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BRPI0813191B1 - SULFOXIDATION PROCESS OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS - Google Patents

SULFOXIDATION PROCESS OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS Download PDF

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BRPI0813191B1
BRPI0813191B1 BRPI0813191-0A BRPI0813191A BRPI0813191B1 BR PI0813191 B1 BRPI0813191 B1 BR PI0813191B1 BR PI0813191 A BRPI0813191 A BR PI0813191A BR PI0813191 B1 BRPI0813191 B1 BR PI0813191B1
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BR
Brazil
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oxaziridine
reaction
mol
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Application number
BRPI0813191-0A
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Portuguese (pt)
Inventor
Sudarshan Golakchandra Maikap
Dagesing Rajendra Mahale
Keshav Mukund Gurjar
Ramsing Mahesh Rajput
Sadashiv Prashant Gawari
Moreshwar Milind Gharpure
Ramanlal Satish Mehta
Original Assignee
Emcure Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emcure Pharmaceuticals Limited filed Critical Emcure Pharmaceuticals Limited
Publication of BRPI0813191A2 publication Critical patent/BRPI0813191A2/en
Publication of BRPI0813191B1 publication Critical patent/BRPI0813191B1/en

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Abstract

processo de sulfoxidação de compostos biologicamente ativos. a presente invenção refere-se a um novo processo para o preparo de sulfóxidos, de preferência, preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos de 2-(2-piridilmetil) sulfinil-1 h-benzimidazol por oxidação com oxaziridina na presença de solvente e base adequados.sulfoxidation process of biologically active compounds. The present invention relates to a novel process for the preparation of sulfoxides, preferably stereoselective preparation of substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives of 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-1h-benzimidazole by oxidation with oxaziridine in the presence of suitable solvent and base.

Description

Campo da invenção:Field of invention:

A presente invenção refere-se a um processo melhorado para o preparo de sulfóxidos e, mais especialmente, a invenção provê o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila, substituídos ou não substituídos, da fórmula geral (I) por oxidação com oxaziridina na presença de solvente e base adequados.

Figure img0001
Ri=H; R2 e R3=H, CH3, -OCH3, -OCH2CF3/ -OCH2CH2OCH3, - O (CH2)3.OCH3R4= H, CH3 e R5=H, -OCH3, -OCHF2, R'8= OH, NH2,OR'9/NHRZ9, e RZ9= CI-4 alquilaA= CH, NThe present invention relates to an improved process for the preparation of sulfoxides and, more especially, the invention provides for the stereoselective preparation of substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives of the general formula (I) by oxidation with oxaziridine in the presence of suitable solvent and base.
Figure img0001
Ri=H; R2 and R3=H, CH3, -OCH3, -OCH2CF3/ -OCH2CH2OCH3, -O(CH2)3.OCH3R4=H, CH3 and R5=H, -OCH3, -OCHF2, R'8=OH, NH2,OR' 9/NHRZ9, and RZ9=CI-4 alkylA=CH, N

Antecedentes da invenção:Background of the invention:

Existem sulfóxidos contendo um centro assimétrico no átomo de enxofre e, por conseguinte, estão presentes em forma de dois isômeros ópticos, ou seja, enantiômeros. A obtenção de compostos com propriedades farmacocinéticas e metabólicas melhoradas é desejável, para que exibam um perfil terapêutico melhor como, por exemplo, menor grau de variação interindividual.There are sulfoxides containing an asymmetric center in the sulfur atom and, therefore, they are present in the form of two optical isomers, that is, enantiomers. Obtaining compounds with improved pharmacokinetic and metabolic properties is desirable, so that they exhibit a better therapeutic profile, such as, for example, a lower degree of inter-individual variation.

Os compostos da fórmula geral (I) são preparados geralmente a partir de intermediários sulfetos correspondentes pela oxidação do grupo tioéter, utilizando diferentes agentes oxidantes. Esses processos da arte anterior são acompanhados geralmente pela formação dos derivados sulfona correspondentes como impurezas. Além do mais, os sulfetos não reagidos podem também estar presentes como impurezas no produto final. A natureza altamente semelhante, em termos de propriedades físico-químicas, das impurezas associadas dificulta a sua separação e, consequentemente, o produto de interesse resultante é propenso a estar contaminado.The compounds of general formula (I) are generally prepared from corresponding sulfide intermediates by oxidizing the thioether group using different oxidizing agents. Such prior art processes are generally accompanied by the formation of the corresponding sulfone derivatives as impurities. Furthermore, unreacted sulfides can also be present as impurities in the final product. The highly similar nature, in terms of physicochemical properties, of the associated impurities makes their separation difficult and, consequently, the resulting product of interest is prone to be contaminated.

A impureza sulfona, formada durante a conversão do sulfeto para sulfóxido devido à sobre-oxidação, é uma questão inquietante. A impureza sulfona decorre principalmente da sobre-oxidação, a qual, por sua vez, está relacionada a agentes oxidantes. A oxidação, portanto, precisa ser controlada.Sulfone impurity, formed during the conversion of sulfide to sulfoxide due to over-oxidation, is a troubling issue. Sulfone impurity is mainly due to over-oxidation, which in turn is related to oxidizing agents. Oxidation therefore needs to be controlled.

O documento US 5,929,244 expõe um método para o preparo de esomeprazol, utilizando (3’S,2R)-(-)-N-(fenilsulfonil)-(3,3-diclorocanforil) oxaziridina na presença de trietilamina, como base, e tetracloreto de carbono como solvente. A pureza óptica é de 94%, porém, contudo, o rendimento obtido é somente de 22%, tornando o processo, desse modo, inviável para uso comercial. Além do mais, há ainda a combinação de uso de tetracloreto de carbono como solvente, o qual é banido em escala industrial.US 5,929,244 discloses a method for the preparation of esomeprazole, using (3'S,2R)-(-)-N-(phenylsulfonyl)-(3,3-dichlorocamphoryl) oxaziridine in the presence of triethylamine as base and carbon tetrachloride as a solvent. Optical purity is 94%, however, the yield obtained is only 22%, thus making the process unfeasible for commercial use. Furthermore, there is also the combination of using carbon tetrachloride as a solvent, which is banned on an industrial scale.

O documento US 5,948,789 descreve a síntese enântio-seletiva do enantiômero isolado de 2-(2-piridinil-metil-sufinil)-1H-benzimidazóis, bem como de outros sulfóxidos estruturalmente correlates. O processo de oxidação é conduzido na presença de base, agente oxidante, complexo quiral de titânio e um solvente. No entanto, este sofre de uma grande desvantagem pelo alto teor de impureza sulfona formada no processo. Ademais, esses métodos têm empecilhos óbvios por requerem isopropóxido de titânio, o qual não pode ser recuperado e é perigoso para o meio ambiente. Adicionalmente, o reagente utilizado para indução quiral é o tartarato de dietila, difícil de ser recuperado pela epimerização e hidrólise durante os preparativos (workup). O reagente utilizado para oxidação é hidroperóxido de cumeno, substância explosiva e perigosa, além de ser de alto custo.US 5,948,789 describes the enantioselective synthesis of the isolated enantiomer of 2-(2-pyridinyl-methyl-sufinyl)-1H-benzimidazoles, as well as other structurally related sulfoxides. The oxidation process is carried out in the presence of a base, an oxidizing agent, a chiral titanium complex and a solvent. However, it suffers from a major disadvantage due to the high content of sulfone impurity formed in the process. Furthermore, these methods have obvious drawbacks as they require titanium isopropoxide, which cannot be recovered and is dangerous for the environment. Additionally, the reagent used for chiral induction is diethyl tartrate, which is difficult to be recovered by epimerization and hydrolysis during preparations (workup). The reagent used for oxidation is cumene hydroperoxide, an explosive and hazardous substance, in addition to being costly.

O documento US 6,919,459 faz uma referência de passagem à utilização de N- sulfonil oxaziridinas para a oxidação de sulfetos para sulfóxidos. No entanto, a referida patente não sugere, nem expõe qualquer método para esta oxidação com quaisquer N-sulfonil oxaziridinas.US 6,919,459 makes a passing reference to the use of N-sulfonyl oxaziridines for the oxidation of sulfides to sulfoxides. However, said patent does not suggest, nor does it expose any method for this oxidation with any N-sulfonyl oxaziridines.

O Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1988, 1753-7 ensina um método para o preparo de sulfóxidos quirais empregando (+)-(3-oxo-canfor sulfonil) oxaziridina. Excesso enantiomérico máximo de aproximadamente 60% foi observado, valor que representa uma limitação para finalidades industriais.The Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1988, 1753-7 teaches a method for preparing chiral sulfoxides employing (+)-(3-oxo-camphor sulfonyl) oxaziridine. A maximum enantiomeric excess of approximately 60% was observed, which represents a limitation for industrial purposes.

