BRPI1003807A2

BRPI1003807A2 - composiÇÕes que compreendem um resorcinol para clareamento da pele e um agente para escurecimento da pele

Info

Publication number: BRPI1003807A2
Application number: BRPI1003807-8A
Authority: BR
Inventors: Steven Cochran; Menas G Kizoulis; Michael Southall; Michael Tyerech
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer
Priority date: 2009-10-02
Filing date: 2010-10-01
Publication date: 2013-02-13
Also published as: CA2716667A1; EP2316411B1; US20120128613A1; EP2316411A3; CN102028626B; US20110081305A1; EP2316411A2; CN102028626A; US20120128605A1; KR20110036686A; BRPI1003807B1

Abstract

COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM UM RESORCINOL PARA CLAREAMENTO DA PELE E UM AGENTE PARA ESCURECIMENTO DA PELE. A presente invenção refere-se a uma composição que compreende um resorcinol para clareamento da pele e um agente para escurecimento da pele. A composição pode ser aplicada topicamente à pele, por exemplo, para tratar os sinais de envelhecimento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES QUE COMPREENDEM UM RESORCINOL PARA CLAREAMENTO DA PELE E UM AGENTE PARA ESCURECIMENTO DA PELE".

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição que compre-

ende um resorcinol para clareamento da pele e um agente para escureci- mento da pele. A composição é útil, por exemplo, para aplicação tópica à pele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Diversos agentes cosméticos são conhecidos para auxiliar a

modificar a aparência da pele de uma pessoa. O efeito pode ser direto e i- mediato. Por exemplo, o agente pode ser um simples refletor ou um pigmen- to (como os de "maquiagem" ou "base") que é aplicado à superfície da pele fazendo, assim, com que a pele pareça mais agradável ou homogênea. Ou- tro exemplo de agente capaz de fornecer alterações virtualmente imediatas na aparência são os chamados polímeros de tensão. Os polímeros de ten- são agem puxando fortemente a pele enquanto eles secam, reduzindo, as- sim, a aparência de rugas, um sinal comum do envelhecimento.

As alterações na aparência podem também ser menos diretos e se desenvolver ao longo do tempo. Por exemplo, filtros solares, através da filtração da luz ultravioleta, podem ajudar indiretamente a alterar a aparência da pele por reduzir a vermelhidão a curto prazo, ou reduzir o desenvolvimen- to de escurecimento ou bronzeamento que de outro modo se desenvolveria através da interação da pele com a luz ultravioleta. A aplicação de agentes que afetam a aparência da pele através

da penetração na pele até alguma profundidade e interação biológica com a pele e outros tecidos é conhecida. Por exemplo, os retinooides podem afetar a aparência da pele por interagir biologicamente com o corpo para acentuar a formação de colágeno e elastina, e também reduzir potencialmente a apa- rência de rugas na pele.

É fato conhecido, ainda, que certos agentes para escurecimento da pele, como di-hidroxiacetona, reagem quimicamente com as proteínas da pele, fazendo com que a pele fique com um tom mais escuro. Outros agen- tes para escurecimento da pele, essencialmente, versões sintéticas de MSH (hormônio estimulante de melanina) podem escurecer a pele através de, por exemplo, estimular a produção de melanina, um pigmento escuro encontra- do nos melanócitos da pele. Funcionando de maneira contrária, certos agen- tes clareadores da pele ou branqueadores da pele, como hidroquinona e extratos de soja, podem afetar a aparência da pele por reduzir a produção de tirosinase, uma enzima que é necessária para a pele produzir melanina.

Uma classe particular de compostos conhecida para efeitos de clareamento da pele ou branqueamento da pele são os alquilresorcinóis. Por exemplo, foi relatado que o hexilresorcinol purificado é um agente clareador da pele ou branqueador da pele adequado (vide publicação de pedido de Patente US n° 2008/0305059 para Chaudhuri et a/.).

Os requerentes observaram, inesperadamente, que a aplicação tópica de resorcinóis para clareamento da pele pode realmente promover a formação destes blocos de construção da pele como elastina e colágeno. Os requerentes também observaram que os resorcinóis para clareamento da pele podem realmente, muito inesperadamente, ser combinados com agen- tes para escurecimento da pele oferecendo, assim, a oportunidade de acen- tuar a formação de elastina e colágeno sem necessariamente causar o que pode ser um clareamento ou branqueamento indesejável da pele.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção apresenta uma composição que compreende um re- sorcinol para clareamento da pele e um agente para escurecimento da pele. De acordo com outro aspecto, a invenção apresenta um método

de tratar um sinal de envelhecimento da pele que compreende aplicar topi- camente à pele precisando de tal tratamento uma composição que compre- ende um resorcinol para clareamento da pele e um agente para escureci- mento da pele.

Outras características e vantagens da presente invenção serão

aparentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA Acredita-se que aquele versado na técnica poderá, com base na descrição aqui presente, utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. As seguintes concretizações específicas devem ser construídas como meramente ilustrativas, e não como Iimitativas do restante da descri- ção em qualquer maneira que seja.

A menos que seja definido de outro modo, todos os termos téc- nicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme compre- endido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Também, todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencio- nadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência. Exceto onde indicado em contrário, uma porcentagem ou concentração refe- re-se a uma porcentagem ou concentração em peso (isto é, % (p/p)). Exceto onde indicado de outro modo, todas as faixas incluem os pontos finais, por exemplo, "de 4 a 9" inclui os pontos finais 4 e 9. Em certas modalidades, as composições da presente invenção

são adequadas para escurecer a pele. Para uso na presente invenção, "es- curecimento" é escurecer a aparência da pele ou cabelo humanos, incluindo, mas não se limitando a, escurecimento da pele humana para alcançar um efeito de "bronzeado solar" para cobrir áreas claras da pele (por exemplo, como resultado de uma cicatriz ou doença ou terapia) ou escurecimento da cor natural do cabelo ou restauração de cabelos descoloridos devido ao en- velhecimento (por exemplo, cabelo grisalho ou branco) ou agressões exter- nas (por exemplo, exposição excessiva ao sol ou cloro). Embora toda a refe- rência do relatório descritivo seja feita ao escurecimento da pele, acredita-se que outro materiais corporais queratinosos, como o cabelo, podem também ser escurecidos.

