BRPI1007855B1 - Formas de dosagem oral compreendendo 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona - Google Patents

Abstract

formas de dosagem oral compreendendo 4-amino-2-(2,6- dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona composições farmacêuticas e formas de dosagem de unidade única de 4- amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-ila)isoindolina-1,3-diona, ou estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, hidrato, ou clatrato farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos no presente documento. também são fornecidos métodos para tratar, administrar, ou prevenir diversos transtornos, como câncer ou uma doença inflamatória.

Description

FORMAS DE DOSAGEM ORAL COMPREENDENDO 4-AMINO-2-(2,6-DIOXOPIPERIDINA-3-IL)ISOINDOLINA-1,3-DIONA

Campo da Invenção São fornecidas neste documento formulações e formas de dosagem de pomalidomida, isto é, 4 -amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona ou CC-4047. Os métodos de uso das formulações e formas de dosagem também são fornecidos neste documento.

Antecedentes da Invenção As substâncias farmacêuticas são administradas geralmente como parte de uma formulação em combinação com um ou mais outros agentes que servem para funções farmacêuticas variadas e especializadas. As formas de dosagem de vários tipos podem ser produzidas através do uso seletivo de excipientes farmacêuticos. Como os excipientes farmacêuticos têm várias funções e contribuem para as formulações farmacêuticas de muitas maneiras diferentes, por exemplo, solubilização, diluição, espessamento, estabilização, preservação, coloração, saborização, etc. As propriedades que são normalmente consideradas na formulação de uma substância farmacêutica ativa incluem biodisponibilidade, facilidade de fabricação, facilidade de administração, e estabilidade da forma de dosagem. Devido às propriedades variadas da substância farmacêutica ativa a ser formulada, formas de dosagem exigem tipicamente excipientes farmacêuticos que são produzidos sob medida unicamente para a substância farmacêutica ativa no intuito e alcançar propriedades vantajosas físicas e farmacêuticas. A pomalidomida, que também é conhecida como CC-4047, é nomeada quimicamente 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona. A pomalidomida é um composto imunomodulatório que inibe, por exemplo, a produção de monócito TNFoí induzido por LPS, IL-Ιβ, IL-12, IL-6, MIP-1, MCP-1, GM-CSF, G-CSF, e COX-2. 0 composto também é notório por coestimular a ativação de células-T. A pomalidomida e método de sintetizar o composto são descritos, por exemplo, na Patente U.S. N° 5.635.517, incorporada integralmente neste documento por referência.

Devido a suas propriedades farmacológicas diversificadas, pomalidomida é útil para tratar, prevenir, e/ou gerenciar várias doenças ou transtornos. Assim, há uma necessidade para as formas de dosagem de pomalidomida que têm propriedades vantajosas físicas e farmacêuticas.

Sumário da Invenção Neste documento são fornecidas formas de dosagem farmacêuticas de pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, hidrato, ou clatrado farmaceuticamente aceito do mesmo. Também são fornecidos neste documento métodos para tratar, gerenciar, ou prevenir doenças e condições tal como, mas que não se limitam a câncer, dor, Degeneração Macular, uma doença de pele, um transtorno pulmonar, um transtorno relacionado a um amianto, uma doença causada por parasita, um transtorno de imunodeficiência, um transtorno de Sistema Nervoso Central (SNC) , dano a um SNC, arterosclerose, um transtorno do sono, hemoglobinopatia, anemia, uma doença inflamatória, uma doença auto-imune, uma doença viral, uma doença genética, uma doença alérgica, uma doença bacteriana, uma doença neovascular ocular, uma doença neovascular coroidal, uma doença neovascular de retina, e reubeolar, ao utilizar pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, hidrato, ou clatrado farmaceuticamente aceito do mesmo, nas formas de dosagem descritas neste documento.

Definições Conforme utilizado neste documento e exceto se indicado em contrário, uma composição que é "substancialmente livre" de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20 porcento em peso, mais preferivelmente menos do que cerca de 10 porcento em peso, ainda mais preferivelmente menos do que cerca de 5 porcento em peso, e ideal e preferivelmente menos do que cerca de 3 porcento em peso do composto.

Conforme utilizado neste documento e exceto se indicado em contrário, o termo "estereomericamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e é substancialmente livre de outros estereoisômeros de tal composto. Por exemplo, uma composição estereomericamente pura de um composto que possui um núcleo quiral será substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Uma composição estereomericamente pura de um composto que possui dois núcleos quirais será substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereomericamente puro típico compreende mais do que cerca de 80 porcento em peso de um estereoisômero do composto e maior do que cerca de 20 porcento em peso de outros estereoisômeros do composto, mais preferivelmente mais do que cerca de 90 porcento em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10 porcento em peso dos outros estereoisômeros do composto, ainda mais preferivelmente mais do que cerca de 95 porcento em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5 porcento em peso dos outros estereoisômeros do composto, e ideal e preferivelmente mais do que cerca de 97 porcento em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3 porcento em peso dos outros estereoisômeros do composto.

Conforme utilizado neste documento e exceto se indicado em contrário, o termo "enantiomericamente puro" significa um estereomericamente puro composição de um composto que possui um núcleo quiral.

Conforme utilizado neste documento, exceto se especificado em contrário, o termo "sal (is) farmaceuticamente aceito(s)", como utilizado neste documento inclui, mas não estão limitados a, sais de porções ácidas ou básicas de talidomida. As porções básicas são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que pode ser utilizados para preparar sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitos de tais compostos básicos são aqueles que formam sais com adição de ácido não-tóxico, isto é, sais que contêm ânions farmacologicamente aceitos. Os ácidos orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a ácido maléico, fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, acético, fórmico, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, lático, mandélico, cinâmico, oléico, tânico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico, glucônico, glucarônico, sacárico, isonicotínico, metanosulfônico, etanosulfônico, p-toluenosulfônico, ácidos benzenosulfônicos, ou pamóicos (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato). Os ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a hidroclorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, fosfórico, ou nítrico. Os compostos que incluem uma porção amina podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos mencionados acima. As porções químicas que são ácidas por natureza são capazes de formar sais básicos com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais são sais de metais alcalinos ou de metais alcalinos terrosos e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, ou ferro.

Conforme utilizado neste documento, e exceto se especificado em contrário, o termo "solvato" significa um composto fornecido neste documento ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não-estequiométrica de solvente ligada por forças intermoleculares não-covalentes. Onde o solvente for água, o solvato é um hidrato.

Conforme utilizado neste documento e exceto se indicado em contrário, o termo "pró-medicamento" significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar, ou do contrário reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer o composto. Exemplos de pró- medicamentos incluem, mas não estão limitados a, derivados de talidomida que inclui porções biohidrolisáveis como amidas biohidrolisáveis, ésteres biohidrolisáveis, carbamatos biohidrolisáveis, carbonatos biohidrolisáveis, ureídos biohidrolisáveis, e análogos de fosfato biohidrolisáveis. Outros exemplos de pró-medicamentos incluem derivados de talidomida, que incluem porções -NO, -N02, -ONO, ou -0N02.

Conforme utilizado neste documento e exceto se indicado em contrário, os termos "carbamato bio-hidrolisável" "carbonato bio-hidrolisável" "ureído bio-hidrolisável," "fosfato bio-hidrolisável" significam um carbamato, carbonato, ureído, ou fosfato, respectivamente, de um composto que: 1) não interfere com a atividade biológica do composto, mas pode conferir a tal composto vantajosas propriedades in vivo, como absorção, duração de ação, ou início de ação; ou 2) é biologicamente inativo, mas é convertido in vivo ao composto biologicamente ativo. Exemplos de carbamatos biohidrolisáveis incluem, mas não estão limitados a, alquilaminas inferiores, etilenediaminas substituídas, aminoácidos, hidróxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, e poliéter aminas.

Conforme utilizado neste documento e exceto se indicado em contrário, o termo "éster bio-hidrolisável" significa um éster de um composto que: 1) não interfere com a atividade biológica do composto, mas pode conferir a tal composto vantajosas propriedades in vivo, como absorção, duração de ação, ou início de ação; ou 2) é biologicamente inativo, mas é convertido in vivo ao composto biologicamente ativo. Exemplos de ésteres biohidrolisáveis incluem, mas não estão limitados a, ésteres alquila inferiores, ésteres alcoxiacilóxi, ésteres alquila acilaminoalquil, e ésteres colina.

Conforme utilizado neste documento e exceto se indicado em contrário, o termo "amida bio-hidrolisável" significa uma amida de um composto que: 1) não interfere com a atividade biológica do composto, mas pode conferir a tal composto vantajosas propriedades in vivo, como absorção, duração de ação, ou início de ação; ou 2) é biologicamente inativo, mas é convertido in vivo ao composto biologicamente ativo. Exemplos de amidas biohidrolisáveis incluem, mas não estão limitados a, amidas alquila inferiores, amidas oí-aminoácido, amidas alcoxiacila, e amidas alquilaminoalquilcarbonila.

Conforme utilizado neste documento, e exceto se especificado em contrário, os termos "trata," "tratar" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da doença ou transtorno especificado, o que reduz a gravidade da doença ou transtorno, ou retarda ou desacelera a progressão da doença ou transtorno.

Conforme utilizado neste documento, e exceto se especificado em contrário, os termos "previne," "prevenir" e "prevenção" referem-se ã prevenção do início, recorrência ou alastramento de uma doença ou transtorno, ou de um ou mais sintomas do mesmo. Os termos "previne," "prevenir" e "prevenção" contemplam uma ação que ocorre antes de um paciente começar a sofrer da doença ou transtorno especificado, o que inibe ou reduz a gravidade da doença ou transtorno.

Conforme utilizado neste documento, e exceto se indicado em contrário, os termos "gerencia," "gerenciar" e "gerenciamento" abrange prevenir a recorrência da doença ou transtorno especificado em um paciente que já sofreu da doença ou transtorno, e/ou estendendo o tempo que um paciente que já sofreu da doença ou transtorno permaneça em remissão. Os termos abrangem a modulação do limiar, desenvolvimento e/ou duração da doença ou transtorno, ou mudar a maneira com que um paciente responde à doença ou transtorno.

Conforme utilizado neste documento, e exceto se especificado em contrário, o termo "cerca de" quando utilizado em conexão com doses, quantidades, ou porcento em peso de ingredientes de uma composição ou uma forma de dosagem, significa dose, quantidade, ou porcento em peso que é reconhecido por aqueles de habilidade comum na técnica para fornecer um efeito farmacológico equivalente àquele obtido a partir da dose, quantidade, ou porcento em peso especificado é abrangido. De maneira específica, o termo "cerca de" contempla uma dose, quantidade, ou porcento em peso dentro de 30 %, 25%, 20%, 15%, 10%, ou 5% da dose, quantidade, ou porcento em peso especificado é abrangido.

Conforme utilizado neste documento, e exceto se especificado em contrário, o termo "estável," quando utilizado em conexão com uma formulação ou uma forma de dosagem, significa que o ingrediente ativo da formulação ou forma de dosagem permanece solubilizado para uma quantidade de tempo especificada e não degrada ou agrega significativamente ou do contrário se torna modificado (por exemplo, como determinado, por exemplo, por HPLC). Em algumas modalidades, cerca de 70 porcento ou maior, cerca de 80 porcento ou maior ou cerca de 90 porcento ou maior do composto permanece solubilizado após o período especificado.

