BRPI1104074A2 - process for the preparation of compounds derived from optically active (phenyl-substituted 1,3-dithiolan-2-ylidene) -1-imidazolyl acetonitrile, process for the preparation of compound and compound - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de compostos derivados de (fenil-substituído 1,3- ditiolan- 2- ilideno)- 1- imidazolil acetonitrila opticamente ativos, processo para a preparação de composto e composto. a presente invenção se refere a um processo de preparação dos compostos (fenil-substituído 1 ,3-ditiolan-2-ilideno)-1 -imidazolil acetonitrila, particularmente o luliconazol e o (r)-(+)-lanoconazol. adicionalmente, a presente invenção se refere a um processo de preparação de compostos da fórmula (ii), que são intermediários avançados empregados na sintese de compostos (fenil-substituido 1 ,3-ditiolan-2-ilideno)-1-imidazolil acetonitrila, opticamente ativos, que são úteis como agentes antifúngicos. ainda, a presente invenção se refere aos próprios compostos intermediários de fórmula (ii).process for the preparation of compounds derived from optically active (phenyl-substituted 1,3-dithiolan-2-ylidene) -1-imidazolyl acetonitrile, process for the preparation of compound and compound. The present invention relates to a process for preparing (phenyl-substituted 1,3-dithiolan-2-ylidene) -1-imidazolyl acetonitrile compounds, particularly luliconazole and (r) - (+) - lanoconazole. In addition, the present invention relates to a process for preparing compounds of formula (ii) which are advanced intermediates employed in the synthesis of optically substituted phenyl (1,3-dithiolan-2-ylidene) -1-imidazolyl acetonitrile. active agents, which are useful as antifungal agents. further, the present invention relates to the intermediate compounds of formula (ii) themselves.
Description
“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DERIVADOS DE“PROCESS FOR THE PREPARATION OF
(FENIL-SUBSTITUÍDO 1,3- DfTIOLAN- 2- IUDENO)-1- IMIDAZOLIL(FENIL REPLACED 1,3- DfTIOLAN- 2- YUDENO) -1- IMIDAZOLIL
ACETONITRILA OPTICAMENTE ATIVOS, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO E COMPOSTO” Campo da Invenção A presente invenção se refere a um processo de preparação dos compostos (fenil-substítuído 1,3-ditiolan-2-ilideno)-1-imidazolil acetonitrila, particularmente o luiiconazol e o (R)-(+)-lanoconazol, que são úteis como agentes antifúngicos.Field of the Invention The present invention relates to a process for the preparation of the compounds (phenyl-substituted 1,3-dithiolan-2-ylidene) -1-imidazolyl acetonitrile, particularly the compound for the preparation of compounds and compounds. luiiconazole and (R) - (+) - lanoconazole, which are useful as antifungal agents.
Adicionalmente, a presente invenção se refere a um processo de preparação de compostos da fórmula (II): em que os referidos compostos de fórmula (II) são intermediários avançados empregados na síntese de compostos (fenil-substituídos 1,3- ditiolan-2-ílideno)-1-imidazolil acetonitrila, opticamente ativos.Additionally, the present invention relates to a process for preparing compounds of formula (II): wherein said compounds of formula (II) are advanced intermediates employed in the synthesis of (phenyl-substituted 1,3-dithiolan-2-compounds). opidly active) -1-imidazolyl acetonitrile.
Ainda, a presente invenção se refere aos próprios compostos de fórmula (li).Furthermore, the present invention relates to the compounds of formula (II) themselves.
Antecedentes da Invenção Compostos químicos imidazólicos contendo como componente ativo o núcleo ceteno-S,S-acetal foram primeíramente descritos pelo documento de patente JP 60-218387. Especificamente, este documento descreve derivados de (ditiofan-2-iiideno)acetonitrilas da fórmula abaixo, particularmente referindo-se ao 2-(1-imidazolii)-2-(4-isobutil-1,3-ditiolan-1- ilideno)acetonitrila: Os referidos derivados de (ditiolan-2-ilideno)acetonitrilas são descritos como agentes químicos agricolas úteis como germicidas, reguladores de crescimento de plantas ou inseticidas. O documento JP-A-62-093227 descreve compostos imidazólicos, contendo o núcleo ativo ceteno-S.S-acetal, semelhantes aos mencionados acima, porém empregados como agentes antifúngicos úteis no tratamento de mícoses em humanos e animais.Background of the Invention Imidazole chemical compounds containing the ketene-S, S-acetal nucleus as active component were first described by JP 60-218387. Specifically, this document describes (dithiophan-2-ylidene) acetonitrile derivatives of the formula below, particularly referring to 2- (1-imidazoli) -2- (4-isobutyl-1,3-dithiolan-1-ylidene) acetonitrile Said (dithiolan-2-ylidene) acetonitrile derivatives are described as agricultural chemical agents useful as germicides, plant growth regulators or insecticides. JP-A-62-093227 describes imidazole compounds containing the active nucleus ketene-S.S-acetal, similar to those mentioned above, but employed as antifungal agents useful in the treatment of mycoses in humans and animals.