O Chemical Sciences (1990), 45(12), 1689-94 expõe um método para oxidação de sulfetos para sulfóxidos com canfor-lactona-sulfonil oxaziridina, 3-endo-bromocanfor- sulfonil oxaziridina, etc. Um solvente carcinogênico como tetracloreto de carbono foi o preferido, uma vez que forneceu o excesso enantiomérico mais alto (até 85%). Outra limitação de “concentração padrão” requer diluição mais alta para o solvente preferido exposto no exemplo único.

Figure img0002
3-canfor-lactona-sulfonil oxaziridina (IIA)
Figure img0003
3-endo-bromocanforil sulfonil oxaziridina (IIB)Chemical Sciences (1990), 45(12), 1689-94 discloses a method for oxidizing sulfides to sulfoxides with camphor-lactone-sulfonyl oxaziridine, 3-endo-bromocamphorsulfonyl oxaziridine, etc. A carcinogenic solvent such as carbon tetrachloride was preferred as it provided the highest enantiomeric excess (up to 85%). Another “standard concentration” limitation requires higher dilution for the preferred solvent set out in the single example.
Figure img0002
3-camphor-lactone-sulfonyl oxaziridine (IIA)
Figure img0003
3-endo-bromocamphoryl sulfonyl oxaziridine (IIB)

No entanto, tetracloreto de carbono não é utilizado na indústria farmacêutica por sua natureza carcinogênica e altamente tóxica. Este excesso enantiomérico medíocre é possível para os substratos com grande diferença em ambos os lados do grupo sulfeto. Para substratos como benzil fenil sulfeto, o excesso enantiomérico é drasticamente deficiente (36%). A limitação é combinada à utilização de tetracloreto de carbono. Por conseguinte, o uso de oxaziridina ensina distanciar-se de substratos tais como benzil fenil sulfeto. O tempo necessário para a reação opcional pode ser de até 160 horas. Com menos tempo de reação, o excesso enantiomérico é bastante deficiente, bem abaixo dos limites industrialmente aceitáveis.However, carbon tetrachloride is not used in the pharmaceutical industry due to its carcinogenic and highly toxic nature. This mediocre enantiomeric excess is possible for substrates with a large difference on both sides of the sulfide group. For substrates such as benzyl phenyl sulfide, the enantiomeric excess is drastically deficient (36%). The limitation is combined with the use of carbon tetrachloride. Therefore, the use of oxaziridine teaches to move away from substrates such as benzyl phenyl sulfide. The time required for the optional reaction can be up to 160 hours. With less reaction time, the enantiomeric excess is quite deficient, well below industrially acceptable limits.

O Journal of Organic Chemistry 1992, 57(26), 7274-7285 expõe um método para o preparo de [(8,8-dihalocanforil) sulfonil] oxaziridinas e um processo para a oxidação de sulfetos para sulfóxidos empregando clorofórmio deuterado. Em escala industrial, o uso de solventes deuterados é de custo proibitivo. Ademais, essa referência mostra o uso de tetracloreto de carbono como solvente, o qual não é permitido no setor conforme citado anteriormente. Além do mais, o excesso enantiomérico do isômero desejado é obtido no intervalo de 1-75%, percentual bem baixo para o preparo de qualquer composto farmacêutico opticamente puro. Uma tentativa para obter este excesso enantiomérico requer também temperatura rigorosa e proibitiva da reação de -78 °C para solvente de rotina.The Journal of Organic Chemistry 1992, 57(26), 7274-7285 discloses a method for the preparation of [(8,8-dihalocamphoryl) sulfonyl] oxaziridines and a process for the oxidation of sulfides to sulfoxides employing deuterated chloroform. On an industrial scale, the use of deuterated solvents is cost prohibitive. Furthermore, this reference shows the use of carbon tetrachloride as a solvent, which is not allowed in the sector as mentioned above. Furthermore, the enantiomeric excess of the desired isomer is obtained in the range of 1-75%, a very low percentage for the preparation of any optically pure pharmaceutical compound. An attempt to obtain this enantiomeric excess also requires a stringent and prohibitive reaction temperature of -78°C for routine solvent.

Outro método para conduzir a síntese enântio-seletiva é pelo uso de oxaziridinas quirais (III) (Journal of American Chemical Society 1992, 114, 1428-1437). Usando oxaziridinas quirais, o e.e é aceitável para os sulfetos proquirais, por exemplo, quando o sulfeto proquiral possui um susbtituinte de grande volume, como 9-antrila, e o outro, do tipo metila. A reação depende também do solvente, e rende mais e.e. em CCU, o qual não é nem um pouco favorável para o ambiente. Os oxiranos quirais utilizados para a oxidação são

Figure img0004
O e.e. é melhor quando X é halogênio em vez de hidrogênio. Desse modo, o uso de oxiranos quirais para produzir PPIs enantiomericamente puros não é conhecido na arte e, ao mesmo tempo, é limitado devido a: a) tamanho de grupos no sulfeto proquiral, b) substituição em oxaziridinas quirais, c) solvente, etc.Another method for conducting enantioselective synthesis is by the use of chiral oxaziridines (III) (Journal of American Chemical Society 1992, 114, 1428-1437). Using chiral oxaziridines, ee is acceptable for prochiral sulfides, for example, when the prochiral sulfide has a large volume substitute such as 9-anthryl and the other a methyl type. The reaction is also solvent dependent, and yields more ee in CCU, which is not environmentally friendly at all. The chiral oxiranes used for oxidation are
Figure img0004
The ee is better when X is halogen rather than hydrogen. Thus, the use of chiral oxiranes to produce enantiomerically pure PPIs is not known in the art and, at the same time, it is limited due to: a) size of groups in the prochiral sulfide, b) substitution on chiral oxaziridines, c) solvent, etc. .

O Tetrahedron Asymmetry 1995, 6(12), 2911-2914 expõe um método para a oxidação de sulfetos para sulfóxidos, utilizando [(3,3-dimetoxicanforil) sulfonil]oxaziridina (IV) na presença de peróxido de hidrogênio. A utilização desta oxaziridina dá origem a sulfóxidos a partir de sulfetos não arila com boa enântio- seletividade.

Figure img0005
[(3,3-dimetoxicanforil)sulfonil]iminaTetrahedron Asymmetry 1995, 6(12), 2911-2914 presents a method for the oxidation of sulfides to sulfoxides, using [(3,3-dimethoxycamphoryl)sulfonyl]oxaziridine (IV) in the presence of hydrogen peroxide. The use of this oxaziridine gives sulfoxides from non-aryl sulfides with good enantioselectivity.
Figure img0005
[(3,3-dimethoxycamphoryl)sulfonyl]imine

A desvantagem deste método reside no fato de que quando sulfetos de arila são oxidados, o excesso enantiomérico do isômero desejado é somente em torno de 61%, consequentemente, este método não é viável em escala industrial para 15 oxidação de ingredientes farmacêuticos ativos com substituintes arila.The disadvantage of this method lies in the fact that when aryl sulfides are oxidized, the enantiomeric excess of the desired isomer is only around 61%, therefore, this method is not feasible on an industrial scale for oxidation of active pharmaceutical ingredients with aryl substituents .

O Indian Journal of Chemistry 2001, 40B, 1132-1133 ensina (Esquema II) que alquil alquiltiometil sulfetos e aril ariltiometil sulfetos podem ser oxidados para os respectivos sulfóxidos pela 10-canforil sulfonil oxaziridina com 70-80% de rendimento e 90-95% de enântio-seletividade. Para que esse tipo de produto possa ser obtido, é necessário que a purificação seja efetuada por cromatografia preparativa em camada fina. No entanto, em escala industrial, tal purificação não é possível.The Indian Journal of Chemistry 2001, 40B, 1132-1133 teaches (Scheme II) that alkyl alkylthiomethyl sulfides and aryl arylthiomethyl sulfides can be oxidized to the respective sulfoxides by 10-camphoryl sulfonyl oxaziridine in 70-80% yield and 90-95% of enantio-selectivity. For this type of product to be obtained, purification must be carried out by preparative thin layer chromatography. However, on an industrial scale, such purification is not possible.

O método refere-se à oxidação de um grupo sulfeto contendo um grupo arila ou alquila, em um lado, ou um grupo alquila no outro. Não há exemplo de oxidação, no qual o grupo sulfeto contenha um grupo de grande volume em qualquer lado, já que um grupo de grande volume tende a alterar a seletividade enantiomérica, existindo a probabilidade de ser obtida baixa seletividade enantiomérica.The method refers to the oxidation of a sulfide group containing an aryl or alkyl group on one side or an alkyl group on the other. There is no example of oxidation in which the sulfide group contains a large-volume group on either side, as a large-volume group tends to change the enantiomeric selectivity, with the probability of obtaining low enantiomeric selectivity.

O Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410 ensina um método para o preparo de (R)-lansoprazol, utilizando um sistema catalítico heterogêneo, constituído por WO3, 30% de H2O2 e alcalóides de cinchona. O uso industrial deste sistema é bastante restrito devido ao uso de reagentes de alto custo como WO3 e alcalóides de cinchona. Outra restrição ocorre também pelos riscos de H2O2.Ternois James et. al. (Tetrahedron Asymmetry 18, 2007, 2959-2964) expõem um método para oxidação enântio-seletiva do grupo sulfeto para sulfóxido, usando uma oxaziridina da fórmula (V), para o preparo de certos compostos farmacêuticos.

Figure img0006
The Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407-410 teaches a method for the preparation of (R)-lansoprazole, using a heterogeneous catalytic system, constituted by WO3, 30% of H2O2 and cinchona alkaloids. The industrial use of this system is quite restricted due to the use of expensive reagents such as WO3 and cinchona alkaloids. Another restriction also occurs due to the risks of H2O2.Ternois James et. al. (Tetrahedron Asymmetry 18, 2007, 2959-2964) disclose a method for enantio-selective oxidation of the sulfide group to sulfoxide, using an oxaziridine of formula (V), for the preparation of certain pharmaceutical compounds.
Figure img0006

No entanto, há várias desvantagens associadas a este método, conforme citado nesta exposição. O método utiliza tetracloreto de carbono ou líquidos iônicos, e o tempo da reação é de aproximadamente 48 horas, reduzindo a eficiência do processo.However, there are several disadvantages associated with this method, as noted in this exhibit. The method uses carbon tetrachloride or ionic liquids, and the reaction time is approximately 48 hours, reducing the efficiency of the process.

O uso de tetracloreto de carbono possui diversos efeitos adversos sobre a saúde, dado que o tetracloreto de carbono é um solvente carcinogênico e um agente que causa a perda de ozônio. A exposição crônica ao tetracloreto de carbono pode afetar o sistema nervoso central, causar dano ao fígado e ao rim e poderia resultar em câncer. Ademais, o uso de líquido iônico, como hexafluorfosfato de 1-butil-3- metilimidazólio, reconhecido por não ser volátil, acarreta graves problemas durante a secagem de ingredientes farmacêuticos ativos. É possível utilizar estes líquidos iônicos como o solvente para o seu preparo, devido a não volatilidade dos mesmos; além disso, estes líquidos iônicos requerem o uso de aparelho ultra-sônico para degradar soluções de líquidos iônicos à base de imidazólio com peróxido de hidrogênio e ácido acético para compostos relativamente inócuos. Adicionalmente, o excesso enantiomérico obtido utilizando reagente oxaziridina é de até 78%, o qual é insuficiente.The use of carbon tetrachloride has several adverse health effects, as carbon tetrachloride is a carcinogenic solvent and an agent that causes ozone loss. Chronic exposure to carbon tetrachloride can affect the central nervous system, cause liver and kidney damage, and could result in cancer. Furthermore, the use of an ionic liquid, such as 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate, which is known to be non-volatile, causes serious problems during the drying of active pharmaceutical ingredients. It is possible to use these ionic liquids as the solvent for their preparation, due to their non-volatility; in addition, these ionic liquids require the use of an ultrasonic device to degrade imidazolium-based ionic liquid solutions with hydrogen peroxide and acetic acid to relatively innocuous compounds. Additionally, the enantiomeric excess obtained using oxaziridine reagent is up to 78%, which is insufficient.

O Organic Letters 2007, 9(12), 2265-2268 expõe um método para o preparo de (R)- lansoprazol, a partir do intermediário sulfeto correspondente, envolvendo a oxidação com uma oxaziridina da fórmula (VI), obtida de derivado de azacolesterol.

Figure img0007
Organic Letters 2007, 9(12), 2265-2268 presents a method for the preparation of (R)-lansoprazole, from the corresponding sulfide intermediate, involving oxidation with an oxaziridine of formula (VI), obtained from an azacholesterol derivative .
Figure img0007

O método requer baixa temperatura, em torno de -70 °C, e a conversão resultante do intermediário de sulfeto para o produto desejado é de somente 60%. Devido às condições rigorosas de temperatura e a baixa conversão produzida, além de as desvantagens causadas pelos agentes oxidantes, este método não é adequado para finalidades industriais.The method requires a low temperature, around -70 °C, and the resulting conversion of the sulfide intermediate to the desired product is only 60%. Due to the stringent temperature conditions and the low conversion produced, in addition to the disadvantages caused by oxidizing agents, this method is not suitable for industrial purposes.

Portanto, há algumas dificuldades associadas ao processo da arte anterior, como baixos rendimentos e pureza enantiomérica, recuperação do reagente quiral utilizado no processo, extrações múltiplas, maiores riscos na unidade industrial, relacionados a quantidades mais altas de peróxidos, o uso de catalisadores de alto custo.Therefore, there are some difficulties associated with the prior art process, such as low yields and enantiomeric purity, recovery of the chiral reagent used in the process, multiple extractions, greater risks in the industrial unit, related to higher amounts of peroxides, the use of high catalysts cost.

Por essa razão, existe uma necessidade não atendida para o desenvolvimento de um processo simples, econômico e que não agrida o meio ambiente para o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila, cuja execução seja conveniente em escala comercial, possa ser operado com segurança e que forneça o produto em alta pureza enantiomérica.For this reason, there is an unmet need for the development of a simple, economical and environmentally friendly process for the stereo-selective preparation of chiral sulfinyl derivatives, which is convenient to carry out on a commercial scale, can be operated safely and that provides the product in high enantiomeric purity.

Objetos da invenção:Objects of the invention:

A presente invenção tem como objeto prover um processo melhorado, simples, econômico e que não agrida o meio ambiente para o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos da fórmula geral (I) com bom rendimento e alta pureza enantiomérica.The present invention aims to provide an improved, simple, economical and environment-friendly process for the stereoselective preparation of substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives of the general formula (I) with good yield and high enantiomeric purity.

Resumo da invenção:Summary of the invention:

A presente invenção refere-se a processo melhorado, simples, econômico e que não agrida o meio ambiente para o preparo estéreo-seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos com menos impureza do tipo sulfona e alta pureza enantiomérica pela oxidação com oxaziridina na presença de solvente e base adequados.The present invention relates to an improved, simple, economical and environmentally friendly process for the stereoselective preparation of substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives with less sulfone-type impurity and high enantiomeric purity by oxidation with oxaziridine in the presence of suitable solvent and base.

Descrição detalhada da invenção:Detailed description of the invention:

Consequentemente, a presente invenção provê um processo para o preparo do composto da fórmula (I), compreendendo as etapas de reação do composto da fórmula (la) com uma oxaziridina da fórmula (VII), na presença de um solvente e de uma base, e de isolamento de um composto da fórmula (I), conforme exigido para substâncias farmacêuticas.

Figure img0008
Ri=H; R2 e R3=H, CM3, -OCRs, -Oesers, -OCH2(CH2)OCH3, -O (CH2)3.OCH3R4= H, CH3 e R5=H, -OCH3, -OCHF2/ R'8= OH, NH2,OR'9,NHR'9/ e R'9= Cl-4 alquilaA=CH,NR9=Rio=H,X, -O-Cl-4 alquila, -O-(CH2)n-O-, onde n=2 ou 3 e cetona,Consequently, the present invention provides a process for the preparation of the compound of the formula (I), comprising the steps of reacting the compound of the formula (la) with an oxaziridine of the formula (VII), in the presence of a solvent and a base, and isolating a compound of formula (I) as required for pharmaceutical substances.
Figure img0008
Ri=H; R2 and R3=H, CM3, -OCRs, -Oesers, -OCH2(CH2)OCH3, -O(CH2)3.OCH3R4=H, CH3 and R5=H, -OCH3, -OCHF2/ R'8=OH, NH2,OR'9,NHR'9/ and R'9=Cl-4 alkylA=CH,NR9=Rio=H,X, -O-Cl-4 alkyl, -O-(CH2)nO-, where n= 2 or 3 and ketone,

O processo, como discutido acima, provoca a oxidação assimétrica de um sulfeto 10 proquiral, a fim de ser obtida a forma enantiomericamente enriquecida do sulfóxido correspondente. O átomo de enxofre do sulfeto não possui assimetria, enquanto que, quando da oxidação estéreo-seletiva, o sulfóxido formado está presente como composto quiral.The process, as discussed above, causes the asymmetric oxidation of a prochiral sulfide in order to obtain the enantiomerically enriched form of the corresponding sulfoxide. The sulfur atom of the sulfide has no asymmetry, whereas, in stereo-selective oxidation, the sulfoxide formed is present as a chiral compound.