Descrição Detalhada Neste documento são fornecidas formas de dosagem farmacêuticas de pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, hidrato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, as formas de dosagem são adequadas para administração oral a um paciente. Em outras modalidades, as formas de dosagem fornecidas neste documento demonstram vantajosas propriedades físicas e/ou farmacológicas. Tais propriedades incluem, mas não estão limitadas a, facilidade de análise, uniformidade de teor, propriedades de fluxo para fabricação, dissolução e bidisponibilidade, e estabilidade. Em certas modalidades, as formas de dosagem fornecidas neste documento possuem uma vida útil de pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 24 meses, ou pelo menos cerca de 36 meses sem refrigeração.

Também são fornecidos neste documento kits que compreendem composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas neste documento. Também são fornecidos neste documento métodos de tratar, gerenciar, e/ou prevenir uma doença ou condição, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem fornecida neste documento. 4.1 Composições e Formas de Dosagem Em uma modalidade, uma unidade única de forma de dosagem é fornecida neste documento adequada para administração oral para um humano que compreende: uma quantidade igual a ou maior do que cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 150, ou 200 mg de um ingrediente ativo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável; em que o ingrediente ativo ê pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a quantidade de ingrediente ativo é a partir de cerca de 0,1 to cerca de 100 mg, a partir de cerca de 0,5 to cerca de 50 mg, a partir de, cerca de 0,5 to cerca de 25 mg, a partir de cerca de 1 mg to cerca de 10 mg, a partir de cerca de 0,5 to cerca de 5 mg, ou a partir de cerca de 1 mg to cerca de 5 mg. Em uma modalidade, a quantidade do ingrediente ativo é cerca de 0,5 mg. Em outra modalidade, a quantidade do ingrediente ativo é cerca de 1 mg. Em outra modalidade, a quantidade do ingrediente ativo é cerca de 2 mg. Em outra modalidade, a quantidade do ingrediente ativo é cerca de 5 mg.

As composições farmacêuticas e formulações fornecidas neste documento podem ser apresentadas com formas distintas de dosagem, como cápsulas (por exemplo, cápsulas de gel), pílulas, tabletes, pastilhas, comprimidos, dispersões, e supositórios cada um contendo uma quantidade pré-determinada de um ingrediente ativo como um pó ou em grânulos, uma solução, ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, uma emulsão óleo-em-água, ou uma emulsão líquida água-em-óleo. Devido a sua facilidade de administração, tabletes, pílulas, e cápsulas representam formas unitárias de dosagem oral preferidas.

Tabletes, pílulas, e cápsulas contêm tipicamente a partir de cerca de 50 mg a cerca de 500 mg da composição farmacêutica (isto é, ingrediente(s) ativo(s) e excipiente(s)). As cápsulas podem ser de qualquer tamanho. Exemplos de tamanhos padrão incluem n° 000, n° 00, n° 0, n° 1, n° 2, n° 3, n° 4, e n° 5. Consulte, por exemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, páginas 1658 a 1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18a edição, 1990), que é incorporada por referência. Em algumas modalidades, as cápsulas fornecidas neste documento são de tamanho n°l ou maior, n° 2 ou maior, ou n° 4 ou maior.

Também são fornecidas neste documento composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem que inclui um ingrediente ativo, uma vez que água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5 porcento) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular vida útil, isto é, armazenamento de longa duração com o intuito de determinar características como vida útil ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Ver, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a edição, Marcei Dekker, NY, NY, 1995, páginas 379 a 380. Em efeito, água e calor aceleram a decomposição. Logo, o efeito de água em uma formulação pode ser de grande significância uma vez que umidade e/ou teor de água são normalmente encontrados durante a fabricação, manuseio, empacotamento, armazenamento, remessa, e uso de formulações.

Composições farmacêuticas anidras devem ser preparadas e armazenadas tal que a natureza anidra seja mantida. Em consequência, em algumas modalidades, composições anidras são embaladas ao utilizar materiais conhecidos por prevenir exposição à água tal que elas podem ser incluídas em conjuntos de fórmulas adequados. Exemplos de empacotamento adequado incluem, mas não estão limitados a, folhas hermeticamente vedadas, plástico ou similares, recipientes de dose única, carteias, e tiras. A esse respeito, também é fornecido neste documento um método de preparar uma formulação farmacêutica sólida que inclui um ingrediente ativo e admisturar o ingrediente ativo e um excipiente sob anidro ou condições de baixa umidade/teor de água, em que os ingredientes estão substancialmente livres de água. 0 método pode inclui ainda empacotar a formulação anidra ou não-higroscópica sólida sob condições de baixa umidade. Ao utilizar tais condições, o risco de contato com água é reduzido e a degradação do ingrediente ativo pode ser evitada ou substancialmente reduzida.

Também são fornecidas neste documento composições farmacêuticas e formas de dosagem livres de lactose. As composições e formas de dosagem que compreendem um ingrediente ativo que é uma amina primária ou secundária são preferivelmente livres de lactose. Conforme utilizado neste documento, o termo "livre de lactose" significa que a quantidade de lactose presente, se qualquer, é insuficiente para aumentar substancialmente a taxa de degradação de um ingrediente ativo que é uma amina primária ou secundária. As composições livres de lactose fornecidas neste documento podem compreender excipientes que são bem conhecidas na técnica e são listadas na USP (XXI)/NF (XVI), que é incorporada neste documento por referência.

Em uma modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10 porcento em peso de total peso da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a partir de cerca de 0,1 a cerca de 5 porcento em peso de total peso da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a partir de cerca de 0,1 a cerca de 3 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a partir de cerca de 0,5 a cerca de 3 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende a partir de cerca de 0,5 a cerca de 2 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, prô-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende cerca de 1 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende cerca de 0,8 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende cerca de 2 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende cerca de 1,7 porcento em peso do peso total da composição.

Em uma modalidade, o ingrediente ativo e carreador, diluente, aglutinante, ou reforço são diretamente homogeneizados como descrito neste documento em outra seção. Em outra modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreendem manitol e/ou amido. Em uma modalidade, o manitol é manitol em aspersão seca. Em outra modalidade, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em uma modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende a partir de cerca de 70 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende a partir de cerca de 80 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende a partir de cerca de 85 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende a partir de cerca de 90 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende a partir de cerca de 95 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende cerca de 98 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição.

Em uma modalidade, as formas de dosagem fornecidas neste documento compreendem tanto manitol quanto amido. Em uma modalidade, manitol e amido compreende a partir de cerca de 70 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, manitol e amido compreende a partir de cerca de 80 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, manitol e amido compreende a partir de cerca de 85 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, manitol e amido compreende a partir de cerca de 90 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, manitol e amido compreende a partir de cerca de 95 a cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, manitol e amido compreende cerca de 98 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, manitol e amido compreende cerca de 99 porcento em peso do peso total da composição.

Em uma modalidade, a razão de manitol:amido na forma de dosagem é a partir de cerca de 1:1 a cerca de 1:1,5. Em uma modalidade, a razão de manitol:amido na forma de dosagem é cerca de 1:1,3.

Em outra modalidade, a forma de dosagem compreende um lubrificante. Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 0,2, 0,3, 0,5, 0,6, ou 0,8 mg de lubrificante. Em outra modalidade, a forma de dosagem compreende cerca de 0,16, 0,32, 0,64, ou 0,75 mg de lubrificante. Em uma modalidade, o lubrificante é estearil fumarato de sódio (PRUV).

Em uma modalidade, o lubrificante, por exemplo, PRUV, compreende a partir de cerca de 0,01 a cerca de 5 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o lubrificante, por exemplo, PRUV, compreende a partir de cerca de 0,01 a cerca de 1 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o lubrificante, por exemplo, PRUV, compreende a partir de cerca de 0,1 a cerca de 1 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o lubrificante, por exemplo, PRUV, compreende a partir de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o lubrificante, por exemplo, PRUV, compreende a partir de cerca de 0,2 a cerca de 0,3 porcento em peso do peso total da composição. Em outra modalidade, o lubrificante, por exemplo, PRUV, compreende cerca de 0,25 porcento em peso do peso total da composição.

Em algumas modalidades, como é típica a obtenção de pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pureza de menos do que 100%, as formulações e formas de dosagem fornecidas neste documento podem ser definidas como composições, formulações, ou formas de dosagem que compreendem pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade que fornece a potência de uma quantidade especificado de 100% de pomalidomida pura.

Por exemplo, em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem unitária que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, ou 5 mg de potência de pomalidomida; e 2) cerca de 60, 120, 250, 180, 240, ou 300 mg de um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço, respectivamente. Em uma modalidade, a quantidade de um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço é cerca de 62, 124, 248, 177, 236, ou 295 mg, respectivamente.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 0,5 mg de potência de pomalidomida; e 2) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o peso total da forma de dosagem ê cerca de 62,5 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 4 ou maior. Em uma modalidade, o excipiente compreende um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço. Em uma modalidade, os excipientes compreendem um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço e um lubrificante.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 62,5 mg, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade, o excipiente compreende ambos manitol e amido. Em uma modalidade, em que ambos manitol e amido estão presentes na forma de dosagem, a forma de dosagem compreende cerca de 35 mg de amido, e peso remanescente é preenchido por amido. Em uma modalidade, o manitol é manitol secado por atomização. Em outra modalidade, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 62,5 mg e em que um lubrificante está presente, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,2 mg. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,16 mg.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 0,5 mg de potência de pomalidomida; 2) cerca de 35 mg de amido pré-gelatinizado; 3) cerca de 0,16 mg de estearil fumarato de sódio; e 4) manitol secado por atomização em uma quantidade que traz o peso total da forma de dosagem para 62,5 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 4 ou maior. Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 1 mg de potência de pomalidomida; e 2) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o peso total da forma de dosagem é cerca de 125 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 4 ou maior. Em uma modalidade, o excipiente compreende um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço. Em uma modalidade, os excipientes compreendem um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço e um lubrificante.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é de cerca de 125 mg, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade, o excipiente compreende ambos manitol e amido. Em uma modalidade, em que ambos manitol e amido estão presentes na forma de dosagem, a forma de dosagem compreende cerca de 70 mg de amido, e o peso remanescente é preenchido por amido. Em uma modalidade, o manitol é manitol secado por atomização. Em outra modalidade, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 12 5 mg e em que um lubrificante está presente, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,3 mg. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,32 mg.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 1 mg de potência de pomalidomida; 2) cerca de 70 mg de amido pré-gelatinizado; 3) cerca de 0,32 mg de estearil fumarato de sódio; e 4) manitol secado por atomização em uma quantidade que traz o peso total da forma de dosagem para 125 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 4 ou maior.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 2 mg de potência de pomalidomida; e 2) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o peso total da forma de dosagem é cerca de 250 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 2 ou maior. Em uma modalidade, o excipiente compreende um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço. Em uma modalidade, os excipientes compreendem um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço e um lubrificante.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 250 mg, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade, o excipiente compreende ambos manitol e amido. Em uma modalidade, em que ambos manitol e amido estão presentes na forma de dosagem, a forma de dosagem compreende cerca de 14 0 mg de amido, e o peso remanescente é preenchido por amido. Em uma modalidade, o manitol é manitol secado por atomização. Em outra modalidade, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 250 mg e em que um lubrificante está presente, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,6 mg. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,64 mg.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 2 mg de potência de pomalidomida; 2) cerca de 140 mg de amido pré-gelatinizado; 3) cerca de 0,64 mg de estearil fumarato de sódio; e 4) manitol secado por atomização em uma quantidade que traz o peso total da forma de dosagem para 250 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 2 ou maior.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 3 mg de potência de pomalidomida; e 2) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o peso total da forma de dosagem é cerca de 180 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 2 ou maior. Em uma modalidade, o excipiente compreende um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço. Em uma modalidade, os excipientes compreendem um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço e um lubrificante.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 180 mg, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade, o excipiente compreende ambos manitol e amido. Em uma modalidade, em que ambos manitol e amido estão presentes na forma de dosagem, a forma de dosagem compreende cerca de 10 0 mg de amido, e o peso remanescente é preenchido por amido. Em uma modalidade, o manitol é manitol secado por atomização. Em outra modalidade, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 180 mg e em que um lubrificante está presente, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,45 mg.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 3 mg de potência de pomalidomida; 2) cerca de 100,8 mg de amido pré-gelatinizado; 3) cerca de 0,45 mg de estearil fumarato de sódio; e 4) manitol secado por atomização em uma quantidade que traz o peso total da forma de dosagem para 180 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 2 ou maior.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 4 mg de potência de pomalidomida; e 2) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o peso total da forma de dosagem é cerca de 24 0 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 2 ou maior. Em uma modalidade, o excipiente compreende um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço. Em uma modalidade, os excipientes compreendem um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço e um lubrificante.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 240 mg, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade, o excipiente compreende ambos manitol e amido. Em uma modalidade, em que ambos manitol e amido estão presentes na forma de dosagem, a forma de dosagem compreende cerca de 135 mg de amido, e o peso remanescente é preenchido por amido. Em uma modalidade, o manitol ê manitol secado por atomização. Em outra modalidade, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em uma modalidade em que o peso total da forma de dosagem é cerca de 24 0 mg e em que um lubrificante está presente, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,6 mg.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 4 mg de potência de pomalidomida; 2) cerca de 134,4 mg de amido pré-gelatinizado; 3) cerca de 0,6 mg de estearil fumarato de sódio; e 4) manitol secado por atomização em uma quantidade que traz o peso total da forma de dosagem para 240 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 2 ou maior.