Ambos os documentos citados acima apresentam um processo para obtenção de derivados de {ditiolan-2-ilideno)acetonitrilas partindo da reação do 1-cianometilimidazol com dissulfeto carbônico e uma base, resultando no intermediário 2-(1H-imidazot-1-il)-3,3-dissulfeto acrilonitrila, representado pela fórmula abaixo: Subsequentemente, o intermediário acima é submetido â reação com um dihaleto de alquila, resultando no fechamento do anel ditiolanilideno (conforme fórmula representada abaixo) substituídos com radicais (A) provenientes do haleto de alquila reagente. O documento JP 02-275877 descreveu pela primeira vez o composto derivado de ceteno ditioacetal opticamente ativo R-(+)-(E)-a-[4-(2- clorofenil)-1,3-ditiolan-2-ilideno]-1/-/-imidazol-1-acetonitrila, que é o enantiômero mais ativo do agente antifúngico conhecido como lanoconazol, representado pela fórmula abaixo: O referido documento JP 02-275877 descreve um processo para preparar o (R)-(+)-lanoconazol a partir do 1-{2-clorofenil) etano-1,2-diol opticamente ativo, exibindo rotação óptica (+) em solução de etanol reagindo com um composto R-CI, onde R pode ser um radical metanossulfonila, p- toluenossulfonila ou benzenossulfonila, resultando em um composto opticamente ativo, representado pela fórmula abaixo (onde R está definido acima), o qual apresenta rotação óptica (+) em solução de acetona: O composto acima reage como um sai de ditiolato de metal alcalino, particularmente o 2~ciano-2-(1H-imidazol-1-il) eteno-1,1-bis(tiolato) de metal alcalino que é formado in situ através da reação do 1-cianometllimidazol com dissulfeto carbônico e que está representado pela fórmula abaixo (onde M é um metal alcalino), resultando no (R)-(+)-lanoconazol: Posteriormente, o documento WO 97/02821 descreveu o composto opticamente ativo R-(-)-(E-[4-(2,4-diclorofenil)1,3-dítiolan-2-i!ideno]-1- imidazolil acetonitriia, conhecido como luliconazol, que é um agente antifúngico ativo principalmente contra dermatófitos, sendo particularmente útii para o tratamento tópico de micoses.Both documents cited above present a process for obtaining {dithiolan-2-ylidene) acetonitrile derivatives starting from the reaction of 1-cyanomethylimidazole with carbonic disulfide and a base, resulting in intermediate 2- (1H-imidazot-1-yl) - Acrylonitrile 3,3-disulfide, represented by the formula below: Subsequently, the above intermediate is subjected to reaction with an alkyl dihalide, resulting in the closure of the dithiolanilidene ring (as shown below) substituted with alkyl halide (A) radicals reagent. JP 02-275877 first described the optically active dithioacetal ketene derivative compound R - (+) - (E) -a- [4- (2-chlorophenyl) -1,3-dithiolan-2-ylidene] - 1 / - / - imidazole-1-acetonitrile, which is the most active enantiomer of the antifungal agent known as lanoconazole, represented by the formula below: JP 02-275877 describes a process for preparing (R) - (+) - lanoconazole from optically active 1- (2-chlorophenyl) ethane-1,2-diol, exhibiting optical (+) rotation in ethanol solution reacting with an R-CI compound, where R may be a methanesulfonyl, p-toluenesulfonyl radical or benzenesulfonyl, resulting in an optically active compound, represented by the formula below (where R is defined above), which exhibits optical (+) rotation in acetone solution: The above compound reacts as an alkali metal dithiolate salt, particularly the Alkali metal 2-cyano-2- (1H-imidazol-1-yl) etene-1,1-bis (thiolate) which is formed in situ through by reaction of 1-cyanomethylimidazole with carbonic disulfide and which is represented by the formula below (where M is an alkali metal), resulting in (R) - (+) - lanoconazole: WO 97/02821 later described the compound optically. R - (-) - (E- [4- (2,4-dichlorophenyl) 1,3-dithiolan-2-ylidene] -1-imidazolyl acetonitriia, known as luliconazole, which is an antifungal agent mainly active against dermatophytes, being particularly useful for the topical treatment of mycoses.
Este documento descreve um processo para obtenção de luliconazol que, de maneira semelhante ao JP 02-275877, parte de um derivado de glicol opticamente ativo que reage com um sal de ditiolato de metal alcalino, particularmente o 2-ciano-2-(1H-imidazol-1-il) eteno-1,1-bis(tiolato) de metal alcalino. O derivado glicol empregado na reação está representado abaixo: Sendo que Xi e X2 são independentemente um grupo metanossulfoniióxi, p-toluenossulfonilóxi ou benzenossulfonilóxi, ou halogênios, para formação do grupo de partida da reação. O documento descreve que a obtenção do composto derivado glicol de partida da síntese de luliconazol pode ser realizada por três processos conhecidos do técnico no assunto: (i) di-hidroxilação de um estireno de partida obtendo-se um álcool (diol) correspondente; (ii) formação de um epóxido a partir de um estireno e halogenação do mesmo, obtendo-se um haloálcool correspondente; ou (iii) redução de uma haloacetofenona obtendo-se um haloálcool correspondente.This document describes a process for obtaining luliconazole which, similar to JP 02-275877, is part of an optically active glycol derivative that reacts with an alkali metal dithiolate salt, particularly 2-cyano-2- (1H- alkali metal imidazol-1-yl) ethane-1,1-bis (thiolate). The glycol derivative employed in the reaction is shown below: wherein X1 and X2 are independently a methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or benzenesulfonyloxy group, or halogens, for formation of the reaction leaving group. The document discloses that obtaining the starting glycol derivative compound of luliconazole synthesis can be accomplished by three methods known to the person skilled in the art: (i) dihydroxylating a starting styrene to give a corresponding alcohol (diol); (ii) forming an epoxide from a styrene and halogenating it to a corresponding haloalcohol; or (iii) reducing a haloacetophenone to a corresponding haloalcohol.
Os derivados glicóis obtidos conforme descrito acima são, então, submetidos a uma reação de halogenação ou de ativação para introduzir os radicais X1 e X2 para obter os compostos de partida do processo descrito no documento WO 97/02821.The glycol derivatives obtained as described above are then subjected to a halogenation or activation reaction to introduce radicals X1 and X2 to obtain the starting compounds of the process described in WO 97/02821.
Porém, os referidos compostos de partida do documento WO 97/02821 apresentam problemas que podem inviabilizar o processo em escala industrial.However, said starting compounds of WO 97/02821 present problems that may render the process unfeasible on an industrial scale.
Especificamente, em seu Exemplo 1, o documento WO 97/02821 utiliza o derivado glicol compreendendo um grupo mesilóxi em X, e bromo em X2. A alta toxicidade do bromo empregado, torna o processo descrito muito trabalhoso e de alta insaiubridade devido às dificuldades de manipulação do referido bromo.Specifically, in its Example 1, WO 97/02821 utilizes the glycol derivative comprising a mesyloxy group in X, and bromine in X2. The high toxicity of the bromine employed makes the described process very laborious and of high unhealthiness due to the difficulties of handling said bromine.
Além disso, para a obtenção do intermediário acima, o documento WO 97/02821 descreve que é necessária a utilização de oxazaborolidina como catalisador. Este catalisador também apresenta inconvenientes tais como: (i) a incompatibilidade da oxazaborolidina com água torna necessária a remoção total de água do meio reacional, dificultando o processo em escala industrial; e (ii) a baixa eficiência deste catalisador resulta em um composto com menor excesso enantiomérico (80% e.e.) impactando diretamente na pureza enantiomérica do produto final.Furthermore, in order to obtain the above intermediate, WO 97/02821 describes that the use of oxazaborolidine as a catalyst is required. This catalyst also has drawbacks such as: (i) the incompatibility of oxazaborolidine with water makes the total removal of water from the reaction medium necessary, making the process on an industrial scale difficult; and (ii) the low efficiency of this catalyst results in a compound with lower enantiomeric excess (80% e.e) directly impacting the enantiomeric purity of the final product.
Adicionalmente, em seu Exemplo 2 o documento WO 97/02821 utiliza o derivado glicol que apresenta grupos hidroxilicos em ambos Χί e X2.Additionally, in its Example 2 WO 97/02821 uses the glycol derivative which has hydroxyl groups in both Χί and X2.
Este derivado não está disponível comercialmente e, para sua obtenção, é realizada a di-hidroxilação assimétrica de um estireno utilizando um catalisador à base de ósmio (J.Org.Chem. 1992. 57(10): 2768), também denominado como catalisador de Sharpless. Entretanto, este catalisador também é altamente tóxico, com potencial cancerígeno, e muito custoso tornando-o inviável para execução desta reação em escala industrial.This derivative is not commercially available and asymmetric dihydroxylation of a styrene is carried out using an osmium-based catalyst (J.Org.Chem. 1992. 57 (10): 2768), also known as a catalyst. Sharpless However, this catalyst is also highly toxic, with carcinogenic potential, and very costly, making it unfeasible to perform this reaction on an industrial scale.
Assim, o documento WO 97/02821 não apresenta outras alternativas de intermediários e/ou processos de obtenção dos mesmos que sejam adequados para a realização do processo de obtenção de luliconazoí ali descrito.Thus, WO 97/02821 does not disclose other alternative intermediates and / or processes for obtaining them which are suitable for carrying out the process of obtaining luliconazole described therein.
Neste sentido, existe uma necessidade de se prover novos intermediários e processos para obtenção dos mesmos para tornar a síntese dos antifúngicos opticamente ativos derivados de (fenit-substituídos 1,3- ditiolan-2-ilideno)-1-imidazolil acetonitrila, mais eficientes e viáveis industrialmente, tanto do ponto de vista econômico quanto em relação à segurança e manipulação dos reagentes envolvidos.In this sense, there is a need to provide new intermediates and processes for obtaining them to make the synthesis of optically active antifungals derived from (phenyl-substituted 1,3-dithiolan-2-ylidene) -1-imidazolyl acetonitrile more efficient and effective. industrially viable, both economically and in relation to the safety and handling of the reagents involved.
Descrição Resumida da Invenção A presente invenção resolve o problema do estado da técnica acima descrito através da apresentação de um novo processo de preparação de compostos antifúngicos derivados de (fenil-substituído 1,3-ditioian-2-i!ideno)- 1-imidazolil acetonitrila opticamente ativos de fórmula (I), que compreende as etapas de: (a) reduzir enantiosseletivamente uma acetofenona ativada de fórmula (lia): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro, R2 é um radical selecionado dentre o grupo que consiste em derivados de ácido sulfônico, -OH ou halogênios; obtendo-se o composto opticamente ativo de fórmula (II): em que R1 e R2 são conforme definidos acima; (b) sulfonilar a hidroxila do composto de fórmula (II) obtido na etapa (a), na presença de um reagente R4CI para obter o composto de fórmula (III): em que R1 e R2 são conforme definidos acima e R4 é um radical derivado de ácido sulfônico, preferencialmente metanossulfonila, benzenossulfonila ou toluenossulfonila; (c) reagir o composto de fórmula (III) obtido em (b) com um sal de ditiofato de fórmula (IV): em que M é um metal alcalino; e (d) obter o composto de fórmula (I): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro. A presente invenção também se refere a um processo para preparar compostos intermediários de fórmula (II), que compreende as etapas de: (a) reduzir enantiosseletivamente uma acetofenona ativada de fórmula (lia): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro e R2 é um radical selecionado dentre o grupo que consiste em derivados de ácido sulfônico, -OH ou halogênios;e (b) obter o composto de fórmula (II): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro e R2 é um radical selecionado dentre o grupo que consiste de derivados de ácido sulfônico, -OH ou halogênios.Brief Description of the Invention The present invention solves the prior art problem described above by presenting a novel process for preparing (phenyl-substituted 1,3-dithioian-2-ylidene) -1-imidazolyl-derived antifungal compounds Optically active acetonitrile of formula (I), comprising the steps of: (a) enantioselectively reducing an activated acetophenone of formula (IIa): wherein R1 is selected from hydrogen or chlorine, R2 is a radical selected from the group consisting of: sulfonic acid derivatives, -OH or halogens; yielding the optically active compound of formula (II): wherein R 1 and R 2 are as defined above; (b) sulfonylating the hydroxyl of the compound of formula (II) obtained in step (a), in the presence of a reagent R 4 Cl to obtain the compound of formula (III): wherein R 1 and R 2 are as defined above and R 4 is a radical. sulfonic acid derivative, preferably methanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl; (c) reacting the compound of formula (III) obtained in (b) with a dithiophate salt of formula (IV): wherein M is an alkali metal; and (d) obtaining the compound of formula (I): wherein R 1 is selected from hydrogen or chlorine. The present invention also relates to a process for preparing intermediate compounds of formula (II), comprising the steps of: (a) enantioselectively reducing an activated acetophenone of formula (IIa): wherein R1 is selected from hydrogen or chlorine and R2 is a radical selected from the group consisting of sulfonic acid, -OH or halogen derivatives, and (b) obtain the compound of formula (II): wherein R1 is selected from hydrogen or chlorine and R2 is a radical selected from group consisting of sulfonic acid derivatives, -OH or halogens.
Ainda, a presente invenção se refere aos próprios compostos opticamente ativos de fórmula (II), conforme definidos acima, que são particularmente úteis para serem empregados como intermediários avançados no processo de preparação dos agentes antifúngicos de fórmula (I). O processo da presente invenção emprega reagentes, catalisadores e condições reacionais de custos viáveis, sem potencial de toxicidade e maior facilidade de manuseio aperfeiçoando vantajosamente a viabilidade econômica e industrial da preparação dos compostos de fórmula (I).Further, the present invention relates to the optically active compounds of formula (II) themselves, as defined above, which are particularly useful for use as advanced intermediates in the process of preparing the antifungal agents of formula (I). The process of the present invention employs viable cost-effective reagents, catalysts and reaction conditions with no potential for toxicity and greater ease of handling, advantageously improving the economic and industrial feasibility of preparing the compounds of formula (I).
Descrição Detalhada da Invenção Os processos da presente invenção, assim como os novos compostos intermediários obtidos, eliminam inconvenientes do estado da técnica tais como o uso de catalisadores e reagentes de difícil manipulação (por exemplo a oxazaborolidina), de alto custo e/ou muito tóxicos (por exemplo catalisadores à base de ósmio).DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The processes of the present invention, as well as the novel intermediate compounds obtained, eliminate prior art drawbacks such as the use of high cost and / or very toxic difficult to handle catalysts and reagents (e.g. oxazaborolidine) (e.g. osmium catalysts).
Adicionalmente, o processo da presente invenção é eficiente para prover os compostos da invenção com excesso enantiomérico de pelo menos 90%.Additionally, the process of the present invention is efficient for providing the compounds of the invention with at least 90% enantiomeric excess.
Em uma primeira realização, a presente invenção apresenta um processo para a preparação de compostos derivados de (fenii-substituido 1,3- ditiolan-2-ilideno)-1-imidazolil acetonítrila opticamente ativos de fórmula (I), que compreende as etapas de: (a) reduzir enantiosseletivamente uma acetofenona ativada de fórmula (lia): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro, R2 é um radical selecionado dentre o grupo que consiste de derivados de ácido suffônico, -OH ou halogênios, obtendo-se o composto opticamente ativo de fórmula (II): em que R1 e R2 são conforme definidos acima; em que a referida redução enantiosseletiva é realizada na presença de uma mistura de ácido fórmico e trietilamina, de um catalisador à base de complexo quiral de rutênio, irídio ou rádio, e de um solvente; (b) sulfonilar a hidroxiia do' composto de fórmuia (II) obtido na etapa (a), na presença de um reagente R4CI, para obter o composto de fórmuia (III): em que R1 e R2 são conforme definidos acima e R4 é um radical derivado de ácido sulfônico, preferenciaimente metanossulfonila, benzenossulfonila ou toluenossulfonila; (c) reagir o composto de fórmula (III) obtido na etapa (b) com um sal de ditiolato de fórmula (IV): em que M é um metal alcalino; e (d) obter o composto de fórmula (I): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro.In a first embodiment, the present invention provides a process for the preparation of optically active (phenyl-substituted 1,3-dithiolan-2-ylidene) -1-imidazolyl acetonitrile derivative compounds of formula (I), comprising the steps of (a) enantioselectively reducing an activated acetophenone of formula (IIa): wherein R1 is selected from hydrogen or chlorine, R2 is a radical selected from the group consisting of suffonic acid derivatives, -OH or halogens, yielding the optically active compound of formula (II): wherein R 1 and R 2 are as defined above; wherein said enantioselective reduction is performed in the presence of a mixture of formic acid and triethylamine, a chiral ruthenium, iridium or radium complex catalyst, and a solvent; (b) sulfonylating the hydroxy of the compound of formula (II) obtained in step (a), in the presence of a reagent R4Cl, to obtain the compound of formula (III): wherein R1 and R2 are as defined above and R4 is a sulfonic acid derivative radical, preferably methanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl; (c) reacting the compound of formula (III) obtained in step (b) with a dithiolate salt of formula (IV): wherein M is an alkali metal; and (d) obtaining the compound of formula (I): wherein R 1 is selected from hydrogen or chlorine.
Especificamente, os compostos de fórmula (I) são o (R)-(-)-E- [4- (2,4-diclorofenil)-1,3- ditio!an-2-ilideno]-1-imidazolil acetonitrila, e o R-(+)-(E)-[4- (2-clorofenil)-1,3-ditio]an-2-ilideno]-1-lmidazolil acetonitrila, que são agentes antifúngicos também conhecidos como luliconazol e (R)-(+)-lanoconazol, respectivamente.Specifically, the compounds of formula (I) are (R) - (-) - E- [4- (2,4-dichlorophenyl) -1,3-dithioan-2-ylidene] -1-imidazolyl acetonitrile, and R - (+) - (E) - [4- (2-chlorophenyl) -1,3-dithio] an-2-ylidene] -1-lmidazolyl acetonitrile, which are antifungal agents also known as luliconazole and (R ) - (+) - lanoconazole, respectively.
Preferencialmente, o solvente utilizado na etapa (a) é escolhido dentre acetato de etila, diclorometano, DMF ou misturas dos mesmos.Preferably, the solvent used in step (a) is chosen from ethyl acetate, dichloromethane, DMF or mixtures thereof.
De acordo com a presente invenção, a mistura de ácido fórmico e tríetilamina utilizada na etapa (a) é empregada na proporção de cerca de 5:2 a 2:5, sendo a proporção preferencialmente 5:2. O catalisador utilizado na etapa (a) é preferencialmente à base de rutênio e, mais preferencialmente, o catalisador à base de rutênio é formado por RuCI2(p-cumeno) e por lígante (R,R)-TsDPEN ((1R,2R)- (+)-N- (4-Toluenossulfonil)- 1,2- difeniletilenodiamina). O referido catalisador é empregado em uma quantidade de pelo menos 0,2 mol%, preferencialmente entre 0,5 mol% e 15 moí%.In accordance with the present invention, the mixture of formic acid and triethylamine used in step (a) is employed in a ratio of from about 5: 2 to 2: 5, the ratio being preferably 5: 2. The catalyst used in step (a) is preferably ruthenium-based and more preferably the ruthenium-based catalyst is formed by RuCl2 (p-cumene) and (R, R) -TsDPEN ((1R, 2R)) ligand. - (+) - N- (4-Toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine). Said catalyst is employed in an amount of at least 0.2 mol%, preferably between 0.5 mol% and 15 mo%.
Preferencralmente, o reagente R4CI empregado na etapa (b) é o cloreto de metanossulfonila.Preferably, the R 4 Cl reagent employed in step (b) is methanesulfonyl chloride.
Ainda, preferencialmente, a etapa (b) é realizada na presença de trietilamina e um solvente orgânico, sob resfriamento. O referido solvente orgânico pode ser diclorometano, tolueno, THF ou outros. Preferencialmente, o referido solvente orgânico é o diclorometano. O sal de ditiolato de fórmula (IV) pode ser opcionalmente formado in situ através da reação de 1-cianometil-imidazol, uma base e dissulfeto de carbono no meio reacional.Still, preferably, step (b) is performed in the presence of triethylamine and an organic solvent under cooling. Said organic solvent may be dichloromethane, toluene, THF or the like. Preferably said organic solvent is dichloromethane. The dithiolate salt of formula (IV) may optionally be formed in situ by the reaction of 1-cyanomethyl imidazole, a base and carbon disulfide in the reaction medium.
Assim, o processo de preparação dos compostos de fórmula (I) conforme descrito acima pode ser ilustrado pelo esquema 1: Opcionaimente, quando R2 do composto (I Ia) for um derivado de ácido sulfônico, então a referida etapa (a) do processo descrito acima pode ser precedida pela etapa de: (a1) ativar uma acetofenona precursora de fórmula (llb): em que R1 é conforme definido acima, sendo que a referida ativação é realizada através de uma reação de sulfonilação utilizando um derivado de ácido sulfônico, preferencialmente os compostos incluídos na fórmula {llc) abaixo, na presença de um composto de iodo hipervalente como catalisador e um co-oxidante, e em um solvente reacional: em que R3 é selecionado do grupo que compreende -CHa, fenil ou fenil substituído;em que o fenil substituído é preferencialmente o radical toluila.Thus, the process of preparing the compounds of formula (I) as described above can be illustrated by Scheme 1: Optionally, when R2 of compound (Ia) is a sulfonic acid derivative, then said process step (a) is described. above may be preceded by the step of: (a1) activating a precursor acetophenone of formula (IIb): wherein R1 is as defined above, wherein said activation is accomplished by a sulfonylation reaction using a sulfonic acid derivative, preferably the compounds included in formula (IIc) below, in the presence of a hypervalent iodine compound as catalyst and a co-oxidant, and in a reaction solvent: wherein R 3 is selected from the group comprising -CHa, phenyl or substituted phenyl; that substituted phenyl is preferably the toluyl radical.
