são consistentes com o padrão de difração JCPDS No. 13-87. O padrão de difração pode ser indexado em uma rede hexagonal com parâmetros a = 0,2946(2) nm e c = 0,4552(4) nm. O tamanho médio de cristalito para o δ-FeOOH, calculado usando a equação de Scherrerfoi 6 ± 1 nm (Figura 2); b) O espectro Mõssbauer coletado a 20 K (Figura 3) indicou que os íons Fe3+ estão distribuídos em duas populações diferentes na estrutura do δ-FeOOH, e estão de acordo com o modelo proposto por Chukhrov e colaboradores (CHUKHROV, F. V.; ZVYAGIN, B. B.; GORSHKOV, A. I.; YERMILOVA, L. P. Transi. Int. Geol. Rev., v. 19, p. 873-890, 1973). Desse modo, o espectro foi ajustado com dois sextetos com campos magnéticos hiperfinos de 44,7 T e 49,1 T e deslocamentos quadrupolares de -0,15 e -0,16 mm s'1, respectivamente. A amostra de δ-FeOOH utilizada mostrou campo hiperfino bem abaixo do campo hiperfino reportado para a amostra “bulk”, 53 T, indicando que o material sintetizado apresenta tamanho de partícula muito pequeno, como foi verificado, também, por DRX. O espectro a 298 K mostrou apenas um dupleto devido à relaxação superparamagnética do material; c) A isoterma de adsorção de N2 (Figura 4) é do tipo IV e mostrou mesoporosidade entre as partículas (vide distribuição de diâmetros de poros, Figura 5) e a área superficial BET foi de 420 m2 g"1. A alta área superficial no nosso material permite que maiores quantidades de fármacos específicos sejam inseridas na superfície do mesmo para posterior liberação controlada em uma região específica do corpo; d) A morfologia, estrutura cristalina e distribuição do tamanho da partícula do δ-FeOOH são apresentadas na Figura 6. A Figura 6A mostra a formação de nanopartículas pseudo-esféricas, características de óxidos de ferro. A microscopia eletrônica de alta resolução (Figura 6B) mostra claramente que nanoestruturas cristalinas de δ-FeOOH foram produzidas. As franjas de rede hexagonal com espaçamento interplanar de 0,23 nm é consistente com o plano 101 do δ-FeOOH. O histograma de tamanho de partícula para ο δ-FeOOH (Figura 1C) mostrou que o tamanho médio de partícula foi 9,6 nm. Partículas maiores que 25 nm não foram observadas nas imagens de microscopia eletrônica de transmissão. A estreita faixa de tamanho de partícula observada na Figura 1C confirma a uniformidade das partículas sintetizadas, que é essencial para aplicação dessas nanopartículas em medicina; e) As medidas de magnetização em função do campo aplicado (Figura 7) mostram que o material sintetizado tem comportamento superparamagnético a 300 K. A magnetização de saturação a 300 K foi de 13 meu.g"1, bem menor que a magnetização do δ-FeOOH “bulk” (20 meu.g'1), devido ao pequeno tamanho das partículas sintetizadas. Tanto a coercividade, quanto a magnetização remanente foram 0 a 300 K. Essas características magnéticas do δ-FeOOH são muito importantes para aplicações em medicina porque quando o campo magnético é removido, a magnetização desaparece. Assim, a aglomeração das nanopartículas e a possível embolização dos vasos capilares podem ser evitadas.

Exemplo 2 Os experimentos in vitro de hipertermia magnética foram realizados na presença de campos magnéticos de 113 e 220 mT, gerados por correntes elétricas alternadas de 150,4 e 350,0 A, respectivamente (Figura 1). O aumento da temperatura da suspensão aquosa foi medido com o auxílio de um termômetro.

As curvas de temperatura em função do tempo (Figura 9), usando 12,5 mg.mL'1 de õ-FeOOH/H20, mostram que a variação da temperatura na presença de campos magnéticos de 113 e 220 mT foram 14 e 39 °C, respectivamente. A taxa de absorção específica, a 296 K, estimada para ο δ- FeOOH, submetido a campos magnéticos de 113 e 220 mT, foi de 6,2 W g'1 e 34,2 W g'1, respectivamente. Estes resultados mostram que é possível aumentar a temperatura para uma faixa de temperatura compreendida entre 42 e 46 °C, sendo essa faixa de temperatura ideal para matar as células cancerígenas, sem causar danos irreversíveis as células saudáveis, em curto período de tempo. A Figura 10 mostra que o aumento de temperatura pode ser facilmente controlado por simples ajuste do teor de nanopartículas utilizado no experimento de hipertermia magnética.

Exemplo 3 - Uso do ácido cítrico para prevenir aglomeração das nanopartículas. A Figura 8 mostra a suspensão aquosa de δ-FeOOH antes (Figura 8a) e após tratamento com o ácido cítrico (Figura 8b). Observa-se que, após o tratamento com ácido cítrico, as nanopartículas de δ-FeOOH formam suspensões altamente estáveis e que podem ser facilmente atraídas magneticamente (Figura 8c). Por outro lado, a suspensão das nanopartículas sem tratamento prévio é instável, como pode ser observado através da decantação daquelas nanopartículas aglomeradas.