Por meio desta oxidação estéreo-seletiva, um dos enantiômeros pode ser obtido em 15 excesso enantiomérico acima do outro.By means of this stereoselective oxidation, one of the enantiomers can be obtained in an enantiomeric excess above the other.

Para fins desta invenção, se

Figure img0009
Em que Ri=H; R2 e R3=H, CH3,-OCH3,-OCH2CF3, -OCH2CH2OCH3, - O (CH2)3.OCH3R4=H, CH3 e R5=H,-OCH3,-OCHF2, A=CH,N, então, o composto da fórmula (I) pode ser selecionado do grupo constituído por prazóis opticamente ativos, tais como pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, pariprazol e omeprazol, ou o composto exposto na patente US 5,776,765.Para fins desta invenção, se
Figure img0010
For the purposes of this invention, if
Figure img0009
Where Ri=H; R2 and R3=H, CH3,-OCH3,-OCH2CF3, -OCH2CH2OCH3, -O(CH2)3.OCH3R4=H, CH3 and R5=H,-OCH3,-OCHF2, A=CH,N, then the compound of formula (I) can be selected from the group consisting of optically active prazoles, such as pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, pariprazole and omeprazole, or the compound disclosed in US patent 5,776,765.
Figure img0010

Em que R’8=OH, NH2, OR’9, NHR’g, e R’9= C1-4 alquila, então, o composto da fórmula (I) pode ser, nessa situação, armodafinil, como exposto na patente US 4,927,855.Where R'8=OH, NH2, OR'9, NHR'g, and R'9=C1-4 alkyl, then the compound of formula (I) may be, in that situation, armodafinil, as disclosed in the US patent. 4,927,855.

O modafinil possui um centro estereogênico no átomo de enxofre e, portanto, existe 15 em forma de dois isômeros ópticos, ou seja, enantiômeros. O modafinil, quimicamente conhecido como 2-[(difenilmetil) sulfinil] acetamida, ou seja, 2(benzidrilsulfinil) acetamida (B) e que pode ser preparado a partir do respectivo sulfeto (A), é um fármaco eugeróico prescrito geralmente para o tratamento de narcolepsia.

Figure img0011
Modafinil has a stereogenic center at the sulfur atom and therefore there are 15 in the form of two optical isomers, that is, enantiomers. Modafinil, chemically known as 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl] acetamide, that is, 2(benzhydrylsulfinyl) acetamide (B) and which can be prepared from the respective sulfide (A), is a commonly prescribed eugeroic drug for treatment of narcolepsy.
Figure img0011

O enantiômero R do modafinil, preferido entre os enantiômeros, é conhecido como armodafinil e seu nome químico é 2-[(R)-(difenilmetil) sulfinil] acetamida. Portanto, o processo da invenção pode ser utilizado para o preparo de qualquer sulfóxido racêmico, cujos exemplos foram expostos acima.The R-enantiomer of modafinil, preferred among the enantiomers, is known as armodafinil and its chemical name is 2-[(R)-(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide. Therefore, the process of the invention can be used for the preparation of any racemic sulfoxide, examples of which were set out above.

Para obter os sulfóxidos racêmicos, as oxaziridinas racêmicas podem ser utilizadas.To obtain racemic sulfoxides, racemic oxaziridines can be used.

O agente oxidante utilizado é um composto da fórmula (VIII)

Figure img0012
The oxidizing agent used is a compound of formula (VIII)
Figure img0012

Em que um ou mais entre R6, R? e Rs são grupamentos quirais com centro quiral. De preferência, forma um sistema cíclico. De preferência, os agentes oxidantes utilizados na presente invenção são isômeros dextrorotatórios ou levorotatórios da (2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina, conforme retratado na fórmula (VII). O (+) enantiômero, ou seja, (+)-(2R,8aS)-10-(canforil sulfonil) oxaziridina é utilizado para obter o respectivo enantiômero do sulfóxido. O (-) isômero do mesmo composto pode ser utilizado também para se obter o composto enantiomericamente enriquecido.

Figure img0013
i) Rg = Rio = H,ii) R9 = Rio = X = Cl, Br, Iiii) Rg = Rio = -O-C1-4 alquilaiv) Rg = R1o = -O-CH2)n-O- onde n = 2,3v) Rg = R10 = cetona,Where one or more between R6, R? and Rs are chiral clusters with a chiral center. Preferably it forms a cyclic system. Preferably, the oxidizing agents used in the present invention are dextrorotatory or levorotatory isomers of (2R,8aS)-10-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine, as depicted in formula (VII). The (+) enantiomer, ie (+)-(2R,8aS)-10-(camphoryl sulfonyl) oxaziridine is used to obtain the respective enantiomer of the sulfoxide. The (-) isomer of the same compound can also be used to obtain the enantiomerically enriched compound.
Figure img0013
i) Rg = R10 = H,ii) R9 = R10 = X = Cl, Br, Iiii) Rg = R10 = -O-C1-4 alkylaiv) Rg = R1o = -O-CH2)nO- where n = 2, 3v) Rg = R10 = ketone,

O agente quiral oxidante, utilizado de acordo com o processo, é oxaziridina quiral, a qual pode ser obtida sem uso de complexos de metal, tais como tetra isopropóxido de titânio. O tetra isopropóxido de titânio representa a enorme carga sobre usina de tratamento de efluentes e, portanto, agride o meio ambiente.The chiral oxidizing agent used according to the process is chiral oxaziridine, which can be obtained without using metal complexes such as titanium tetra isopropoxide. Titanium tetra isopropoxide represents the enormous load on the effluent treatment plant and, therefore, harms the environment.

A reação da presente invenção é conduzida na presença de base orgânica ou inorgânica. A base inorgânica é selecionada do grupo constituído por hidróxidos, alcóxidos e bicarbonatos, carbonatos de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, e a base inorgânica preferida é hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. No entanto, a base preferida é uma base orgânica.The reaction of the present invention is carried out in the presence of organic or inorganic base. The inorganic base is selected from the group consisting of hydroxides, alkoxides and bicarbonates, alkali metal or alkaline earth carbonates, and the preferred inorganic base is sodium hydroxide or potassium hydroxide. However, the preferred base is an organic base.

A base orgânica utilizada é selecionada do grupo constituído por 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, diisopropiletilamina, hexametileno tetra amina, trietilamina e semelhantes.The organic base used is selected from the group consisting of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, diisopropylethylamine, hexamethylene tetraamine, triethylamine and the like.

A base preferida utilizada para a oxidação é 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno.The preferred base used for the oxidation is 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene.

O solvente utilizado para a presente invenção é selecionado do grupo de solventes orgânicos constituído por alcoóis, éteres, ésteres, amidas, nitrilas, hidrocarbonetos aromáticos, água, etc., ou combinações destes. Os solventes preferidos são selecionados do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, butanol, éter diisopropílico, tolueno, água, tetrahidrofurano, acetonitrila, dimetilformamida, dietilformamida, dimetoxietano, ou combinações destes. O solvente não abrange solventes iônicos.The solvent used for the present invention is selected from the group of organic solvents consisting of alcohols, ethers, esters, amides, nitriles, aromatic hydrocarbons, water, etc., or combinations thereof. Preferred solvents are selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, butanol, diisopropyl ether, toluene, water, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, diethylformamide, dimethoxyethane, or combinations thereof. Solvent does not include ionic solvents.

A reação da formação do sulfóxido é conduzida em temperatura ambiente.The sulfoxide formation reaction is conducted at room temperature.

A invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir, os quais se destinam somente a ilustrar a invenção e não a servir como limitações. Todas as concretizações evidentes a processo para as mesmas na arte são consideradas abrangidas pelo escopo da presente invenção.The invention is illustrated by the following examples, which are only intended to illustrate the invention and not to serve as limitations. All process-evident embodiments thereof in the art are considered to fall within the scope of the present invention.

ExemplosExamples Exemplo 1:Example 1:

Em frasco de 250 ml, 10 gramas de sulfeto de Rabeprazol foram suspendidos em 70 ml de álcool isopropílico. A este, 4,4 gramas de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados e resfriados até 10 a 15 °C. Adicionalmente, 6,6 gramas de (+)- (2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina foram adicionados e agitados até que o sulfeto reagisse (por aproximadamente 20 horas) em temperatura de 25 a 30 °C. A mistura da reação foi filtrada, e o sólido lavado com álcool isopropílico para serem obtidos 5,1 gramas de (-)-(Canfor sulfonil) imina (Recuperação: 78%).In a 250 ml flask, 10 grams of Rabeprazole sulfide were suspended in 70 ml of isopropyl alcohol. To this, 4.4 grams of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene was added and cooled to 10 to 15°C. Additionally, 6.6 grams of (+)-(2R,8aS)-10-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine were added and stirred until the sulphide reacted (for approximately 20 hours) at a temperature of 25 to 30 °C. The reaction mixture was filtered, and the solid washed with isopropyl alcohol to obtain 5.1 grams of (-)-(Camphorsulfonyl)imine (Recovery: 78%).