Os produtos aqui descritos podem, opcionalmente, estar na for- ma embalada final. Em uma modalidade, a embalagem é um recipiente co- mo um plástico, metal ou tubo de vidro ou pote contendo a composição. O produto pode, ainda, conter uma embalagem adicional como uma caixa de papelão ou plástica para armazenar o recipiente. Em uma modalidade, o produto compreende uma composição da invenção e contém instruções de direcionamento do usuário para aplicação da composição à pele ou cabelo para escurecer a pele (por exemplo, para bronzear a pele), igualar a tonali- dade da pele (por exemplo, escurecer áreas claras da pele ou tratar ou evitar a hiperpigmentação mosqueada), ou escurecer o cabelo (por exemplo, para escurecer cabelos castanhos claros, louros, grisalhos ou brancos), ou tratar um ou mais sinais de envelhecimento da pele, conforme descrito abaixo. Tais instruções podem estar impressas no recipiente, no elemento de inser- ção de rótulo, ou sobre qualquer embalagem adicional.

Para uso na presente invenção, "aplicar topicamente" significa pôr diretamente ou espalhar sobre a pele externa, couro cabeludo, ou cabe- lo, por exemplo, pelo uso das mãos ou com um aplicador como um lenço, um aplicador de esfera, ou por aspersão.

Para uso na presente invenção, "cosmeticamente aceitável" sig- nifica que os ingredientes que o termo descreve são adequados ao uso em contato com tecidos (por exemplo, pele ou cabelo) sem toxicidade, incompa- tibilidade, instabilidade, irritação, ou respostas alérgicas indevidas, ou simila- res.

Para uso na presente invenção, uma "quantidade eficaz para o escurecimento da pele" significa uma quantidade suficiente para induzir um escurecimento da pele ou cabelo humanos. Essa quantidade variará com a área que está sendo tratada, a idade e o tipo de pele ou cabelo do usuário final, a duração e a natureza do tratamento, a composição específica em- pregada, o veículo utilizado, e fatores similares.

Em certas modalidades, as composições da presente invenção são adequadas para tratar sinais de envelhecimento da pele. Para uso na presente invenção, "sinais de envelhecimento da pele" inclui a presença de linhas e rugas, perda de elasticidade, pele desigual e manchamento. Em uma modalidade particularmente preferencial, o sinal de envelhecimento é a presença de linhas e rugas. Para uso na presente invenção, "tratar sinais de envelhecimento

da pele" refere-se à suavizar, reduzir, prevenir, melhorar, ou eliminar a pre- sença ou sinais de envelhecimento da pele descritos acima. Para uso na presente invenção, "ruga" inclui linhas finas, rugas finas, ou rugas grossas. Exemplos de rugas incluem, mas não se limitam, às finas linhas em torno dos olhos (por exemplo, "pés de galinha"), às rugas da testa e bochechas, franzidos e linhas de expressão em torno da boca.

Para uso na presente invenção, "perda de elasticidade" inclui

perda de elasticidade ou integridade estrutural da pele ou tecido, incluindo mas não se limitando ao tecido flácido, frouxo ou solto. A perda de elastici- dade ou integridade da estrutura do tecido pode ser um resultado de diver- sos fatores, incluindo, mas não se limitando a doença, envelhecimento, alte- rações hormonais, trauma mecânico, lesão ambiental, ou o resultado de uma aplicação de produtos, tais como um cosmético ou produto farmacêutico, ao tecido.

Para uso na presente invenção, "pele desigual" significa um pro- blema de saúde da pele associado com pigmentação difusa ou mosqueada, que pode ser classificada como hiperpigmentação, tal como, hiperpigmenta- ção pós-inflamatória.

Para uso na presente invenção, "manchamento" significa um problema de saúde da pele associado com vermelhidão ou eritema.

Para uso na presente invenção, "cosmético" refere-se a uma substância ou preparação embelezadora que preserva, restaura, confere, simula, ou aumenta a aparência de beleza corporal ou parece acentuar a beleza ou juventude, especificamente quando se refere à aparência do teci- do ou pele.

Para uso na presente invenção, "quantidade cosmeticamente e- ficaz" significa uma quantidade de um composto ou composição fisiologica- mente ativa suficiente para tratar um ou mais sinais de envelhecimento da pele, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios. A quantida- de cosmeticamente eficaz do composto ou composição variará com o pro- blema de saúde particular sendo tratado, a idade e condição física do usuá- rio final, a severidade do problema de saúde sendo tratado/prevenido, a du- ração do tratamento, a natureza de outros tratamentos, o composto ou pro- duto/composição específico empregado, o veículo cosmeticamente aceitável particular utilizado e fatores similares.

Acredita-se que aquele versado na técnica poderá, com base na descrição aqui presente, utilizar a presente invenção em sua mais completa extensão. As seguintes concretizações específicas devem ser construídas como meramente ilustrativas, e não como Iimitativas do restante da descri- ção em qualquer maneira que seja.

Resorcinol para clareamento da pele

O resorcinol é um composto de di-hidroxifenol (isto é, 1,3-di- hidroxibenzeno), que tem a seguinte estrutura: HO^^/OH

Os resorcinóis para clareamento da pele usados aqui são "re-

sorcinóis substituídos". Para uso na presente invenção, "resorcinol substituí- do" significa resorcinol que compreende pelo menos um substituinte na posi- ção 2, 4, 5, ou 6. Desta forma, o resorcinol para clareamento da pele pode ter apenas um e até quatro substituintes. As posições 1 e 3 do resorcinol para clareamento da pele compreendem, de preferência, um grupo -OH, conforme mostrado acima; entretanto um ou ambos os grupos -OH podem ser substituídos por um grupo -OR no qual R é um grupo C1-C12 alquila ou acila.