Em uma modalidade, é fornecida neste documento uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrado farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 5 mg de potência de pomalidomida; e 2) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o peso total da forma de dosagem é cerca de 3 00 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em um tamanho 1 ou maior cápsula. Em uma modalidade, o excipiente compreende um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço. Em uma modalidade, os excipientes compreendem um carreador, diluente, aglutinante, ou reforço e um lubrificante.

Em uma modalidade onde o peso total da forma de dosagem é cerca de 300 mg, o carreador, diluente, aglutinante, ou reforço compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade, o excipiente compreende tanto manitol quanto amido. Em uma modalidade, onde ambos o manitol e o amido estão presentes na forma de dosagem, a forma de dosagem compreende cerca de 168 mg de amido, e o peso restante é reforçado com amido. Em uma modalidade, o manitol é manitol secado por atomização. Em outra modalidade, o amido é amido pré-gelatinizado.

Em uma modalidade onde o peso total da forma de dosagem é cerca de 3 00 mg e onde um lubrificante está presente, o lubrificante é estearil fumarato de sódio. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio é presente em uma quantidade de cerca de 0,8 mg. Em uma modalidade, o estearil fumarato de sódio é presente em uma quantidade de cerca de 0,75 mg.

Em uma modalidade, fornecida no presente documento está uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 5 mg de potência de pomalidomida; 2) cerca de 168 mg de amido pré-gelatinizado; 3) cerca de 0,75 mg de estearil fumarato de sódio; e 4) manitol secado por atomização em uma quantidade que leva o peso total da forma de dosagem para 3 00 mg. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para administração em uma cápsula de tamanho 1 ou maior.

Em outra modalidade, fornecida no presente documento está uma forma de dosagem que compreende pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 0,5 mg de potência de pomalidomida, que é estável por um período de, pelo menos, cerca de 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade onde ambos o amido e o manitol estão presentes na forma de dosagem, amido é presente em uma quantidade de cerca de 35 mg, e manitol é presente em uma quantidade que leva o peso total de composição a cerca de 62,5 mg. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente estearil fumarato de sódio em uma quantidade de cerca de 0,2 mg ou cerca de 0,16 mg. Em algumas modalidades, fornecida no presente documento está uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presentes em uma quantidade que fornece cerca de 0,5 mg de potência de pomalidomida; cerca de 35 mg amido pré-gelatinizado; cerca de 0,16 mg estearil fumarato de sódio; e manitol secado por atomização em uma quantidade que leva o peso total da forma de dosagem para 62,5 mg; em que a forma de dosagem é estável por um período de, pelo menos, cerca de 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para a administração em uma cápsula de tamanho 4 ou maior.

Em outra modalidade, é fornecida no presente documento uma forma de dosagem que compreende pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 1 mg de potência de pomalidomida, que é estável por um período de, pelo menos, cerca de 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade onde ambos o amido e o manitol estão presentes na forma de dosagem, amido é presente em uma quantidade de cerca de 70 mg, e manitol é presente em uma quantidade que leva o peso total de composição a cerca de 125 mg. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente estearil fumarato de sódio em uma quantidade de cerca de 0,3 mg ou cerca de 0,32 mg. Em algumas modalidades, fornecida no presente documento está uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 1 mg de potência de pomalidomida; cerca de 70 mg amido pré-gelatinizado; cerca de 0,32 mg estearil fumarato de sódio; e manitol secado por atomização em uma quantidade que leva o peso total da forma de dosagem para 125 mg; em que a forma de dosagem é estável por um período de, pelo menos, cerca de 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para a administração em uma cápsula de tamanho 4 ou maior.

Em outra modalidade, fornecida documento está uma forma de dosagem que compreende pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 2 mg de potência de pomalidomida, que é estável por um período de, pelo menos, cerca de 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade onde ambos o amido e o manitol estão presentes na forma de dosagem, amido é presente em uma quantidade de cerca de 14 0 mg, e manitol é presente em uma quantidade que leva o peso total de composição a cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente estearil fumarato de sódio em uma quantidade de cerca de 0,6 mg ou cerca de 0,64 mg. Em algumas modalidades, fornecida documento está uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 2 mg de potência de pomalidomida,; cerca de 140 mg amido pré-gelatinizado; cerca de 0,64 mg estearil fumarato de sódio; e manitol secado por atomização em uma quantidade que leva o peso total da forma de dosagem para 250 mg; em que a forma de dosagem é estável por um período de, pelo menos, cerca de 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para a administração em uma cápsula de tamanho 2 ou maior.

Em outra modalidade, fornecida documento está uma forma de dosagem que compreende pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 5 mg de potência de pomalidomida, que é estável por um período de, pelo menos, cerca de 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende manitol e/ou amido. Em uma modalidade onde ambos o amido e o manitol estão presentes na forma de dosagem, amido é presente em uma quantidade de cerca de 168 mg, e manitol é presente em uma quantidade que leva o peso total de composição a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, a forma de dosagem compreende adicionalmente estearil fumarato de sódio em uma quantidade de cerca de 0,8 mg ou cerca de 0,75 mg. Em algumas modalidades, fornecida documento está uma forma de dosagem que compreende: 1) pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, presente em uma quantidade que fornece cerca de 5 mg de potência de pomalidomida, cerca de 168 mg amido pré-gelatinizado; cerca de 0,75 mg estearil fumarato de sódio; e manitol secado por atomização em uma quantidade que leva o peso total da forma de dosagem para 3 00 mg; em que a forma de dosagem é estável por um período de, pelo menos, 12, cerca de 24, ou cerca de 36 meses sem refrigeração. Em uma modalidade, a forma de dosagem é adequada para a administração em uma cápsula de tamanho 1 ou maior. 4.1.1 Agentes ativos secundários Em certas modalidades, fornecidas no documento estão composições e forma de dosagem e pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, que podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes ativos secundários. Certas combinações podem funcionar de modo sinérgico no tratamento de tipos específicos de transtornos ou doenças, e condições e sintomas associados com tais doenças ou transtornos. A pomalidomida, ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável, pró-medicamento, sal, solvato, ou clatrato do mesmo, também podem funcionar para aliviar efeitos adversos associados com certos agentes ativos secundários, e vice versa.

Compostos ativos secundários específicos que podem ser contidos nas formulações e formas de dosagem fornecidas no documento variam dependendo da indicação específica a ser tratada, prevenida ou administrada.

Por exemplo, para o tratamento prevenção ou administração de câncer, agentes ativos secundários incluem, mas não são limitados a: semaxaniba; ciclosporina; etanercepta; doxiciclina; bortezomibe; acivicina; aclarubicina; cloridrato acodazole; acronina; adozelesina; aldeusleucina; altretamina; ambomicina; acetato de amtantona; amsacrina; anastrozole; antramicina;asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantrano; dismesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; sódio de brequinar; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; decarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; cloridrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; proprionato de drostalona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; empromato; epipropidina; cloridrato de epirubicina; erbulozole; cloridrato de esorubicin; estramustina; fosfato de sódio de estramustina; etanidazole; etoposida; fosfato de etoposida; etoprine; cloridrato de fadrozole; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; sódio de fostriecina; gemcitabina; cloridrato de gemeitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozole; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozole; sódio de lometrexol; lomustina; clpridrato de losoxantrona; masoprocol; maitasina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; sódio de metotrexato; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcin; mitocromina; mitogillin; mitomalcin; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazole; nogalamicina; ormaplatin; oxisuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromana; piposulfana; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; sódio de porfimer; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safinol; cloridrato de safinol; semustina; simtrazeno; sódio de esparfosato; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenura; talisomicina; sódio de tecogalano; taxotere; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozola; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfiano; sulfato visnblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozola; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato zorubicina.

Outros agentes secundários incluem, mas não são limitados a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldeusleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozola; andrografolida; inibidores de angiogêse; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética - 1; anti-androgênio, carcinoma prostático; anti-estrogênio; antineoplastona;oligonucleotídeos anti senso; glicinato de afidicolina; moduladores de gene apoptose; reguladores apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; deaminase de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas BCR/ ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamido-amino-triazole; carboxiamidotriazola; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de quinase caseína (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorin; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprosta; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazola; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinone; cicloplatamo; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamila; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenila espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonista de estrogênio; antagonista de estrogênio; etanidazola; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimexa; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelixa; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifene; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imiquimoda; peptídeos imunoestimulantes; fator de crescimento semelhante a inculina - 1 inibidor receptor; agonistas de interferona; interferonas; interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazola; isohomohalicondrina B; itasetrona; jasplaquiinolidea; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicida; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole; fator de inibição de leucemia; interferon alfa leucocita; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisola; liarozola; análogo de poliamina linear; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofpilica; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecana; texafirin lutetium; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidires de metaloproteinase de matriz; menogarila; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida;fator saporin de crescimento fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrone; mofarotene; molgramostima; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; sk parede de célula A+miobacteriana de lipídeo monofosforil; mopidamol; agente de mostarda anti-câncer; micaperoxido B; extrato de parede de célula micobacterial; miriaporona; N-acetildinalina;N-substatituído benzamidas; nafarelina; nagrestipo; naloxone+pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense®); 06-benzilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetron; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifene; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; sódio de polisulfato de pentosano; pentostatina; pentrozole; perflubrona; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inbidores de fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; ainibidor ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo triamina-platina; sódio de porfimer; porfiromicina; prednisnona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores proteasoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidores de proteína quinase, microalgal; inibidores de proteína fosfatase tirosina; inibidores de fosforilase nucleosida purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilato; antagonistas raf; raltitrexado; ramosetrona; inibidores de transferase proteína farnesil ras; inibidor ras-GAP; demetilado reteliptina; rhenio Re 186 etidronato; rhizoxina; ribozimas; RII retinamida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safmgol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimetismo Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescencia 1; oligonucleotídeos sense; inibidor de transdução de sinal; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sédio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína aglutinante de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; spicamicina D; spiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; squalamina; estipiamida; inibidores de estromelisan; sulfmosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; mediodida de tamoxifeno; tauromustina; tazarotene; sódio de tecogalano; tegafur; telurapirilo; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; memético trombopoietina; timalfasina; agonista receptor de timopoietina; timotrinana; homônio estimulante da tiróide; etiopurpurina etila estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifene; inibidores de tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores de quinase tirosina; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator de inibição de crescimento de urogenitais derivados de sinus; antagonistas receptores de uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozole; zanoterone; zeniplatina; zilascorba; e estimalamer zinostatina.