Ao filtrado, 1,1 grama de hidróxido de sódio foi adicionado, e a massa reagida foi concentrada sob vácuo para obter um óleo viscoso. Água (50 ml) foi adicionada para obter uma solução transparente. Acetato de etila (50 ml) foi adicionado à camada aquosa, e o pH foi ajustado ainda para 10 utilizando ácido acético diluído. A camada orgânica foi separada e lavada com 25 ml de água. A camada orgânica foi concentrada para ser obtido um óleo viscoso. Tolueno (100 ml) foi adicionado para obter uma solução transparente. A solução de 1,2 gramas de hidróxido de sódio em2 ml de água foi adicionada e agitada por 15 min. O sólido foi filtrado e lavado com25 ml de tolueno dando origem a um sólido esbranquiçado.Resultado:Rendimento: 8 gramasPureza química, incluindo isômero R e S: 97,67%Isômero R: 89,35%.Isômero S: 10,65%.To the filtrate, 1.1 grams of sodium hydroxide was added, and the reacted mass was concentrated under vacuum to obtain a viscous oil. Water (50 ml) was added to obtain a clear solution. Ethyl acetate (50 ml) was added to the aqueous layer, and the pH was further adjusted to 10 using dilute acetic acid. The organic layer was separated and washed with 25 ml of water. The organic layer was concentrated to obtain a viscous oil. Toluene (100 ml) was added to obtain a clear solution. A solution of 1.2 grams of sodium hydroxide in 2 ml of water was added and stirred for 15 min. The solid was filtered and washed with 25 ml of toluene to give an off-white solid. Result: Yield: 8 grams Chemical purity, including R and S isomer: 97.67%R isomer: 89.35%. S isomer: 10.65% .

A pureza enantiomérica de um único isômero, por exemplo, isômero R, pode ser ainda enriquecida pela conversão de R-Rabeprazol em R-Rabeprazol sódico e/ou pela dissolução de R-Rabeprazol sódico em água e ajuste do pH com ácido acético.Purificação de isômero R:8 gramas de R-Rabeprazol sódico, obtidos acima, foram dissolvidos em 20 ml de água, e o pH 9,5 foi ajustado com ácido acético em temperatura de 10 a 15 °C. O sólido foi filtrado e lavado com 10 ml de água.Resultado:Isômero R: 95,09%.Isômero S: 4,91%PnrA73 nnímira incluindo isômero R e S: 99.22%The enantiomeric purity of a single isomer, eg R-isomer, can be further enriched by converting R-Rabeprazole to R-Rabeprazole sodium and/or by dissolving R-Rabeprazole sodium in water and adjusting the pH with acetic acid. of R-isomer: 8 grams of R-Rabeprazole sodium, obtained above, were dissolved in 20 ml of water, and the pH 9.5 was adjusted with acetic acid at a temperature of 10 to 15 °C. The solid was filtered and washed with 10 ml of water. Result: R-isomer: 95.09%.

Exemplo 2 (Armodafinil)Example 2 (Armodafinil)

Em um frasco de 250 ml, 10 gramas de ácido benzidril tioacético foram adicionados a 100 ml de tolueno. A massa da reação foi resfriada até 0-5 °C. A esta, 5,9 gramas de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno foram adicionados e resfriados a 0-5 °C. A massa da reação foi agitada por 30 minutos. Adicionalmente, 8,8 gramas de (+)-(2R, 8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina foram adicionados e agitados até que em temperatura de 25 a 30 °C até a conclusão da reação. A mistura da reação foi filtrada, e o sólido lavado com água para serem obtidos 8 gramas de ácido armodafínico quiralmente puro.Rendimento: 75,25%Pureza óptica: Isômero R: 82,17 %Isômero S: 17,83 %In a 250 ml flask, 10 grams of benzhydryl thioacetic acid was added to 100 ml of toluene. The reaction mass was cooled to 0-5 °C. To this, 5.9 grams of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene was added and cooled to 0-5 °C. The reaction mass was stirred for 30 minutes. Additionally, 8.8 grams of (+)-(2R, 8aS)-10-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine were added and stirred at a temperature of 25 to 30 °C until completion of the reaction. The reaction mixture was filtered, and the solid washed with water to obtain 8 grams of chirally pure armadafinic acid.Yield: 75.25% Optical purity: R-isomer: 82.17 %S-isomer: 17.83%

Exemplo 3Example 3

Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) em um frasco de 100 ml. O frasco foi resfriado para 15 a 20 °C; 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,44 gramas, 0,0029 mol) foi adicionado e agitado por 10 min. A massa reagida foi resfriada ainda para 10 a 15 °C, e éter diisopropílico (3 ml) foi carregado juntamente com (+)-(2R,8aS)-10-(Canforilsulfonil) oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) em temperatura de 10 a 15 °C. A massa da reação foi agitada por 10 a 15 minutos, sendo agitada ainda em temperatura de 25 a 30 °C. A reação foi monitorada por HPLC até ser concluída.Pureza química: 96,20 %Isômero R: 91,34%.Isômero S: 8,66%.Rabeprazole sulfide (1 gram, 0.0029 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) in a 100 ml flask. The bottle was cooled to 15 to 20 °C; 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.44 grams, 0.0029 mol) was added and stirred for 10 min. The reacted mass was further cooled to 10 to 15 °C, and diisopropyl ether (3 ml) was charged together with (+)-(2R,8aS)-10-(Camphorylsulfonyl) oxaziridine (0.66 grams, 0.0029 mol ) at a temperature of 10 to 15 °C. The reaction mass was stirred for 10 to 15 minutes, being stirred at a temperature of 25 to 30 °C. The reaction was monitored by HPLC until completion.Chemical purity: 96.20 %R-isomer: 91.34%.S-isomer: 8.66%.

Exemplo 4Example 4

Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a água (7 ml) em um frasco e resfriado até 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,44 gramas, 0,0029 mol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. A massa da reação foi ainda resfriada até 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) foi adicionada. A massa da reação foi agitada por 30 min, e agitada ainda em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação, conforme monitorada por HPLC.Pureza química: 62.54% Isômero R: 70.45%.Isômero S: 29.54%.Rabeprazole sulfide (1 gram, 0.0029 mol) was added to water (7 ml) in a flask and cooled to 15 to 20 °C. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.44 grams, 0.0029 mol) was added and stirred for 5 minutes. The reaction mass was further cooled to 10 to 15 °C, and (+)-(2R,8aS)-10-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine (0.66 grams, 0.0029 mol) was added. The reaction mass was stirred for 30 min, and further stirred at a temperature of 25 to 30 °C, until completion of the reaction, as monitored by HPLC.Chemical purity: 62.54% R-isomer: 70.45%.S-isomer: 29.54%.

Exemplo 5Example 5

Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a dimetil formamida (7 ml) em um frasco e resfriado até 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,44 gramas, 0,0029 mol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. A massa da reação foi ainda resfriada até 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) foi carregado a 10 °C. A massa da reação foi agitada por 30 minutos em temperatura de 10 a 15 °C, além de em 25 a 30 °C, até a conclusão da reação, conforme monitorada por HPLC, Pureza química: 91,92%.Isômero R: 83,04%.Isômero S: 16,96%.Rabeprazole sulfide (1 gram, 0.0029 mol) was added to dimethyl formamide (7 ml) in a flask and cooled to 15 to 20 °C. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.44 grams, 0.0029 mol) was added and stirred for 5 minutes. The reaction mass was further cooled to 10 to 15 °C, and (+)-(2R,8aS)-10-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine (0.66 grams, 0.0029 mol) was charged at 10 °C. The reaction mass was stirred for 30 minutes at a temperature of 10 to 15 °C, in addition to at 25 to 30 °C, until completion of the reaction, as monitored by HPLC, Chemical purity: 91.92%. R-isomer: 83 .04%. S-isomer: 16.96%.

Exemplo 6Example 6

Sulfeto de Pantoprazol (1 grama, 0,0027 mol) foi adicionado a diclorometano (7 ml) em um frasco, e resfriado até 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,41 gramas, 0,0027 mol) foi adicionado e agitado por 10 minutos. A mistura da reação foi adicionalmente resfriada até 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonil) oxaziridina Í0.63 aramas o nn?7 mnh fni adicionada. A mistura da reação foi aoitada por 30 minutos em temperatura de 10 a 15 °C e, em seguida, adicionalmente agitada em 25 a 30 °C. A mistura da reação foi monitorada por HPLC até a conclusão da reação e, em seguida, temperada com hidróxido de sódio aquoso e extraída com MDC. A camada orgânica foi separada e concentrada para ser obtido o produto.Pureza química: 83,75%.Isômero R: 80,30%.Isômero S: 19,70%.Pantoprazole sulfide (1 gram, 0.0027 mol) was added to dichloromethane (7 ml) in a flask, and cooled to 15 to 20 °C. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.41 grams, 0.0027 mol) was added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was further cooled to 10 to 15°C, and (+)-(2R,8aS)-10-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine 0.63 was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at a temperature of 10 to 15 °C and then further stirred at 25 to 30 °C. The reaction mixture was monitored by HPLC until completion of the reaction and then quenched with aqueous sodium hydroxide and extracted with MDC. The organic layer was separated and concentrated to obtain the product. Chemical purity: 83.75%. R-isomer: 80.30%. S-isomer: 19.70%.

Exemplo 7 (S-Pantoprazol: diisopropiletilamina como base e metanol como solvente)Example 7 (S-Pantoprazole: diisopropylethylamine as base and methanol as solvent)

Sulfeto de Pantoprazol (1 grama, 0,0027 mol) foi adicionado a metanol (7 ml) em um frasco de 100 ml, e resfriado até 15 a 20 °C. Diisopropiletilamina (0,35 gramas, 0,0027 mol) foi adicionada e agitada por 10 minutos. A mistura da reação foi ainda resfriada para 10 a 15 °C, e (+)-(2R,8aS)-10-(Canforil sulfonyl) oxaziridina (0,63 gramas, 0,0027 mol) foi adicionada. A mistura da reação foi agitada em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação por TLC. A mistura da reação foi temperada com hidróxido de sódio diluído e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi separada e concentrada.Pureza química: 98,24%Isômero R: 74,67%.Isômero S: 25,33%.Pantoprazole sulfide (1 gram, 0.0027 mol) was added to methanol (7 ml) in a 100 ml flask, and cooled to 15 to 20 °C. Diisopropylethylamine (0.35 grams, 0.0027 mol) was added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was further cooled to 10 to 15 °C, and (+)-(2R,8aS)-10-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine (0.63 grams, 0.0027 mol) was added. The reaction mixture was stirred at a temperature of 25 to 30 °C, until completion of the reaction by TLC. The reaction mixture was quenched with dilute sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated and concentrated. Chemical purity: 98.24% R-isomer: 74.67%. S-isomer: 25.33%.

Exemplo 8 (Pantoprazol usando uma base inorgânica em solvente orgânico)Example 8 (Pantoprazole using an inorganic base in organic solvent)

Sulfeto de Pantoprazol (1 grama, 0,0027 mol) foi adicionado a metanol (4 ml) em um frasco de 100 ml. O frasco foi resfriado para 15 a 20 °C, e uma solução de hidróxido de sódio (0,108 gramas, 0,0027 mol) foi adicionada e agitada em temperatura de 10 a 15 °C e (+)-(2R,8aS)-10-canforil sulfonil oxaziridina (0.63 gramas,0,0027 mol), carregada. A mistura da reação foi agitada em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação em TLC e HPLC, Diclorometano (5 ml) foi adicionado à mistura da reação, e a camada orgânica foi separada e, em seguida, concentrada para obter o produto.Pureza química: 98.36%,Isômero R: 69.58%.Isômero S: 30.42%.Pantoprazole sulfide (1 gram, 0.0027 mol) was added to methanol (4 ml) in a 100 ml flask. The flask was cooled to 15 to 20 °C, and a solution of sodium hydroxide (0.108 grams, 0.0027 mol) was added and stirred at a temperature of 10 to 15 °C and (+)-(2R,8aS)- 10-camphoryl sulfonyl oxaziridine (0.63 grams, 0.0027 mol), charged. The reaction mixture was stirred at a temperature of 25 to 30 °C, until completion of the reaction on TLC and HPLC, Dichloromethane (5 ml) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated and then concentrated to obtain the product. Chemical purity: 98.36%, R-isomer: 69.58%. S-isomer: 30.42%.

Exemplo 9 (equivalente molar diferente de (+)-(2R, 8aS)-10-(canforil sulfonil oxaziridina)Example 9 (Molar equivalent other than (+)-(2R, 8aS)-10-(camphoryl sulfonyl oxaziridine)

Sulfeto de Rabeprazol (40 gramas, 0,116 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) em um frasco de 100 ml, e resfriado para 15 a 20 °C. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (17,9 gramas, 0,116 mol) foi adicionado e agitado em temperatura de 10 a 15°C. (+)-(2R, 8aS)-10-canforil sulfonil oxaziridina (25,3 gramas, 0,110 mol) foi carregada. A massa da reação foi agitada em temperatura de 25 a 30°C, até a conclusão da reação. A massa da reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão negativa. Água (200 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólido em separação foi filtrado. O filtrado foi tratado com solução aquosa de hidróxido de sódio (12 gramas em 15 ml de água), sob agitação. O pH foi ajustado a seguir com ácido acético (25%) até 11 em temperatura de 15 a 20 °C. Acetato de etila foi adicionado à mistura, e o pH ajustado para 9,5 com ácido acético (25%). A camada orgânica foi separada e parcialmente concentrada sob pressão negativa, e o resíduo foi diluído com tolueno (120 ml). A mistura resultante foi agitada com solução de hidróxido de sódio (4,65 gramas em 5 ml de água) em temperatura de 10 a 15 °C, e o sólido em separação foi filtrado, dissolvido novamente em água (200 ml) e lavado com diclorometano (160 ml). A camada orgânica combinada foi extraída com solução de hidróxido de sódio (2,5 gramas em 80 ml de água). A camada aquosa foi agitada sob vácuo, e o pH ajustado para 9,5 com ácido acético. Acetato de etila foi adicionado e a solução, agitada por 30min. O sólido obtido foi filtrado e lavado duas vezes com água (40 ml cada).Rabeprazole sulfide (40 grams, 0.116 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) in a 100 ml flask, and cooled to 15 to 20 °C. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (17.9 grams, 0.116 mol) was added and stirred at a temperature of 10 to 15°C. (+)-(2R, 8aS)-10-camphoryl sulfonyl oxaziridine (25.3 grams, 0.110 mol) was charged. The reaction mass was stirred at a temperature of 25 to 30°C, until completion of the reaction. The reaction mass was filtered, and the filtrate concentrated under negative pressure. Water (200 ml) was added to the residue, and the separating solid was filtered. The filtrate was treated with aqueous sodium hydroxide solution (12 grams in 15 ml of water) with stirring. The pH was then adjusted with acetic acid (25%) to 11 at a temperature of 15 to 20°C. Ethyl acetate was added to the mixture, and the pH adjusted to 9.5 with acetic acid (25%). The organic layer was separated and partially concentrated under negative pressure, and the residue was diluted with toluene (120 ml). The resulting mixture was stirred with sodium hydroxide solution (4.65 grams in 5 ml of water) at a temperature of 10 to 15°C, and the separating solid was filtered, redissolved in water (200 ml) and washed with dichloromethane (160 ml). The combined organic layer was extracted with sodium hydroxide solution (2.5 grams in 80 ml of water). The aqueous layer was stirred under vacuum, and the pH adjusted to 9.5 with acetic acid. Ethyl acetate was added and the solution stirred for 30min. The solid obtained was filtered and washed twice with water (40 ml each).

O sólido úmido foi coletado em um frasco de 500 ml, juntamente com 200 ml de água, e o frasco foi resfriado para 10 a 15 °C. Solução adicional de hidróxido de sódio (4,65 gramas em 5 ml de água) foi carregada à massa sob agitação, em temperatura de 10 a 15 °C. O pH foi ajustado para 9,5 com ácido acético. A massa da reação foi envelhecida por 30 min em temperatura de 10 a 15 °C eo sólido, obtido durante o envelhecimento. O sólido foi filtrado e lavado duas vezes com água (200 ml cada). Foi obtido um produto acinzentado após a secagem, e a pureza quiral registrada como 98,9% de ee. de isômero R.Pureza química: 99,60 %.Isômero R: 99,00%.Isômero S: 1,0%.The wet solid was collected in a 500 ml flask, together with 200 ml of water, and the flask was cooled to 10 to 15 °C. Additional sodium hydroxide solution (4.65 grams in 5 ml of water) was charged to the slurry under stirring at a temperature of 10 to 15°C. The pH was adjusted to 9.5 with acetic acid. The reaction mass was aged for 30 min at a temperature of 10 to 15 °C and the solid, obtained during aging. The solid was filtered and washed twice with water (200 ml each). A grayish product was obtained after drying, and the chiral purity recorded as 98.9% ee. of R-isomer. Chemical purity: 99.60%. R-isomer: 99.00%. S-isomer: 1.0%.

Exemplo 10 (Reação para qualquer prazol em qualquer solvente sem base orgânica ou inorgânica em qualquer solvente)Example 10 (Reaction for any Prazol in any solvent without organic or inorganic base in any solvent)

Sulfeto de Rabeprazol (1 grama, 0,0029 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) em um frasco de 100 ml e resfriado para 10 a 15 °C. (+)-(2R,8aS)-10-canforil sulfonil oxaziridina (0,66 gramas, 0,0029 mol) foi adicionada e a mistura da reação, agitada em temperatura de 25 a 30°C, até a conclusão da reação, conforme monitorada por TLC e HPLC. Solução de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura da reação, seguida por diclorometano (5 ml). A camada orgânica foi separada e concentrada para obter o produto.Pureza química: 28,47%Isômero R: 56,14%.Isômero S: 43,86%.Rabeprazole sulfide (1 gram, 0.0029 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) in a 100 ml flask and cooled to 10 to 15 °C. (+)-(2R,8aS)-10-camphoryl sulfonyl oxaziridine (0.66 grams, 0.0029 mol) was added and the reaction mixture, stirred at a temperature of 25 to 30°C, until completion of the reaction, as monitored by TLC and HPLC. Sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, followed by dichloromethane (5 ml). The organic layer was separated and concentrated to obtain the product.Chemical purity: 28.47%R-isomer: 56.14%.S-isomer: 43.86%.

Exemplo 11 (Tenatoprazol)Example 11 (Tenatoprazole)

Sulfeto de Tenatoprazol (415 gramas; 1,25 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (4980 ml) em um frasco. 1, 8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (191,3 gramas, 1,25 mol) foi adicionado ao frasco e resfriado até 10 a 15 °C. 1 (R)-(-)-(Canforil sulfonil) oxaziridina (303gms, 1.31 moles) foi adicionada ao frasco e agitada em temperatura de 25 a 30 °C, até a conclusão da reação, com base em TLC e HPLC. A massa da reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Água (2075 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólido em separação foi filtrado.Tenatoprazole sulfide (415 grams; 1.25 mol) was added to isopropyl alcohol (4980 ml) in a flask. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (191.3 grams, 1.25 mol) was added to the flask and cooled to 10 to 15 °C. 1(R)-(-)-(Camphoryl sulfonyl) oxaziridine (303gms, 1.31 moles) was added to the flask and stirred at 25 to 30 °C until completion of the reaction based on TLC and HPLC. The reaction mass was filtered, and the filtrate concentrated under reduced pressure. Water (2075 ml) was added to the residue, and the separating solid was filtered.

O filtrado foi resfriado até 15 a 20 °C e o pH ajustado com ácido acético para pH em torno de 7,5. A massa da mistura foi agitada por 2 horas em temperatura de 15 a 20 °C, e o sólido em separação foi filtrado. O bolo úmido foi suspendido em água (3735 ml). Solução de hidróxido de sódio (55,2 gramas em 415 ml de água) foi adicionada ao frasco e agitada por 30 minutos. O sólido obtido foi filtrado; o filtrado foi extraído com diclorometano (830 ml). A camada aquosa foi separada e o pH ajustado para 7,45 com uma solução de ácido acético a 50%. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano (830 ml). A camada orgânica foi separada, parcialmente concentrada e diluída com acetato de etila (2905 ml). A mistura foi parcialmente concentrada sob pressão negativa e resfriada até 25 a 30 °C. O sólido em separação foi filtrado, lavado com acetato de etila (1660 ml) e secado.Rendimento: 81,15%Pureza química: 99,38%Isômero S: 88,81%.The filtrate was cooled to 15 to 20 °C and the pH adjusted with acetic acid to pH around 7.5. The mass of the mixture was stirred for 2 hours at a temperature of 15 to 20 °C, and the separating solid was filtered. The wet cake was suspended in water (3735 ml). Sodium hydroxide solution (55.2 grams in 415 ml of water) was added to the flask and stirred for 30 minutes. The solid obtained was filtered; the filtrate was extracted with dichloromethane (830 ml). The aqueous layer was separated and the pH adjusted to 7.45 with 50% acetic acid solution. The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (830 ml). The organic layer was separated, partially concentrated and diluted with ethyl acetate (2905 ml). The mixture was partially concentrated under negative pressure and cooled to 25 to 30 °C. The separating solid was filtered, washed with ethyl acetate (1660 ml) and dried. Yield: 81.15% Chemical purity: 99.38% S-isomer: 88.81%.

Exemplo 12 A. (Reação para o preparo de Esomeprazol)Example 12 A. (Reaction for the preparation of Esomeprazole)

Sulfeto de Omeprazol (50 gramas; 0,152 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (350 ml). 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (23,1 gramas; 0,152 mol) foi adicionado à mistura em temperatura de 10 - 15 °C. 1(R)-(-)-(Canforil sulfonil)oxaziridina (34,8 gramas; 0,151 mol) foi adicionada à mistura e deixada sob agitação por 20 horas até ser concluída a reação, conforme monitorada por TLC. A reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão negativa. Água (250 ml) foi adicionada ao resíduo, e o pH ajustado para em torno de 8,5 com ácido acético. Acetato de etila foi adicionado, e a camada orgânica separada, a qual foi em seguida concentrada sob vácuo. Acetona (150 ml) foi adicionada à mistura, e esta foi filtrada. A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo diluído com tolueno (8 ml) e metanol (75 ml). Métoxido de sódio (8,2 gramas) foi adicionado à mistura e agitado por 14 horas. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Éter diisopropílico (150 ml) foi adicionado ao resíduo, e a mistura da reação filtrada para obter Esomeprazol sódico.Rendimento: 23,4 gramas.% de Rendimento: 46,8%.Pureza quiral do sal (S)-Esomeprazol sódico: 99,64%.Omeprazole sulfide (50 grams; 0.152 mol) was added to isopropyl alcohol (350 ml). 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (23.1 grams; 0.152 mol) was added to the mixture at a temperature of 10 - 15 °C. 1(R)-(-)-(Camphoryl sulfonyl)oxaziridine (34.8 grams, 0.151 mol) was added to the mixture and allowed to stir for 20 hours until the reaction was completed as monitored by TLC. The reaction was filtered, and the filtrate concentrated under negative pressure. Water (250 ml) was added to the residue, and the pH adjusted to around 8.5 with acetic acid. Ethyl acetate was added, and the organic layer separated, which was then concentrated in vacuo. Acetone (150 ml) was added to the mixture, and it was filtered. The resulting mixture was concentrated, and the residue diluted with toluene (8 ml) and methanol (75 ml). Sodium methoxide (8.2 grams) was added to the mixture and stirred for 14 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether (150 ml) was added to the residue, and the reaction mixture filtered to obtain Esomeprazole sodium.Yield: 23.4 grams.% Yield: 46.8%.Chiral purity of the (S)-Esomeprazole sodium salt: 99 .64%.

Exemplo 12B: Preparo de Esomeprazol magnésioExample 12B: Preparation of Esomeprazole Magnesium

Esomeprazol sódico (5,0 gramas; 0,1636 mol) foi dissolvido em água (30 ml) e adicionado em gotas a uma solução de cloreto de magnésio (0,54 gramas; 0,0068 mol) em água (30 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 1 hora e filtrada. O bolo úmido foi lavado com água (30 ml) e secado.Rendimento: 4,87 gramas.% de Rendimento: 96%.(S)-Omeprazol: 99,64%(R)-Omeprazol: 0,36%.Esomeprazole sodium (5.0 grams; 0.1636 mol) was dissolved in water (30 ml) and added dropwise to a solution of magnesium chloride (0.54 grams; 0.0068 mol) in water (30 ml) in room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 hour and filtered. The wet cake was washed with water (30 ml) and dried.Yield: 4.87 grams.%Yield: 96%.(S)-Omeprazole: 99.64%(R)-Omeprazole: 0.36%.