Os resorcinóis para clareamento da pele são apresentados, por exemplo, na patente U.S. n° 4.959.393 (Torihara, et al.), patente U.S. n° 6.863.897 (Love et al.) e Pedido de Patente Publicado US n° 2008/0305059 (Chaudhuri et al.), cujas descrições estão incorporadas aqui por referência.

Em certas modalidades preferenciais, pelo menos um substituin- te no resorcinol para clareamento da pele compreende 2 a 18 átomos de carbono, de preferência, 2 a 12 átomos de carbono, com mais preferência, 5 a 10 átomos de carbono, com mais preferência ainda 5 a 9 átomos de car- bono, com a máxima preferência 5 a 8 átomos de carbono. Em certas outras modalidades, pelo menos um substituinte compreende um grupo alquila (li- near ou ramificado), como um que tem o número de átomos de carbono descrito acima. De preferência, pelo menos um substituinte compreende um grupo alquila que é insaturado e linear.

Em certas modalidades, a posição 4 do resorcinol para clarea- mento da pele é substituída, e, em certas modalidades, apenas a posição 4 é substituída. Em outra modalidade, a posição 4 é substituída por um grupo alquila. Em certas modalidades preferenciais, o resorcinol para clareamento da pele compreende um único substituinte na posição 4 que compreende um grupo alquila. Em certas outras modalidades preferenciais, o resorcinol para clareamento da pele compreende um único substituinte na posição 4 que consiste em um grupo alquila diretamente ligado ao anel de benzeno.

Resorcinóis para clareamento da pele particularmente adequa- dos incluem 4-hexilresorcinol e 4-octilresorcinol, particularmente 4- hexilresorcinol. As estruturas do 4-hexilresorcinol e 4-octilresorcinol são mostradas abaixo:

OH

BO 4-hexilresorcinol

HO

15

(CH2)T-Me

0H 4-octilresorcinol

o 4-hexilresorcinol está disponível para comercialização como "SYNOVEA HR" obtido junto à Sytheon de Lincoln Park, NJ. O 4- octilresorcinol está disponível comercialmente junto à City Chemical LLC de West Haven, Connecticut1 EUA.

O resorcinol para clareamento da pele está presente na compo-

sição em uma quantidade segura e eficaz, como de cerca de 0,01% a cerca de 10%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais prefe- rência de cerca de 0,2% a cerca de 2%, com mais preferência ainda de cer- ca de 0,5% a cerca de 1,5%, em peso da composição.

Agente para escurecimento da pele As composições da invenção compreendem um agente para es- curecimento da pele. Para uso na presente invenção, "agente para escure- cimento da pele" significa uma porção ou molécula orgânica capaz de escu- recer a pele quando aplicada topicamente a ela e, em particular, uma porção ou molécula orgânica que é capaz de escurecer a pele sem a pele ser ex- posta à radiação UV.

Em uma modalidade preferencial, o agente para escurecimento da pele é capaz de fornecer escurecimento suficiente à pele, de modo a for- necer uma alteração negativa no escurecimento em relação a um controle, - % dl_ isto é, pelo menos cerca de 5%, de preferência pelo menos cerca de 15%, com mais preferência pelo menos cerca de 30%, quando testado de acordo com o TESTE DE ESCURECIMENTO DA PELE IN-VIVO avaliado a 3, 6 e/ou 24 horas. O TESTE DE ESCURECIMENTO DA PELE IN-VIVO é executado da seguinte forma. São usados dois seres humanos tendo tipos de pele I a III, de acordo com a classificação de Fitzpatrick, com idade vari- ando de 21 a 50 anos. Para cada indivíduo, é determinada uma localização para cada uma das composições a ser testada e as leituras iniciais do cro- mômetro X são tomadas neste local usando um cromômetro, como um cro- mômetro CR-400 disponível junto à Konica Minolta Sensing de Ramsey, NJ. Foi calculada a média dessas leituras para chegar à leitura de referência para cada indivíduo. É preparada uma amostra de teste através da mistura de um agente para escurecimento da pele em um solvente adequado de modo a dissolver ou suspender de forma homogênea o agente para escure- cimento da pele. O solvente é, de preferência, água, propileno glicol, ou uma misturas desses materiais, mas se o agente para escurecimento da pele for difícil de dissolver ou distribuir de forma uniforme, até 50% de etanol podem ser usados, como 50% etanol/50% água. Um controle (sem agente para es- curecimento da pele, apenas solvente) e a composição de teste são, cada, aplicados separadamente a uma área distinta do antebraço para cada indiví- duo em uma cobertura de 18 mg ao longo de 9 cm2 de área de pele e são esfregados. As composições são deixadas secar e após três períodos de tempo, 3 horas, 6 horas, e 24 horas, leituras adicionais no cromômetro são tomadas. A mudança no clareamento, dL, é calculada como a diferença en- tre a leitura média após o tratamento e a leitura média da referência. Uma alteração no clareamento será tipicamente negativa (indicando um efeito de escurecimento) para um agente de escurecimento da pele.

A alteração no clareamento para uma amostra de teste é norma-

lizada àquela do controle. Esta alteração normalizada no clareamento é cal- culada como:

% d L =100* (d Lam0Stra de teste- d Lcontrole)/ d Lcoritrole Tipicamente, a alteração no clareamento será negativa para a aplicação de um agente para escurecimento da pele. Como tal, de modo a evitar o uso de números negativos, pode-se referir à

alteração normalizada no escurecimento = - % dL Classes adequadas de agentes para escurecimento da pele in- cluem agentes para intensificação de melanina, agentes de autobronzea- mento, e pigmentos orgânicos. Os agentes para escurecimento da pele pre- ferenciais são os agentes para intensificação de melanina.

Em uma modalidade, o agente para escurecimento da pele é um agente para intensificação de melanina, por exemplo, um agente adequado para acentuar a síntese de melanina (por exemplo, por acentuar a tirosinase) ou para acentuar o transporte de melanina para os queratinócitos.