Ainda outros agentes ativos secundários incluem, mas não se limitam a 2-metoxiestradiol, telomestatina, indutores de apoptose em células mieloma múltiplas (como, por exemplo,TRAIL), statinas, semaxaniba, ciclosporina, etanercepte, doxiciclina, bortezomiba, oblimersene (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxiba, melfalan, dexametasona (Decadron®), esteróides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracila, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-I 1, interferon alfa, alfa interferon pegilatado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina lipossomal, citarabina, docetaxel, pacilitaxel, visnblastina, IL-2, GM-CSF, decarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisnona,bisfosfosnato, trióxido arsênico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovira, adriamicina, fosfato de sódio estramustina (Emcyt®), sulindaco, e etoposida.

Em outra modalidade, exemplos de agentes secundários específicos de acordo com as indicações a serem tratadas, prevenidas, ou administradas podem ser encontrados nas referências a seguir, todas são incorporadas no presente documento em sua integridade: Patentes números U.S. 6.281.230 e U.S. 5.635.517; Publicações números U.S. 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228,e 2005/0143344; e Pedido Provisório número U.S. 60/631,870.

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para tratamento, prevenção e/ou administração de dor inclui, mas não se limitam a terapias convencionais usadas para tratar ou prevenir dor como antidepressantes, anticonvulsantes, antihipertensivos, anxioliticos, bloqueadores de canais de cálcio, relaxantes musculares, analgésicos não-narcóticos, analgésicos opióides, antiinflamatórios, inibidores cox-2, agentes imunomodulatórios, agonista receptor alfa-adrenérgico ou antagonistas, agentes imunosupressivos, corticosteróides, oxigênio hiperbárico, cetamina, outros agentes anestésicos, antagonistas NMDA, e outros terapêuticos encontrados em, por exemplo, na Physician 's Desk Reference 2003. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a acetato de ácido salicílico (Aspirin®), celecoxib (Celebrex®), Enbrel®, cetamina, gabapentina (Neurontin®), fenitoina (Dilantin®), carbamazepina (Tegretol®), oxcarbazepina (Trileptal®), ácido valpróico (Depakene®), sulfato de morfina, hidromorfono, prednisnona, griseofulvina, pentônio, alendronate, difenhidramida, guanetidina, ketorolac (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfoxido (DMSO), clonidina (Catapress®) , bretilio, cetanserina, reserpina, droperidol, atropina, fentolamina, bupivacaína, lidocaína, acetaminofena, nortriptilina (Pamelor®), amitriptilina (Elavil®), imipramina (Tofranil®), doxepina (Sinequan®), clomipramina (Anafranil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®), naproxeno, nefazodona (Serzone®), venlafaxina (Effexor®), trazodona (Desyrel®), bupropiona (Wellbutrin®), mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, vioxx, ziconotida, cetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas, baclofena, tizanidina e fenoxibenzamina.

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou administração de degeneração macular e síndromes relacionadas incluem, mas não são limitados a, um esteróide, um sensibilizante de luz, uma integrina, um antioxidante, um interferon, um derivado de xantina, um hormônio de crescimento, um fator neutrotrófico, um regulador de neovascularização, um anticorpo anti-VEGF, uma prostaglandina, um antibiótico, um fitoestrogênio, um composto antiinflamatórios ou um composto antiangiogênese, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a verteporfina, purlitina, um esteróide angiostático, rhuFab, interferon-2a, pentoxifilinea, etiopurpurina de estanho, motexafina, lucentis, lutetio,9-fluoro-11,21-dihidroxi-16, 17-1-metiletilidinebis(oxi)pregna-1,4-dieno-3 ,20-diona, latanoproste (ver Patente N2 U.S. 6.225.348), tetraciclina e seus derivados, rifamicina e seus derivados, macrolidas, metronidazole (Patente N— U.S. 6.218.369 e 6.015.803), genisteina, genistina, 6'-Ο-Mal genistina, 61-O-Ac genistina, daidzeina, daidzina, 6'-0-MaI daidzina, 6'-O-Ac daidzina, gliciteina, glicitina, 6'-Ο-Mal glicitina, biocanina A, formononetina (Patente N2 U.S. 6.001.368), acetomida triamcinolona, dexametasonA (Patente N2 U.S. 5.770.589), thalidomide, glutathione (Patente N2 U.S. 5.632.984), fator de crescimento firoblasta básico (bFGF), fator de crescimento de transformação b (TGF -b) , fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de ativação tipo 2 plasminogênio (P AI -2), EYE1O1 (Eyetech Pharmaceuticals) , LY333531 (Eli Lilly), Miravante, e implante RETISERT (Bausch & Lomb). Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas em integridade à título de referência.

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de doenças de pele incluem, mas não se limitam a ceratolisticos, retinóides, ácidos α-hidroxi, antibióticos, colágeno, toxina botulino, interferon, esteróides, e agentes imunomodulatórios. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a 5- fluorouracila, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido lático, lactato de amônio, uréia, tretinoina, isotretinoina, antibióticos, colágeno, toxina botulino, interferon, corticoesteríde, ácido transretinóico e colagenos como colágeno de placenta humana, colágeno de placenta animal, Dermalogíco, AlloDerma, Fascia, Cimetra, Autologena, Zyderm, Zyplast, Resoplast, e Isolagen.

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de hipertensão pulmonar e transtornos relacionados incluem, mas não se limitam a anticoagulantes, diuréticos, glicosidas cardíacas, bloqueadores de canais de cálcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonistas de endotelina, inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, inibidores PDE V) , inibidores endopeptidase, agentes de diminuição de lipídeo, inibidores tromboxano, e outros terapêuticos conhecidos por reduzir a pressão arterial pulmonar. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a varfarina (Coumadin®), um diurético, um glicosídeo cardíaco, oxigênio-digoxina, diltiazem, nifedipina, um vasodilatador como prostaciclina (por exemplo, prostaglandina 12 (PGI2), epoprostenola (EPO, Floran®), treprostinila (Remodulin®), óxido nítrico (NO), bosentana (Tracleer®), amlodipina, epoprostenola (Floran®), treprostinila (Remodulin®), prostaciclina, tadalafila (Cialis®), simvastatina (Zocor®), omapatrilate (Vanlev®), irbesartana (Avapro®), pravastatina (Pravachol®), digoxina, L-arginina, iloprosta, betaprosta, e sildenafila (Viagra®).

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de transtornos relacionados à amianto incluem, mas não se limitam a antraciclina, platina, agente alquilante, oblimersena (Genasense®), cisplatina, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecan, metotrexato, taxotere, irinotecano, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina lipossomal, citarabina, docetaxel, pacilitaxel, visnblastina, IL-2, GM-CSF, decarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxin, busulfan, prednisnona,bisfosfosnato, trióxido arsênico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxel, ganciclovira, adriamicina, bleomicina, hialuronidase, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina e gemcitabina. Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ouadministração de doença parasíticas incluem, mas não se limitam a cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanila, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimoxe, benznidazole, amfotericina B, compostos de antimônio pentavalente (por exemplo, estiboglucuronato de sódio), gama interfereona, itraconazole, uma combinação de promastigotas mortas e BCG, leucovorina, corticosteróides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serologia), trimetoprima, e sulfametoxazole.

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou administração de transtorno de imunodeficiências incluem, mas não são limitados a: antibióticos (terapêutico ou profilático) como, mas não limitado a, ampicilina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, canamicina, e eritromicina; antivirais como, mas não limitado a, amantadina, rimantadina, aciclovira, e ribavirina; imunoglobulina; plasma; fármacos de melhora imunológica como, mas não limitado a, levamisole e isoprinosina; biologia como as, mas não limitada a, gamaglobulina, fator de transferência, interleucinas, e interferonas; hormônios como, mas não limitado a, tímica; e agentes imunolôgicos como, mas não limitado a, estimuladores de células B (por exemplo, BAFF/BlyS), citocinas (por exemplo, IL-2, IL-4, e IL-5) , fatores de crescimento (por exemplo, TGF-oí) , anticorpos (por exemplo, anti- CD40 e IgM), oligonucleotídeos que contém motivos CpG não metilados, e vacinas (por exemplo, vacinas de peptídeo viral e tumor).

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou administração de Transtorno CNSs incluem, mas não são limitados a: opióides; um antagonista de dopamina ou antagonista, como, mas não limitado a, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpama, cabergolina, cloridrato de pramipexola, ropinorola, cloridrato de amantadina, cloridrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemete CR, e Simetrel; um inibidor MAO, como, mas não limitado a, iproniazida, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; um inibidor COMT, como, mas não limitado a, tolcapona e entacapona; um inibidor colinesterase, como, mas não limitado a, fisostigmina saliclato, sulfato de fisostigmina, brometo de fisostigmina, brometo de meostigmina, metisulfato de neostigmina, cloreto de ambenonima, cloreto de edrofonio, tacrina, cloreto de pralidoxima, cloreto de obidoxima, brometo de trimedoxima, monoxima de diacetila, endrofonio, piridostigmina, e demecario; um agente antiinflamatórios, como, mas não limitado a, sódio de naproxena, sódio de diclofenaca, potássio de diclofenaca, celecoxiba, sulindaca, oxaprozina, diflunisal, etodolaca, meloxicama, ibuprofena, cetoprofena, nabumetona, refecoxiba, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Imune Globulina Ro-D, mofetila micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimo, basiliximaba, daclizumaba, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato metila, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofena, indometacina, sulindaca, ácido mefenâmico, sódio de meclofenamato, tolmetina, cetorolaca, diclofenaca, flurbinprofena, oxaprozina, piroxicama, meloxicama, ampiroxicama, droxicama, pivoxicama, tenoxicama, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglucose, tiomalato de sódio de ouro, auranofino, metotrexato, colcicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazone e benzbromarone ou betametasone e outros glucocorticóides; e um agente antiemético,como, mas não limitado a, metoclopromida, domperidone, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, monoetanolamina de acetileucina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatalo, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinola, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, e misturas dos mesmos.

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou administração de CNS lesões e sindromes relacionadas incluem, mas não se limitam a agentes imunomodulatórios, agentes imunosupressivos, antihipertensivos, anticonvulsantes, agentes fibrinolíticos, agentes antiplaquetas, antipsicóticos, antidepressantes, benzodiazepinas, buspirona, amantadina, e outros agentes conhecidos ou convencionais usados em pacientes com lesão CNS/danifiçado e sindromes relacionadas. Exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: esteróides (por exemplo, glucocorticóides, como, mas não limitado a, metilprednisolona, dexametasona e betametasona); um agente antiinflamatórios, que inclui, mas não limitado a, sódio de naproxena, sódio de diclofenaca, potássio de diclofenaca, celecoxiba, sulindaca, oxaprozina, diflunisala, etodolaca, meloxicama, ibuprofena, cetoprofena, nabumetona, refecoxiba, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Imune Globulina RHo-D, mofetila micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimo, basiliximaba, daclizumaba, ácido salicílico, acetilácido salicílico, metil saliclato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofena, indometacina, sulindaca, ácido mefenamico, sódio de meclofenamato, tolmetina, cetorolaca, diclofenaca, flurbinprofena, oxaprozina, piroxicama, meloxicama, ampiroxicama, droxicama, pivoxicama, tenoxicama, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazone, zileutona, aurotioglucose, tiomalato de sódio de ouro, auranofina, metotrexato, colcicina, alopurinol, probenecido, sulfinpirazone e benzbromarone; a análogo cAMP incluindo, mas não limitado a, db- cAMP; um agente que compreende um fármaco metilfenidato, que compreende 1-treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritro- metilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, e misturas do mesmo; e um agente diurético, mas não limitado a, manitol, furosemida, glicerol, e uréia.

Exemplos de agentes secundários ativos que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou administração de sono disfuncional e sindromes relacionadas incluem, mas não se limitam a um agente antidepressivo tricíclico, um inibidor reuptace serotonina, um agente antiepiletico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetama, topiramato), um agente antiarritímico, um agente bloqueador de canal de sódio, um inibidor mediador inflamatório seletivo, um agente opióide, um composto imunomodulatório segundo, um agente de combinação, e outros agentes conhecidos ou convencionais usados em terapia do sono. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato fenodolpam, cabergolina, pramipexole dicloridrato, ropinorole, cloridrato amantadina, cloridrato selegilina, carbidopa, mesilato pergolida, Sinemete CR, Simetrela, iproniazida, clorgilina, fenelzina, isocarboxazida, tolcapone, entacapone, saliclato fisostigmina, sulfato fisostigmina, brometo de fisostigmina, brometo de meostigmina, metisulfato de neostigmina, cloreto de ambenonima, cloreto de edrofonio, tacrina, cloreto pralidoxima, cloreto obidoxima,brometo de trimedoxima, monoxima diacetila, endrofonio, piridostigmina, demecariuma, sódio de naproxena, sódio de diclofenaca, potássio de diclofenaca, celecoxiba, sulindaca, oxaprozina, diflunisala, etodolaca, meloxicama, ibuprofena, cetoprofena, nabumetona, refecoxiba, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sais de ouro, Imune Globulina RHo-D, mofetila micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimo, basiliximaba, daclizumaba, ácido salicílico, acetilácido salicílico, metil saliclato, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofino, indometacina, sulindaca, pacido mefenamico, sódio de meclofenamato, tolmetina, cetorolac, diclofenaca, flurbinprofena, oxaprozina, piroxicama, meloxicama, ampiroxicama, droxicama, pivoxicama, tenoxicama, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglucose, tiomalato de sódio de outro, auranofina, metotrexato, colcicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona e outros glucocorticóides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizapride, azasetron, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclizina, metalatala, metopimazina, nabilona, oxiperndila, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinola, tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, e misturas do mesmo.

Exemplos de agentes ativos secundários que podem ser usados para o tratamento, prevenção e/ou administração de hemoglobinopatia e transtornos relacionados incluem, mas não são limitados a: interleucinas, como IL-2 (que inclui recombinante IL-II ("rIL2") e canaripoxa IL-2), IL-IO, IL-12, e IL-18; interferones, como as interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, e interferon gama-I b; e G-CSF; hidroxiuréia; butiratos ou derivados de butirato; áxido de nitro; uréia de hidroxi; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; ver Patente N2 U.S. 5.800.819); antagonistas de canais Gardos como clotrimazola e derivados de triaril metano;

Deferoxamina; proteína C; e transfusões de sangue, ou de um substituto de sangue como Hemospan™ ou Hemospan™ PS (Sangart). 4.2. Processo para a Produção de Formas de Dosagens Formas de dosagem fornecidas no presente documento podem ser preparadas por quaisquer dos método de farmácia, mas todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ativo em contato com o excipiente, que contitui um ou mais ingredientes necessários. Em geral, as composições são preparadas através de uma mistura uniforme (por exemplo, flexão direta) o ingrediente ativo com excipientes líquidos ou excipientes sólidos divididos finamente ou ambos, e então, se necessário, conformar o produto na apresentação desejada (por exemplo, compactação como compactação por rolo). Se desejado, tabletes podem ser revestidos por técnicas padrões aquosas ou não aquosas.

Uma forma de dosagem fornecida documento pode ser preparada por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados através de comprimir em uma máquina adequada o ingrediente ativo de uma maneira de fluxo livre como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente como acima e/ou um ativo de superfície ou agente dispersivo. Tabletes moldados podem ser feitos através de moldar em uma máquina adequada uma mistura de compostos em pó umedecidos com um líquido inerte diluente. A encapsulação da formas de dosagem fornecidas no presente documento pode ser feita usando cápsulas de metilcelulose, alginato de cálcio, ou gelatina.

Em algumas modalidades, os ingredientes ativos e excipientes são misturados diretamente e carregados em, por exemplo, uma cápsula, ou comprimido diretamente em tabletes. Uma forma de dosagem de mistura direta, pode ser mais vantajosa do que uma compactada (por exemplo, compactada por rolo) a forma de dosagem em certas instâncias, já que a mistura direta pode reduzir ou eliminar os efeitos prejudiciais à saúde que podem ser causados por partículas transportadas pelo ar de ingredientes durante o processo de compactação usando manufatura.

Formulações de mistura direta podem ser vantajosas em certas instâncias porque necessitam de apenas uma etapa de mistura, doa excipientes ativos, antes de serem processada na forma final de dosagem, por exemplo, tablete ou cápsula. Isto pode reduzir a produção de partícula transportada pelo ar ou poeira a um mínimo, enquanto processos de compactação por rolo podem ter tendência a produzir poeira. Em um processo de compactação por rolo, o material compactado é geralmente moído em partículas menores para um processamento adicional. A operação de moagem pode produzir quantidades significativas de partículas transportadas pelo ar, já que o objetivo desta etapa na fabricação é reduzir o tamanho de partícula dos materiais. 0 material moído é então misturado com outros ingredientes anteriormente à fabricação da forma final de dosagem.

Para certos ingredientes ativos, em particular para um composto com uma baixa solubilidade, o tamanho de partícula do ingrediente ativo é reduzido a um pó fino, para ajudar no aumento da taxa de solubilização do ingrediente ativo. 0 aumento na taxa de solubilização é geralmente necessário para o ingrediente ativo ser absorvido de maneira eficiente no trato gastrointestinal. Entretanto para pós finos serem misturados diretamente e carregados em cápsulas, os excipientes devem preferencialmente fornecer certas características que fazem com que os ingredientes sejam adequados para o processo de mistura direta. Exemplos de tais características incluem, mas não se limitam a características de fluxo aceitáveis. Em uma modalidade, das mesmas, fornecida no presente documento é o uso de composições que compreendem, excipientes que podem fornecer características que fazem com que a mistura resultante seja adequada para o processo de mistura direta, por exemplo, boas características de fluxo. 4.2.1. Triagem O processo para fazer as composições farmacêuticas da invenção preferencialmente incluem a triagem de ingrediente ativo e excipiente(s). Em uma modalidade, o ingrediente ativo é passado através de uma tela que tem aberturas de cerca de 200 micra a cerca de 750 micra. Em outra modalidade, o ingrediente ativo é passado através de uma tela com aberturas de cerca de 200 micra a cerca de 400 micra. Em uma modalidade, o ingrediente ativo ê passado através de uma tela que tem aberturas de cerca de 300 a cerca de 400 micra. Dependendo do(s) excipiente(s) usado(s), as aberturas de tela variam. Por exemplo, disintegrantes e aglutinantes são passados através de aberturas de cerca de 430 micra a cerca de 750 micra, de cerca de 600 micra a cerca de 720 micra, ou cerca de 710 micra. Os lubrificantes são tipicamente passados através de aberturas menores, por exemplo, uma tela de cerca de 150 micra a cerca de 250 micra. Em uma modalidade, o lubrificante é passado através de uma abertura de tela de cerca de 210 micra. 4.2.2. Pré-mistura Após os ingredientes serem triados, o excipiente e o ingrediente ativo são mixados em um misturador de difusão. Em uma modalidade, o tempo de mistura é de cerca de 1 minuto a cerca de 50 minutos, de cerca de 5 minutos a cerca de 45 minutos, de cerca de 10 minutos a cerca de 40 minutos, ou de cerca de 10 minutos a cerca de 25 minutos. Em outra modalidade, o tempo de mistura é cerca de 15 minutos.

Quando mais de um excipiente é usado, os excipientes podem ser misturados em um misturador revolver de 1 minuto a cerca de 2 0 minutos, ou por cerca de 5 minutos a cerca de 10 minutos, anterior a mistura com o ingrediente ativo. 4.2.3. Compactação por rolo Em uma modalidade, a pré-mistura pode ser adicionalmente passada através de um compactador de rolo com um moinho de martelos anexado na descarga do compactador. 4.2.4. Mistura Final Quando um lubrificante, por exemplo, estearil fumarato de sódio, é usado, o lubrificante é misturado com a prê-mistura no final do processo para completar a composição farmacêutica. Esta mistura adicional é de cerca de 1 minuto a cerca de 10 minutos, ou de cerca de 3 minutos a cerca de 5 minutos. 4.2.5. Encapsulação A mistura de formulação é então, encapsulada no tamanho de carcaça de cápsula desejado usando, por exemplo, uma máquina de preenchimento de cápsula ou uma prensa de tablete giratório. 4.3. Kits Embalagens ou kits farmacêuticos que compreendem composições farmacêuticas ou formas de dosagem fornecidas presente documento também são fornecidas. Um exemplo de um kit compreende observação na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de farmacêuticos ou produtos biológicos, tal observação reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração humana. 4.4. Métodos de tratamento, prevenção, e administração São fornecidos no presente documento métodos para tratar, prevenir, e/ou administrar certas doenças ou transtornos usando formulações, composições, ou formas de dosagem fornecidas no presente documento.

Exemplos de doenças ou transtornos incluem, mas não se limitam a câncer, transtornos associados com angiogêneses, incluindo dor, mas não limitado a, Síndrome dolorosa complexa regional ("CRPS"), Degeneração Macular ("MD") e síndromes relacionadas, doenças de pele, transtornos pulmonares, transtornos relacionados à amianto, doença parasíticas, transtorno de imunodeficiências, Transtorno CNSs, Lesão CNS, arteroesclerose e transtornos relacionados, sono disfuncional e transtornos relacionados, hemoglobinopatia e transtornos relacionados (por exemplo, anemia), TNF α transtornos relacionados, e outras diversas doenças e transtornos.

Exemplos de câncer e condições pré-cancerígenas incluem, mas não são limitados àqueles descritos nas Patentes Números U.S. 6.281.230 e 5.635.517 a Muller et al. , em diversas Publicações de Patentes Americanas a Zeldis, incluindo a Publicação N- 2004/0220144A1, publicada em 4 de novembro de 2004 (Treatment of Myelodysplastic Syndrome); 2004/0029832A1, publicado em 12 de fevereiro de 2004 (Treatment of Various Types of Câncer); e 2004/0087546, publicado em 6 de maio de 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases). Exemplos também incluem aqueles descritos no documento WO 2004/103274, plublicado em 2 de dezembro de 2004. Todas estas referências são incorporadas no presente documento em suas integridades à título de referência.

Certos exemplos de câncer incluem, mas não se limitam a cânceres de pele, como melanoma; nó de linfa; mama; colo do útero; útero; trato gastrointestinal; pulmão; ovário; próstata; cólon; reto; boca; cérebro; cabeça e pescoço; garganta; testículos; rim; pâncreas; osso; baço; fígado; bexiga; laringe; passagem nasal; e cânceres relacionados à AIDS. Os compostos são úteis também para tratar cânceres do sangue e medula óssea, como leucemias de mieloma múltipla e aguda e crônica, por exemplo, leucemias linfoblástica, mielogênia, linfocítica, e mielocítica. Os compostos fornecidos no presente documento podem ser usados para tratar, prevenir ou administrar tumores primários ou metastáticos.

Outros cânceres incluem, mas não se limitam a malignidade avançada, amiloidoses, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástase múltipla cerebral, glioblastoma multiformas, glioblastoma, glioma do tronco cerebral, tumor cerebral maligno de prognóstico onsatisfatório, glioma maligno, glioma maligno recorrente, astrocitoma anaplástico oligodendroglioma, tumor neuroendocrina, adenocarcinoma retal, Dukes C & D câncer coloretal, carcinoma coloretal não removível, carcinoma hepatocelular metástico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblasta aguda cariótipa, leucemia linfocílica crônica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula B cutânea, linfoma de célula B de grande difusão, linfoma folicular de baixo grau, melanoma metastático (melanoma localizado, incluindo, mas não limitado a, melanoma ocular), mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma de efusão da pleura maligno, carcinoma peritoneal, carcinoma seroso papilar, sacoma ginecológico, sarcoma de tecido macio, escleroderma, vasculite cutânea, histiocitose de célula de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia ossificans progressiva, câncer de próstata de refratário hormônio, sarcoma de tecidos macios operados, carcinoma hepatocelular que não pode ser operado, macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma latente, mieloma indolente, câncer de trompa falopiana, câncer de próstata andrógeno independente, câncer de próstata não metástico de estágio IV andrógeno dependente, câncer de próstata insensível a hormônio, câncer de próstata insensível a quimioterapia, carcinoma de tiróide papilar, carcinoma de tiróide folicular, carcinoma de tiróide medular, e leiomioma. Em uma modalidade específica, o câncer é metástico. Em outra modalidade, o câncer é refratário ou resistente a quimioterapia ou radiação. Em uma modalidade, as doenças ou transtornos são diversas formas de leucemias como leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda, incluindo leucemias que são de recaída, refratárias ou resistentes, como apresentado me Publicação N2 U.S. 2006/0030594, publicada em 9 Fevereiro de 2006, que é incorporada em sua integridade à título de referência. O termo "leucemia" se refere a neoplasmas malignos dos tecidos de formação do sangue. A leucemia inclui, mas não se limita a leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda e leucemia mieloblástica aguda. A leucemia pode ser de recaída, refratária ou resistente à terapia convencional. O termo "de recaída" de refere à situação onde pacientes que tiveram uma remissão de leucemia após a terapia, têm uma volta de células de leucemia na medula e uma diminuição em células sanguíneas normais. O termo "refratário ou resistente" se refere a uma circunstânica onde pacientes, mesmo após tratamento intensivo, têm células de leucemia residuais em suas medulas.

Em outra modalidade, as doenças ou transtornos são diversos tipos de linfomas, incluindo linfoma não Hodgkin (NHL) . 0 termo "linfoma" se refere a um grupo heterogênio de neoplasmas que surgem nos sistemas reticuloendotelial e linfático. "NHL" se fefere a proliferação monoclonal maligna de células linfóide em lugares do sistema imune, incluindo nó de linfas, medula óssea, baço, fígado e trato gastrointestinal. Exemplos de NHL incluem, mas não se limitam a linfoma de células da zona do manto (MCL), linfoma linfócito de diferenciação intermediária, linfoma linfocítico intermediário (ILL), linfoma difuso diferenciado de maneira insatisfatória (PDL), linfoma centrocítico, linfoma de célula clivada pequena difusa (DSCCL), linfoma folicular, e qualquer tipo de linfomas de célula manta que podem ser vistos sob microscópio (nodular, difuso, blástico e linfoma da zona do manto).

Exemplos de doenças e transtornos associados com, ou caracterizados por, angiogêneses indesejadas incluem, mas não se limitam a doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças virais, doenças genéticas, doenças alérgicas, doenças bacterianas, doenças neovasculares oculares, doenças neovasculares coroidais, doenças neovasculares de retina, e rubeose (neovascularização do ângulo). Exemplos específicos das doenças e transtornos associados com, ou caracterizados por, angiogêneses indesejadas incluem, mas não se limitam a artrite, endometriose, doença de Crohn, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca avançada, insuficiência renal, endotoxemia, síndrome de choques tóxicos, osteoartrite, replicação retrovírus, emancipação, meningite, fibrose induzida por sílica, fibrose induzida por amianto, transtorno veterinário, hipercalcemia associada maligna, derrame, choque circulatório, periodontite, gengivite, anemia macrocítica, anemia refratária, e síndrome da deleção 5q.

Exemplos de dor incluem, mas não são limitados àqueles descritos na Publicação de Patente N2 U.S. 2005/0203142, publicada em 15 de setembro de 2005, que é incorporada no presente documento à título de referência. Tipos específicos de dor incluem, mas não se limitam a dor nociceptiva, dor neuropática, dor misturada de nociceptiva e dor neuropática, dor visceral, enxaqueca, dor de cabeça e dor pós-operatória.

Exemplos de dor nociceptiva incluem, mas não se limitam a dor associada com produtos químicos ou queimaduras térmicas, cortes na pele, contusões da pele, osteoartrite, artrite reumática, tendinite, e dor miofacial.

Exemplos de dor neuropática incluem, mas não se limitam a tipo I CRPS, tipo II CRPS, distrofia simpático- reflexa (RSD), distrofia neovascular reflexa, distrofia reflexa, síndrome de dor mantida de forma simpática, causalgia, atrofia de Sudeck de osso, algoneurodistrofia, síndrome mão ombro, distrofia pós-traumática, reuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, dor relacionada a câncer, dor de limbos imaginários, fibromialgia, síndrome de fatiga crônica, dor de lesão da medula espinal, dor de pós-derramen central, radiculopatia, neuropatia diabética, dor pós-derrame, neuropatia de sífilis, e outras condições neuropáticas dolorosas como aquelas induzidas por fármacos como vincristina e velcade.

Conforme usado no presente documento, os termos "síndrome dolorosa complexa regional," "CRPS" e "sindromes relacionadas a CRPS " significam um transtorno de dor crônica caracterixado por uma ou mais das seguintes: dor, espontânea ou evocada, incluindo alodinia (resposta dolorosa a um estímulo que não é geralmente doloroso) e hiperalgesia (resposta exagerada a um estímulo que geralmente é de dor média) ; dor que é desproporcional ao evento que ocorreu (por exemplo, anos de dor severa após uma torsão de tornozelo); dor regional que não é limitada a uma distribuição de nervo periférico única; e desregulação autonômica (por exemplo, edema, alteração no fluxo sanguíneo e hiperhidrose) associada com mudanças tróficas de pele (anormalidades de crescimento de unhas e cabelo e ulceração cutânea).

Exemplos de MD e sindromes relacionada incluem, mas não se limitam a aquelas descritas na Publicação de Patente N2 U.S. 2004/0091455, publicada em 13 de Maio de 2004, que é incorporada no presente documento à título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a (deco) MD atrófico, (molhado) MD exsudativo, maculpatia relacionada à idade (ARM), neovascularização coroidal (CNVM), separação de pigmento retinal (PED), e epitélio de pigmento retinal de atrofia (RPE).

Exemplos de doenças de pele incluem, mas não se limitam a aqueles descritos na Publicação N2 U.S. 2005/0214328A1, publicada em 29 de Setembro de 2005, que é incorporada no presente documento à título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a queratoses e sintomas relacionados, doenças de pele ou transtornos caracterizados com o crescimento excessivo de epidermes, acne, e rugas.

Conforme usado no presente documento, o termo "queratose" se refere a qualquer lesão na epiderme marcada pela presença de crescimento excessivo circunscrito da camada externa, incluindo, mas não limitado a queratose actínica, queratose seborréica, queratoacantoma, queratose foliculaar (doença de Darier), queratose folicular invertida, queratoderma palmoplantar (PPK, queratose palmaris et plantaris), queratose pilaris, e queratose stucco. O termo "queratose actínica" também se refere a queratose senil, queratose senilis, verruga senilis, plana senilis, queratose solar, queratoderma ou queratoma. O termo "queratose seborréica" também se refere a verruga seborréica, verruga senil, ou papiloma de células basais. A queratose é caracterizada por um ou mais dos sintomas a seguir: aparência áspera, escamosa, pápula eritematosa, placas, espicules ou nódulos em superfícies expostas (por exemplo, face, mãos, orelhas, pescoço , pernas e tórax), saliência de queratina chamada de chifres cutâneos, hiperqueratose, telangietasias, elastoses, lentiginas pigmentadas, acantose, paraqueratose, disqueratose, papilomatose, hiperpigmentação de células basais, atipia celular, figuras miticás, adesão anormal entre células, infiltrações inflamatórias densas e prevalências pequenas de carcinomas de célula escamosa.

Exemplos de doenças de pele ou transtornos caracterizados por crescimento excessivo da epiderme incluem, mas não se limitam a quaisquer condições, doenças ou transtornos maçados pela presença de crescimento excessivo da epiderme, incluindo, mas não limitado a, infecções associadas com papiloma vírus, queratoses de arsênico, sinal de Leser-Trelat, disqueratoma enverrugado (WD) , tricostase espinulosa (TS), eritroceratodermia variável (EKV), Ictiose Harlequim (harlequin ictiose), inchação de articulação dos dedos, melanoacantoma cutâneo, poroqueratose, psoríase, carcinoma de célula escamosa, papilomatose confluente e reticulada (CRP) , acrocórdons, chifre cutâneo, doença de cowden (síndrome de hamartoma múltiplo), dermatose papulose nigra (DPN), síndrome epidérmica do nevus (ENS), ictiose vulgaris, molusco contagioso, prurigo nodularis, e acanthosis nigricans (AN).

Exemplos de transtornos pulmonares incluem, mas não se limitam a aqueles descritos na Publicação N2 U.S.2005/0239842A1, publicada em 27 de Outubro de 2005, que é incorporada no presente documento à título de referência.

Exemplos específicos incluem hipertensão pulmonar e transtornos relacionados. Exemplos de hipertensões pulmonares e transtornos relacionados incluem, mas não são limitados a: hipertensão pulmonar primária (PPH); hipertensão pulmonar secundária (SPH); PPH familial; PPH esporádica; hipertensão pulmonar pré-capilar; hipertensão arterial pulmonar (ΡΆΗ); hipertensão arterial pulmonar; hipertensão pulmonar idiopática; arteriopatia pulmonar trombótica (TPA); arteriopatia plexogênica; hipertensão pulmonar de classes funcionais de I a IV; e hipertensão pulmonar associada com, relacionada a, secundária a, disfunção ventricular esquerda, doença valvular mitral, constrictive pericarditis, estenose aórtica, cardiomiopatia, fibrose mediastinal, drenagem venosa de anomalia pulmonar, doença de venooclusiva pulmonar, doença vascular de colágeno, doença cardíaca congênita, infecção de vírus HIV, fármacos e toxinas como fenfluraminas, doença cardíaca congênita, hipertensão venosa pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença pulmonar interestitial, respiração de transtorno do sono, transtorno de hipoventilação alveolar, exposição crônica a alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia capilar-alveolar, doença de anemia de célula, outro transtorno de coagulação, tromboêmbolo crônico, doença de tecidos conectivos, lúpus incluindo lupus sistêmico e cutâneo, esquistossomose, sarcoidose ou hemangiomatose capilar pulmonar.