Claims (17)

1) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) obtenção do material magnético; b) funcionalização ou não do nanomaterial magnético com compostos orgânicos e/ou inorgânicos; c) dopagem ou não do material magnético nanométrico; d) deposição ou não do material magnético nanométrico, sobre materiais orgânicos ou inorgânicos; e, e) dispersão do material magnético nanométrico.

2) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, de acordo com a reivindicação 1, etapa “a”, caracterizado pelo nanomaterial magnético compreender um oxidróxido de ferro.

3) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, de acordo com as reivindicações 1, etapa “a” e 2, caracterizado pelo oxidróxido de ferro ser preferencialmente selecionado do grupo compreendendo δ-FeOOH, α-FeOOH (goethita), γ-FeOOH (lepidocrocita), β-FeOOH (akaganéita) e ε-FeOOH.

4) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, de acordo com a reivindicação 1, etapa “b”, caracterizado pelos materiais orgânicos e/ou inorgânicos serem preferencialmente selecionados do grupo compreendendo polímeros biocompatíveis, anticorpos, enzimas, proteínas, S1O2, nanotubos de carbono, grafeno, lipossomas, titanatos, ácidos orgânicos, quitosana, lectinas, hormônios e fármacos.

5) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, de acordo com a reivindicação 1, etapa “c”, caracterizado pela dopagem poder ser através de um íon metálico.

6) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, de acordo com as reivindicações 1, etapa “c” e 5, caracterizado pelo íon metálico ser preferencialmente selecionado do grupo compreendendo Co, Mn, Ni, Cr, V, Ti, Cu, Zn, Zr, Nb, Al, Si, Ge, Sn, Sb, Bi, Sr, Au, Mg e Ca.

7) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, de acordo com a reivindicação 1, etapa “d”, caracterizado pelos materiais orgânicos ou inorgânicos serem preferencialmente selecionados do grupo compreendendo Al203, Ti02, Zr02, Si02, Nb205, Fe203, NiO, SnO, SrO, ZnO, Fe metálico, Co metálico, Ni metálico, ouro metálico, nanotubos de carbono, carvão ativado, grafeno, carbon Black, grafite e hidroxiapatita.

8) Processo de obtenção de materiais nanoestruturados, de acordo com a reivindicação 1, etapa “e”, caracterizado pelo meio dispersivo ser preferencialmente selecionado do grupo compreendendo ácido cítrico, glicerol, brometo de cetil trimetilamônio (CTAB), dodecil sulfato de sódio (SDS) e lauril sulfato de sódio (SLS).

9) Materiais nanoestruturados à base de FeOOH, caracterizados por compreenderem um oxidróxido de ferro, dopado ou não com outros íons metálicos, e suportado ou não sobre um material inorgânico ou orgânico.

10) Materiais nanoestruturados à base de FeOOH, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo oxidróxido de ferro ser preferencialmente selecionado do grupo compreendendo δ-FeOOH, a-FeOOH (goethita), γ-FeOOH (lepidocrocita), β-FeOOH (akaganéita) e ε-FeOOH.

11) Materiais nanoestruturados à base de FeOOH, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo íon metálico dopante ser preferencialmente selecionado do grupo compreendendo Co, Mn, Ni, Cr, V, Ti, Cu, Zn, Zr, Nb, Al, Si, Ge, Sn, Sb, Bi, Sr, Au, Mg e Ca.

12) Materiais nanoestruturados à base de FeOOH, de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo material inorgânico ou orgânico ser preferencialmente selecionado do grupo compreendendo Al203, Ti02, Zr02, Si02, Nb205, Fe203, NiO, SnO, SrO, ZnO, Fe metálico, Co metálico, Ni metálico, ouro metálico, nanotubos de carbono, carvão ativado, grafeno, carbon Black, grafite e hidroxiapatita.

13) Materiais nanoestruturados à base de δ-FeOOH, de acordo com as reivindicações 9 a 12, caracterizados por apresentarem tamanho de cristalito compreendido entre 5 e 50 nm e diâmetro dos poros compreendido entre 2 e 50 nm.

14) Materiais nanoestruturados à base de δ-FeOOH, de acordo com as reivindicações 9 a 13, caracterizados por serem preferencialmente na forma de fluidos magnéticos ou na forma de pó e com área superficial compreendida entre 100 e 500 m2g‘1.

15) Materiais nanoestruturados à base de δ-FeOOH, de acordo com as reivindicações 9 a 14, caracterizados por poderem ser tratados termicamente em um intervalo de temperatura compreendido entre 50 e 200 °C.

16) Materiais nanoestruturados à base de δ-FeOOH, de acordo com as reivindicações 9 a 15, caracterizados por poderem ser utilizados em aplicações biomédicas em humanos ou em animais.

17) Materiais nanoestruturados à base de δ-FeOOH de acordo com as reivindicações 9 a 16, caracterizados por poderem ser preferencialmente utilizados em sistemas de magneto hipertermia por aplicação de campo magnético fixo ou alternado, para o tratamento de câncer ou como carreadores e de liberação controlada de drogas para o tratamento de câncer.