De forma preferida, o radical R3 é o metíl (-CH3), O solvente reacional utilizado na reação é selecionado dentre acetonitrila e clorofórmio. Preferencialmente, o solvente reacional é acetonitrila. O catalisador de iodo hipervalente pode ser um composto de iodo trivalente provido através de um iodeto de arila capaz de formar a referida espécie de iodo hipervalente, sendo o iodeto de arila de fórmula: Em que e R2 são selecionados de H, Cl, Br, F, OCHF2, OCF3, Me, OMe.Preferably, the radical R3 is methyl (-CH3). The reaction solvent used in the reaction is selected from acetonitrile and chloroform. Preferably, the reaction solvent is acetonitrile. The hypervalent iodine catalyst may be a trivalent iodine compound provided by an aryl iodide capable of forming said hypervalent iodine species, the aryl iodide of formula: wherein and R2 are selected from H, Cl, Br, F, OCHF2, OCF3, Me, OMe.
Preferivelmente o iodeto de arila é selecionado dentre iodobenzeno, iodo p-metilbenzeno, iodo p-clorobenzeno ou iodo m- metoxibenzeno. Mais preferencialmente, o iodeto de arila é o iodobenzeno.Preferably the aryl iodide is selected from iodobenzene, p-methylbenzene iodine, p-chlorobenzene iodine or methoxybenzene iodine. More preferably, the aryl iodide is iodobenzene.
Particularmente, o iodeto de arila é utilizado na reação em quantidade suficiente para proporcionar 1 a 100 mol% de iodo hipervalente, preferencialmente a 20 mol%, No caso de ser utilizado um composto de iodo hipervalente previamente preparado na reação não há necessidade de adicionar o co- oxidante, nem o ácido sulfônico da fórmula (llc). O composto de iodo hipervalente previamente preparado pode ser adicionado na reação a uma quantidade de pelo menos 1 a 4 equivalentes. O referido co-oxidante da reação de sulfonilação é selecionado dentre o grupo que consiste em ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrogênio ou perboratos. Preferencialmente, o co-oxidante da presente invenção é o ácido m-cloroperoxibenzoico. O referido co-oxidante da reação de sulfonilação é adicionado na reação em uma quantidade de pelo menos 1 a 2 equivalentes. Preferencialmente, o co-oxidante é adicionado em uma quantidade de 1,30 a 1,50 equivalentes.Particularly, aryl iodide is used in the reaction in sufficient amount to provide 1 to 100 mol% of hypervalent iodine, preferably 20 mol%. In case of using a hypervalent iodine compound previously prepared in the reaction there is no need to add the co-oxidant or the sulfonic acid of formula (IIc). The previously prepared hypervalent iodine compound may be added in the reaction to an amount of at least 1 to 4 equivalents. Said sulfonylation reaction co-oxidant is selected from the group consisting of m-chloroperoxybenzoic acid, hydrogen peroxide or perborates. Preferably, the co-oxidant of the present invention is m-chloroperoxybenzoic acid. Said sulfonylation reaction co-oxidant is added to the reaction in an amount of at least 1 to 2 equivalents. Preferably, the co-oxidant is added in an amount of from 1.30 to 1.50 equivalents.
Vale ressaltar que, além de solucionar os inconvenientes do estado da técnica, o processo da presente invenção obtém os compostos de fórmula (II) com pureza enantiomérica de pelo menos 90%, proporcionando, consequentemente, a obtenção dos compostos finais, de fórmula (I), também com alto Índice de pureza enantiomérica.It is noteworthy that, in addition to solving the drawbacks of the state of the art, the process of the present invention yields the compounds of formula (II) with at least 90% enantiomeric purity, thereby providing the final compounds of formula (I). ), also with a high enantiomeric purity index.
Assim, considerando a etapa de ativação da acetofenona precursora, o processo descrito acima pode ser preferencialmente ilustrado através do esquema 2. O composto I obtido a partir do processo da presente invenção pode, adicionalmente, ser submetido a etapas subsequentes de purificação. A purificação pode ser realizada por métodos convencionais conhecidos do estado da técnica, tais como, recristalízação, cromatografia, por carvão ativo, dentre outros.Thus, considering the activation step of the precursor acetophenone, the process described above may preferably be illustrated by Scheme 2. The compound I obtained from the process of the present invention may additionally undergo further purification steps. Purification may be carried out by conventional methods known in the art, such as recrystallization, chromatography, charcoal, among others.
Em uma segunda realização, a presente invenção apresenta um processo eficiente e viável industrialmente para preparar intermediários avançados da síntese de compostos opticamente ativos representados pela fórmula (I): em que R1 é selecionado dentre cloro ou hidrogênio.In a second embodiment, the present invention provides an efficient and industrially viable process for preparing advanced intermediates for the synthesis of optically active compounds represented by formula (I): wherein R 1 is selected from chlorine or hydrogen.
Neste contexto, a presente invenção apresenta um processo para a preparação de composto de fórmula (II), que compreende as etapas de: (a) reduzir enantiosseletivamente uma acetofenona ativada de fórmula (lia): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro e R2 é um radical selecionado dentre o grupo que consiste em derivados de ácido sulfônico, -OH ou halogênios; em que a redução enantiosseletiva é realizada na presença de uma mistura de ácido fórmico e trietilamina, de um catalisador à base de complexo quiral de rutênio, irídio ou ródio, e de um solvente; e (b) obter o composto de fórmula (II): em que R1 e R2são conforme definidos acima.In this context, the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (II) comprising the steps of: (a) enantioselectively reducing an activated acetophenone of formula (IIa): wherein R1 is selected from hydrogen or chlorine and R2 is a radical selected from the group consisting of sulfonic acid derivatives, -OH or halogens; wherein the enantioselective reduction is performed in the presence of a mixture of formic acid and triethylamine, a ruthenium, iridium or rhodium chiral complex catalyst, and a solvent; and (b) obtaining the compound of formula (II): wherein R 1 and R 2 are as defined above.
Preferencialmente, o solvente utilizado na redução enantiosseletiva utilizado na etapa (a) é escolhido dentre acetato de etila, diclorometano, DMF ou misturas dos mesmos. A mistura de ácido fórmico e trietilamina é empregada na reação da etapa (a) na proporção de cerca de 5:2 a 2:5, sendo a proporção preferencialmente 5:2.Preferably, the enantioselective reduction solvent used in step (a) is chosen from ethyl acetate, dichloromethane, DMF or mixtures thereof. The mixture of formic acid and triethylamine is employed in the reaction of step (a) in a ratio of about 5: 2 to 2: 5, the ratio being preferably 5: 2.
De acordo com a presente invenção os "halogênios” são definidos na presente invenção como sendo os átomos de Br, Cl e I. Preferencialmente, a presente invenção utiliza Cl e I.In accordance with the present invention "halogens" are defined in the present invention as Br, Cl and I atoms. Preferably, the present invention utilizes Cl and I.