Agentes para intensificação de melanina adequados podem ser selecionados com base no TESTE IN-VITRO DE ESCURECIMENTO DA PELE descrito na publicação de pedido de patente US n° US2008/0249029 intitulada "Methods For Treating Skin Pigmentation," aqui incorporada na íntegra, a título de referência. No TESTE IN-VITRO DE ESCURECIMENTO DA PELE, um sistema in vitro equivalente epidérmico é usado. O sistema equivalente epidérmico contém melanócitos. Um sistema equivalente epi- dérmico útil para executar este estudo é o sistema MeIanoDerm, disponível comercialmente junto à MatTek (Ashland, MA). Este sistema contém mela- nócitos humanos normais, juntamente com queratinócitos epidérmicos nor- mais derivados de seres humanos, que foram cultivados de modo a formar um modelo em múltiplas camadas e altamente diferenciado da epiderme humana. Para demonstrar um aumento na pigmentação, os equivalentes são tratados com os compostos de teste, na ausência de luz ultravioleta ou ex- posição solar, durante três dias e as amostras são coletadas no quarto dia após o início do tratamento. Os equivalentes coletados são, então, coloridos com DOPA (um substrato para tirosinase) e H&E (uma coloração histológica padrão) ou com coloração Fontana-Mason (F&M), outra coloração conhecida dos versados na técnica. Pelo menos três seções por equivalente, três equi- valentes por experimento são processados. A coloração F&M é uma técnica de coloração com prata que marca claramente e de forma límpida melaninas que têm alta atividade redutora de nitrato de prata. Seções coradas com F&M podem ser usadas para análise de imagens com o uso do sistema de análise de imagens Optomax, obtido junto à Optomax Inc. (Hollis, N.H) usa- do em um computador Gateway 2000 PS-100 (Media Cybernetics1 Silver Springs, Md.) para capturar imagens. O programa Image Pro Plus versão 4.0 pode ser usado para a análise das imagens. Os parâmetros que são medi- dos incluem: (1) nível de pigmentação dentro de melanócitos individuais e (2) número de melanócitos pigmentados por campo, para o sistema Opto- max, ou (1) a área superficial dos depósitos de prata dentro de melanócitos e (2) os números de melanócitos pigmentados para o sistema Image Pro. Com o uso do sistema Optomax, a área superficial dos depósitos de prata dentro de melanócitos individuais pode ser medida em 60 melanócitos, com o uso de várias seções a partir de equivalentes em triplicada por tratamento. O número de melanócitos por campo pode ser calculado nestas seções. Um "fator de pigmentação" é definido como a área superficial média dos depósi- tos de prata dentro de um melanócito individual, multiplicado pelo número de melanócitos pigmentados por campo. Um valor de um é atribuído aos contro- les não tratados, e os valores dos grupos de tratamento são normalizados a seus controles relevantes. Agentes para intensificação de melanina adequa- dos possuem um fator de pigmentação de pelo menos 1,2, de preferência pelo menos cerca de 1,5, e, com a máxima preferência, pelo menos cerca de 2.

Exemplos destes agentes para intensificação de melanina inclu- em peptídeos e certos extratos naturais, como extratos de ruibarbo, por e- xemplo os descritos na patente U.S. n° 6.926.886, e os extratos de Onosis spinosa (como "Bugrane-P" um extrato disponível comercialmente junto à Silab de Cedex, França). Exemplos de peptídeos para escurecimento da pele adequados

são descritos, por exemplo, nas patentes U.S. n°s 7.214.655; 6.797.697; e 7,025,951. Exemplos adequados de peptídeos para escurecimento da pele

incluem aqueles tendo a fórmula: R1

)Leu-I!e-GIy-Aii-R3

R2

em que cada Ri e R2 são, independentemente, H, Ci_12 alquila,

C7.10fenilalquila, ou C(=0)Ei, sendo que E1 é C1-20 alquila, C3-20 alquenila, C3- 2oalquinila, fenila, 3,4-di-hidroxifenilalquila, naftila ou C7-10 fenilalquila; desde que quando ou Ri ou R2é C(=0)Ei, o outro deve ser H; e Rsé OH, NH2, C1. i2alcóxi, C7-10 fenilalcóxi, Cn-20 naftilalcóxi, C^12 alquilamino, C7-10 fenilalqui- lamino, ou Cn-20 naftilalquilamino, e sais cosmeticamente aceitáveis dos mesmos.

Outro peptídeo adequado é Palmitoil-Val-Gly-Val-Ala-Pro-

GIy-NH2.

Os agentes para intensificação de melanina adicionais particu- Iarmente adequados para uso na presente invenção são compostos de ami- na da fórmula I ou fórmula II, mostrados abaixo:

Ra R4

(II)

sendo que R1l R2, R3, R4, e R5 são independentemente selecio- nados do grupo formado por hidrogênio, C1-C6 alquila, e Ci-C6 hidroxialquila; ou um sal cosmeticamente aceitável dos mesmos. Exemplos de compostos de amina preferenciais da fórmula I incluem, mas não se limitam a, N,N,N',Nl-tetracis(2-hidroxipropil)etilenodiamina (THPED), Ν, N, N', N'- tetracis (2-hidroxietil)etilenodiamina (THEED), e N1 N, N', N'- tetrametiletilenodiamina (TEMED), cujas estruturas são demonstradas abai- xo, enantiômeros dos mesmos, diastereoisômeros dos mesmos, ou sais cosmeticamente aceitáveis dos mesmos.

(THPED)

OH N..

,OH

-N'

,OH

HO

(THEED)

Nv

N

(TEMED)

A síntese de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetracis (2-hidroxipropil)etilenodiamina a partir da reação de etilenodiamina com óxido de propileno é descrita na pa- tente U.S. n° 2.697.118. Em uma modalidade, o agente para escurecimento da pele é um agente de autobronzeamento. Por agente de autobronzeamento, entende-se um agente químico capaz de produzir ou induzir o processo de bronzeamen- to artificial da pele pela formação de pigmentos castanhos na pele através de uma reação entre uma cetose ou outros grupos funcionais adequados presentes no agente de autobronzeamento e aminas/aminoácidos presentes na pele, por exemplo, através da reação de Maillard relatada em Bobin1 et ai, J. Soe. Cosmet. Chem., 35:265-72 (1984) ou da reação de Michael.

Em particular, o agente de autobronzeamento pode ser uma a- hidróxi cetona ou aldeído com a seguinte fórmula:

O

OH

sendo que R1 é H, CH2OH, CHOHCH2OH, CH(0H)CH(=0), CH(NH2)CH(=0), CH(0CH3)CH(=0), ou CH(NH-fenil)CH(=0); e R2 é H ou CH2OH. Exemplos desses compostos incluem 1,3-di-hidroxiacetona (isto é, di-hidroxiacetona, DHA) e 1,3,4-tri-hidroxi-2-butanona (isto é, eritrulose). Em uma modalidade preferencial, o agente de autobronzeamento é 1,3-di- hidroxiacetona. Em outra modalidade, o agente de autobronzeamento é Iaw- sona.

Além disso, para acentuar o efeito do agente de autobronzea- mento, as composições da presente invenção podem incluir um ou mais in- gredientes para intensificação do escurecimento, para ajudar o agente de autobronzeamento a desenvolver um efeito de escurecimento mais rapida- mente ou mais intensamente. Como tal, a composição pode incluir, por e- xemplo, amino-açúcares como glicosamina, N-acetil glicosamína, manosa- mina, N-acetil manosamina, galactosamina, N-acetil galactosamina; ou vá- rios extratos naturais. Os extratos naturais adequados incluem extrato de nogueira (por exemplo, uma mistura de água e semente de Juglans regia que tem um conteúdo de matéria seca de 27% a 33%, disponível comerci- almente junto à Gattefosse de Saint-Priest, França e vendido sob o nome "Gatuline Age Defense"), extrato de artemísia (por exemplo, uma mistura de extrato de artemísia e extrato de algas verdes Ulvaceae, disponível para comercialização como "Triple A Complex," da Barnet Products Corporation de Englewood Cliffs, New Jersey1 EUA), e certos extratos de semente de soja pré-germinada (por exemplo, "Phylderm Vegetal C," disponível comer- cialmente junto à Gattefosse de Saint-Priest, França). A quantidade de um ou mais ingredientes para intensificação de escurecimento nas composições da invenção, caso incluídos, pode variar a partir de, em uma base individual ou em combinação com os outros, cerca de 0,01 % a cerca de 10%, de pre- ferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais preferência de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso da composição.

Em uma modalidade, o agente para escurecimento da pele é um pigmento orgânico. Pigmentos orgânicos preferenciais possuem 70% ou mais (de preferência 80% ou mais, com mais preferência 90% ou mais) de seu peso molecular coletivamente derivado a partir de átomos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, ou fósforo. Os pigmentos inorgânicos não são aceitáveis como agentes para escurecimento da pele, já que estes pigmen- tos, apesar de freqüentemente fornecerem absorção de luz visível através de porções selecionadas do espectro visível, tipicamente ficam sobre a pele e melhoram a intensidade da luz refletida ou espalhada para o observador. Desta forma, os pigmentos inorgânicos freqüentemente não escurecem a pele ou mascaram os efeitos de clareamento da pele de uma forma esteti- camente desejável. Exemplos destes pigmentos inorgânicos de "superfície" que podem, em certas modalidades, ser desejavelmente excluídos dos a- gentes para escurecimento da pele incluem os pigmentos inorgânicos, parti- cularmente pigmentos inorgânicos cristalinos (sólidos), como os empregados tipicamente em maquiagem e bases, por exemplo, mica, óxido de titânio, óxido de zinco; outros óxidos, silicatos, ou aluminossilicatos de porções co- mo titânio, zinco, cobre, ferro, cromo, tungstênio e outros metais de transi- ção; assim como misturas ou blendas dos mesmos, incluindo pigmentos do tipo "lake" e pigmentos inorgânicos revestidos com tratamentos de superfície orgânicos ou revestidos com outras porções inorgânicas para modificar as propriedades táteis ou de suspensão ou dispersibilidade do pigmento. Em certas modalidades, as composições da presente invenção são essencial- mente isentas de pigmentos inorgânicos (particularmente, pigmentos inorgâ- nicos que possuem um tamanho de partícula de mais de cerca de 0,1 mícron na composição). Para uso na presente invenção, "essencialmente isento de pigmentos inorgânicos" significa contendo menos que cerca de 1%, de pre- ferência menos que cerca de 0,5%, com mais preferência menos que cerca de 0,1%, em peso, de pigmentos inorgânicos.

Os pigmentos orgânicos adequados incluem polímeros, como melanina ou melanina sintética, assim como extratos que contêm pigmentos escuros em concentrações adequadas para escurecer a pele. O termo "ex- trato" significa uma mistura de compostos isolados a partir de uma fonte na- tural (por exemplo, uma planta, alga e similares). Exemplos de extratos natu- rais adequados incluem, mas não se limitam a, extrato de Coleus forskoli, extratos de fontes naturais contendo pigmentos orgânicos (por exemplo, pigmentos castanhos de plantas do gênero Hedychium ou do gênero Bear- berry ou pigmentos amarelos, laranjas e vermelhos de plantas contendo ca- rotenoides ou cantaxantinas); ou carotenoides ou cantaxantinas.

Exemplos de derivados sintéticos de melanina adequados são descritos nas patentes U.S. n° 5.618.519, 5.384.116, e 5.227.459, assim como na publicação de pedido de Patente US n° 2009/0087395. Exemplos de agentes para intensificação de melanina solúveis disponíveis comercial- mente incluem Melasyn-100®, disponível junto à San-mar Laboratories, Inc. (Elmsford, NY, EUA) e MelanZe®, disponível junto à Zylepsis (Ashford, Kent1 Reino Unido).

Em outra modalidade, o agente para escurecimento da pele é um glicerofosfolipídio que tem uma única porção de ácido graxo, como Iiso- fosfatidil colina.

O agente para escurecimento da pele está presente na compo- sição em uma quantidade segura e eficaz. Por exemplo, a quantidade de agente para escurecimento da pele nas composições da invenção pode va- riar de, em uma base individual ou em combinação com os outros, cerca de 0,01 % a cerca de 10%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 5%, com mais preferência de cerca de 0,2% a cerca de 2%, e, com mais prefe- rência ainda, de cerca de 0,5% a cerca de 2%, em peso da composição.

A razão entre a concentração de agente para escurecimento da pele e a concentração de resorcinol para clareamento da pele pode ser alte- rada de acordo com a eficácia desejada da composição no tratamento de sinais de envelhecimento e, opcionalmente, escurecimento da pele. Por e- xemplo, o agente para escurecimento da pele e o resorcinol para clareamen- to da pele podem estar presentes em uma razão de concentração, em peso, (que é determinada mediante a divisão da concentração, em peso, do agen- te para escurecimento da pele pela concentração, em peso, do resorcinol para clareamento da pele) de pelo menos cerca de 0,1, de preferência pelo menos cerca de 0,25, com mais preferência de cerca de 0,25 a cerca de 10, como de cerca de 0,5 a cerca de 5, de cerca de 0,75 a cerca de 5, e ainda mais particularmente de cerca de 1,25 a cerca de 5.

Composições Tópicas

As composições da presente invenção são aplicadas topicamen- te sobre a pele ou cabelo humanos. Além do resorcinol para clareamento da pele e do agente para escurecimento da pele e dos ingredientes para inten- sificação de escurecimento opcionais, a composição podem incluir, também, um veículo tópico cosmeticamente aceitável que pode compor cerca de 50% a cerca de 99,99%, em peso da composição (por exemplo, de cerca de 80% a cerca de 99%, em peso da composição). Em uma modalidade preferencial da invenção, o veículo tópico cosmeticamente aceitável inclui água. As composições podem ser usadas para fabricar uma ampla va-

riedade de tipos de produtos que incluem, porém sem caráter limitativo, lo- ções, cremes, géis, bastões, aspersões, pomadas, sabonetes em barra e líquidos, xampus e condicionadores de cabelo, fixadores de cabelos, pastas, espumas, pós, mousses, cremes de barbear, lenços umedecidos, espara- drapos, hidrogéis, produtos formadores de filme, máscaras faciais e de pele, filmes e maquilagem como bases, e rimei. Esses tipos de produtos podem conter vários tipos de veículos tópicos cosmeticamente aceitáveis, incluindo, mas não se limitando a, soluções, suspensões, emulsões como microemul- sões e nanoemulsões, géis, sólidos e lipossomas. Os seguintes são exem- plos não limitadores de tais veículos. Outros veículos podem ser formulados por aqueles versados na técnica.

As composições úteis na presente invenção podem ser formula-

dos como soluções. As soluções incluem tipicamente um solvente orgânico ou aquoso (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 99,99% ou de cerca de 90% a cerca de 99% de um solvente orgânico ou aquoso cosmeticamen- te adequado). Exemplos de solventes orgânicos adequados incluem propile- no glicol, polietileno glicol, polipropileno glicol, glicerol, 1,2,4-butanotriol, és- teres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, e misturas dos mesmos.

Composições úteis na presente invenção podem ser formuladas como uma solução que compreende um emoliente. Tais composições con- têm, de preferência, de cerca de 2% a cerca de 50% de um emoliente(s). Para uso na presente invenção, "emolientes" referem-se a materiais usados para a prevenção ou alívio da secura, como pela prevenção da perda tran- sepidérmica de água da pele. Exemplos de emolientes incluem, mas não se limitam a, aqueles apresentados no International Cosmetic Ingredient Dictio- nary and Handbook, editores Pepe, Wenninger e McEwen, pp. 2930-36 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 9a edição, 2002) (deste ponto em diante no presente documento "Manual ICI"). Exem- plos de emolientes particularmente aceitáveis incluem óleos vegetais, óleos minerais, ésteres graxos, e similares.

Uma loção pode ser produzida a partir de uma solução. As Io- ções contêm tipicamente cerca de 1% a cerca de 20% (por exemplo, de cer- ca de 5% a cerca de 10%) de um(uns) emoliente(s) e de cerca de 50% a cerca de 90% (por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 80%) de água.

Um outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de uma solução é um creme. Um creme contém tipicamente de cerca de 5% a cerca de 50% (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 20%) de um(uns) emoli- ente(s) e de cerca de 45% a cerca de 85% (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75%) de água. Embora seja preferencial que a composição da presente inven- ção inclua água, a composição pode ser alternativamente anidra, ou uma pomada que não inclui água, porém solventes de silicone e/ou orgânicos, óleos, lipídios e ceras. Uma pomada pode conter uma base simples de óleos animais ou vegetais ou hidrocarbonetos semissólidos. Uma pomada pode conter de cerca de 2% a cerca de 10% de um emoliente mais cerca de 0,1% a cerca de 2% de um(uns) agente(s) espessante(s). Exemplos de agentes espessantes incluem, mas não se limitam a, aqueles apresentados no Ma- nual ICI páginas 2979-84. A composição pode ser formulada como uma emulsão. Se o veí-

culo tópico é uma emulsão, de cerca de 1% a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 5%) do veículo tópico contém um(uns) emulsifi- cante(s). Os emulsificantes podem ser não iônicos, aniônicos, ou catiônicos. Exemplos de emulsificantes incluem, porém sem caráter limitativo, aqueles apresentados no Manual ICI páginas 2962 a 71.

Loções e cremes podem ser formulados como emulsões. Tipi- camente tais loções contêm de 0,5% a cerca de 5% de um emulsificante(s). Estes cremes contêm, tipicamente, de cerca de 1% a cerca de 20% (por e- xemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%) de um emoliente(s); de cerca de 20% a cerca de 80% (por exemplo, a partir de 30% a cerca de 70%) de á- gua; e de cerca de 1 % a cerca de 10% (por exemplo, de cerca de 2% a cer- ca de 5%) de um(uns) emulsificante(s).

Preparações para tratamento de pele com emulsão única, como loções e cremes do tipo óleo em água e do tipo água em óleo são bem- conhecidos na técnica de cosméticos, e são úteis na presente invenção. As composições de emulsão multifase, como do tipo água em óleo em água ou do tipo óleo em água em óleo, são também úteis na presente invenção. Em geral, tais emulsões simples ou multifase contêm água, emolientes, e emul- sificantes como ingredientes essenciais. As composições desta invenção podem também ser formuladas

como um gel (por exemplo, um gel aquoso, em álcool, álcool/água, ou óleo usando-se um(uns) agente(s) gelificante adequado). Os agentes gelificantes adequados para géis aquosos e/ou alcoólicos incluem, mas não se limitam a, gomas naturais, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e acrilato, e derivados de celulose (por exemplo, hidroximetilcelulose e hidroxipropil celu- lose). Os agentes gelificantes adequados para óleos (como óleo mineral) incluem, porém sem caráter limitativo, copolímero de butile- no/etileno/estireno hidrogenado e copolímero de etileno/propileno/estireno hidrogenado. Estes géis contêm tipicamente cerca de 0,1% e 5%, em peso, de tais agentes gelificantes.

As composições da presente invenção podem também ser for- muladas em uma formulação sólida (por exemplo, bastão com base em cera, composição em barra de sabão, pó, ou um lenço contendo pó).

As composições úteis na presente invenção podem conter, em adição aos componentes supracitados, uma ampla variedade de materiais adicionais solúveis em óleo e/ou materiais solúveis em água usados con- vencionalmente em composições para uso na pele ou cabelo, nos níveis es- tabelecidos na técnica.

Agentes Adicionais Cosmeticamente Ativos Em uma modalidade, a composição ainda inclui um outro agente cosmeticamente ativo. Para uso na presente invenção, um "agente cosmeti- camente ativo" é um composto (por exemplo, um composto sintético ou um composto isolado a partir de uma fonte natural ou extrato natural) que tem um efeito cosmético ou terapêutico sobre a pele ou cabelo, incluindo, mas sem limitar-se a, agentes antiacne, agentes de controle de brilho, agentes antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimicóticos, analgési- cos externos, filtros solares, fotoprotetores, antioxidantes, agentes queratolí- ticos, tensoativos, hidratantes, nutrientes, vitaminas, intensificadores de e- nergia, agentes antitranspirantes, adstringentes, desodorantes, agentes fir- madores, agentes anticalosidades, e agentes condicionadores para cabelos e/ou pele.

Em uma modalidade, o agente é selecionado de, mas não se li-

mita a, o grupo consistindo em hidróxi ácidos, peróxido de benzoíla, d- pantenol, metoói cinimato de octila, salicilato de octila, homossalato, avo- benzona, carotenoides, retinoides como retinol e palmitato de retinila, cera- midas, ácidos graxos poli-insaturados, ácidos graxos essenciais, enzimas, inibidor de enzima, minerais, hormônios como estrogênios, esteroides como hidrocortisona, 2-dimetilamino etanol, sais de cobre como cloreto de cobre, peptídeos contendo cobre como Cu:Gly-His-Lys, coenzima Q10, peptídeos, aminoácidos como prolina, vitaminas, ácido lactobiônico, acetil-coenzima A, niacina, riboflavina, tiamina, ribose, transportadores de elétron como NADH e FADH2, e outros extratos botânicos como aloe vera, matricária, farinha de aveia e derivados e misturas dos mesmos. O agente cosmeticamente ativo estará tipicamente presente na composição da invenção em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 20% em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,005% a cerca de 10% como cerca de 0,01% a cerca de 5%.

Exemplos de vitaminas incluem, porém sem caráter limitativo, vi- tamina A, vitamina B, como vitamina B3, vitamina B5, e vitamina B12, vita- mina C, vitamina K, e diferentes formas de vitamina E como alfa, beta, gama ou delta tocoferóis ou suas misturas, e derivadas das mesmas.

Exemplos de hidroxiácidos incluem, porém sem caráter limitati- vo, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido salicílico, ácido cítrico e ácido tartárico.

Exemplos de antioxidantes incluem, porém sem caráter limitati-

vo, antioxidantes solúveis em água como compostos sulfidrila e seus deriva- dos (por exemplo, metabissulfito de sódio e N-acetil-cisteína), ácido lipóico e ácido di-hidrolipoico, resveratrol, lactoferrina, e ácido ascórbico e derivados de ácido ascórbico (por exemplo, palmitato de ascorbila e polipeptídeo de ascorbila). Os antioxidantes solúveis em óleo adequados para uso nas com- posições desta invenção incluem, porém sem caráter limitativo, hidroxitolue- no butilado, retinoides (por exemplo, retinol e palmitato de retinila), tocoferóis (por exemplo, acetato de tocoferol), tocotrienois e ubiquinona. Extratos natu- rais contendo antioxidantes adequados para uso nas composições desta invenção incluem, porém sem caráter limitativo, extratos contendo flavonoi- des e isoflavonoides e seus derivados (por exemplo, genisteína e diadzeína), extratos contendo resveratrol e similares. Exemplos de extratos naturais in- cluem semente de uva, chá verde, cortiça de pinho e própolis.

Outros Materiais

Vários outros materiais podem também estar presentes na com- posição, como conhecido na técnica. Estes incluem umectantes, ajustadores de pH, agentes quelantes (por exemplo, EDTA), fragrâncias, corantes, e conservantes (por exemplo, parabenos).

A composição, formulações e produtos contendo tais composi- ções da presente invenção podem ser preparados com o uso de metodolo- gia bem conhecida por um versado na técnica.

Métodos de Uso

As composições da presente invenção podem ser aplicadas to- picamente à pele de mamíferos, tal como pele que está precisando de tra- tamento para um ou mais sinais de envelhecimento da pele, conforme des- crito acima. Em uma modalidade, as composições são aplicadas à pele que precisa de tratamento para linhas e rugas e/ou perda de elasticidade. As composições da presente invenção podem, também, ser aplicadas à pele que precisa de um aumento na pigmentação. As composições podem ser aplicadas à pele que precisa de tal tratamento, de acordo com um regime de tratamento adequado, por exemplo, todo mês, toda semana, em, dias alter- nados, todos os dias, duas vezes ao dia, ou similares.

Os seguintes exemplos não limitadores ilustram adicionalmente

a invenção.

Exemplo 1: preparação do exemplo da invenção, Ex. 1

A seguinte base para escurecimento da pele, composição A, foi

preparada: Nome comercial Ingrediente %, em peso Fase A Água 77,55 Ultrez 10 Carbômero 0,75 Versene NA EDTA dissódico 0,2 Fase B Brij 72 Steareth-2 0,75 Brij 721 Steareth-21 1,50 Nome comercial Ingrediente %, em peso Finsolv TN Benzoato de C12-15 alquila 2,00 Fluido Dow Corning Q7 9120 Dimeticona 5,000 Fase C Penonip XB Conservante 1,00 Neutrol TE Tetraidróxipropil etilenodia- mina 1,25 Fase D Água 8,5 Neutrol TE Tetraidróxi propil etileno di- amina 1,25 Ácido cítrico Ácido cítrico 0,25 TOTAL 100,00 A composição A foi misturada com os seguintes ingredientes a dicionais para produzir uma composição de acordo com a invenção: Nome comercial Ingrediente %, em peso Composição A 70,0 Transcutol CG 5,00 Ácido cítrico, 1 % Ácido cítrico 0,01 VERSENE NA EDTA dissódico 0,01 Synovea HR 4-hexilresorcinol 1,00 Butileno glicol Butileno glicol 20,0 Água Água 3,98 TOTAL 100,0

Esta composição compreendeu um agente para escurecimento

da pele, especificamente tetra-hidroxipropil etilenodiamina, e um resorcinol para clareamento da pele, especificamente, 4-hexilresorcinol. A razão entre a concentração, em peso, de agente para escurecimento da pele e de resor- cinol para clareamento da pele na composição foi de (0,7 X 2,5%)/1,0 % = 1,75.

A composição foi colocada à temperatura ambiente assim como em temperatura elevada (50 °C) durante 7 dias. Nenhuma instabilidade de fase foi observada. Entende-se que embora a invenção tenha sido descrita em con- junto com a descrição detalhada da mesma, a descrição supracitada preten- de ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão contidas nas reivindicações.

Claims

1. Composição que compreende: um resorcinol para clareamento da pele; e e um agente para escurecimento da pele

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o re- sorcinol para clareamento da pele compreende pelo menos uma substituição que compreende um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 2 a 18 áto- mos de carbono.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o re- sorcinol para clareamento da pele é o 4-hexilresorcinol.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o a- gente para escurecimento da pele é um composto de amina da fórmula I ou fórmula II: <formula>formula see original document page 25</formula> em que Ri, R2, R3, R4, e R5 são independentemente seleciona- dos do grupo formado por hidrogênio, C1-C6 alquila, e C1-C6 hidroxialquila; ou um sal cosmeticamente aceitável dos mesmos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o a- gente para escurecimento da pele é selecionado do grupo que consiste em N,N,N',N'-tetracis(2-hidroxipropil)etilenodiamina, Ν, N, N', Ν'-tetracis (2- hidroxietil)etilenodiamina, Ν, N, N', Ν'-tetrametiletilenodiamina, enantiômeros dos mesmos, diastereoisômeros dos mesmos, e sais cosmeticamente acei- táveis dos mesmos.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o a- gente para escurecimento da pele é um agente de autobronzeamento.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o a- gente para escurecimento da pele é um agente de autobronzeamento sele- cionado do grupo que consiste em 1,3-di-hidroxiacetona, 1,3,4-tri-hidróxi-2- butanona, e misturas dos mesmos.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o a- gente para escurecimento da pele é um agente para intensificação de mela- nina.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, em que o a- gente para intensificação de melanina é um extrato de Onosis spinosa.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o a- gente para escurecimento da pele e o resorcinol para clareamento da pele estão presentes em uma razão entre as concentrações, em peso, de pelo menos cerca de 0,1.

11. Método para tratamento de um sinal de envelhecimento que compreende aplicar topicamente à pele precisando do dito tratamento uma composição que compreende um agente para clareamento da pele e um agente para escurecimento da pele.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o resor- cinol para clareamento da pele compreende pelo menos uma substituição que compreende um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 2 a 18 áto- mos de carbono.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o resor- cinol para clareamento da pele é o 4-hexilresorcinol.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o agente para escurecimento da pele é um composto de amina da fórmula I ou fórmu- la II: <formula>formula see original document page 26</formula> <formula>formula see original document page 27</formula> em que Ri, R2, R3, R4, e R5 são independentemente seleciona- dos do grupo formado por hidrogênio, Ci-C6 alquila, e C1-Ce hidroxialquila; ou um sal cosmeticamente aceitável dos mesmos.

15. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o agente para escurecimento da pele é selecionado do grupo que consiste em N,N,N',N,-tetracis(2-hidroxipropil)etilenodiamina, Ν, N, N', Ν'-tetracis (2- hidroxietil)etilenodiamina, Ν, N, N', Ν'-tetrametiletilenodiamina, enantiômeros dos mesmos, diastereoisômeros dos mesmos, e sais cosmeticamente acei- táveis dos mesmos.

16. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o agente para escurecimento da pele é um agente de autobronzeamento.

17. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o agente para escurecimento da pele é um agente de autobronzeamento selecionado do grupo que consiste em 1,3-di-hidroxiacetona, 1,3,4-tri-hidróxi-2-butanona, e misturas dos mesmos.

18. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o agente para escurecimento da pele é um agente para intensificação de melanina.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o agente para intensificação de melanina é um extrato de Onosis spinosa.

20. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o agente para escurecimento da pele e o resorcinol para clareamento da pele estão presentes em uma razão entre as concentrações, em peso, de pelo menos cerca de 0,1.

21. Método, de acordo com a reivindicação 11, em que o sinal de envelhecimento é selecionado do grupo que consiste na presença de li- nhas e rugas, perda de elasticidade, pele desigual, e manchamento.