Exemplos de transtornos relacionados a amianto incluem, mas não se limitam a aqueles descritos na Publicação N2 U.S. 2005/0100529, publicada em 12 de Maio de 2005, que é incorporada no presente documento à título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a mesotelioma, amianto, efusão pleural maligna, efusão exsudativa benigna, placas pleurais, calcificação pleural, espessamento pleural difuso, ateletase arredondada, massas fibróticas, e câncer de pulmão.

Exemplos de doenças parasíticas incluem, mas não se limitam a aqueles descritos na Publicação N2 U.S. 2006/0154880, publicada em 13 de Julho de 2006, que é incorporada no presente documento à título de referência. Doença parasíticas incluem doenças e transtornos causados por parasitas intracelulares humanos como, mas não limitado a, P. falei farium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. braziliensis, T Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis, E. histolytica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., e O. volvulus. Outras doenças e transtornos causados por parasitas intracelulares não humanos como, mas não limitado a, Babesia bovis, Babesia canis, Banesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoon felis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., e Theileria ssp., também estão incluídos. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a malaria, babesiose, tripanossomíase, leishmaniose, toxoplasmose, meningoencefalite, keratitis, amebíase, giardíase, criptosporidiose, isosporíase, ciclosporíase, microsporidiose, ascaríase, tricuríase, ancilostomíase, estrongiloidíase, toxocaríase, tricinose, filaríase linfática, oncocercíase, filaríase, esquistosomíase, e dermatites causadas por esquistossomose animal.

Exemplos de transtornos de imunodeficiência incluem, mas não se limitam a aqueles descritos no Pedido N2 U.S.11/289,723, depositado em 30 de novembro de 2005. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a deficiência deaminase adenosina, deficiência de anticorpo com Igs normais ou elevados, ataxia-tenlangiectasia, síndrome de linfócito de bare, imunodeficiência variável comum, deficiência de Ig com hiper-IgM, Ig deleções de cadeias pesadas, deficiência de IgA, imunodeficiência com timoma, disgenesia reticular, síndrome de Nezelof, deficiência de subclasse IgG seletiva, hipogamaglobulinemia transitória da infância, síndrome de Wistcott-Aldrich, agamaglobulinemia ligada ao X, imunodeficiência combinada severa ligada ao X.

Exemplos de transtornos de CNS incluem, mas não se limitam a aqueles descritos na Publicação N2 U.S. 2005/0143344, publicada em 30 de junho de 2005, que é incorporada no presente documento ã título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a Esclerose Lateral Amiotrófica, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, Doença de Huntington, Esclerose Múltipla outros transtornos neuroimunológicos, como Síndrome de Tourette, delerium, ou distúrbios na consciência que ocorrem em um curto período de tempo, e transtorno amnésico, ou falhas de memória discretas que ocorrem na ausência de outras falhas no sistema nervoso central.

Exemplos de lesões de CNS e sindromes relacionadas incluem, mas não se limitam àquelas descritas na Publicação N2 U.S. 2006/0122228, publicada em 8 de junho de 2006, que está incorporada no presente documento a título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam à lesão/dano a CNS e sindromes relacionadas, incluem, mas não se limitam à lesão cerebral primária, lesão cerebral secundária, traumatismo cranioencefálico, lesão cerebral focal, lesão difusa axonal, lesão de cabeça, contusão, síndrome pós-contusão, contusão cerebral e laceração, hematoma subdural, hematoma epidermal, eplepsia pós-traumática, estado vegetativo crônico, SCI completo, SCI incompleto, SCI agudo, SCI subagudo, SCI crônico, síndrome cordonal central, síndrome de Brown-Sequard, síndrome cordonal anterior, síndrome medular conus, síndrome cauda equina, choque neurogênico, choque espinal, nível de consciência alterado, dor de cabeça, náusea, êmese, perda de memória, tontura, diplopia, visão embaçada, instabilidade emocional, transtornos do sono, irritabilidade, incapacidade de concentração, nervosismo, falhas de comportamento, déficit cognitivo, e ataque de eplepsia.

Outras doenças ou transtornos incluem, mas não limitado a, viral, genético, alérgico, e doenças autoimunes. Exemplos específicos incluem, mas não limitado a, HIV, hepatite, síndrome da angústia respiratória adulta, doença da reabsorção óssea, doenças inflamatórias pulmonares crônicas, dermatite, fibrose cística, choque séptico, sepse, choque endotóxico, choque hemodinâmico, síndrome de sepse, lesão de reperfusão pós esquêmica, meningite, psoríase, doença fibrótica, caquexia, doença do enxerto contra o hospedeiro, rejeição de enxerto, doença auto-imune, espondilite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, lupus sistêmico eritrematoso, ENL em lepra, dano de irradiação, câncer, asma, ou lesão alveolar hiperóxida.

Exemplos de arteroesclerose e condições relacionadas incluem, mas não se limitam a aqueles apresentados na Publicação N2 U.S. 2002/0054899, publicada em 9 de maio de 2 002, que é incorporada no presente documento à título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a todas as formas de condições que envolvem arteroesclerose, incluindo restenose após intervenção vascular como angioplastia, implantação de stent, aterectomia e enxerto. Todas as formas de intervenção vascular são contempladas no presente documento, incluindo doenças dos sistemas cardiovascular e renal, como, mas não limitado a, angioplastia renal, intervenção coronária percutânea (PCI), angioplastia coronária translumial percutânea (PTCA), angioplastia translumial percutânea corótida (PTA), enxerto de contorno coronário, angioplastia com implantação de stent, inversão translumial percutânea periferal do ilíaco, artérias femoral ou popliteal, e intervenção cirúrgica usando enxretos artificiais impregnados. 0 gráfico a segui fornece uma listagem de artérias principais sistêmicas que podem precisar de tratamento, todas são contempladas no presente documento: Exemplos de sono disfuncional e sindromes relacionadas incluem, mas não se limitam a aqueles apresentados na Publicação N2 U.S. 2005/0222209A1, publicada em 6 de outubro de 2 0 05, que é incorporada no presente documento à titulo de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a ronco, apneia do sono, insônia, narcolepsia, síndrome da perna inquieta, pavor do sono, sonanbulismo, e dis funções do sono associadas com condições inflamatórias ou reurológicas crônicas. Condições inflamatórias ou reurológicas crônicas incluem, mas não se limitam à síndrome dolorosa complexa regional, dor lombar crônica, dor muscoesquelética, artrite, radiculopatia, dor associada com câncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crônica, dor visceral, dor na bexiga, pancreatite crônica, neuropatias (diabética, pós-herptica, traumática ou inflamatória), e transtornos neurodegenerativos como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Huntington, bradicinesia; rigidez muscular; tremor de parkinson; marcha parkinsoniana; congelamento de movimento; depressão; memória de longo prazo deficiente, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS); demência; instabilidade postural; transtornos hipocinéticos; distúrbios de sinucleina; atrofia de múltiplos sistemas; degeneração estriatonigral; atrofia olivopontocerebral; síndrome de Shy-Drager; doença do neurônio motor com características de parkinson; demência com corpos de Lewy; transtornos de patologia da Tau; paralisia supranuclear progressiva; degeneração corticobasal; demência frontotemporal; transtornos de patologia amilóide; falhas cognitivas leves; doença de Alzheimer com parkinsonismo; doença de Wilson; doença de Hallervorden-Spatz; doença de Chediak-Hagashi; SCA-3 espinocerebral ataxia; parkinsonismo de distonia ligada a X; doença de prion; transtornos hipercinéticos; coréia; doença de Parkinson; tremores de distonia; Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS); CNS trauma e mioclono.

Exemplos de hemoglobinopatia e transtornos relacionados incluem, mas não se limitam a aqueles descritos na Publicação N2 U.S.2005/0143420A1, publicada em 30 de Junho de 2005, que é incorporada no presente documento à título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a hemoglobinopatia, anemia de célula, e qualquer outro transtorno relacionados com a diferenciação das células CD34.

Exemplos de transtornos relacionados a TNF oí incluem, mas não se limitam àqueles descritos no documento WO 98/03502 e WO 98/54170, ambos incorporados no presente documento em sua totalidade a título de referência. Exemplos específicos incluem, mas não são limitados a: endotoxemia ou síndrome do choque tóxico; caquexia; síndrome da agonia respiratória adulta; doenças de reabsorção óssea como artrite; hipercalcemia; reação do enxerto contra o hospedeiro; malaria cerebral; inflamação; crescimento de tumor; doença inflamatórias pulmonares crônicas; lesão de reperfusão; infarto miocárdico; derrame; choque circulatório; artrite reumatóide; doença de Crohn; infecção de HIV e AIDS; outros transtornos como artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite psoriática e outras condições de artrite, choque séptico, sépte, choque endotóxico, doença do enxerto contra o hospedeiro, síndrome de emancipação, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla, eritromatose de lupus sistêmico, ENL em lepra, HIV, AIDS, e infecções oportunistas relacionadas à AIDS; transtornos como choque séptico, sépse, choque endotóxico, choque hemodinâmico e síndrome de sépse, lesão de reperfusão pós esquêmico, malaria, infecção micobacterial, meningite, psoríase, insuficiência cardíaca congestiva, doença fibrótica, caquexia, rejeição de enxerto, condições oncogênicas ou cancerosas, asma, doença autoimune, danos de irradiação, e lesão alveolar hiperóxida; infecções virais, como aquelas causadas pelos vírus da herpes; viral conjuntivite; ou dermatite atópica.

Em outras modalidades, o uso de formulações, composições ou formas de dosagem fornecidas no presente documento em diversas aplicações imunológicas, em particular, como adjuvantes de vacina, adjuvantes de vacina anticâncer particularmente, como apresentado na Publicação N2 U.S. 2007/0048327, publicada em 1 de Março de 2007, que é incorporada no presente documento em sua integridade à título de referência, também é incluída. Estas modalidades também se referem aos usos das composições, formulações, ou formas de dosagem fornecidas no presente documento junto com vacinas para tratar ou prevenir câncer ou doenças infecciosas, e outros diversos usos como redução ou insensibilização de reações alérgicas.

5. EXEMPLOS

As modalidades fornecidas no presente documento podem ser entendidas mais completamente a título de referência aos exemplos a seguir. Estes exemplos têm o objetivo de serem ilustrativos de composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas no presente documento, mas não se limitam de nenhuma maneira. 5.1 Exemplo 1: Cápsula de Dosagem de Pomalidomida de 0,5 mg de Potência A tabela 1 ilustra uma formulação por lote e uma formulação de dosagem única para uma única dose unitária de pomalidomida de 0,5 mg de potência em uma cápsula de tamanho n°4.

Tabela 1. Formulação para cápsula de pomalidomida de 0,5 mg de potência Material Por cento Quantidade em peso (mg/cápsula) Pomolidomida -1% 0,5* Amidol500 56% 35 Estearil fumarato de sódio -0,3% 0,16 (PRUV) Manitol secado por resíduo resíduo atomização (Mannogem EZ) Total 100,0% 62,5 * Denota a quantidade de pomalidomida que corresponde à quantidade que fornece a potência de 0,5 mg de poma1idomida. A Pomalidomida foi passada através de uma tela de rede 35. O Manitol e o amido foram passados separadamente através de uma tela de rede 25. A Pomalidomida foi pré-misturada com uma porção de manitol e amido. A pré-mistura foi moída através de uma tela de 0,1 cm (0,03 9 pol) . Os resíduos de manitol e amido também fora moídos através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol). A pré-mistura foi misturada com o resíduo de manitol e amido. Foi adicionado fumarato de sódio à esta mistura que foi passada através de uma tela de rede 60. A mistura final foi encapsulada em uma cápsula de tamanho n° 4. 5.2 Exemplo 2: Cápsula de Dosagem de Pomalidomida de 1 mg de Potência A tabela 2 ilustra uma formulação por lote e uma formulação de dosagem única para uma única dose unitária de pomalidomida de 1 mg de potência em uma cápsula de tamanho n° 4 .

Tabela 2. Formulação para uma cápsula de pomalidomida de 1 mg de potência Material Por cento Quantidade em peso (mg/cápsula) Promalidomida ~1 % 1* Amido 1500 56 % 70 Estearil fumarato de sódio ~0,3 % 0,32 (PRUV) Manitol secado por resíduo resíduo atomização (Mannogem EZ) Total 100,0% 125 * Denota a quantidade de pomalidomida que corresponde ã quantidade que fornece a potência de 1 mg de pomalidomida.

Pomalidomida foi passada através de tela de rede 35. Manitol e amido foram passados separadamente através de uma tela de rede 25. Pomalidomida foi pré-misturada com uma porção de manitol e amido. A pré-mistura foi moída através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol). Os resíduos de manitol e amido também fora moídos através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol) . A pré-mistura foi misturada com o resíduo de manitol e amido. Foi adicionado fumarato de sódio à esta mistura que foi passada através de uma tela de rede 60. A mistura final foi encapsulada em uma cápsula de tamanho n° 4. 5.3 Exemplo 3: Cápsula de Dosagem de Pomalidomida de 2 mg de Potência A tabela 3 ilustra uma formulação por lote e uma formulação de dosagem única para uma única dose unitária de pomalidomida de 2 mg em uma cápsula de tamanho n° 2.

Tabela 3. Formulação para uma cápsula de pomalidomida de 2 me de potência Material Por cento Quantidade em peso (mg/cápsula) Promalidomida ~1 % 2* Amido 1500 56% 140 Estearil fumarato de sódio ~0.3 % 0,64 (PRUV) Manitol secado por resíduo resíduo atomização (Mannogem EZ) Total 100,0% 250 * Denota a quantidade de pomalidomida que corresponde à quantidade que fornece a potência de 2 mg de pomalidomida. A pomalidomida foi passada através de tela de rede 35. Manitol e amido foram passados separadamente através de uma tela de rede 25. Pomalidomida foi pré-misturada com uma porção de manitol e amido. A pré-mistura foi moída através de uma tela de 0,1 cm (0,03 9 pol) . Os resíduos de manitol e amido também fora moídos através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol). A pré-mistura foi misturada com o resíduo de manitol e amido. Foi adicionado fumarato de sódio à esta mistura que foi passada através de uma tela de rede 60. A mistura final foi encapsulada em uma cápsula de tamanho n° 2. 5.4 Exemplo 4: Cápsula de Dosagem de Pomalidomida de 3 mg de Potência A tabela 4 ilustra uma formulação por lote e uma formulação de dosagem única para uma única dose unitária de pomalidomida de 0,5 mg de potência em uma cápsula de tamanho n° 2.

Material Por cento Quantidade em peso (mg/cápsula) Promalidomida ~1,6 % 3* Amido 1500 56 % 100,8 Estearil fumarato de sódio ~0,3 % 0,45 (PRUV) Manitol secado por resíduo resíduo atomização (Mannogem EZ) Total 100,0% 180 * Denota a quantidade de pomalidomida que corresponde ã quantidade que fornece a potência de 3 mg de pomalidomida. A pomalidomida foi passada através de tela de rede 35. Cada um dentre Manitol e amido foi passado separadamente através de uma tela de rede 25. A pomalidomida foi pré-misturada com uma porção de manitol e amido. A pré-mistura foi moída através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol). Os resíduos do manitol e amido também foram moídos através de uma tela de 0,1 cm (0,03 9 pol) . A pré-mistura foi misturada com o resíduo de manitol e amido. Foi adicionado fumarato de sódio à esta mistura que foi passada através de uma tela de rede 60. A mistura final foi encapsulada em uma cápsula de tamanho n° 2. 5.5 Exemplo 5: Cápsula de Dosagem de Pomalidomida de 4 mg de potência A tabela 5 ilustra uma formulação por lote e uma formulação de dosagem única para uma única dose unitária de pomalidomida de 0,5 mg de potência em uma cápsula de tamanho n° 2.

Tabela 5. Formulação para uma cápsula de pomalidomida de 4 mg de potência Material Por cento Quantidade em peso (mg/cápsula) Promalidomida -1,6 % 4* Amido 1500 56 % 134,4 Estearil fumarato de sódio -0,3 % 0,6 (PRUV) Manitol secado por resíduo resíduo atomização (Mannogem EZ) Total 100,0% 240 * Denota a quantidade de pomalidomida que corresponde à quantidade que fornece a potência de 4 mg de pomalidomida. A pomalidomida foi passada através de tela de rede 35. Cada um dentre Manitol e amido foram passados separadamente através de uma tela de rede 25. A pomalidomida foi pré-misturada com uma porção de manitol e amido. A pré-mistura foi moída através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol). Os resíduos de manitol e amido também fora moídos através de uma tela de 0,1 cm (0,03 9 pol) . A pré-mistura foi misturada com o resíduo de manitol e amido. Foi adicionado fumarato de sódio à esta mistura que foi passada através de uma tela de rede 60. A mistura final foi encapsulada em uma cápsula de tamanho n° 2. 5.6 Exemplo 6: Cápsula de Dosagem de Pomalidomida de 5 mg de potência A tabela 6 ilustra uma formulação por lote e uma formulação de forma única de formulação de dosagem por 5 mg de pomalidomida unidade de dose única em uma cápsula de tamanho n° 1.

Tabela 4. Formulação para uma cápsula de pomalidomida de 5 mg de potência Material Por cento Quantidade em peso (mg/cápsula) Promalidomida ~2 % 5* Amido 1500 56 % 168 Estearil fumarato de sódio ~0,3 % 0,75 (PRUV) Manitol secado por resíduo resíduo atomização (Mannogem EZ) Total 100,0% 300 * Denota a quantidade de pomalidomida que corresponde ã quantidade que fornece a potência de 5 mg de poma1idomida.

Pomalidomida foi passada através de tela de rede 35. Manitol e amido foram passados separadamente através de uma tela de rede 25. Pomalidomida foi pré-misturada com uma porção de manitol e amido. A pré-mistura foi moída através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol). Os resíduos de manitol e amido também fora moídos através de uma tela de 0,1 cm (0,039 pol). A pré-mistura foi misturada com o resíduo de manitol e amido. Foi adicionado fumarato de sódio à esta mistura que foi passada através de uma tela de rede 60. A mistura final foi encapsulada em uma cápsula de tamanho n°l. 5.7 Exemplo 7: Estabilidade da formulação A estabilidade acelerada foi estimada sob 40°C/75% RH, e os níveis de impurezas ao longo do período de tempo do 1 mês, 3 meses, e 6 meses iniciais foram determinados. A estabilidade de longo prazo sob 25°C/60% RH também foi estimada durante 0 a 24 meses. Para determinar o nível de umpurezas, um método de gradiente de HPLC foi empregado usando as condições a seguir: Coluna Zorbax SB-CN, tamanho de partícula 150 mm x 4,6 mm id, 5 μίτι Temperatura Ambiente Perfil A: 10/90 metanol/0,1% ácido Gradiente trufluoroacético B :80/20 metanol/0,1% ácido trufluoroacético Perfil Tempo (min) %A %B

Gradiente 0 90 10 5 90 10 ' 50 20 80 51 90 10 60 90 10 Taxa de Fluxo 1,0 ml/min Volume de 25 μΐ Inj eção Detecção UV, 240 nm Tempo de 60 minutos execução A partir dos experimentos, foi observado que as impurezas na formulação fornecida no presente documento permaneceram negligentes ao longo do período de tempo investigado. As características de desempenho da dosagem também foram mantidas ao longo do período de tempo investigado. Estes resultados mostram que as formulações fornecidas no presente documento têm uma estabilidade adequada para usos clínicos e outros usos.

Embora os exemplos de determinadas modalidades em particular sejam fornecidos no presente documento, será aparente para aqueles versados na técnica que várias alterações e modificações podem ser feitas. Tais modificações também se destinam a estarem de acordo com o escopo das reivindicações em anexo.

REIVINDICAÇÕES

Claims (12)

1. Forma de dosagem oral que pesa 62,5 mg, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona, ou um sal ou solvato do mesmo, a uma quantidade que fornece 0,5 mg de potência de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2) amido pré-gelatinizado a uma quantidade de 35 mg; 3) estearil fumarato de sódio a uma quantidade de 0,16 mg; e 4) manitol seco por atomização a uma quantidade que leva o peso total da composição a 62,5 mg.

2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula de tamanho 4 ou maior.

3. Forma de dosagem oral que pesa 125 mg, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona, ou um sal ou solvato do mesmo, a uma quantidade que fornece 1 mg de potência de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2) amido pré-gelatinizado a uma quantidade de 70 mg; 3) estearil fumarato de sódio a uma quantidade de 0,32 mg; e 4) manitol seco por atomização a uma quantidade que leva o peso total da composição a 125 mg.

4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula de tamanho 4 ou maior.

5. Forma de dosagem oral que pesa 250 mg, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona, ou um sal ou solvato do mesmo, a uma quantidade que fornece 2 mg de potência de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2) amido pré-gelatinizado a uma quantidade de 140 mg; 3) estearil fumarato de sódio a uma quantidade de 0,64 mg; e 4) manitol seco por atomização a uma quantidade que leva o peso total da composição a 250 mg.

6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula de tamanho 2 ou maior.

7. Forma de dosagem oral que pesa 180 mg, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona, ou um sal ou solvato do mesmo, a uma quantidade que fornece 3 mg de potência de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2) amido pré-gelatinizado a uma quantidade de 100 mg; 3) estearil fumarato de sódio a uma quantidade de 0,45 mg; e 4) manitol seco por atomização a uma quantidade que leva o peso total da composição a 180 mg.

8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula de tamanho 2 ou maior.

9. Forma de dosagem oral que pesa 240 mg, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona, ou um sal ou solvato do mesmo, a uma quantidade que fornece 4 mg de potência de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2) amido pré-gelatinizado a uma quantidade de 135 mg; 3) estearil fumarato de sódio a uma quantidade de 0,6 mg; e 4) manitol seco por atomização a uma quantidade que leva o peso total da composição a 240 mg.

10 . Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula de tamanho 2 ou maior.

11 . Forma de dosagem oral que pesa 300 mg, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona, ou um sal ou solvato do mesmo, a uma quantidade que fornece 5 mg de potência de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona; 2) amido pré-gelatinizado a uma quantidade de 168 mg; 3) estearil fumarato de sódio a uma quantidade de 0,75 mg; e 4) manitol seco por atomização a uma quantidade que leva o peso total da composição a 300 mg.

12 . Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula de tamanho 1 ou maior.