Exemplo 13 (Lansoprazol: DBU como base)Example 13 (Lansoprazole: DBU as base)

Sulfeto de Lansoprazol (1,0 grama; 0,0028 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) a 25-30 °C com agitação. 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,43 gramas; 0,0028 mol) foi adicionado em seguida à mistura e agitado a 10-15°C. (-) Dicloro oxaziridina [(-)-(8,8-diclorocanforil sulfonil)oxaziridina (0,8 gramas; 0,0027 mol) foi adicionado a seguir, e a reação agitada a 25-30 °C, até a conclusão da reação. A reação foi temperada com solução diluída de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada para obter o produto.Pureza química: 92,43%Isômero (S): 90,29%Isômero (R): 9,71%Lansoprazole Sulfide (1.0 gram; 0.0028 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) at 25-30°C with stirring. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.43 grams; 0.0028 mol) was then added to the mixture and stirred at 10-15°C. (-) Dichloro oxaziridine [(-)-(8,8-dichlorocamphoryl sulfonyl)oxaziridine (0.8 grams; 0.0027 mol) was added next, and the reaction stirred at 25-30°C until completion of reaction. The reaction was quenched with dilute sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated to obtain the product. Chemical purity: 92.43% (S) Isomer: 90.29% (R) Isomer: 9.71%

Exemplo 14 (Dicloro oxaziridina sem base)Example 14 (Baseless dichloro oxaziridine)

Sulfeto de Lansoprazol (1,0 grama; 0,0028 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (7 ml) a 25-30 °C com agitação e resfriado até 10-15 °C. [(-)-(8,8-diclorocanforil sulfonil)oxaziridina (0,8 gramas; 0,0027 mol) foi adicionada em seguida, e a reação agitada a 25-30°C, por 15 horas. A reação foi temperada com solução diluída de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada para obter o produto.Pureza química: 6,85%Isômero (S): 68,29%Isômero (R): 31,71%Lansoprazole Sulfide (1.0 gram; 0.0028 mol) was added to isopropyl alcohol (7 ml) at 25-30°C with stirring and cooled to 10-15°C. [(-)-(8,8-dichlorocamphoryl sulfonyl)oxaziridine (0.8 grams; 0.0027 mol) was then added and the reaction stirred at 25-30°C for 15 hours. The reaction was quenched with dilute sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was concentrated to obtain the product. Chemical purity: 6.85% Isomer (S): 68.29% Isomer (R): 31.71%

Exemplo 15 (Sulfeto de S-Pantoprazol)Example 15 (S-Pantoprazole Sulfide)

Sulfeto de Pantoprazol (400 gramas; 1,089 mol) foi adicionado a álcool isopropílico (3600ml). 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (164 gramas) foi adicionado à mistura e resfriado para 10-15°C. (R)-(-)-Canforil sulfonil)oxaziridina (259,70 gramas; 1,133 mol) foi adicionada e a temperatura elevada para 25-30°C e agitada até a conclusão da reação por HPLC. A mistura foi filtrada, e o filtrado parcialmente concentrado sob pressão negativa. Água (2000 ml) foi adicionada ao resíduo e filtrada. O pH do filtrado foi ajustado para 9,5 com ácido acético e diluído com acetato de etila (2000 ml). O pH foi ainda ajustado para em torno de 7,5 com ácido acético, e a camada orgânica foi separada e parcialmente concentrada, em seguida, e diluída com ciclohexano. A mistura foi resfriada para 10-15 °C, sendo que o produto foi filtrado. O bolo úmido foi adicionado a acetato de etila (2800 ml), aquecido até 70 °C e parcialmente concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi diluído com ciclohexano (400 ml) e o produto em separação foi filtrado em temperatura de 10- 15°C.Rendimento: 243 gramas % de rendimento: 60%. Pureza química: 99.95%.Pureza óptica: 98,62%.Pantoprazole sulfide (400 grams; 1.089 mol) was added to isopropyl alcohol (3600ml). 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (164 grams) was added to the mixture and cooled to 10-15°C. (R)-(-)-Camphoryl sulfonyl)oxaziridine (259.70 grams, 1.133 mol) was added and the temperature raised to 25-30°C and stirred until completion of the reaction by HPLC. The mixture was filtered, and the filtrate partially concentrated under negative pressure. Water (2000 ml) was added to the residue and filtered. The pH of the filtrate was adjusted to 9.5 with acetic acid and diluted with ethyl acetate (2000 ml). The pH was further adjusted to around 7.5 with acetic acid, and the organic layer was separated and partially concentrated, then diluted with cyclohexane. The mixture was cooled to 10-15 °C and the product was filtered. The wet cake was added to ethyl acetate (2800 ml), heated to 70°C and partially concentrated under negative pressure. The residue was diluted with cyclohexane (400 ml) and the separating product was filtered at a temperature of 10-15°C.Yield: 243 grams % yield: 60%. Chemical purity: 99.95%. Optical purity: 98.62%.

Vantagens:Benefits:

As vantagens da presente invenção são apresentadas abaixo:A. Processo econômico e viável industrialmente.B. Faz uso de um agente oxidante que pode ser facilmente recuperado.C. Produto obtido ao final da reação com pureza farmaceuticamente aceitável.D. Uso de menos etapas para purificação, aumentando, desse modo, os rendimentos totais do produto final.E. Processo favorável ao meio ambiente, seguro e simples para o preparo estéreo- seletivo de derivados quirais sulfinila substituídos ou não substituídos com menos impureza sulfona e alta pureza enantiomérica.F. É possível recuperar o reagente quiral.G. Não requer etapas múltiplas de recristalização.H. Não requer o uso peróxidos/enzimas.The advantages of the present invention are presented below:A. Economical and industrially viable process.B. It makes use of an oxidizing agent that can be easily recovered.C. Product obtained at the end of the reaction with pharmaceutically acceptable purity.D. Use of fewer steps for purification, thereby increasing the total yields of the final product.E. Environment friendly, safe and simple process for the stereoselective preparation of substituted or unsubstituted chiral sulfinyl derivatives with less sulfone impurity and high enantiomeric purity.F. It is possible to recover the chiral reagent.G. Does not require multiple recrystallization steps.H. Does not require the use of peroxides/enzymes.

Claims (6)

1. PROCESSO PARA O PREPARO DO COMPOSTO DA FÓRMULA (I),compreendendo as etapas de reação do composto da fórmula (Ia) com um enantiômero (2R,8aS)-canforil sulfonil oxaziridina de fórmula (VII) na presença de um solvente e 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) como base e, finalmente, isolando um composto de fórmula (I)
Figure img0014
R1=H; R2=H, CH3; R3=H, -OCH3, -OCH2CF3, -OCH2(CH2)OCH3, -O(CH2>OCH3,R4= H, CH3, and R5=H, -OCH3, -OCHF2,A=CH, N,R’8= OH, NH2, OR’9, NHR‘9, and R‘9= C1-4 alquila,R9=RIO=H, halogeno, -O-C1-4 alquila,e caracterizado pelo solvente ser isopropanol ou tolueno.1. PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE COMPOUND OF FORMULA (I), comprising the steps of reacting the compound of the formula (Ia) with a (2R,8aS)-camphoryl sulfonyl oxaziridine enantiomer of the formula (VII) in the presence of a solvent and 1 ,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) as base and finally isolating a compound of formula (I)
Figure img0014
R1=H; R2=H, CH3; R3=H, -OCH3, -OCH2CF3, -OCH2(CH2)OCH3, -O(CH2>OCH3,R4=H, CH3, and R5=H, -OCH3, -OCHF2,A=CH, N,R'8 = OH, NH2, OR'9, NHR'9, and R'9=C1-4 alkyl, R9=R10=H, halogen, -O-C1-4 alkyl, and characterized in that the solvent is isopropanol or toluene. 2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
Figure img0015
R1=H; R2=H, CH3; R3=H, -OCH3, -OCH2CF3, -OCH2(CH2)OCH3, -O(CH2)3-OCH3, R4= H, CH3 and R5=H, -OCH3, -OCHF2, A=CH, N.2. PROCESS, according to claim 1, characterized by
Figure img0015
R1=H; R2=H, CH3; R3=H, -OCH3, -OCH2CF3, -OCH2(CH2)OCH3, -O(CH2)3-OCH3, R4=H, CH3 and R5=H, -OCH3, -OCHF2, A=CH, N. 3. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo composto da fórmula (I) ser selecionado do grupo compreendendo pantoprazole opticamente ativo, lansoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, pariprazole e omeprazole.Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula (I) is selected from the group comprising optically active pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole, tenatoprazole, pariprazole and omeprazole. 4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por
Figure img0016
R’8=OH, NH2; OR’9, NHR‘9, e R’9= C1-4 alquila.4. PROCESS, according to claim 1, characterized by
Figure img0016
R'8=OH, NH2; OR'9, NHR'9, and R'9=C1-4 alkyl. 5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelocomposto da fórmula (I) ser armodafinil.5. Process according to claim 4, characterized in that the compound of formula (I) is armodafinil. 6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo(2R,8aS)-canforil sulfonil oxaziridina da fórmula (VII) ser o isômero dextrorotatório ou o levorotatório.Process according to claim 1, characterized in that (2R,8aS)-camphoryl sulfonyl oxaziridine of formula (VII) is the dextrorotatory or the levorotatory isomer.
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