De acordo com a presente invenção os “catalisadores de complexo quiral de rutênio, irídio ou ródio" são definidos como complexos formados por um sistema metal-ligante quiral que podem ser formados in situ ou utilizados prontos e que são apropriados para promover redução com alta enantiosseletividade. O catalisador utilizado na etapa (a) é preferencialmente à base de rutênio e, mais preferencialmente, o catalisador à base de rutênio é formado por RuChÍp-cumeno) e por ligante (R,R)-TsDPEN ((1R,2R)- (+)-N- (4- Toluenossulfonil)- 1,2- difeniletilenodiamina). O referido catalisador é empregado em uma quantidade de pelo menos 0,2 mol%, preferencialmente entre 0,5 mol% e 15 mo!%. A utilização de catalisadores à base de rutênio, irídio ou ródio para a redução enantiosseletiva é particularmente vantajosa para a aplicação industrial, uma vez que não necessitam de atmosfera inerte e não são altamente tóxicos.In accordance with the present invention "ruthenium, iridium or rhodium chiral complex catalysts" are defined as complexes formed by a chiral metal-binder system which may be formed in situ or used ready and which are suitable for promoting high enantioselectivity reduction. The catalyst used in step (a) is preferably ruthenium based and most preferably the ruthenium based catalyst is formed by RuChIP-cumene) and (R, R) -TsDPEN ((1R, 2R) - (+) - N- (4-Toluenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine) Said catalyst is employed in an amount of at least 0.2 mol%, preferably between 0.5 mol% and 15 mo%. The use of ruthenium, iridium or rhodium based catalysts for enantioselective reduction is particularly advantageous for industrial application as they do not require an inert atmosphere and are not highly toxic.
De forma preferida, o processo para preparação dos compostos de fórmula (il) de acordo com a presente invenção pode ser ilustrado pelo esquema 3: Opcionalmente, quando Rz do composto (lia) for um derivado de ácido sulfônico, então a etapa (a) do processo descrito acima pode ser precedida pela etapa de: (a1) ativar uma acetofenona precursora de fórmula (llb): em que R1 é conforme definido acima; sendo que a referida ativação é realizada através de uma reação de sulfonilação utilizando um derivado de ácido sulfônico, preferencialmente os compostos incluídos na fórmula (llc), abaixo, na presença de um composto de iodo hipervalente como catalisador e um co-oxidante e em um solvente reacional: em que R3 é selecionado dentre os radicais -CH3, fenil ou fenil substituído; preferencialmente o fenil substituído é o radical toluila.Preferably, the process for preparing the compounds of formula (II) according to the present invention may be illustrated by Scheme 3: Optionally, when Rz of compound (IIa) is a sulfonic acid derivative, then step (a) The process described above may be preceded by the step of: (a1) activating a precursor acetophenone of formula (11b): wherein R1 is as defined above; said activation being carried out by a sulfonylation reaction using a sulfonic acid derivative, preferably the compounds included in formula (llc) below, in the presence of a hypervalent iodine compound as catalyst and a co-oxidant and in a reaction solvent: wherein R3 is selected from the radicals -CH3, phenyl or substituted phenyl; preferably substituted phenyl is the toluyl radical.
Preferencialmente, o solvente reacional utilizado na reação da etapa (a1) é selecionado dentre acetonitrila ou clorofórmio, mais preferencialmente acetonitrila.Preferably, the reaction solvent used in the reaction of step (a1) is selected from acetonitrile or chloroform, more preferably acetonitrile.
De acordo com a presente invenção a “acetofenona ativada” é definida como sendo um composto da função acetofenona que possui um grupo de partida na posição alfa ao grupo carbonila que possibilita a reação de ciclização. Os grupos de partidas da presente invenção são preferencialmente radicais derivados do ácido sulfônico, -OH ou halogênios. Preferencialmente, os radicais derivados do ácido sulfônico são selecionados dentre metanossulfonila, benzenossulfonila ou toluenossulfonila.In accordance with the present invention, "activated acetophenone" is defined as a compound of the acetophenone function having an alpha-leaving group to the carbonyl group which enables the cyclization reaction. The leaving groups of the present invention are preferably radicals derived from sulfonic acid, -OH or halogens. Preferably, radicals derived from sulfonic acid are selected from methanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl.
De acordo com a presente invenção a “acetofenona precursora” é definida como um composto inicial, com função cetona, necessária para inserção do grupo de partida. O processo da presente invenção pode partir de uma acetofenona já ativada ou de uma acetofenona precursora que deve ser submetida a uma sulfonilação para introdução deste grupo de partida.According to the present invention the "precursor acetophenone" is defined as a starting compound with ketone function necessary for insertion of the leaving group. The process of the present invention may start from an already activated acetophenone or a precursor acetophenone which must be sulfonylated to introduce this starting group.
De acordo com a presente invenção o “composto de fórmula (llc)” é definido como sendo um ácido sulfônico que participa como reagente para formação in situ do catalisador de iodo hipervalente e para introdução do grupo de partida na acetofenona precursora. O “catalisador de iodo hipervalente” da presente invenção é definido como sendo um composto de iodo trivalente que pode ser utilizado pronto ou formado in situ. Particuiarmente, o catalisador de iodo hipervalente da presente invenção é formado in situ através de um iodeto de arila precursor capaz de formar a referida espécie de iodo trivalente na presença de um co-oxidante e de um ácido sulfônico, sendo a fórmula do iodeto de arila: Em que Ri e R2 são selecionados de H, Cl, Br, F, OCHF2l OCF3) Me, OMe.According to the present invention the "compound of formula (IIc)" is defined as a sulfonic acid which participates as a reagent for in situ formation of the hypervalent iodine catalyst and for introduction of the leaving group into the precursor acetophenone. The "hypervalent iodine catalyst" of the present invention is defined as a trivalent iodine compound that can be used ready or formed in situ. Particularly, the hypervalent iodine catalyst of the present invention is formed in situ by a precursor aryl iodide capable of forming said trivalent iodine species in the presence of a co-oxidant and a sulfonic acid, the formula being aryl iodide. Wherein R 1 and R 2 are selected from H, Cl, Br, F, OCHF 21 (1) Me, OMe.
Preferivelmente o iodeto de arila é selecionado dentre iodobenzeno, iodo p-metilbenzeno, iodo p-clorobenzeno ou iodo m- metóxibenzeno. Mais preferencialmente, o iodeto de arila é o iodobenzeno.Preferably the aryl iodide is selected from iodobenzene, p-methylbenzene iodine, p-chlorobenzene iodine or m-methoxybenzene iodine. More preferably, the aryl iodide is iodobenzene.
Particularmente, o iodeto de arila é utilizado na reação em quantidade suficiente para proporcionar 1 a 100 mol% de iodo hipervalente, preferencíafmente a 20 mol%.Particularly, aryl iodide is used in the reaction in an amount sufficient to provide 1 to 100 mol% of hypervalent iodine, preferably 20 mol%.
De acordo com a presente invenção, o catalisador poderá ser utilizado na forma de iodo hipervalente previamente preparado. Neste caso, não há necessidade de adicionar o co-oxidante, nem o ácido sulfônico da fórmula (lic). O composto de iodo hipervalente previamente preparado pode ser adicionado na reação a uma quantidade de pelo menos 1 a 4 equivalentes. O referido co-oxidante da reação de sulfonilação é selecionado dentre o grupo que consiste em ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrogênio ou perboratos. Preferencialmente, o co-oxidante da presente invenção é o ácido m-cloroperoxibenzoico. O referido co-oxidante da reação de sulfonilação é adicionado na reação em uma quantidade de pelo menos 1 a 2 equivalentes.In accordance with the present invention, the catalyst may be used in the form of previously prepared hypervalent iodine. In this case, there is no need to add the co-oxidant or sulfonic acid of the formula (lic). The previously prepared hypervalent iodine compound may be added in the reaction to an amount of at least 1 to 4 equivalents. Said sulfonylation reaction co-oxidant is selected from the group consisting of m-chloroperoxybenzoic acid, hydrogen peroxide or perborates. Preferably, the co-oxidant of the present invention is m-chloroperoxybenzoic acid. Said sulfonylation reaction co-oxidant is added to the reaction in an amount of at least 1 to 2 equivalents.
Preferencialmente, o co-oxidante é adicionado em uma quantidade de 1,30 a 1,50 equivalentes.Preferably, the co-oxidant is added in an amount of from 1.30 to 1.50 equivalents.
De forma preferida, o processo de preparação dos compostos de fórmula (II) partindo de uma acetofenona precursora de acordo com a presente invenção pode ser ilustrado pelo esquema 4: Em uma terceira realização, a presente invenção apresenta adicionalmente novos compostos opticamente ativos que são representados pela fórmula (II): em que R1 é selecionado dentre hidrogênio ou cloro e R2 é um radical selecionado dentre o grupo que consiste de derivados de ácido sulfônico, -OH ou halogêníos.Preferably, the process of preparing the compounds of formula (II) starting from a precursor acetophenone according to the present invention may be illustrated by Scheme 4: In a third embodiment, the present invention additionally features novel optically active compounds which are represented by by the formula (II): wherein R1 is selected from hydrogen or chlorine and R2 is a radical selected from the group consisting of sulfonic acid, -OH or halogen derivatives.
Preferencialmente, a presente invenção se refere aos compostos de fórmula (II) em que R2 é um radical selecionado dentre derivados de ácido sulfônico, preferencialmente, metanossulfonila, benzenossulfonila ou toluenossulfonila.Preferably, the present invention relates to compounds of formula (II) wherein R2 is a radical selected from sulfonic acid derivatives, preferably methanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl.
Os novos compostos da presente invenção são particularmente úteis para serem empregados como intermediários avançados no processo de preparação dos agentes antifúngicos de fórmula (I).The novel compounds of the present invention are particularly useful for use as advanced intermediates in the process of preparing antifungal agents of formula (I).
De forma a ilustrar a realização da presente invenção, embora sem limitar o seu escopo, são apresentados os seguintes exemplos: Exemplos Exemplo 1 - Obtenção do (S)-metanossulfonato de 2-(2.4-diclorofeniU-2- HIDROXIETILATo illustrate the embodiment of the present invention, but without limiting its scope, the following examples are presented: Examples Example 1 - Obtaining 2- (2,4-dichlorophenyl-2-hydroxyethyl) (S) -methanesulfonate
Uma solução de 2 mL de ácido fórmico, trietilamina (5:2), 6,2 mg de RuCI2(p-cumeno) (dímero) e 7,3 mg de (S,S)-TsDPEN à 28°C é agitada por 30 minutos .A solution of 2 mL of formic acid, triethylamine (5: 2), 6.2 mg RuCl 2 (p-cumene) (dimer) and 7.3 mg (S, S) -TsDPEN at 28 ° C is stirred. 30 minutes .
Adicionar 1,13 g de metanossulfonato de 2-(2,4-diclorofentla)-2- oxoetila e 5 mL de acetato de etila e deixar o sistema sob agitação.Add 1.13 g of 2- (2,4-dichlorophentyl) -2-oxoethyl methanesulfonate and 5 mL of ethyl acetate and leave the system under stirring.
Ao final da reação, adicionar 40 mL de acetato de etila e 40 mL de solução saturada de cloreto de sódio e deixar sob agitação.At the end of the reaction, add 40 mL of ethyl acetate and 40 mL of saturated sodium chloride solution and allow to stir.
Transferir o extrato orgânico para um erlenmeyer, adicionar Na2S04 anidro. Reservar para purificação posterior que pode ser realizada por métodos convencionais conhecidos do estado da técnica. Em seguida, evaporar o solvente em evaporador rotativo (60-70° C) até eliminar todo o solvente.Transfer the organic extract to a conical flask, add anhydrous Na2SO4. Set aside for further purification which may be carried out by conventional methods known in the prior art. Then evaporate the solvent in a rotary evaporator (60-70 ° C) until all solvent is removed.
Exemplo 2 - ativação da acetofenona precursora para o exemplo 1 Em um reator, adicionar 1,36 kg de 2\4’-dicloroacetofenona, 0,29 L de iodobenzeno e 7,20 L de acetonitrila e deixar sob agitação.Example 2 - Activation of Precursor Acetophenone for Example 1 In a reactor, add 1.36 kg of 2'-4'-dichloroacetophenone, 0.29 L of iodobenzene and 7.20 L of acetonitrile and allow to stir.
Adicionar 1,77 kg de ácido m-cloroperbenzóico e depois 1,035 L de ácido metassulfônico, de modo que a temperatura do meio reacional não ultrapasse 55 °C.Add 1,77 kg of m-chloroperbenzoic acid and then 1,035 l of metasulfonic acid so that the temperature of the reaction medium does not exceed 55 ° C.
Adicionar mais 445 g de ácido m-cloroperbenzoico e efetuar adições de 90 g até consumo total da cetona. Em seguida, resfriar o sistema reacional para a temperatura ambiente.Add another 445 g of m-chloroperbenzoic acid and make 90 g additions until total ketone consumption. Then cool the reaction system to room temperature.
Adicionar 10 L de diclorometano e 18 L de água purificada, sob agitação. Em seguida, adicionar 1,51 kg de bicarbonato de sódio. Deixar em agitação por 30 minutos e separar a fase aquosa.Add 10 L of dichloromethane and 18 L of purified water while stirring. Then add 1.51 kg of baking soda. Stir for 30 minutes and separate the aqueous phase.
Transferir a fase orgânica obtida para o reator e adicionar 18 L de água purificada e 1,51 kg de bicarbonato de sódio sob agitação. Deixar em agitação por 30 minutos e separar a fase aquosa.Transfer the obtained organic phase to the reactor and add 18 L of purified water and 1.51 kg of sodium bicarbonate while stirring. Stir for 30 minutes and separate the aqueous phase.
Transferir a fase orgânica obtida e 18 L de água purificada para o reator e deixar sob agitação. Adicionar 4,5 kg de cloreto de sódio, deixar sob agitação por 30 minutos e separar a fase aquosa.Transfer the obtained organic phase and 18 L of purified water to the reactor and allow to stir. Add 4.5 kg of sodium chloride, allow to stir for 30 minutes and separate the aqueous phase.
Transferir a fase orgânica obtida para o reator e, sob agitação, adicionar sulfato de sódio anidro para secagem do solvente, seguido de filtração e destilação à vácuo do filtrado.Transfer the obtained organic phase to the reactor and, under stirring, add anhydrous sodium sulfate for solvent drying, followed by filtration and vacuum distillation of the filtrate.
Resfriar o sistema reacional para a temperatura ambiente e, adicionar 6.000 mL de isopropanoi, sob agitação. Resfriar o sistema reacional para 0 °C e deixar em agitação por 1 hora.Cool the reaction system to room temperature and add 6,000 mL of isopropanol under stirring. Cool the reaction system to 0 ° C and allow to stir for 1 hour.
Desligar a agitação, filtrar e lavar o sólido com isopropanoi.Turn off stirring, filter and wash the solid with isopropanol.
Exemplo 3 - obtenção oo R-(-HE-r4-(2.4-DiCLOROFENiü1 .3-ditiolan-2- IUDENOl-1 -IMIPAZOLIL ACETONITRILA ÍLULICONAZOL) Adicionar à temperatura ambiente 77,0 g do (S)-metanossulfonato de 2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxietila obtido no Exemplo 1, 1.350 mL de diclorometano, 60 mL de trietilamina e deixar sob agitação. Resfriar o sistema entre 0 e 5 °C.Example 3 - Obtaining o R - (- HE-r4- (2,4-Di-Chlorophenyl-1,3-dithiolan-2-IUDENO-1-IMIPAZOLYL ACETONITRIL ILULICONAZOLE) Add to room temperature 77.0 g of 2- (S) -methanesulfonate ( 2,4-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl obtained in Example 1, 1,350 mL dichloromethane, 60 mL triethylamine and allow to stir Cool the system to 0 to 5 ° C.
Adicionar 25 mL de cloreto de metanossulfonila e ao final da reação lavar a solução com água, seguido de ácido diluído e solução de bicarbonato de sódio saturada.Add 25 mL of methanesulfonyl chloride and at the end of the reaction wash the solution with water, followed by dilute acid and saturated sodium bicarbonate solution.
Adicionar Na2S04 anidro e filtrar lavando o sai com 1350 mL de diclorometano, posteriormente evaporar o solvente. O sólido obtido ao final do processo descrito acima é o composto denominado por (S)-dimetanossulfonato de 1 -(2,4-diclorofenil)etano-1,2-di-ila.Add anhydrous Na 2 SO 4 and filter by washing the solution with 1350 mL of dichloromethane, then evaporate the solvent. The solid obtained at the end of the process described above is the compound named 1- (2,4-dichlorophenyl) ethane-1,2-diyl (S) -dimethanesulfonate.
Em seguida, adicionar, à temperatura ambiente, 1,4 g de KOH em 20 mL de DMSO e deixar sob agitação Segue-se a adição de 1,5 g de 1-cianometil- imidazol e 0,87 mL de CS2 em 20 mL de DMSO e deixando sob agitação à temperatura ambiente por 2 horas para preparação da solução de ditioiato.Then add at room temperature 1.4 g KOH in 20 mL DMSO and leave to stir. Then add 1.5 g 1-cyanomethyl imidazole and 0.87 mL CS2 in 20 mL. DMSO and allowed to stir at room temperature for 2 hours to prepare the dithioate solution.
Depois adicionar o ditioiato à solução de dimetanossulfonato de 1- (2,4-diclorofenil)etano-1,2-di-ila (3,63 g) em 20 mL de DMSO à temperatura ambiente. Deixar o sistema sob agitação à temperatura ambiente até a reação se completar.Then add the dithioate to the solution of 1- (2,4-dichlorophenyl) ethane-1,2-diyl dimethanesulfonate (3.63 g) in 20 mL of DMSO at room temperature. Allow the system to stir at room temperature until reaction is complete.
Ao término da reação, adicionar água e gelo e extrair com acetato de etila. Secar a fase orgânica com Na2S04, filtrar e lavar com acetato de etila para obter R-(-)-(E-[4-(2,4-dic!orofenil)1,3-ditiolan-2~iiideno]-1-imidazolil acetonitrila (Luliconazol).At the end of the reaction, add water and ice and extract with ethyl acetate. Dry the organic phase with Na 2 SO 4, filter and wash with ethyl acetate to obtain R - (-) - (E- [4- (2,4-dichlorophenyl) 1,3-dithiolan-2-ylidene] -1- imidazolyl acetonitrile (Luliconazole).
Exemplo 4 - Obtenção do R-(+)-(E)-g-r4-(2-CLOROFENiL)-1 .3-ditiolan-2- ILIDEN01-1H-IWHDAZ0L-1-ACETONITRILA ((R)-ENANTIÔMERO DO LANOCONAZOL) O enantiômero (R) do lanoconazol é obtido através do mesmo procedimento descrito no Exemplo 3, partindo, entretanto do composto metanossulfonato de 2-(2-diclorofenil)-2-hidroxietila. O referido metanossulfonato de 2-(2-dicforofenil)-2-hidroxieíila é obtido pelo mesmo procedimento descrito no Exempio 1, utilizando como acetofenona ativada o composto metanossulfonato de 2-(2-diciorofenila)-2- oxoetíia.Example 4 - Obtaining R - (+) - (E) -g-r4- (2-Chlorophenyl) -1,3-dithiolan-2-ILIDEN01-1H-IWHDAZ0L-1-ACETONYTHRIL ((R) -ENANTIOMER OF LANOCONAZOL ) The lanoconazole (R) enantiomer is obtained by the same procedure as described in Example 3, starting however with 2- (2-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate. Said 2- (2-dichlorophenyl) -2-hydroxyethyl methanesulfonate is obtained by the same procedure as described in Example 1, using as the activated acetophenone the 2- (2-dicyiorophenyl) -2-oxoethyl methanesulfonate compound.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| B03A | Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according art. 34 industrial property law | ||
| B07E | Notice of approval relating to section 229 industrial property law |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B07A | Technical examination (opinion): publication of technical examination (opinion) | ||
| B09B | Decision: refusal | ||
| B09B | Decision: refusal |
Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL |