BRPI1007934B1 - Composição de dabigatrana liofilizada, seu processo de fabricação, uso, ensaio e kit - Google Patents
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Abstract
dabigatrana liofilizada. a presente invenção refere-se a uma forma liofilizada de dabigatrana da fórmula i,seu uso como calibrador nos ensaios para a determinação de efeitos farmacodinâmicos de etexilato de dabigatrana bom como tais ensaios por si próprio. na preparação dos padrôes liofilizados, dabigatrana é dissolvida em uma solução ácida aquosa entes da secagem por congelamento.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma forma liofilizada dedabigatrana da fórmula I,
[002] seu uso como um calibrador nos ensaios para adeterminação de efeitos farmacodinâmicos de etexilato de dabigatrana bem como tais ensaios por si próprio.
[003] Etexilato de dabigatrana da fórmula II,
[004] é um inibidor de trombina direto oral útil na profilaxia dotromboembolismo em pacientes que passam por recolocação de joelho ou quadril total e da mesma forma adequado para a prevenção de acidente vascular cerebral, em particular em pacientes com fibrilação atrial. Embora o monitoramento clínico de etexilato de dabigatrana não seja requerido, um método de laboratório seguro para medir os efeitos farmacodinâmicos de etexilato de dabigatrana seria útil. Um tal método poderia ser usado não apenas para monitorar a cinética da atividade de fármaco no corpo, mas da mesma forma para ajustar a dosagem e posologia do fármaco. Por meio de um tal método, a concentração de fármaco no sangue do paciente poderia ser determinada, a qual poderia ser útil para evitar a superdosagem. Portanto, é o objetivo geral da invenção fornecer para um ensaio que seja útil para analisar os efeitos farmacodinâmicos de etexilato de dabigatrana.
[005] A presente invenção é especificamente direcionada a ummétodo para a determinação quantitativa de dabigatrana em amostras de sangue. O método compreende a determinação do tempo de coagulação que é iniciado por trombina humana purificada.
[006] Para a determinação de concentrações de dabigatrana oprincípio de ensaio seguinte mostrou ser partcularmente útil. Para medir a concentração de dabigatrana, uma alíquota da amostra de plasma de teste é diluída com solução salina fisiológica. A coagulação é, em seguida, iniciada adicionando-se uma quantidade constante de trombina humana altamente purificada, na forma a. O tempo de coagulação medido é diretamente proporcional à concentração de dabigatrana na amostra testada.
[007] Para ser capaz de determinar a concentração do ativo naamostra de sangue investigada pela estratégia mencionada aqui anteriormente, é necessário ter uma curva de calibração gerada que faz uma correlação do tempo de coagulação com a concentração de dabigatrana na amostra possível.
[008] Para permitir a geração de uma tal curva de calibração, oproduto de ensaio contém padrões de dabigatrana de uma concentração definida que pode ser transportada juntamente com o produto de ensaio. Na presente invenção, o termo "padrão de dabigatrana" pode da mesma forma ser substituído pelo termo "calibrador de dabigatrana". Tais padrões têm que ser estáveis e a quantidade de fármaco tem que ser constante quando o padrão é armazenado a -20°C ou acima. Os padrões têm que ser facilmente aplicáveis no sistema de teste para garantir que uma curva de calibração segura pode ser facilmente estabelecida.
[009] O composto da fórmula I (dabigatrana) é um composto quetende a cristalizar em formas polimórficas diferentes. Da mesma forma o composto é higroscópico desse modo levando da mesma forma à formação de formas hidratadas diferentes. O composto é raramente solúvel.
[010] É o objetivo principal da invenção fornecer uma forma dedabigatrana que pode ser usada como um calibrador ou padrão para o estabelecimento de uma curva de calibrador em um ensaio de tempo de coagulação. A presente invenção propõe como uma solução a este problema, que dabigatrana seja transferida em uma forma liofilizada como segue.
[011] Uma quantidade definida de substância de fármaco dedabigatrana é dissolvida em ácido aquoso e diluída em água. Esta solução é usada como uma solução de matéria-prima para a preparação das amostras de calibrador de dabigatrana diferentes. Para plasma anticoagulado humano que foi obtido de doadores voluntários saudáveis (plasma misturado humano) de acordo com os métodos conhecidos na técnica, alíquotas diferentes da solução de matéria-prima de dabigatrana mencionada aqui anteriormente são adicionadas para levar a soluções com concentrações de dabigatrana diferentes. Volumes especificados destas soluções diferentes são transferidos em tubos adequados e liofilizados para completar secura em um dispositivo de secagem por congelamento apropriado.
[012] Portanto, a invenção refere-se a um processo para afabricação de dabigatrana liofilizada compreendendo as etapas de dissolver dabigatrana em solução ácida aquosa, adicionando a solução a plasma anticoagulado humano e secar por congelamento a solução deste modo obtida.
[013] A solução ácida aquosa usada para a dissolução dedabigatrana é preferivelmente caracterizada por um pH < 3, mais preferivelmente < 2. Os ácidos são preferivelmente selecionados a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, e ácido maleico. De interesse particular é ácido clorídrico.
[014] O plasma anticoagulado humano pode ser obtido de acordocom métodos conhecidos na técnica. É preferivelmente plasma citratado humano.
[015] A dabigatrana liofilizada de acordo com a invenção éfacilmente reconstituída e, portanto, útil como um calibrador para a determinação da concentração de dabigatrana em amostras de sangue. Portanto, a invenção, além disso, refere-se à dabigatrana liofilizada obtenível de acordo com o método mencionado aqui acima.
[016] Além disso, a invenção refere-se ao uso da dabigatranaliofilizada de acordo com a invenção como um agente calibrador em um ensaio. Em particular, a invenção refere-se ao uso da dabigatrana liofilizada de acordo com a invenção como um agente calibrador em um ensaio de anticoagulação.
[017] Estabilidade de dabigatrana liofilizada de acordo com ainvenção foi demonstrada durante pelo menos 24 horas a 37°C, e durante pelo menos 6 meses a 4°C e -20°C, respectivamente.
[018] A invenção, além disso, refere-se a um ensaio para adeterminação da concentração de dabigatrana em uma amostra de sangue compreendendo o uso de dabigatrana liofilizada como um calibrador.
[019] A invenção, além disso, refere-se ao ensaio anteriormentemencionado, caracterizado pelo fato de que a concentração de dabigatrana é determinada por medida do tempo de coagulação da amostra de sangue. A invenção, além disso, refere-se ao ensaio anteriormente mencionado em que a coagulação é iniciada adicionando-se uma quantidade constante de trombina humana altamente purificada na forma a.
[020] Em outro objetivo da invenção, um kit de ensaio é fornecidoque contém o calibrador de dabigatrana de acordo com a invenção. Desta maneira, a invenção, além disso, refere-se a um ensaio para a determinação da concentração de dabigatrana em uma amostra de sangue compreendendo o uso de dabigatrana liofilizada obtida de acordo com o método mencionado aqui anteriormente.
[021] A invenção, além disso, refere-se a um kit consistindo em umensaio para a determinação da concentração de dabigatrana em uma amostra de sangue juntamente com dabigatrana liofilizada obtido de acordo com o método mencionado aqui anteriormente.
[022] A invenção, além disso, refere-se ao kit anteriormentemencionado em que o ensaio para a determinação da concentração de dabigatrana em uma amostra de sangue compreende um reagente 1 que é plasma anticoagulado humano e um reagente 2 que compreende trombina humana altamente purificada na forma a. Em outra modalidade preferida o kit contém reagente 1 e reagente 2 na forma liofilizada.
[023] Com amostras de dabigatrana liofilizadas de concentraçõesdefinidas um sistema de controle de qualidade está disponível. Medida de tempo de coagulação de amostra de controle de qualidade e determinação subsequente da concentração de dabigatrana correspondente usando a curva de calibração permitem a determinação de precisão de ensaio. Precisão de ensaio é avaliada por comparação da concentração-alvo conhecida da amostra de controle de qualidade de dabigatrana e a concentração calculada desta amostra de controle de qualidade usando o tempo de coagulação e curva de calibração.
[024] Portanto, em outra modalidade, a invenção refere-se ao usoda dabigatrana liofilizada de acordo com a invenção para determinar a precisão de um ensaio. Em particular, a invenção refere-se ao uso da dabigatrana liofilizada de acordo com a invenção para determinar a precisão de um ensaio de anticoagulação.
[025] Os Exemplos que seguem servem para ilustrar a presenteinvenção em mais detalhes.
[026] Os ensaios de coagulação cronométricos foram realizadoscom dois coagulômetros Behnk CL4 ball (Behnk Elektronik, Germany). Este kit foi usado em linha para as instruções operacionais do fabricante.
[027] O kit de ensaio de Inibidor de Trombina usado no ensaio deacordo com a invenção está comercialmente disponível. É fabricado por HYPHEN BioMed, França e obtenível no mercado como ensaio de Inibidores de Trombina Hemoclot®. Os componentes de kit que são usados na presente invenção são os seguintes 2 reagentes:
[028] Reagente 1: plasma citratado misturado normal, liofilizado
[029] Reagente 2: trombina de cálcio humana altamente purificada(na forma alfa) estabilizada com aditivos e liofilizadas.
[030] O desempenho do teste de coagulação com amostras deplasma de dabigatrana foi avaliado com o programa de avaliação de método analítico "Analyse-it"para Excel, Versão 2.09, Analyse-it Software, Ltd. PO Box 103, Leeds LS27 7WZ England, United Kingdom. A) Preparação de Calibradores de Dabigatrana Liofilizada
[031] 5,55 mg de dabigatrana da fórmula I são dissolvidos em 200μL de HCl a 1M e diluídos água ultrapura para produzir um volume final de 50 mL. Esta solução de matéria-prima de dabiagatrana a 111 μg/mL é armazenada a 4°C. Plasma de citratado humano de doadores voluntários saudáveis (plasma misturado humano) é usado para a preparação de calibradores de dabigatrana. Alíquotas da solução de matéria-prima de dabigatrana são diluídas em plasma humano misturado citratado para levar a soluções com as concentrações de dabigatrana finais diferentes dabigatrana a 100, 500, 1500 e 2000 nM.
[032] Alíquotas de 500 μL de volume do plasma misturado humanocom dabigatrana a 100, 500, 1500 ou 2000 nM são transferidas em tubos de polipropileno e liofilizadas usando um centrífoga a vácuo Christ Alpha RVC, Typ CMC-2 para completar a secura durante aproximadamente 8 horas (pressão: 3 mbar). Calibradores de dabigatrana liofilizada são armazenados a -20°C.B) Preparação de Padrões (Curva de Calibração)
[033] Adicionam-se a cada frasco de acordo com a etapa A oscalibradores de dabigatrana obtidos de dabigatrana a 0 (branco), 100, 500, 1500 e 2000 nM 0,5 mL de água ultra-pura. Misturar suavemente. Incubar durante 15 minutos em temperatura ambiente.
[034] Plasma de Calibrator deve ser diluído 1:8, por exemplo,padrão a 100 μL e phys a 700μL. NaCl
[035] Pipetam-se 50μL de amostra de calibrador nas cubetas decoagulômetro (determinação duplicada)
[036] Mede-se cada calibrador como descrito no "procedimento demedida".C) Preparação de Reagentes:
[037] Calcula-se o volume necessário de reagentes para aquantidade diária de amostras. Dissolve-se cada frasco de Reagente 1 e 2 em 1mL de água ultra-pura; mistura-se suavemente, incuba-se durante 15 minutos em temperatura ambiente.
[038] Estabilidade de reagentes preparados:
D) Preparação e Coleta de Amostra de Plasma:
[039] Coleta-se a amostra de sangue em anticoagulante de citratotrissódico a 0,109 M (relação 9:1 sangue/citrato). Decanta-se sobrenadante de plasma seguindo uma centrifugação de 20 minutos a 2,5 g.
[040] Descongelam-se amostras a +37°C durante o máximo de 45minutos. Mantêm-se amostras descongeladas em temperatura ambiente.
[041] Plasma de amostra deve ser diluído 1:8 por exemplo,amostra a 100μL e phys a 700μL. NaCl.E) Procedimento de Medida
[042] O seguinte procedimento de medida é conduzido primeirocom as amostras de calibrador preparadas de acordo com etapa B. Depois da preparação da curva de calibração, as amostras de plasma preparadas de acordo com a etapa D são desta maneira medidas.
[043] Misturam-se as amostras (calibrador ou plasma) poragitação suave. Transferi-se cada amostra de plasma a 50μL (obtida de acordo com a etapa B ou D) em 2 cubetas (cada amostra é medida em duplicata). Pipetam-se 100μL Reagente 1 (preincubada a 37°C) em cubeta. Ao mesmo tempo, inicia-se um período de incubação de 1 minuto ativando um cronômetro. Ao final do tempo de incubação, adicionam-se 100μL de Reagente 2 (preincubado a 37°C) à cubeta. Um cronômetro é começado. O tempo até que a rotação da bola no coagulômetro Behnk CL4 ball pare é medido (tempo de coagulação [segundo]). O software do instrumento calcula o tempo de coagulação médio [segundo] da medida duplicada. O resultado de ambas determinações e o tempo de coagulação médio são documentados na impressão de papel.F) Geração de Curva de Calibração:
[044] Os tempos de coagulação obtidos medindo-se as amostrasde calibrador com 0 (amostra em branco), 100, 500, 1500 e 2000 nM (faixa de concentração mais ampla e concentrações adicionais, por exemplo, 250 nM são possíveis) são plotados versus a concentração de calibrador de dabigatrana em um mapa de dispersão usando um programa de planilha (MS Excel ou similar). Uma curva de calibração é estabelecida por análise de regressão linear simples.
[045] Por meio de exemplo, uma curva de calibração com base empadrões de dabigatrana com concentrações de 50, 100, 250, 500, 1000, 1500, e 2000 nM é descrita respectivamente na figura 1.
[046] Por determinação do tempo de coagulação, a concentraçãode dabigatrana correspondente em uma amostra de plasma pode ser determinada diretamente da linha de calibração.
[047] Com amostras de dabigatrana liofilizada de concentraçõesdefinidas, por exemplo, 100, 500 e 1500 nM, um sistema de controle de qualidade está disponível. Medida de tempo de coagulação de amostra de controle de qualidade e determinação subsequente da concentração de dabigatrana correspondente usando a curva de calibração permitem a determinação de precisão de ensaio. Precisão de ensaio é avaliada por comparação da concentração-alvo conhecida da amostra de controle de qualidade de dabigatrana e da concentração calculada desta amostra de controle de qualidade usando o tempo de coagulação e curva de calibração.
Claims (16)
1. Processo para fabricação de dabigatrana liofilizada, que apresenta a Fórmula I
caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: dissolver dabigatrana em solução ácida aquosa, adicionando a solução ao plasma anticoagulado humano, esecar por congelamento a solução desse modo obtida.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a solução ácida aquosa usada para a dissolução de dabigatrana apresenta um pH < 3.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a solução ácida aquosa é preparada usando ácidos selecionados dentre ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, e ácido maleico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a solução ácida aquosa é preparada usando ácido clorídrico.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o plasma anticoagulado humano é plasma citratado humano ou plasma anticoagulado de EDTA.
6. Composição de dabigatrana liofilizada, caracterizada por conter dabigatrana e componentes do plasma anticoagulado humano, obtida de acordo com o processo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
7. Uso da composição de dabigatrana liofilizada, como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é como um agente calibrador.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é como um agente calibrador em um ensaio de anticoagulação.
9. Ensaio para a determinação da concentração de dabigatrana em uma amostra de sangue, caracterizado pelo fato de que compreende o uso da composição de dabigatrana liofilizada, como definida na reivindicação 6.
10. Ensaio, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a concentração de dabigatrana é determinada por medida do tempo de coagulação da amostra de sangue.
11. Ensaio, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a cogulação é iniciada adicionando-se uma quantidade constante de trombina humana altamente purificada na forma a.
12. Kit para a determinação da concentração de dabigatrana em uma amostra de sangue em um ensaio, como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende a composição de dabigatrana, como definida na reivindicação 6.
13. Kit, de acordo com a reivindicação 12, para uso no ensaio, como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende um reagente 1, que é plasma anticoagulado humano, e um reagente 2, que compreende trombina humana altamente purificada na forma a.
14. Kit, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que são liofilizados o reagente 1, que é plasma anticoagulado humano, e o reagente 2, que compreende trombina humana altamente purificada na forma a.
15. Uso da composição de dabigatrana liofilizada, como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para determinar a precisão de um ensaio.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para determinar a precisão de um ensaio de anticoagulação.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/01/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |