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BRPI1007092B1 - Derivados de hidroxamato, uso dos derivados de hidroxamato, composições farmacêuticas e método de produção de derivados de hidroxamato - Google Patents

Derivados de hidroxamato, uso dos derivados de hidroxamato, composições farmacêuticas e método de produção de derivados de hidroxamato Download PDF

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BRPI1007092B1
BRPI1007092B1 BRPI1007092-3A BRPI1007092A BRPI1007092B1 BR PI1007092 B1 BRPI1007092 B1 BR PI1007092B1 BR PI1007092 A BRPI1007092 A BR PI1007092A BR PI1007092 B1 BRPI1007092 B1 BR PI1007092B1
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BR
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phenyl
indol
oxoheptyl
hydroxyamino
compound
Prior art date
Application number
BRPI1007092-3A
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English (en)
Inventor
Sung Sook Lee
Kyung Joo Lee
Chang Sik Lee
Hyun Mo Yang
Do Hoon Kim
Dae Kyu Choi
Ho Jin Choi
Dal Hyun Kim
In Chang Hwang
Mi Jeong Kim
Byeong Hoon Han
Original Assignee
Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp
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Publication date
Application filed by Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp filed Critical Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp
Publication of BRPI1007092A2 publication Critical patent/BRPI1007092A2/pt
Publication of BRPI1007092B1 publication Critical patent/BRPI1007092B1/pt
Publication of BRPI1007092B8 publication Critical patent/BRPI1007092B8/pt

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Abstract

DERIVADOS DE HIDROXAMATO, USO DOS DERIVADOS DE HIDROXAMATO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, MÉTODO PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DOENÇA E MÉTODO DE PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE HIDROXAMATO, o presente Pedido de Patente de Invenção refere-se a derivados de hidroxamato, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos, o uso dos mesmos para preparar composições farmacêuticas, composições farmacêuticas contendo a mesma, um método de tratamento da doença utilizando as composições e um método para preparar os derivados de hidroxamato.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] O presente Pedido de Patente de Invenção refere-se aos novos derivados de hidroxamato e mais particularmente aos novos derivados de hidroxamatos possuindo atividade inibidora de histona acetilase, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou solvatos, o uso dos mesmos para o preparo de composições farmacêuticas, composições farmacêuticas contendo o mesmo, um método de tratar a doença utilizando as composições e um método para preparar os novos derivados de hidroxamato.
TÉCNICA ANTERIOR
[002] A atividade histona deacetilase (HDAC) está envolvida em um número de estados de doenças, por exemplo, câncer (Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, 2001), fibrose cística (Li. S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, 1999), coreia de Huntington (Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, 2001), e anemia de células falciformes (Gabbianelli. M. et al., Blood, 95, 3555-3561, 2000).
[003] Por conseguinte, foram conduzidos ativamente os estudos sobre a regulação de transcrição de histona acetilase (HATs) e histona deacitilase (HDACs), que estão envolvidas na estruturação de cromatina. Sabe-se que a histonas acetilases são enzimas que catalisam a acetilação de fileiras de histona N- terminais para produzir uma estrutura da cromatina instável, considerando-se que a histona deacetilase remova os grupos de acetila das histonas para estabilizar a estrutura da cromatina para interferir na acessão de fatores de transcrição para genes alvos, por meios desses inibindo a atividade transcricional. A acetilação de histonas é regulada pela histona deacetilase que catalisa a remoção de grupos de acetila provenientes de resíduos de lisina de histonas. Se os grupos de acetilas estiverem anexos às proteínas de histonas, a expressão de proteínas que estão envolvidas na supressão do câncer será estimulada, mas se os grupos de acetilas forem removidas das proteínas de histonas, a expressão de proteínas que estiverem envolvidas na supressão do câncer será inibida. Assim, a inibição da atividade de histona deacetilase (HDAC) leva à interrupção do ciclo celular, inibição de formação de vaso sanguíneo, regulação imunológica, morte celular, etc. Isto é, se a atividade enzimática da histona deacetilase for inibida, a atividade dos fatores associados com a sobrevida de células cancerígenas in vivo serão inibidas, e a atividade dos fatores associados com a morte de células cancerígenas serão aumentadas, considerando-se que a morte de células cancerígenas serão induzidas. Estudos recentes sobre enzimas de modificação de histona revelaram que a histona deacetilase desempenham um papel importante na formação tumoral. 11 membros-clonados HDAC, que é expresso em humanos, são superexpressos em diversas células tumorais, e neste estado, a expressão de supressores tumorais tais como p53 e p21 é inibida, mas ativadores tumorais, tais como fator-1 e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), são supra- regulados. Especificamente, foi observada uma diminuição na acetilação tubulina que é mediada pela histona deacetilase em pacientes que sofrem de doenças degenerativas tais como a doença de Alzheimer.
[004] Portanto, reconhece-se que a inibição da atividade de histona deacetilase pode ser aplicada para o tratamento de câncer e outras doenças. De fato, a inibição da atividade de histona deacetilase por um inibidor específico resulta em mudanças na acetilação de proteínas nos níveis moleculares e celulares, a expressão de um gene específico e a morfologia, proliferação e migração de células.
[005] Os inibidores de histona de deacetilase até o momento podem ser divididos de acordo com sua estrutura em quatro categorias: 1) ácidos graxos de cadeia curta (por ex., ácido butírico e ácido valpróico); 2) ácidos hidroxâmicos (por ex., tricostatina A, SAHA e oxamflatina); 3) peptídeos cíclicos (por ex.., depsipeptídeo e Trapoxina); e 4) benzamidas (por ex., MS- 275, MGCD 0103, e CI-994) (International Journal of oncology 33, 637-646, 2008). Esses inibidores de histona deacetilase (SAHA, piroxamida, escriptideo, oxamflatina, NVP-LAQ-824, CHAPs e MS-275) induzem de forma eficaz a inibição de crescimento, a diferenciação e a apoptose de várias células transformadas em modelos e médias animais (Marks, P.A et al., Curr Opin. oncol. 2001, 13, 477-483), e inibidores HDAC, tais como SAHA, NVP-LAQ-824 e MS-275, foram avaliados em ensaios clínicos para o tratamento de várias doenças cancerígenas (Johnstone. R.W Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 287299). Exemplos típicos de compostos inibidores HDAC que atualmente são conhecidos incluem compostos de hidroxamato, tais como SAHA (US 771760, Zolinza, vorinostat), PXD101 (WO 02/30879, Belinostat) e LBH589 (WO 02/22577, Panobinostat), e compostos de benzamida, tais como MS275 (EP 847992) e MGCD0103 (WO 04/69823). Destes compostos, o SAHA, um inibidor HDAC típico, foi aprovado em outubro de 2006 pela FDA Norte-americana e foi utilizado para o tratamento de linfoma cutâneo de célula T (CTCL). A variedade de doenças as quais a SAHA pode ser aplicada está sendo adicionalmente expandida, mas é sabido que o efeito do SAHA é insuficiente (Cancer Res 2006, 66, 5781-5789).
[006] Embora muitos inibidores HDAC tenham sido relatados até o momento, houve uma contínua necessidade de um inibidor HDAC mais seletivo, mais efetivo que supere a desvantagem acima descrita (Mol Cancer Res, 5, 981, 2007).
[007] Os presentes inventores realizaram muitos estudos para desenvolver agentes para tratamento das doenças supracitadas e, como resultado, desenvolveram derivados que são completamente diferentes dos compostos conhecidos, completando desse modo o presente Pedido de Patente de Invenção.
Revelação PROBLEMA TÉCNICO
[008] É objeto do presente Pedido de Patente de Invenção fornecer os novos derivados de hidroxamato, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos.
[009] Outro objeto do presente Pedido de Patente de Invenção é fornecer composições farmacêuticas para prevenção ou tratamento de doenças associadas com atividade de histona deacetilase, que contêm novos derivados de hidroxamato, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos ou solvatos dos mesmos, e métodos de prevenção ou tratamentos de doenças utilizando as composições.
[0010] Ainda outro objeto do presente Pedido de Patente de Invenção é fornecer um método para preparar novos derivados de hidroxamato.
SOLUÇÃO TÉCNICA
[0011] De acordo com um aspecto do presente Pedido de Patente de Invenção, existem derivados de hidroxamato fornecidos representados pela seguinte fórmula I, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos: Fórmula I
Figure img0001
[0012] caracterizado por n ser um número inteiro de 2, 3 ou 4,
[0013] Ar ser um grupo de fenil, piridina ou pirimidina que é substituído ou não com uma ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alquila, amino, nitro, tiometila, hidroxila, nitrila, carboxila, C1-4 alquiloxia, arilíco C14 alquiloxia, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, grupos de fenil e fenoxia;
[0014] O R1 é um grupo indol, indazol ou benzimidazol que é substituído ou não com um mais substituintes selecionados a partir dos grupos que consiste de C1-6 alquila, formil, amino, nitro, tiometila, hidroxila, C1-6 alcoxia, nitrila, carboxila, halógeno trifluorometil, -O-CF3 , -C(O)-R5, -S(O2)-R5 e
Figure img0002
; e
[0015] O R2 é hidrogênio, hidroxi C16 alquila, C1-8 alquila, -C(O)-R5, -C(O)NH-R5, -S(O2)-R5, - C(S)-R5 ou -C(O2)-R5, no qual R5 é
Figure img0003
[0016] grupo de naftill, C1-8 alquila C1-8 alquila ou C1-4 alquiloxia, o Z1 e Z2 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, amino, -O-C1-4 alquila, -S(O2)C1- 4 alquila, -C(O)C1-4 alquila, -S-C1-4 alquila, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, fenil, -O-fenil, -O-C1-4 alquilaril,
Figure img0004
V e W são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, Cada s é independentemente um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e Cada m é independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3.
EFEITOS VANTAJOSOS
[0017] Os derivados de hidroxamato de acordo com o presente Pedido de Patente de Invenção possuem atividade inibidora de histona deacetilase e exterminam as células proliferantes de forma ativa de tumores malignos. Assim, os derivados de hidroxamatos do presente Pedido de Patente de Invenção podem ser utilizados como agentes para tratamento de tumores malignos, infecções virais e bacterianas, restonose vascular, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, e psoríase. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS • As figuras 1, 2, 3, 4 e 5 mostram os resultados de medição dos efeitos anticâncer de compostos de acordo com o presente Pedido de Patente de Invenção nos modelos de xenoenxertos em modelos de animais; e • a figura 6 mostra os resultados da medição da atividade inibidora P450 (CYP3A4) de um compostode acordo com o presente pedido de Patente de Invenção.
MELHOR MODO
[0018] O presente Pedido de Patente de Invenção fornece o seguinte de (1) a (12): (1) os derivados de hidroxamato representados pela seguinte fórmula I, os isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos: Fórmula I
Figure img0005
caracterizado por n, Ar, R1 e R2 serem definidos conforme acima; (2) Os derivados de hidroxamato, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos de acordo com (1), caracterizados pelo fato de que R1 seja um grupo indol, indazol ou benzimidazol que seja substituído ou não com um mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alquila, formil, amino, nitro, tiometila, hidroxila, C1-6 alcoxia, nitrila, carboxila, halógeno trifluorometil, -O-CF3, -C(O)-R5, -S(O2)-R5 e
Figure img0006
(3) os derivados de hidroxamato, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos de acordo com (2), caracterizado pelo fato de que Ar seja um grupo de fenil que seja substituído ou não com uma ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alquila, amino, nitro, tiometila, hidroxila, nitrila, carboxila, C1-4 alquiloxia, arilíco C1-4 alquiloxia, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, grupos de fenil e fenoxia; (4) os derivados de hidroxamato, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos de acordo com (3), caracterizado pelo fato de que Ar seja um grupo de fenil insubstituído, R1 seja um grupo de indol ou indazol que seja substituído com hidrogênio ou um ou mais grupos de alquilas C1-6, e R2 é hidrogênio, -C (O)-R5 ou - S(O2)-R5, no qual R5 é
Figure img0007
Z1 e Z2 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, amino, -O-C1-4 alquila, -S (O2) C1-4 alquila, -C(O)C1-4 alquila, -S-C1-4 alquila, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, fenil, -O-fenil, -O-C1-4 alquilaril,
Figure img0008
V e W são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila, Cada s é independentemente um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e Cada m é independentemente um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
[0019] (5) Os derivados de hidroxamato, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmo, hidratos dos mesmos, ou solvatos dos mesmos de acordo com (4), caracteizado por Ar ser um grupo de fenil insubstituído, R1 seja um grupo de indol ou indazol que seja substituído com hidrogênio ou um ou mais grupos de alquilas C1-6, e R2 é hidrogênio, -C(O)-R5 ou - S(O2)-R5, no qual R5 e m
Figure img0009
no qual Z2 e hidrogênio ou C1-6 alquila, e m e um número inteiro de 0, 1, 2 ou 3.
[0020] Os derivados hidroxamato da fórmula I podem conter um ou átomos de carbono assimétricos, e desse modo, podem existir como misturas de dois ou mais estereoisômeros.
[0021] Tais estereoisômeros, por exemplo, uma mistura de estereoisômeros de cada um dos derivados de hidroxamatos da fórmula I ou sais farmaceuticamente acessíveis apropriados dos mesmos podem ser separados por uma técnica convencional tal como cristalização fracionada, cromatografia de coluna, ou HPLC. O enantiômero de cada composto da fórmula I pode ser separado pela separação HPLC de um racemato correspondente utilizando um suporte quiral. De forma alternativa, uma mistura formada permitindo que o racemato correspondente reaja com um ácido ativo ou básico opticamente adequado possa ser separado pela cristalização fracionada ou cromatografia de coluna. Todos os isômeros estão inclusos no escopo do presente Pedido de Patente de Invenção.
[0022] Os derivados de hidroxamato de fórmula I de acordo com o presente Pedido de Patente de Invenção são geralmente utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adição básica farmaceuticamente adequada ou sais com adição ácida, por exemplo, os sais de metais tais como sais de metal alcalino ou sais de metais alcalino terrosos, sais de amônio, sais de amino orgânico, sais ácidos de amino, sulfonatos, etc. Os sais de adição ácido incluem sais de ácido inorgânico, tais como hidrocloreto, sulfato ou fosfato, e sais ácido orgânicos, tais como sulfanatos de alcalí, sulfonato arílico, acetato, malato, fumarato, tartrato, citrato ou lactato. Os exemplos de sais de metais incluem sais de metais álcali, tais como sal lítio, sal sódico ou sal de potássio e exemplos de sais de metais alcalinos incluem sal de magnésio, sal de cálcio, sal de alumínio e sal de zinco. Os exemplos de sal de amônia incluem sal de amônia e sal de tetrametilamônia. Os exemplos de sais de amino orgânico incluem sal de morfolina ou piperidina. Os exemplos de sais de aminoácidos incluem glicina, fenilalanina, ácido glutâmico e sais de lisina. Os exemplos de sulfonatos incluem mesilato, tosilato e benzeno sulfonato.
[0023] (6) os exemplos apresentados dos derivados de hidroxamato da fórmula I de acordo com o presente Pedido de Patente de Invenção são conforme seguem: 7-(4-(1H-indol-5-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; N-hidroxi-7-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenilamino) hidroxiheptanamida; 7-(3-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(4-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(3-(1H-indol-5-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(4-(1H-indol-4-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(2-(1H-indol-5-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(5-(1H-indol-6-il)piridina-2-ilamino)-N- hidroxiheptanamida; 7-(6-(1H-indol-6-il)piridina-3-ilamino)-N- hidroxiheptanamida; 7-(3-(1H-indol-7-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(5-(1H-indol-6-il)pirimidina-2-ilamino)-N- hidroxiheptanamida; 7-(4-(1H-indol-7-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-4-metoxibenzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)nicotinamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-fenilacetamido)-N- hidroxiheptanamida; fenil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7-oxohep- til)carbamato; benzil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7-oxoheptil) carbamato; 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil)(2-hidroxietil)amino)-N-hidroxi- heptanamida; N-hidroxi-7-(4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)fenila-mino) heptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil) tiofeno-2-sulfonamido)-N-hi- droxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) furano-2-carboxamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4- metoxifenilsulfonamido)-N- hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metoxibenzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metilbenzamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)fenilsulfonamido)-N-hidroxihep- tanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N- (7-(hidroxiamino)-7-oxohep- til)picolinamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -3-metoxibenzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -3,4-trimetilbenzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(dimetilamino)-N-(7-(hidroxia- mino)-7-oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2- aminoacetamido)-N-hidroxi- heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-6-cloro)-N-(7-(hidroxiamino) -7- oxoheptil)-7-nicotinamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) isonicotinamida; (Z)-N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxohep- til-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-2,6-difluoreto-N-(7- (hidroxia-mino)-7-oxoheptil)- 7-oxoheptil) benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-fluoreto-N-(7- (hidroxiamino)- 7-oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -6-(trifluorometil)nicotinamida; 6-(4-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxihexanamida; 8-(4-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxioctanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-etoxi-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida; 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil)(benzil)amino)-N-hidroxiheptana- mida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2,4,6-trifluoreto-N-(7-(hidroxi- amino)-7-oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-amino-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxohep- til)piperidina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metoxi-3-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -3,4-dimetoxibenzamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,4-dimetoxifenilsulfonamido) -N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(metilsulfonil) fenilsulfo- namido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(4-(1H-indol-6-il)-3-(trifluorometil)fenilamino)-N- hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)3-(trifluorometilfenil)-N-(7-(hidroxia- mino)-7-oxoheptil)nicotinamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)naftaleno-2-sulfonamido)-N-hi- droxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)3-metilfenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)-4-metoxibenzamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(4-metoxifenil)ureido) -N- hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3-metoxifenil)ureido)- N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil) acetamido)-N-hidroxiheptana- mida; metil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3- (2-metoxifenil)ureido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)ureido)- N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-5-amino-2-metoxifenilsulfona- mido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(tiofeno-2-il)ureido)-N-hi- droxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)piridina-3-sulfonamido) -N-hi- droxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)metilsulfonamido)-N-hidroxihep- tanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamido)-N- hidroxiheptanamida; 4-metoxifenil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato; etil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,3-dimetillureido)- N-hidro- xiheptanamida; 2-metoxietil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -N-(4-(1-metil-1H-indazol- 6-il)fenil)nicotinamida; N-hidroxi-7-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenilamino)heptana- mida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)propionamido)-N- hidroxihepta- namida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxohep- til)-1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(piridina-3-il) ureido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-metilureido) -N-hidroxi- heptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxihep- tanamida; 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil) (N,N-dimetilsulfamoil)amino)-N- hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) ciclohexanecarboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) ciclopropanecarboxamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-morfolinoacetamido)-N-hidro- xiheptanamida; (S)-N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxi-amino)-7- oxo heptil) pirolidina-2-carboxamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-isopropilureido)-N- hidro- xiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-isobutilureido)-N- hidroxi- heptanamida; N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil) metilsulfonamido)heptanamida; 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil)(propil)amino)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-(4-metilpiperazina-1- il)acetamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-butilureido)- N-hidroxihep- tanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(4-metilpentil)ureido)- N- hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3-(dimetilamino) propil) ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)ureido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)pentanamido)-N- hidroxihepta- namida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil) isobutiramido)-N-hidroxihep- tanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-(4-(2-metoxietil) pipera- zina-1-il)acetamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,3-dietilureido)- N-hidroxi- heptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-etilureido)-N-hidroxihepta- namida; N-hidroxi-7-(N-(4-(2-metil-1H-indol-5- il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida; isobutil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil-carbamato; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) tiofeno-2-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol- 6-il)fenil)picolinamida; 7-(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)- N-hidroxi- heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -1-metilpiperidina -4-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)picolinamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) morfolina-4-carboxamida; 7-(N-(4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)- N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metilpiperazina -1-carboxamida; N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)etilsulfo- fonamido)heptanamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) nicotinamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil -1H- indazol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metilpiperazina -1-carboxamida; 7-(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxihep- tanamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol- 6-il)fenil)morfolina-4-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) morfolina-4-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-2,6-dimetil-N-(4-(1-metil- 1H-indazol-6-il)fenil)morfolina-4-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida; N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil) metilsul- fonamido)heptanamida; N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indol-6-il)fenil) metilsulfo- namido)heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-isopropipiperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) picolidina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) isonicotinamida; 7-(N-(6-(1H-indol-6-il)piridin-3-il) metilsulfonamido)-N- hidroxiheptanamida; N-hidroxi-7-(N-(6-(1-metil-1H-indazol-6-il)piridin-3-il) me- tilsulfonamido)heptanamida; 7-(N-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)metilsulfonamido) -N- hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-acetil-N-(7-(hidroxiamino) -7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metil-1,4-diazepam-1-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil -1H- indol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; 7-(N-(4-(1H-indol-2-il)fenil)metilsulfonamido)-N-hidroxihep- tanamida; terc-butil 2-(4-(N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)metilsulfonamido)fenil)-1H-indol-1-carboxilata; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(2-metil- 1H- indol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-benzil-N-(7-(hidroxiamino) -7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida; 4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil- 1H- indazol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamida; 7-(N-(4-(5-bromo-1H-indol-2-il)fenil)metilsulfonamido) -N- hidroxiheptanamida; terc-butil 5-bromo-2-(4-(N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)metilsulfonamido)fenil)-1H-indazol-1-carboxilata; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-etil-N- (7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-4-etil-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil- 1H- indol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; N-hidroxi-7-(4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il) fenil) piperazina-1-sulfonamida)heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxohep- til)-4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxohep- til)-4-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida; N-(4-(3H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)- 7-oxoheptil)-4-metilpiperazina -1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxohep- til)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxamida; 7-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1-(4- (1-metil-1H-indazol-6-il) fenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; N-hidroxi-7-(1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-3- (2-(1- metilpirolidina-2-il)etil)ureido)heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-butil-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil- 1H- indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; 4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil- 1H- indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(2-(dimetilamino)etil-N- (7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazina-1-carboxamida; 7-(3-((1-etilpirolidina-2-il)metil)-1-(4-(1-metil-1H- inda- zol-6-il)fenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)tiofeno-4-metil piperazina-1 sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-5-il) fenil)tiofeno-4-metilpiperazina- 1sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-4-metilpiperazina -1-carboxamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)tiofeno-4-metil piperazina- carbotioamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)tiofeno-4-metil piperazina- carbotioamido)-N-hidroxiheptanamida; ou N-hidroxi-7-(4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-5-il) fenil) piperazina-1-carbotioamido)heptaneamida;
[0024] (7) os exemplos especificamente apresentados dos derivados de hidroxamato da fórmula I de acordo com o presente Pedido de Patente de Invenção são conforme segue: N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil- 1H- indazol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(2-metil- 1H- indol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamida; 4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil- 1H- indazol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamida; ou N-hidroxi-7- (4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il) fenil) piperazina-1-sulfonamido)heptanamida.
[0025] (8) O uso dos derivados de hidroxamato da fórmula I, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos ou solvatos dos mesmos de acordo com qualquer um de (1) a (6) para preparar composições farmacêuticas|.
[0026] (9) as composições farmacêuticas compreendendo derivados de hidroxamato de fórmula I, isômeros dos mesmos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, hidratos ou solvatos dos mesmos de acordo com qualquer um de (1) a (6) juntamente com transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0027] (10) as composições farmacêuticas de acordo com (9), caracterizado pelo fato de que as composições sejam utilizadas para prevenção ou tratamento de uma doença associada com a atividade de histona deacetilase.
[0028] (11) as composições farmacêuticas da (10), caracterizadas pelo fato de que as doenças associadas com atividade de histona deacetilase sejam tumor maligno, infecção viral e bacteriana, restenose vascular, doença inflamatória, doença auto-imune ou psoríase.
[0029] (12) um método para prevenção ou tratamento de doença, o método compreende a administração de composições farmacêuticas de acordo com qualquer uma de (9) a (11).
[0030] (13) Um método para preparar os derivados de hidroxamato, o método compreende as etapas de: permitir que um composto da seguinte fórmula II reaja com a bromoanilina na presença de sal inorgânico de forma a preparar um composto da seguinte fórmula III, permitir que o composto da fórmula III reaja com 4- nitrofenilcloroformato de forma a preparar um composto da seguinte fórmula IV, sujeitando o composto da fórmula VI à reação de Suzuki com ácido borônico na presença do paládio para preparar um composto da seguinte fórmula VII, permitir que o composto da fórmula VII reaja com um amino na presença de um sal inorgânico de forma a preparar um composto da seguinte fórmula VIII; e tratar o composto da fórmula VIII com um hidróxido de sódio, preparando assim os derivados de hidroxamato da seguinte fórmula I-2: Fórmula 1-2
Figure img0010
Fórmula II
Figure img0011
Fórmula III
Figure img0012
Fórmula VI
Figure img0013
Fórmula VII
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Fórmula VIII
Figure img0015
[0031] caracterizado por n ser 3, Ar é fenil, R1 seja 1H-indol-5-il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1- metil-1H-indazol-5-il, 3H-benzo[d]imidazol-5-il, ou 1H- indol-6-il, e R5 ser 1-metilpiperazina, morfolina, 2,6- dimetilmorfolina, 1-etilpiperazina, N,N-dimetiletano-1,2- diamina, 2-(1-metilpirrolidina-2-il)etanamina, (1- etilpirrolidina-2-il)metanamina, 4-metóxi-benzenamina, 3- metóxi-benzenamina, 2-metóxi-benzenamina, 3,5-dimetóxi- benzenamina, tiofeno-2-amino, dimetilamina, piridina-3- amina, metilamina, isopropilamina, isobutilamina, butilamina, 4-metilpentilamina, N,N-dimetilpropano-1,3- diamina, ciclohexilmetilamina, dietilamina, etilamina, 1- isopropilpiperazina, pirrolidina, 1-(piperazina-1- il)etanona, 1-metil-homopiperazina, 1-benzilpiperazina, 1- (2-metóxi-fenil)piperazina, 1-(3-metóxi-fenil)piperazina, 2-(piperazin-1-il)etanol, 1-butil-piperazina, N,N-dimetil- 2-(piperazin-1-il)etanamina, ou 4-metilpiperidina.
[0032] Os derivados de hidroxamato da fórmula I do presente Pedido de Patente de Invenção podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação 1: Esquema da Reação 1
Figure img0016
Legenda: microwave = micro-onda R1 = 1H-indol-6-il Composto 167. R2 = hidrogênio (n=3) Composto 180. R2 = 4-metóxi-benzoíla (n=3) Composto 181. R2 = nicotinoil (n=3) Composto 184. R2 = 2-fenil-acetil (n=3) Composto 185. R2 =
Figure img0017
Composto 189. R2 =
Figure img0018
Composto 190. R2 = hidroxietil (n=3) Composto 203. R2 = -tiofeno-2-sulfonila (n=3) Composto 204. R2 = furano-2-carbonil (n=3) Composto 207. R2 = 4-metóxi-benzeno sulfonila (n=3) Composto 209. R2 = 4-metil-benzoíla (n=3) Composto 210. R2 = benzenosulfonila (n=3) Composto 211. R2 = picolinoil (n=3) Composto 212. R2 = 3-metóxi-benzoíla (n=3) Composto 214. R2 = 3,4,5-trimetóxi-benzoíla (n=3) Composto 215. R2 = 4-dimetilaminobenzoíla (n=3) Composto 218. R2 = 2-aminoacetil (n=3) Composto 221. R2 = 6-cloronicotinoil (n=3) Composto 222. R2 = isonicotinoil (n=3) Composto 228. R2 =
Figure img0019
Composto 229. R2 = 2,6-difluorobenzoil (n=3) Composto 230. R2 =4-fluorobenzoil (n=3) Composto 231. R2 = 6-(trifluorometil)nicotinoil (n=3) Composto 234. R2 = hidrogênio (n=2) R1 = 1H-indol-6-il Composto 258. R2 =
Figure img0020
Composto 261. R2 = 5-amino-2-metóxi-benzeno-1-sulfonila (n=3) Composto 263. R2 = -piridina-3-sulfonila (n=3) Composto 264. R2 = metano-sulfonil (n=3) Composto 265. R2 = 2-(dimetilamino)acetil (n=3) Composto 266. R2=
Figure img0021
Composto 267. R2 =
Figure img0022
Composto 269. R2 =
Figure img0023
Composto 272. R2 = propionil (n=3) Composto 273. R2 = 1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3- carbonil (n=3) Composto 276. R2 = etanosulfonil (n=3) Composto 277. R2 = dimetilsulfamoil (n=3) Composto 278. R2 = ciclohexanocarbonil (n=3) Composto 279. R2 = ciclopropanocarbonil (n=3) Composto 280. R2 = 2-morfolinoacetil (n=3) Composto 281. R2 = (S)-pirrolidina-2-carbonil (n=3) Composto 285. R2 = propano (n=3) Composto 286. R2 = 2-(4-metil-piperazin-1-il)acetil (n=3) Composto 291. R2 = pentanoil (n=3) Composto 292. R2 = isobutiril (n=3) Composto 293. R2 = 2-(4-(2-metóxi-etil)piperazin-1- il)acetil (n=3) Composto 299. R2 =
Figure img0024
Composto 300. R2 = tiofeno-2-carbonil (n=3) Composto 304. R2 = metilpiperidina-4-carbonil (n=3) Composto 354. R2 = 4-metilpiperazina-1-sulfonila (n=3) R1 = 1H-indol-6-il Composto 235. R2 = hidrogênio (n=4) Composto 236. R2 = 4-metóxi-benzoíla (n=3) Composto 237. R2 = benzil (n=3) Composto 239. R2 = 2,6-trifluorobenzoil (n=3) Composto 242. R2 = 4-aminobenzoil (n=3) Composto 243. R2 = piperidina-1-carbonil (n=3) Composto 244. R2 = 4-metóxi-3-(trifluorometil)benzoíla (n=3) Composto 245. R2 = 4-(trifluorometil)benzoíla (n=3) Composto 246. R2 = 3,4-dimetóxibenzoil (n=3) Composto 249. R2 = 3,4-dimetóxibenzena-1-sulfonila (n=3) Composto 250. R2 = 4-(metanosulfonil)benzeno-1-sulfonil (n=3) Composto 253. R2 = naftaleno-2-sulfonil (n=3) Composto 257. R2 = acetil (n=3) R1 = 1H-metil-1H-indol-5-il Composto 158. R2 = hidrogênio (n=3) R1 = 1H-metil-1H-indol-5-il R1 = 1H--indol-5-il Composto 150. R2 = hidrogênio (n=3) Composto 208. R2 = 4-metóxi-benzoíla (n=3) Composto 303. R2 = metano-sulfonil (n=3) Composto 305. R2 = picolinoil (n=3) Composto 311. R2 = nicotinoil (n=3) Composto 314. R2 = etanosulfonil (n=3) Composto 325. R2 = isonicotinoil (n=3) Composto 355. R2 = 4-metilpiperazina-1-sulfonila (n=3) R1 = 1-metil-1H-indazol-6-il Composto 270. R2 = nicotinoil (n=3) Composto 271. R2 = hidrogênio (n=3) Composto 284. R2 = metano-sulfonil (n=3) Composto 302. R2 = picolinoil (n=3) Composto 310. R2 = etanosulfonil (n=3) Composto 342. R2 = 4-metilpiperazina-1-sulfonila (n=3)
[0033] Conforme mostrado o esquema de reação 1 acima, o carbonato de potássio (K2CO3) e dimetilformamida (DMF) são adicionados ao composto da fórmula II que é o material inicial e, em seguida, um composto de bromoanilina é adicionado gota a gota nesse composto, após o qual a mistura é permitida reagir a uma temperatura de 40~60 °C, deste modo, sintetizando o composto da fórmula III. Conforme mostrado no esquema de reação 1, o composto obtido da fórmula III está sujeito à reação de Suzuki (Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) utilizando ácido borônico, assim preparando o composto da fórmula IV. Caracterizado pelo fato de que R2 seja H, hidróxido de potássio (KOH), metanol e cloridrato de hidroxilamina (HONH2 HCl) sejam adicionados gota a gota continuamente ao composto da fórmula IV, em então permitidos a reagir à temperatura ambiente, deste modo, sintetizando os compostos finais desejados 150, 167, 234, 235 e 271.
[0034] Caracterizado por o R2 não ser H, o cloreto de ácido é adicionado ao composto da fórmula IV, e o carbonato de potássio (K2CO3) e acetonitrila (CH3CN) serem adicionados gota a gota desse composto, após o qual a mistura é acilatada em temperatura ambiente, assim preparando um derivado de amido da fórmula V. Para o derivado de amido, o hidróxido de potássio (KOH), metanol e cloridrato de hidroxilamina (HONH2 HCl) são adicionados gota a gota continuamente, e a mistura é permitida reagir em temperatura ambiente, assim preparando os compostos finais desejados 158, 180, 181, 184, 185, 189, 190, 203, 204, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 218, 221, 222, 228, 229, 230, 231, 236, 237, 239, 242, 243, 244, 245, 246, 249, 250, 253, 257, 258, 261, 263, 264, 265, 266, 267, 269, 270, 272, 273, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 284, 285, 286, 291, 292, 293, 299, 300, 302, 303, 304, 305, 310, 311, 314, 325, 342, 354 e 355.
[0035] Além disso, os derivados de hidroxamato da fórmula I podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema de reação 2: Esquema de Reação 2
Figure img0025
Legenda: Nitrophenyl Chloroformate = Cloroformato de Nitrofenil microwave = micro-onda R1 = 1H-indol-5-il Composto 313. R5 = 1-metilpiperazina (n=3) Composto 316. R5 = morfolina (n=3) Composto 319. R5 = 2,6-dimetilmorfolina (n=3) Composto 340. R5 = 1-etilpiperazina (n=3) R1 = 1-metil-1H-indazol-6-il Composto 312. R5 = 1-metilpiperazina (n=3) Composto 315. R5 = morfolina (n=3) Composto 318. R5 = 2,6-dimetilmorfolina (n=3) Composto 336. R5 = 1-etilpiperazina (n=3) Composto 347. R5 = N,N-dimetiletano-1,2-diamina (n=3) Composto 348. R5 = 2-(1-metilpirrolidina-2-il)etanamina (n=3) Composto 353. R5 = (1-etilpirrolidina-2-il)metanamina (n=3) R1 = 1-metil-1H-indazol-5-il Composto 350. R5 = 1-metilpiperazina (n=3) Composto 351. R5 = 1-etilpiperazina (n=3) R1 = 3H-benzo[d]imidazol-5-il Composto 345. R5 = 1-metilpiperazina (n=3) R1 = 1H-indol-6-il Composto 255. R5 = 4-metóxi-benzeneamina (n=3) Composto 256. R5 = 3-metóxi-benzeneamina (n=3) Composto 259. R5 = 2-metóxi-benzeneamina (n=3) Composto 260. R5 = 3,5-dimetóxi-benzeneamina (n=3) Composto 262. R5 = tiofenoe-2-amina (n=3) Composto 268. R5 = dimetilamina (n=3) Composto 274. R5 = piridina-3-amina (n=3) Composto 275. R5 = metilamina (n=3) Composto 282. R5 = isopropilamina (n=3) Composto 283. R5 = isobutilamina (n=3) Composto 287. R5 = butilamina (n=3) Composto 288. R5 = 4-metilpentilamina (n=3) Composto 289. R5 = N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (n=3) Composto 290. R5 = ciclohexilmetilamina (n=3) Composto 294. R5 = dietilamina (n=3) Composto 295. R5 = etilamina (n=3) Composto 306. R5 = morfolina (n=3) Composto 309. R5 = 1-metilpiperazina (n=3) Composto 317. R5 = 2,6-dimetilmorfolina (n=3) Composto 323. R5 = 1-isopropilpiperazina (n=3) Composto 324. R5 = pirrolidina (n=3) Composto 329. R5 = 1-(piperazin-1-il)etanona (n=3) Composto 330. R5 = 1-metil-homopiperazina (n=3) Composto 335. R5 = 1-benzilpiperazina (n=3) Composto 339. R5 = 1-etilpiperazina (n=3) Composto 343. R5 = 1-(2-metóxi-fenil)piperazina (n=3) Composto 344. R5 = 1-(3-metóxi-fenil)piperazina (n=3) Composto 346. R5 = 2-(piperazin-1-il)etanol (n=3) Composto 349. R5 = 1-butilpiperazina (n=3) Composto 352. R5 = N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)etanamina (n=3) Composto 356 R5 = 4-metilpiperidina (n=3)
[0036] Conforme mostrado no esquema de reação 2 acima, o composto da fórmula III é sintetizado da mesma forma que o esquema de reação 1 e, em seguida, permitido a reagir com 4-nitrofenilcloroformato de forma a sintetizar o composto da fórmula VI que, em seguida, sujeita-se à reação de Suzuki (Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) utilizando ácido borônico, desse modo, sintetizando o composto da fórmula VII. Vários substituintes são adicionados ao composto da fórmula VII, assim sintetizando o composto da fórmula VIII. Para o composto da fórmula VIII, hidróxido de potássio (KOH), metanol e cloridrato de hidroxiamina (HONH2 HCl) são adicionados gota a gota continuamente, e a mistura é , 282, 283, 287, 288, 289, 290, 294, 295, 306, 309, 312, 313, 315, 316, 317, 318, 319, 323, 324, 329, 330, 335, 336, 339, 340, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353 e 356. Outros compostos do presente Pedido de Patente de Invenção também podem ser preparados de acordo com o esquema de reação 2. Esquema da Reação 3
Figure img0026
Legenda: microwave = micro-onda V , X, Y e Z = CH Composto 170. R1 = 1H-indol-4-il, R2 = hidrogênio Composto 179. R1 = 1H-indol-7-il, R2 = hidrogênio Composto 191. R1 = 1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-il, R2 = hidrogênio Composto 332. R1 = 1H-indol-2-il, R2 = metanosulfonil Composto 333. R1 = 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il, R2 = metanosulfonil Composto 337. R1 = 5-bromo-1H-indol-2-il, R2 = metanosulfonil Composto 338. R1 = 5-bromo-1-(terc-butoxicarbonil)-1H- indol-2-il, R2 = metanosulfonil V= N, e X, Y e Z = CH Composto 174. R1 = 1H-indol-6-il, R2 = hidrogênio V , Y e Z = CH, e X =N Composto 175. R1 = 1H-indol-6-il, R2 = hidrogênio Composto 326. R1 = 1H-indol-6-il, R2 = metanosulfonil Composto 327. R1 = 1-metil-1H-indazol-6-il, R2 = metanosulfonil Composto 328. R1 = 1H-indol-5-il, R2 = metanosulfonil V e Z = N, e X e Y = CH Composto 178. R1 = 1H-indol-6-il, R2 = hidrogênio V , Y e Z = CH, e X = CCF3 Composto 251. R1 = 1H-indol-6-il, R2 = hidrogênio Composto 252 . R1 = 1H-indol-6-il, R2 = nicotinoil V , Y e Z = CH, e X = CCH3 Composto 254 . R1 = 1H-indol-6-il, R2 = 4-metóxi-benzoíla
[0037] O esquema de reação 3 acima mostra um processo geral para sintetizar compostos inventivos 170, 174, 175, 178, 179, 191, 251, 252, 254, 326, 327, 328, 332, 333, 337 e 338. Conforme mostra na e sujeitado à reação de Suzuki (Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) utilizando ácido borônico, assim sintetizando o composto da fórmula XI. Para o composto da fórmula XI, hidróxido de potássio (KOH), metanol e cloridrato de hidroxilamina (HONH2 HCl) são adicionados gota a gota continuamente, e a mistura é permitida reagir em temperatura ambiente, deste modo preparando os compostos finais desejados. Esquema da Reação 4
Figure img0027
Legenda: CH3l, K2CO3, ACN ou DCM, rt = CH3l, K2CO3, ACN ou DCM, rt microwave = micro-onda Composto 296. R2 = metanosulfonil Composto 307. R2 = metanosulfonil Composto 334. R2 = 4-metilpiperazina-1-carbonil
[0038] O esquema de reação 4 acima mostra um processo geral de preparação dos compostos inventivos 296, 307 e 334, e outros compostos do presente Pedido de Patente de acoplamento de Suzuki para preparar o composto 2, e o grupo nitro do composto 2 é reduzido para obter o composto 3, que então, é permitido reagir com o etil 7-bromoheptanoato, assim sintetizando o composto 4. Em seguida, o composto 4 é sulfonilatado ou acilatado para preparar o composto da fórmula V-1, após o que o hidróxido de potássio (KOH), metanol e cloridrato de hidroxilamina (HONH2 HCl) sejam adicionados gota a gota continuamente desses compostos, ou o composto 4 sejam metilatado, após o que o hidróxido de potássio (KOH), metanol e cloridrato de hidroxilamina (HONH2 HCl) sejam adicionado gota a gota continuamente desses compostos, deste modo preparando um composto final. Esquema da Reação 5
Figure img0028
Legenda: CH3l, K2CO3, ACN ou DCM, rt = CH3l, K2CO3, ACN ou DCM, rt microwave = micro-onda Compound 320, R1 = 1H-indol-r-5yl = Composto 320, R1 = 1H- indol-5-il Compound 321, R1 = 1H-indol-r-6yl = Composto 321, R1 = 1H- indol-6-il
[0039] O esquema de reação 5 acima mostra um processo geral dos compostos de sintetização pela introdução de metanesulfonil no material inicial é permitido reagir com o metanesulfonil e etil 7- bromoheptanoato sequencialmente, e o produto resultante sujeita-se à reação de Suzuki para sintetizar o composto da fórmula XII, que é então, o N-metilatada e hidroxamatado, desta forma sintetizando os compostos finais 320 e 321. Esquema da Reação 6
Figure img0029
Legenda: Nitrophenyl Chloroformate = Cloroformato de Nitrofenil CH3CN ou DMF, rt = CH3CN ou DMF, rt microwave = micro-onda Compound 331. R5 = 1-methylpiperazine = Composto 331. R5 = 1-metilpiperazina
[0040] O esquema de reação 6 acima mostra um processo geral de sintetização dos compostos inventivos 331 e 341, e outros componentes do presente Pedido de Patente de Invenção também podem ser preparados de acordo com o esquema de reação 6. da fórmula VII-1 é sintetizado da mesma forma que o esquema de reação 2, depois que o composto da fórmula VII-1 é N-metilatado e substituído com a piperazina para produzir o componente da fórmula VIII-1 que então é, hidroxamatado, desta forma sintetizando os componentes finais. Esquema da Reação 7
Figure img0030
Legenda: microwave = micro-onda Composto 166.R1 = 6-indol 169.R1 = 5-indol 176.R1 = 7-indol Composto 172. R1 = 5-indol
[0041] O esquema de reação 7 acima mostra um processo geral de sintetização dos compostos inventivos Invenção também podem ser preparados de acordo com o esquema de reação 7. Conforme mostrado no esquema de reação 7, o composto da fórmula XIII que é o material inicial sujeita-se à reação de Suzuki para sintetizar o composto da fórmula XIV, que é então N-alquilatado com o etil 7-bromoheptanoato para sintetizar o composto da fórmula XV, que é então hidroxamatado, dessa forma sintetizando os compostos finais. Esquema da Reação 8
Figure img0031
Legenda: microwave = micro-onda 2) 1-metilpiperazina, rt = 1-metilpiperazina Composto 357. R1 = 1H-indol-6-il Composto 358. R1 = 1H-indol-5-il Composto 359. R1 = 1-metil-1H-indazol-5-il
[0042] O esquema de reação 8 acima mostra um processo geral de sintetização dos compostos inventivos 357, 358 e 359, e outros compostos do presente Pedido de Patente de de reação 8. Conforme mostrado no esquema de reação 9, o composto 9 é permitido reagir com tiofosgênio e metilpiperazina de forma a sintetizar o composto 11, que então sujeita-se à reação de Suzuki para sintetizar o composto da fórmula XVI, que é então hidroxamatado, assim sintetizando os compostos finais. [Exemplos] Doravante, o presente Pedido de Patente de Invenção será descrito em mais detalhes com referência aos exemplos. No entanto, deve se entender que esses exemplos são fornecidos apenas em caráter ilustrativo e não são interpretados a limitar o escopo do presente Pedido de Patente de Invenção.
Composto 150 Obter um composto da fórmula III, que então sujeita-se à reação de Suzuki 7-(4-(1H-indol-5-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0048] Conforme mostrado no esquema de reação 1, 4-bromoanilina e etil 7-bromoheptanoato reagiram um com o outro para para obter um composto da fórmula IV, que então, foi agitado com o hidroxilamina e o hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. Após a conclusão da reação ter sido confirmada, o produto de reação foi destilado sob uma pressão reduzida para remover o solvente, e o material restante foi extraído utilizando o acetato etil, lavado com salmoura, seco com sulfato de magnésio de anidro, filtrado e concentrado sob uma pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 150 (30 mg, 62%).
[0049] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 158 N-hidroxi-7-(4-(1-metil-1H-indol-5-l)fenilamino)heptanamida
[0050] Conforme mostrado no esquema de reação 1, 4-bromoanilina e etil 7-bromoheptanoato reagiram um com o outro para obter um composto da fórmula III que então sujeita-se à reação de Suzuki com ácido borônico, e o composto resultante foi agitado com hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmada a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído quando o acetato de etila, lavado com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo 158 (39 mg, 41%).
[0051] 1H NMR (400 >, CD3OD) δ 7,66 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 fe, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,1 fe, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 fe, 2H), 6,41 (d, J = 3,1 fe, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,2 fe, 2H), 2,10 (t, J = 7,5 fe, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 366 (M+ + H).
Composto 166 7-(3-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0052] Conforme mostrado no esquema de reação 7, um composto da fórmula XIV foi obtido por meio da reação de Suzuki e então foi permitido reagir com o etil 7-bromoheptanoato para obter um composto da fórmula XV, depois o composto da fórmula XV (10 mg, 0,03 mmol) foi agitado com hidroxilamina e hidróxido potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmada a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído quando o acetato de etila, lavado com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo 166 (7mg, 73%).
[0053] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56(m, 2H), 7,31(m, 3H), 6,92(m, 2H), 6,63(m, 1H), 6,37(m, 1H), 3,14(m, 2H), 2,14(m, 2H), 1,67(m, 4H), 1,41(m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 167 7-(4-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0054] O composto 167 (35 mg, 52%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 150.
[0055] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 2H), 6,40 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,41 (m, 2H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H). Composto 169 7-(3-(1H-indol-5-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0056] O composto 169 (8 mg, 70%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 166.
[0057] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 170 7-(4-(1H-indol-4-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0058] Conforme mostrado no esquema de reação 3, um componente da fórmula IX sujeitou-se à reação de Suzuki para obter um componente da fórmula XI, que foi então agitada com o hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmado a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído quando o acetato de etila, lavado com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 170 (15 mg, 78%).
[0059] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,45 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 6H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 172 7-(2-(1H-indol-5-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0060] O composto 172 (3 mg, 21%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 166.
[0061] 1H NMR (400 >, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 1,3, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 fe, 1H) , 7,27 (d, J = 3,2, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 3,1, 0,6 fe, 1H), 3,07 (t, J = 6,9 fe, 2H), 2,02 (t, J = 7,6 fe, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 174 7-(5-(1H-indol-6-il)piridina-2-ilamino)-N- hidroxiheptana- moda;
[0062] O composto 174 (3 mg, 23%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 170.
[0063] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,43 (m, 4H). MS (ESI) m/z 353 (M+ + H).
Composto 175 7-(6-(1H-indol-6-il)piridina-3-ilamino) -N-hidroxiheptana- mida
[0064] O composto 175 (11 mg, 33%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 170.
[0065] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 353 (M+ + H).
Composto 176 7-(3-(1H-indol-7-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0066] O composto 176 (22 mg, 56%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 166.
[0067] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,40 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 178 7-(5-(1H-indol-6-il)pirimidina-2-ilamino)-N-hidroxiheptana- mida
[0068] O composto 178 (39 mg, 84%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 170.
[0069] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 2H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,30 (m, 6H). MS (ESI) m/z 354 (M+ + H).
Composto 179 7-(4-(1H-indol-7-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida
[0070] O composto 179 (12 mg, 82%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que síntese do composto 170.
[0071] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,47 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,86 (m, 2H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 180 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metoxibenzamida
[0072] Conforme mostrado no esquema de reação 1, 4-bromoanilina e etil 7-bromoheptanoato reagiram um com o outro para se obter um composto da fórmula III, que então sujeitou-se à reação de Suzuki com indol 6-ácido borônico para obter um composto da fórmula IV, que então foi acilatado com 4-cloreto de metóxi- benzoíla para obter um composto da fórmula V, após o que o composto (31 mg, 0,06 mmol) da fórmula V foi agitado com hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmada a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído quando o acetato de etila, lavado com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 180 (12 mg, 41%).
[0073] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (m, 4H), 7,27 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 352 (M+ + H).
Composto 181 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) nicotinamida
[0074] O composto 181 (10 mg, 45%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 1H), 8,40 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,27 (m, 5H), 6,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
Composto 184 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-fenilacetamido)-N- hidroxi- heptanamida
[0074] O composto 184 (27 mg, 82%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0075] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
Composto 185 Fenil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)carbamato;
[0076] O composto 185 (20 mg, 51%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0077] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,81 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,38 (m, 4H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
Composto 189 Benzil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato;
[0078] O composto 189 (12 mg, 51%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0079] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (m, 4H), 7,29 (m, 9H), 6,47 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).
Composto 190 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil)(2-hidroxietil) amino)-N-hidroxi- heptanamida
[0080] O composto 190 (8 mg, 28%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 396 (M+ + H).
Composto 191 N-hidroxi-7-(4-(1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-il)fenilamino) heptanamida
[0081] O composto 191 (320 mg, 39%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 170.
[0082] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 10H), 6,61 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 203 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)tiofeno-2-sulfonamido)-N-hidro- xiheptanamida
[0083] O composto 203 (4 mg, 15%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0084] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,79 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 6,48 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 5,94(s, 1H), 3,86 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
Composto 204 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)furano-2-carboxamida
[0085] O composto 204 (4 mg, 14%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0086] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
Composto 207 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-metoxifenilsulfonamido)-N- hidroxiheptanamida
[0087] O composto 207 (54 mg, 6%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0088] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,36 (m, 4H), 1,29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 522 (M+ + H).
Composto 208 N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) - 4-metoxibenzamida
[0089] O composto 208 (8 mg, 22%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7 ,24 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,38 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,38 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1 ,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).
Composto 209 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metilbenzamida
[0090] O composto 209 (52 mg, 98%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0091] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (m, 4H), 7,22 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,24 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
Composto 210 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)fenilsulfonamido)-N- hidroxiheptanamida
[0092] O composto 210 (14 mg, 27%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0093] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (m, 8H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,31 (m ,2H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 211 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) picolinamida
[0094] O composto 211 (10 mg, 74%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0095] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
Composto 212 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-3-metóxi-benzamida
[0096] O composto 212 (52 mg, 98%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0097] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
Composto 214 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -3,4-trimetóxibenzamida
[0098] O composto 214 (10 mg, 25%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[0099] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (m, 4H), 7,23 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 6,44 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,49 (s, 6H), 2,08 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,63 (m, 4H), 1,37 (m, 4H). MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
Composto 215 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(dimetilamino)-N-(7-(hidroxia- mino)-7-oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida
[00100] O composto 215 (10 mg, 52%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00101] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (m, 4H), 7,24 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,48 (m, 2H), 6,43 (m, 1H), 3,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
Composto 218 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-aminoacetamido)-N- hidroxi- heptanamida
[00102] O composto 218 (8 mg, 46%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00103] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 7,31 (m , 1H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1H), 3,77(t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
Composto 221 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-6-cloro)-N-(7-(hidroxiamino) -7- oxoheptil)-7-nicotinamida
[00104] O composto 221 (22 mg, 32%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00105] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,25 (m , 5H), 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,97 (m, 2H), 2,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
Composto 222 -(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) isonicotinamida
[00106] O composto 222 (45 mg, 57%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00107] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,27 (m , 3H), 7,16 (m, 3H), 6,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
Composto 228 (Z)-N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7 oxoheptil)-4-(N'-hidroxicarbamimidoil)benzamida
[00108] O composto 228 (51 mg, 41%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00109] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
Composto 229 N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-2,6-difluoreto-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7- oxohep-til)benzamida
[00110] O composto 229 (49 mg, 92%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00111] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (m, 4H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,43 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 230 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-fluoreto-N-(7-(hidroxiamino)- 7-oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida
[00112] O composto 230 (47 mg, 74%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00113] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
Composto 231 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil )-6-(trifluorometil)nicotinamida
[00114] O composto 231 (52 mg, 52%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00115] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
Composto 234 6-(4-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxihexanamida
[00116] O composto 234 (33 mg, 73%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 150.
[00117] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,47 (m, 4H). MS (ESI) m/z 337 (M+ + H).
Composto 235 8-(4-(1H-indol-6-il)fenilamino)-N-hidroxioctanamida
[00118] O composto 235 (33 mg, 73%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 150.
Composto 236 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-etoxi-N-(7-( hidroxiamino)-7- oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida
[00119] O composto 236 (10 mg, 50%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00120] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (m, 4H), 7,24 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (m, 1H), 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,37 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).
Composto 237 7-((4-(1H-indol-6-il) fenil) (benzil)amino)-N- hidroxiheptanamida
[00121] O composto 237 (40 mg, 29%) como sólido amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00122] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,44 (m, 4H), 7,22 (m, 7H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 442 (M+ + H).
Composto 239 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2,4,6-trifluoreto-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida
[00123] O composto 239 (50 mg, 90%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00124] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (m, 4H), 7,24 (m, 4H), 6,79 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 3,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
Composto 242 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-amino-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida
[00125] O composto 242 (47 mg, 71%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00126] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,44 (m, 3H), 3,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
Composto 243 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) piperidina-1-carboxamida
[00127] O composto 243 (46 mg, 62%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00128] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,6 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,24 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
Composto 244 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-4-metoxi-3-(trifluorometil)benzamida
[00129] O composto 244 (55 mg, 55%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 555 (M+ + H).
Composto 245 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-(trifluorometil)benzamida
[00130] O composto 245 (10 mg, 50%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 524 (M+ + H).
Composto 246 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -3,4-dimetoxibenzamida
[00131] O composto 246 (51 mg, 71%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
Composto 249 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,4-dimetoxifenilsulfonamido) -N-hidroxiheptanamida
[00132] O composto 249 (40 mg, 58%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00133] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (m, 4H), 7,27 (m, 3H), 7,06 (q, J = 8,5, 3H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,56 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,34 (m, 6H). MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
Composto 250 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(metilsulfonil) fenilsulfo- namido)-N-hidroxiheptanamida
[00134] O composto 250 (56 mg, 69%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00135] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,1 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 1,30 (m, 2H). MS (ESI) m/z 569 (M+ + H).
Composto 251 7-(4-(1H-indol-6-il)-3-(trifluorometil)fenilamino)-N-hidro- xiheptanamida
[00136] O composto 251 (15 mg, 33%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 170.
[00137] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 6,79 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,41 (m, 4H). MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
Composto 252 N-(4-(1H-indol-6-il)3-(trifluorometilfenil)-N-(7-(hidroxia- mino)-7-oxoheptil)nicotinamida
[00138] Conforme mostrado no esquema de reação 3, um composto da fórmula IX foi acilatado com cloreto de nicotinoil para obtenção de um composto da fórmula X, que então sujeitou-se à reação de Suzuki para obtenção de um composto da fórmula XI, que em seguida foi agitado com o hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmado a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remoção do solvente. O material restante foi extraído utilizando acetato de etila, lavado com salmoura, seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 252 (25 mg, 52%).
[00139] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (s, 2H), 7,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,23 (m, 4H). MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
Composto 253 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)naftaleno-2-sulfonamido)-N-hi- droxiheptanamida
[00140] O composto 253 (54 mg, 41%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00141] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (m, 7H), 7,24 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,37 (m,4H), 1,24 (m, 2H). MS (ESI) m/z 541 (M+ + H).
Composto 254 N-(4-(1H-indol-6-il)3-metilfenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)-4-metoxibenzamida
[00142] O composto 254 (49 mg, 94%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252.
[00143] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,73 (s,3H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 499 (M+ + H).
Composto 255 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(4-metoxifenil) ureido)-N- hidroxiheptanamida
[00144] Conforme mostrado no esquema de reação 2, 4-bromoanilina e etil 7-bromoheptanoato reagiram um com o outro para obter um composto da fórmula III, que então permitiu reagir com o 4- nitrofenilcloroformato para obter um composta da fórmula VI, que em seguida, sujeitou-se à reação de Suzuki com ácido borônico para obter um composto da fórmula VII, que então permitiu reagir com 4-metóxibenzenamina de forma obter um composto da fórmula VIII, após o que o composto da fórmula VIII (31 mg, 0,06 mmol) foi agitado com o hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmado a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído utilizando acetato de etila, lavado com salmoura, seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 255 (12 mg, 41%).
[00145] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, J = 8,44 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,29 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 6,8, 2,8 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 3,08 Hz, 1H), 3,74 (m, 5H), 2,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
Composto 256 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3-metoxifenil) ureido)-N- hidroxiheptanamida
[00146] O composto 256 (39 mg, 50%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00147] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,76 (m, 5H), 2,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
Composto 257 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)acetamido)-N- hidroxihepta- namida
[00148] O composto 257 (39 mg, 93%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00149] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (m, 4H), 6,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 1H), 2,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 393 (M+ + H).
Composto 258 Metil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato;
[00150] O composto 258 (10 mg, 41%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00151] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,67 (m, 5H), 2,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 410 (M+ + H).
Composto 259 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(2-metoxifenil) ureido)-N- hidroxiheptanamida
[00152] O composto 259 (39 mg, 50%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00153] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz , 2H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,06 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,26 (m, 4H). MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).
Composto 260 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)ureido)- N-hidroxiheptanamida
[00154] O composto 260 (35 mg, 75%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00155] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,94 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,28 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,71 (m, 8H), 2,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,21 (m, 4H). MS (ESI) m/z 530 (M+ + H).
Composto 261 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-5-amino-2-metóxi- fenilsulfo- namido)-N-hidroxiheptanamida
[00156] O composto 261 (53 mg, 63%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).
Composto 262 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(tiofeno-2-il)ureido)-N- hidroxiheptanamida
[00157] O composto 262 (47 mg, 76%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00158] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,62(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 5,4, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 476 (M+ + H).
Composto 263 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)piridina-3- sulfonamido)-N- hidroxiheptanamida
[00159] O composto 263 (29 mg, 49%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00160] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,72 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,40 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 3,1 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 264 7-(N-(4-(1H-indol-6-il) fenil) metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida
[00161] O composto 264 (30 mg, 43%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00162] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,03 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,29 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
Composto 265 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamido)-N- hidroxiheptanamida
[00163] O composto 265 (43 mg, 83%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00164] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
Composto 266 4-metoxifenil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7- (hidróxi amino)-7-oxoheptil)carbamato
[00165] O composto 266 (5 mg, 20%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00166] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,20 (m, 4H). MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).
Composto 267 Etil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato
[00167] O composto 267 (42 mg, 32%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00168] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,23 (m, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H). Composto 268 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,3-dimetillureido)-N-hidroxi- heptanamida [00124] O composto 268 (20 mg, 83%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255. [00125] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Composto 269 2-metoxietil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxi amino)-7- oxoheptil)carbamato
[00169] O composto 269 (45 mg, 54%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00170] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (m, 4H), 7,27 (m, 4H), 6,43 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).
Composto 270 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol- 6-il)fenil)nicotinamida
[00171] O composto 270 (42 mg, 72%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00172] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 1,3, 8,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
Composto 271 N-hidroxi-7-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenilamino) hepta- namida
[00173] O composto 271 (36 mg, 68%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 150.
[00174] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,42 (m, 4H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
Composto 272 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)propionamido)-N- hidroxihep- tanamida
[00175] O composto 272 (40 mg, 70%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00176] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (m, 4H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,47 (m, 4H), 1,26 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
Composto 273 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxamida
[00177] O composto 273 (47 mg, 74%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00178] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,17 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 7,62 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,77 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,98 (S, 2H), 2,35 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
Composto 274 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(piridina-3-il)ureido)-N- hidroxiheptanamida
[00179] O composto 274 (47 mg, 72%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255. MS (ESI) m/z 472 (M+ + H).
Composto 275 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-metilureido)-N- hidroxihep- tanamida
[00180] O composto 275 (40 mg, 90%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00181] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,39 (m, 4H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
Composto 276 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxihep- tanamida
[00182] O composto 276 (44 mg, 43%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00183] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,09 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,34 (m, 7H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
Composto 277 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil)(N,N-dimetilsulfamoil)amino)-N- hidroxiheptanamida
[00184] O composto 277 (45 mg, 58%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00185] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,36 (m, 4H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
Composto 278 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) ciclohexanecarboxamida
[00186] O composto 278 (46 mg, 62%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
Composto 279 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) ciclopropanecarboxamida
[00187] O composto 279 (20 mg, 42%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).
Composto 280 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-morfolinoacetamido)-N- hidroxiheptanamida
[00188] O composto 280 (47 mg, 79%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 479 (M+ + H).
Composto 281 (S)-N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxi-amino)- 7-oxo- heptil)pirrolidina-2-carboxamida
[00189] O composto 281 (44 mg, 84%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00190] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz 1H), 7,30 (m, 4H), 6,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89 (m, 3H), 1,74(m, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448 (M+ + H).
Composto 282 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-isopropilureido)-N-hidroxi- heptanamida
[00191] O composto 282 (43 mg, 73%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00192] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,32 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
Composto 283 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-isobutilureido)-N- hidroxi- heptanamida
[00193] O composto 283 (45 mg, 51%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00194] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
Composto 284 N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil) metilsul- fonamido)heptanamida
[00195] O composto 284 (44 mg, 77%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00196] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,25 (m, 2H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
Composto 285 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil)(propil)amino)-N-hidroxiheptana- mida
[00197] O composto 285 (34 mg, 89%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
Composto 286 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2- (4-metilpiperazina-1-il) acetamido)-N-hidroxiheptanamida
[00198] O composto 286 (56 mg, 69%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00199] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,48 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 287 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-butilureido)-N- hidroxihep- tanamida
[00200] O composto 287 (45 mg, 51%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00201] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,6 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,39 (m, 4H), 1,25 (m 4H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
Composto 288 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(4-metilfenil) ureido)-N- hidroxiheptanamida
[00202] O composto 288 (46 mg, 65%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00203] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,31 (m, 7H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
Composto 289 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3-(dimetilamino)propil)ureido)-N-hidroxiheptanamida
[00204] O composto 289 (49 mg, 90%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00205] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,27 (m, 6H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
Composto 290 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)ureido)-N- hidroxiheptanamida
[00206] O composto 290 (41 mg, 94%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00207] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,66 (m, 8H), 1,31 (m, 8H), 0,83 (m, 3H). MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
Composto 291 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)pentanamido)-N-hidroxiheptana- mida
[00208] O composto 291 (54 mg, 63%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00209] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,56 (m, 6H), 1,31 (m, 6H), 0,80 (m, 3H). MS (ESI) m/z 436 (M+ + H).
Composto 292 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)isobutilamido)-N-hidroxihepta- namida
[00210] O composto 292 (46 mg, 79%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00211] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (m, 4H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,02 (s, 3H), 1,01 (s, 3H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
Composto 293 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2-(4-(2-metoxietil) pipera- zina-1-il)acetamido)-N-hidroxiheptanamida
[00212] O composto 293 (52 mg, 56%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).
Composto 294 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3,3-dietilureido)-N- hidroxi- heptanamida
[00213] O composto 294 (45 mg, 51%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00214] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 0,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,14 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,33 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
Composto 295 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-etilureido)-N-hidroxihepta- namida
[00215] O composto 295 (42 mg, 76%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00216] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,29 (m, 4H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Composto 296 N-hidroxi-7-(N-(4-(2-metil-1H-indol-5-il)fenil) metilsul- fonamido)heptanamida
[00217] Conforme mostrado no esquema de reação 4, 6-bromo-2-metil-1H-indol e ácido 4- nitrofenilborônico foram sujeitados à reação de Suzuki para obter o composto 2, que então foi reduzido com o carbono paládio/ativado para o composto 3. Em seguida, o composto 3 é permitida a reagir com o etil 7-bromoheptanoato para obter composto 4, que então era permitido a reagir com cloreto de metanosulfonil para obter um composto da fórmula V-1, após o que o composto da fórmula V-1 (16 mg, 0,035 mmol) foi agitado com o hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmada a conclusão da reação, o produto da reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído quando o acetato de etila, lavado com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 296 (12 mg, 77,3%).
[00218] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
Composto 299 Isobutil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil-carbamato
[00219] O composto 299 (45 mg, 52%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00220] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 6,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,23 (m, 4H), 0,87 (m, 6H). MS (ESI) m/z 452 (M+ + H).
Composto 300 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) tiofeno-2-carboxamida
[00221] O composto 300 (26 mg, 64%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00222] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,46 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
Composto 302 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol- 6-il)fenil)picolinamida
[00223] O composto 302 (47 mg, 71%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00224] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,35 (m, 5H), 4,07 (s, 3H), 3,69 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,44 (m, 4H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
Composto 303 7-(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil) metilsulfonamido)-N-hidroxi- heptanamida
[00225] O composto 303 (42 mg, 92%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00226] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,29 (m, 2H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
Composto 304 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-1-metilpiperidina -4-carboxamida
[00227] O composto 304 (47 mg, 77%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00228] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,50 (m, 6H), 1,20 (m, 8H). MS (ESI) m/z 477 (M+ + H).
Composto 305 N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo heptil)picolinamida
[00229] O composto 305 (45 mg, 66%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00230] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
Composto 306 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) morfolina-4carboxamida
[00231] O composto 306 (43 mg, 65%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00232] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 1,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
Composto 307 7-(N-(4-(1,2-dimetil-1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)- N-hidroxiheptanamida
[00233] O composto 307 (90 mg, 93%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 296.
[00234] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 6,25 (s, 1H), 3,58 (m, 5H), 2,95 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,16 (m, 4H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
Composto 309 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metilpiperazina -1-carboxamida
[00235] O composto 309 (47 mg, 78%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00236] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,13 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,63 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,09 (s, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,22 (m, 4H). MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
Composto 310 N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil) etilsul- fonamido)heptanamida
[00237] O composto 310 (45 mg, 85%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00238] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,12 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,27 (m, 7H). MS (ESI) m/z 458 (M+ + H).
Composto 311 N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)- N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)nicotinamida
[00239] O composto 311 (45 mg, 65%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00240] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,37 (m, 4H). MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
Composto 312 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamide;
[00241] O composto 312 (42 mg, 93%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00242] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,27 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,42 (m, 4H), 1,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
Composto 313 N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metilpiperazina -1-carboxamida
[00243] O composto 313 (47 mg, 78%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00244] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,24 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
314 7-(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxihep- tanamida
[00245] O composto 314 (44 mg, 43%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00246] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,71 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,07 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,30 (m, 7H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
Composto 315 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol- 6-il)fenil)morfolina-4-carboxamida
[00247] O composto 315 (9 mg, 40%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00248] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,66 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,26 (m, 4H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
Composto 316 N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)morfolina-4-carboxamida
[00249] O composto 316 (45 mg, 65%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00250] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
Composto 317 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-2,6-dimorfolina-4-carboxamida;
[00251] O composto 317 (43 mg, 86%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00252] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,17 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
Composto 318 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-2,6-dimetil-N-(4-(1-metil- 1H-indazol-6-il)fenil)morfolina-4-carboxamida
[00253] O composto 318 (50 mg, 80%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00254] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,51 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,67 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,27 (m, 4H), 0,98 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
Composto 319 N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida
[00255] O composto 319 (49 mg, 39%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00256] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,79 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
Composto 320 N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil) metilsulfo- namido)heptanamida
[00257] Conforme mostrado no esquema de reação 5, 4-bromoanilina e cloreto metanosulfonil reagiram um com o outro para obter o composto 6, que então foi permitido a reagir com o etil 7-bromoheptanoato para obter o composto 7. Então, o composto 7 foi sujeitado à reação de Suzuki para obter um composto da fórmula XII, após o que o composto da fórmula XII tenha sido metilatado no anel indol, e então agitado com hidroxilamina e cloreto de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmada a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído utilizando acetato de etila, lavado com salmoura, seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 320 (3 mg, 61%). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
Composto 321 N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indol-6-il)fenil)metil-sulfo- namido)heptanamida
[00258] O composto 321 (8 mg, 69%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 320. MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
Composto 323 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-isopropipiperazina-1-carboxamida
[00259] O composto 323 (50 mg, 79%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00260] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 4,6, 2H), 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (m, 5H), 2,44 (m, 4H), 2,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,34 (m, 4H), 1,23 (m, 3H), 0,90 (m, 3H). MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
Composto 324 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) pirrolidina-1-carboxamida
[00261] O composto 324 (44 mg, 84%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00262] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,67 (s, 1H), 7,65 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,15 (m, J = 8,4 Hz 2H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 448 (M+ + H).
Composto 325 N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) isonicotinamida
[00263] O composto 325 (45 mg, 57%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180. MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
Composto 326 7-(N-(6-(1H-indol-6-il) piri-din-3-il)metilsulfonamido)-N- hidroxiheptanamida
[00264] O composto 326 (34 mg, 84%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252.
[00265] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
Composto 327 N-hidroxi-7-(N-(6-(1-metil-1H-indazol-6-il)piridin-3- il)metilsulfonamido)heptanamida
[00266] O composto 327 (44 mg, 64%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252.
[00267] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,89 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,39 (m, 4H), 1,18 (m, 4H). MS (ESI) m/z 445 (M+ + H).
Composto 328 7-(N-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)metilsulfonamido)-N-hi- droxiheptanamida
[00268] O composto 328 (29 mg, 91%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252.
[00269] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
Composto 329 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-acetil-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida
[00270] O composto 329 (50 mg, 60%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00271] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (m, 1H), 3,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,59 (m, 4H), 1,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 506 (M+ + H).
Composto 330 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metil-1,4-diazepam-1-carboxamida
[00272] O composto 330 (49 mg, 92%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00273] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,58 (m, 4H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 331 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(1- metil-1H- indol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamide
[00274] Conforme mostrado no esquema de reação 6, 4-bromoanilina e etil 7-bromoheptanoato permitiram-se agir com o outro de forma a obter o composto 9, que então foi permitido a reagir com o cloreto de 4- nitrofenil de forma a obter o composto 10. Então, o composto 10 foi sujeitado à reação com ácido borônico para obter um composto da fórmula VII-1, que então foi metilatado no anel indol e permitido a reagir com 4- metilpiperazina dessa forma obtendo um composto da fórmula VIII-1. Então, o composto da fórmula VIII-1 (201 mg, 0,398 mmol) foi agitado com hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmado a conclusão da reação, o produto de reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído quando o acetato de etila, lavado com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 331 (106 mg, 54%).
[00275] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,60 - 7,58 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,17 (m, 3H), 6,43 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,26 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,35 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 332 7-(N-(4-(1H-indol-2-il)fenil)metilsulfonamido) -N-hidroxi- heptanamida
[00276] O composto 332 (29 mg, 44%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252. MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
Composto 333 Terc-butil 2-(4-(N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)metil- sulfonamido)fenil)-1H-indol-1-carboxilata;
[00277] O composto 333 (52 mg, 24%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252. MS (ESI) m/z 529 (M+ + H).
Composto 334 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4-(2- metil-1H- indol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide
[00278] O composto 334 (235 mg, 97%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 296.
[00279] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 - 7,62 (m, 3H), 7,32 - 7,30 (m, 2H), 7,15 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
Composto 335 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-benzil-N-(7- (hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida
[00280] O composto 335 (5 mg, 54%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00281] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (m, 6H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,25 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 554 (M+ + H).
Composto 336 4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N- (4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[00282] O composto 336 (39 mg, 70%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00283] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,32 (m, 4H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
Composto 337 7-(N-(4-(5-bromo-1H-indol- 2-il)fenil)metilsulfonamido)-N- hidroxiheptanamida
[00284] O composto 337 (45 mg, 70%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252. MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
Composto 338 Terc-butil 5-bromo - -(4-(N- (7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)metilsulfonamido) fenil)-1H- indazol-1-carboxilata;
[00285] O composto 338 (60 mg, 70%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 252. MS (ESI) m/z 607 (M+ + H).
Composto 339 N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida
[00286] O composto 339 (29 mg, 49%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00287] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (m, 5H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,44 (m, 1H), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,35 (m ,2H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,28 (m, 4H), 1,02 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 340 N-(4-(1H-indol-5-il) fenil)-4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida
[00288] O composto 340 (42 mg, 90%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00289] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,27 (m ,4H), 1,02 (t, J = 6,8 Hz, 3H)). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 341 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N- (4-(1-metil-1H- indol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide
[00290] O composto 341 (7mg, 77%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 331.
[00291] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,18 - 7,16 (m, 3H), 6,48 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,26 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 492 (M+ + H).
Composto 342 N-hidroxi-7- (4-metil-N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil) piperazina-1-sulfonamido)heptanamida;
[00292] O composto 342 (0,4 g, 42%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00293] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 529 (M+ + H).
Composto 343 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-(2-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[00294] O composto 343 (30 mg, 76%) como líquido amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00295] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,28 (m, 4H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
Composto 344 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-(3-metoxifenil)piperazina-1-carboxamida
[00296] O composto 344 (35 mg, 92%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00297] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,28 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
Composto 345 N-(4-(3H-benzo[d]imidazol-5-ilfenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida
[00298] O composto 345 (39 mg, 50%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00299] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,24 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 479 (M+ + H).
Composto 346 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxamida
[00300] O composto 346 (23 mg, 39%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00301] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,45 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).
Composto 347 7-(3-(2-(dimetilamino) etil)-1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il) fenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida
[00302] O composto 347 (15 mg, 52%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00303] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS (ESI) m/z 481 (M+ + H).
Composto 348 N-hidroxi-7-(1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)-3-(2-(1- metilpirolidina-2-il)etil)ureido)heptanamida;
[00304] O composto 348 (38 mg, 96%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00305] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (m , 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,68 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,51 (m, 4H), 1,27 (m, 4H). MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
Composto 349 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-butil-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida
[00306] O composto 349 (82 mg, 74%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00307] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,54 (m, 4H), 1,34 (m, 6H), 1,21 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 520 (M+ + H).
Composto 350 N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metil-N-(4-(1-metil-1H- indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide;
[00308] O composto 350 (39 mg, 50%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00309] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,39 (m, 4H). MS (ESI) m/z 493 (M+ + H).
Composto 351 4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) -N-(4-(1-metil-1H- indazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamida
[00310] O composto 351 (39 mg, 50%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00311] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,17 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 7,07 (s, 3H), 3,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 4H), 2,37 (m ,2H), 2,30 (m ,4H), 2,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,32 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
Composto 352 N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(2- (dimetilamino)etil-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazina-1-carboxamida
[00312] O composto 352 (60 mg, 44%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00313] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 4,6, 1H), 6,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,84 (s, 6H), 1,58 (m, 4H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
Composto 353 7-(3-((1-etilpirrolidina-2-il) metil)-1-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida
[00314] O composto 353 (40 mg, 51%) como óleo amarelo foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00315] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,52 (m, 6H), 1,32 (m 4H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
Composto 354 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-metilpiperazina-1sulfonami- mido)-N-hidroxiheptanamida
[00316] O composto 354 (45 mg, 36%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00317] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
Composto 355 -(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-4-metilpiperazina- 1sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida
[00318] O composto 355 (38 mg, 44%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 180.
[00319] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
Composto 356 N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxohep- til)-4-metilpiperidina -1-carboxamida
[00320] O composto 356 (300 mg, 94%) como sólido branco foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 255.
[00321] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (dd, J = 6,7, 1,9 Hz, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,44 (dd, J = 3,1, 0,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,57 (m ,2H), 2,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,42 (m, 4H), 0,91 (m, 1H), 0,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 477 (M+ + H).
Composto 357 7-(N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-4- metilpiperazina-carbotio- amido)-N-hidroxiheptanamida
[00322] Conforme mostrada no esquema de reação 8, tiofosgênio foi adicionado gota a gota ao composto 9 e, então, 1-metilpiperazina foi adicionada nesse composto, dessa forma sintetizando o composto 11. Então, o composto 11 foi sujeitado à reação de Suzuki para obter um composto da fórmula XVI, que então foi agitado com o hidroxilamina e hidróxido de potássio durante 30 minutos. Em seguida, uma solução a 50% de água de hidroxilamina foi adicionada à solução agitada até os sólidos não dissolvidos serem dissolvidos para que a solução ficasse clara. Então, a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas, e após ter sido confirmada a conclusão da reação, o produto da reação foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. O material restante foi extraído quando o acetato de etila, lavado com salmoura, seca com sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado, deste modo obtendo o composto 357 (146 mg, 95%).
[00323] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,28 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
Composto 358 7-(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-4-metil piperazina-carbotio- amido)-N-hidroxiheptanamida
[00324] O composto 358 (168 mg, 98%) como sólido marrom foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 357.
[00325] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,79 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,49 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 2,28 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
Composto 359 N-hidroxi-7- (4-metil-N-(4-(1-metil-1H- indazol-5-il) fenil) piperazina-1- tiocarboamido) heptanamida;
[00326] O composto 359 (30 mg, 38%) como óleo marrom foi obtido de acordo com o mesmo método que a síntese do composto 357.
[00327] 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,09 (m, 5H), 3,59 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,34 (m, 4H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
[00328] As estruturas químicas dos compostos 150 a 359 conforme descritas acima são mostradas nas Tabelas 1 a 15 abaixo.
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[00329] Medição das atividades dos compostos inventivos - protocolos experimentais.
Efeito inibidor no crescimento da linha celular HL60
[00330] Na cultura de células HL60, foi utilizado meio RPMI1640 que contém 10% de FBS. Cada uma das substâncias de teste foi consecutivamente diluída no DMSO a uma concentração de 10 mg/ml e consecutivamente diluída em PBS a uma concentração final variando de 100 μg/ml a 0,03 μg/ml. 20 μl (micro-litro) de cada uma das substâncias de testes diluídas consecutivamente e 180 μl (micro-litro) de uma média contendo 6,0X104 células/ml foram adicionadas a uma placa de 96 alvéolos e cultivado sob condições a 37 °C e 5% de CO2 durante 3 dias. Após a conclusão da cultura, 50 μl (micro-litro) de uma solução de 1,25 mg/ml MTT (3- (4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio brometo) no PBS foi adicionado a cada alvéolo da placa e incubado à 37 °C durante 3 horas. O cristal de formazan formado foi dissolvido em 150 μl (micro-litro) de DMSO, e a absorção foi medida em 570 nm.
[00331] Os efeitos inibidores (IC50) dos compostos selecionados do presente Pedido de Patente de Invenção no crescimento da linha celular HL60 são mostrados na Tabela 16 abaixo.
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[00332] Os efeitos inibidores das substâncias de testes no crescimento da linha celular HL60 são indicados pelos valores IC50. Um valor de IC50 inferior indica um efeito melhor na inibição das células cancerígenas HL60. Como drogas de controle, SAHA (Merck), foi utilizado um agente anticancerígeno atualmente disponível comercialmente e LBH-589 (Novartis) e PXD-101 (Topo Alvo) que não estão nos ensaios clínicos. Como podem ser observados a partir dos resultados de avaliação de efeitos inibidores mostrados na Tabela 16 acima, todos os compostos testados demonstraram excelentes efeitos inibidores no crescimento de células cancerígenas comparadas a SAHA, PXD 101 e LBH589, e os efeitos inibidores dos compostos 303, 306, 309, 334 e 340 foram mais de 50 vezes superiores àqueles do SAHA, e mais de 10 vezes superiores aquelas do PXD 101.
2. A medição dos efeitos contra enzimas HDAC
[00333] Para medir os efeitos contrários às enzimas HDAC, foi utilizado um kit (BIOMOL International, LP). Cada substância de testes foi dissolvida no DMSO a uma concentração de 10 mg/ml, e foram preparados uma solução tampão, um substrato e um reagente corante. A solução enzimática foi uma mistura de solução tampão (2/3) e extrato nuclear Hela (1/3), e o substrato foi uma mistura de solução tampão (23/24) e estoque de substrato (1/24). Além disso, o reagente corante foi uma mistura de solução tampão (19/20), um desenvolvedor (1/20) e TSA (1/100). A solução tampão, a solução enzimática, a substância de teste e o substrato foram adicionados sequencialmente a uma placa de 96 alvéolos, agitada em uma balança durante 3 minutos, e em seguida incubada a 37 °C durante 1 hora. Após a conclusão da incubação, o reagente corante foi adicionado e a mistura foi agitada em uma balança por 1 minuto e em seguida, incubada à 37 °C por 20 minutos (o reagente corante foi misturado antes da adição). Após conclusão da incubação, as bolhas de ar foram removidas da placa de 96 alvéolos, após a qual a absorção foi medida a 405 nm.
[00334] As atividades inibidoras HDAC (IC50) dos compostos selecionados do presente Pedido de Patente de Invenção são mostradas na Tabela 17 abaixo.
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[00335] As atividades inibidoras HDAC das substâncias de teste são indicadas pelos valores IC50. Um valor IC50 inferior indica um melhor efeito inibidor contrário às enzimas HDAC. Como pode ser observado na Tabela 17 acima, todos os compostos do presente Pedido de Patente de Invenção demonstraram excelentes efeitos inibidores no crescimento de células cancerígenas comparados a SAHA e PXD 101, e as atividades inibidoras HDAC dos componentes 263, 264, 279, 284, 295, 303, 305, 306, 309, 312, 313, 326, 327, 328, 334, 336, 340, 341, 342, 350, 351, 357, 358 e 359 foram mais de 100 vezes maiores que aquelas do SAHA e PXD 101 e foram mais de 10 vezes maiores que aquela do LBH 589 conhecido por ter a mais alta atividade inibidora de HDAC.
Exemplos de Testes: Os efeitos farmacêuticos dos compostos inventivos em camundongos 1) Animais em testes
[00336] Camundongos atímicos machos BALB/c (4 semanas de idade) utilizados em estudos de transplante tumoral humano foram adquiridos do Central Animal Laboratory Inc. (Coreia) ou Orient Bio Inc. (Coreia). Foram permitidos acessos aos animais ad libitum a ração e água estéril em um sistema de reprodução estéril à 23±0,5 °C.
2) Linhas celulares
[00337] Para uso em estudos de transplante tumoral, as linhas celulares cancerígenas em humanos HCT116 (carcinoma colorretal em humanos, CCL-247), PC-3 (adenocarcinoma de próstata em humano, CRL-1435), e A549 (carcinoma pulmonar em humano, CCL-185) foram adquiridos a partir da ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA).
[00338] As células HCT116 foram cultivadas em uma incubadora sob condições à 37 °C e 5% CO2 utilizando média McCoy'5A (Gibco BRL) contendo 10% de soro fetal bovino inativo no calor (Gibco BRL) e 1% de antibióticos antimicóticos (Gibco BRL). As linhas celulares, que não sejam a linha celular HCT116, foram cultivadas em uma incubadora sob condições à 37 °C e 5% CO2 utilizando média RPM1640 (Gibco BRL) contendo 10% de soro fetal bovino inativo no calor (Gibco BRL) e 1% de antibióticos antimicóticos (Gibco BRL).
3) Atividade anticâncer In vivo
[00339] Os estudos no transplante in vivo de células cancerígenas em humanos foram realizadas da seguinte maneira. As células cancerígenas em humanos (HCT116, PC-3, e A549) que proliferaram in vitro foram injetadas de forma subcutânea na região do abdômen dos camundongos atímicos BALB/c e permitido proliferar in vivo. De 20-25 dias após a injeção, os camundongos foram sacrificados pela deslocação cervical, e o câncer sólido que se proliferava em cada um dos camundongos foi isolado de forma asséptica, e o tecido e pele conjuntiva ou necrótica foi removida do mesmo, assim coletando um tecido cancerígeno recente. 50 mg de um fragmento foi tirado assepticamente do tecido cancerígeno e inserido em um trocarte de calibre 16 que foi então transplantado de forma subcutânea na região abdominal superior do camundongo.
[00340] De 15 a 30 dias após as linhas celulares cancerígenas em humanos serem transplantadas no camundongo atímico, somente camundongos nos quais as células cancerígenas tinham se proliferado a um dado tamanho foram selecionados e utilizados no experimento. Quando o tamanho do tumor em cada um dos grupos de teste atingiu 100-200 mm3 após o transplante de célula cancerígena, o experimento foi iniciado.
[00341] Com respeito aos solventes utilizados para as drogas na administração abdominal, os compostos 312, 334 e 336 foram dissolvidos em solução salina, e LBH 589 e PXD 101 foram dissolvidos numa mistura do cremofor: etanol: solução salina (1:1:8), e cada uma das drogas que foi injetada em uma dose de 0,1 ml por 10 g do peso corporal camundongo de acordo com cada cronograma de administração. A SAHA foi dissolvida em DMSO e injetada numa dose de 10 micro-litros por 10 g do peso corporal do camundongo.
[00342] Para a administração via oral, todas as drogas foram dissolvidas em 0,5% MC como um solvente e administrado numa dose de 0,1 ml por 10 g do peso corporal do camundongo. O efeito anti-câncer de cada droga foi avaliado com base na taxa de inibição (IR%) do volume do tumor que indica o volume do tumor na data de referência em comparação com grupos de controle. Foram utilizadas na avaliação, como drogas de controle, drogas anticâncer comercialmente disponíveis, SAHA (Merck), LBH- 589 (Novartis), PXD-101 (Topo Target) e MGCD 0103 (Methylgene). Tamanho do tumor = (diâmetro curto)2 x (diâmetro longo)/2 I.R.(%) = [1-(tamanho médio do tumor do grupo de droga administrada)/(tamanho médio do tumor do grupo de controle)]x100
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Figure img0051
[00296] Neste experimento, os efeitos inibidores reais contrários às células de câncer de cólon (HCT 116), e os resultados de medições (IR(%) e o volume do tumor (rf)) são mostrados na Tabela 18 acima. Um valor superior de IR(%) e um valor do volume do tumor maior indica um melhor efeito inibidor contrário às células cancerígenas. O cronograma de administração da droga consiste de administração diária durante 5 dias consecutivos, seguido por um intervalo de descanso da droga de 2 dias, somando um total de 2 semanas. As substâncias de teste foram comparadas com grupos de controle, SAHA (Merck) comercialmente disponível e PXD 101 (Topo Target) e LBH 589 (Novartis), que estão atualmente em ensaios clínicos. Como resultado, o componente 312 mostrou excelentes efeitos inibidores de câncer de cólon sobre a faixa de dose comparada as doses mais altas de SAHA e PXD 101, e mostrou excelentes efeitos inibidores de câncer de cólon em doses de 60 e 80 mg/kg comparada à dose mais alta de LBH 589 tendo o mais excelente efeito inibidor entre os grupos de controle. As doses máximas toleradas (MTDs) das drogas foram de 100 mg/kg para SAHA, 80 mg/kg para PXD, e 10 mg/kg para LBH 589. Em doses maiores do que as doses máximas toleradas, os animais estavam mortos devido à toxicidade.
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[00297] Neste experimento, os efeitos inibidores contrários às células de câncer de cólon (HCT 116) foram medidos. O cronograma de administração da droga consiste em administração diária durante 5 dias consecutivos, seguido por um intervalo de descanso da droga de 2 dias, por um total de 2 semanas. Como grupo de controle, o LBH 589 (Novartis) foi utilizado por ser conhecido por ter o mais excelente efeito inibidor. Como podem ser observados na Tabela 19, os compostos 334 e 336 mostraram excelentes efeitos inibidores no câncer de cólon comparados ao composto de controle LBH 589. Neste experimento as doses máximas toleradas (MTDs) das drogas foram 10 mg/kg por LBH 589, 60 mg/kg para composto 334 e 80 mg/kg para o composto 336. Nas doses maiores que as doses máximas toleradas, os animais estavam mortos devido à toxicidade.
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Figure img0054
[00298] Neste experimento, foram medidos os efeitos anticâncer contrários ao câncer pulmonar de células não pequenas (A549). No cronograma de administração, o composto 312 foi administrado duas vezes (Segunda-feira e Quinta-feira) por semana durante 3 semanas, e como grupo de controle para comparação, o LBH 589(Novartis) foi administrado cinco vezes por semana conhecido por ter o mais excelente efeito anticâncer, seguido por um intervalo de descanso de 2 dias, durante um total de 3 semanas. Como pode ser observado a partir dos resultados na Figura 3, foi conveniente administrar o componente 312, pois mostrou um excelente efeito inibidor contrário ao câncer de pulmão de célula não pequena (A549) mesmo quando já administrado duas vezes por semana. O LBH 589 não mostrou efeito inibidor de câncer quando foi administrado duas vezes por semana.
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[00299] Neste experimento, foram medidos os efeitos anticâncer contra o câncer de próstata (PC-3). No cronograma de administração, o composto 312 foi administrado duas vezes por semana (Segunda-feira e Quinta- feira) semana durante 3 semanas, e como grupo de controle para comparação, o LBH 589(Novartis) foi administrado cinco vezes por semana, seguido por um intervalo de descanso de 2 dias, durante um total de 3 semanas. Como pode ser observado a partir dos resultados na FIG. 4, foi conveniente administrar o composto 312 a ser administrado e teve excelente efeitos inibidores contra o câncer de próstata (PC-3), comparado ao composto de controle LBH 589.
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[00300] Neste experimento, para o desenvolvimento de drogas anticâncer para administração via oral (p.o), os efeitos inibidores de câncer contrário ao câncer de cólon (HCT116) mediante administração oral foram medidos. No cronograma de administração, o composto 312 foi administrado por via oral duas vezes por semana (Segunda- feira e Quinta-feira) por 3 semanas, e como grupo de controle para comparação, o LBH 589 (Novartis) foi administrado por via oral cinco vezes por semana, seguido por um intervalo de descanso de 2 dias, durante um total de 3 semanas. Além disso, o SAHA, o LBH 589, e o MGCD 0103 também foram utilizados como grupos de controle mediante administração via oral para comparação por ter excelentes efeitos anticâncer. Como pode ser observado a partir dos resultados na Figura 5, foi conveniente administrar o composto 312 e mostrar os efeitos inibidores contra o câncer de próstata (PC-3), comparado ao composto de controle LBH 589. 4) Atividade inibidora P450 (CYP3A4) [00301] O P450 (CYP3A4) é uma enzima metabólica ,e a não inibição da enzima por um composto de teste significa que a substância de teste tem uma pequena possibilidade de causar efeitos colaterais pela interação medicamentosa. Cada um dos componentes utilizados no teste foi dissolvido no DMSO (10 mg/ml), e a diluição de cada substância de teste a 2x10-2 mg/ml foi adicionalmente executado em 200 μl (micro-litro) do sistema de teste contendo uma solução tampão. A concentração final de solvente não foi maior do que 2%. O sistema de teste inibidor da proteína CYP3A4 incluiu um volume de ensaio total (100 μl (micro-litro)) do sistema de produção NADPH (3,3 mM glicose-6-fosfato, 0,4 unidades/ml glicose-6- fosfato desidrogenase, 1,3 mM NADP+ e 3,3 mM MgCl2^6H2O em solução tampão) e um composto de teste em cada poço de um placa de 96 alvéolos. Após a pré-incubação a 37 °C durante 10 minutos, 100 μl (micro-litro) de uma solução tampão KPO4 contendo proteína P450 a 1,0 pmol e 50 uM BFC (7-benziloxi- trifluorometilcoumarin) substrato de sonda fluorescente foi adicionada ao teste de sistema, e foi iniciada uma reação enzima no sistema de teste tendo um volume de ensaio total de 200 μl (micro-litro). Após o sistema de teste ter sido incubado a 37 °C durante 30 minutos, 75 μl (micro-litro) de base Tris (0,5M base Tris 18 ml + 72 ml acetonitrila) contendo acetonitrila foi adicionado do mesmo para finalizar a reação. A irradiação com fluorescência foi realizada a um comprimento de onda de excitação de 409 nm e um comprimento de onda de emissão de 530 nm. O cetoconazol (IC50 = 5 x 10-8 M), como um composto de referência, foi utilizado neste experimento. [00302] Neste experimento, o composto 312 foi comparado com os componentes de controle cetoconazol e LBH 589. Os resultados são mostrados na FIG. 6, e como pode ser observado neste experimento, o composto 312 não inibiu o P450 3A4 in vivo, e a atividade inibidora P450 3A4 do mesmo foi menor do que do LBH 589 possuindo excelentes efeitos anticâncer, sugerindo que o composto 312 tem uma possibilidade menor de causar efeitos colaterais pela interação com outras drogas. APLICABILIDADE INDUSTRIAL [00303] Conforme descrito acima, os derivados de hidroxamato do presente Pedido de Patente de Invenção têm atividade inibidora de histona deacetilase e exterminam as células proliferantes de forma ativa de tumores malignos. Assim, os derivados de hidroxamatos do presente Pedido de Patente de Invenção podem ser utilizados como agentes para tratamento de tumores malignos, infecções virais e bacteriana, restonose vascular, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, e psoríase.

Claims (13)

1. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, representados pela seguinte fórmula I, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: [Fórmula 1]
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caracterizado por n ser um inteiro 2, 3 ou 4; Ar ser um grupo de fenil, piridina ou pirimidina que é substituído ou não substituído com substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alquila, amino, nitro, tiometila, hidroxila, nitrila, carboxila, C1-4 alquiloxia, arilíco C1-4 alquiloxia, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, grupos de fenil e fenoxia; R1 ser um grupo indol, indazol ou benzimidazol que é substituído ou não substituído com substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alquila, formil, amino, nitro, tiometila, hidroxila, C1-6 alcoxia, nitrila, carboxila, halógeno trifluorometil, -O-CF3, -C(O)- R5, -S(O2)-R5 e
Figure img0058
e R2 ser hidrogênio, hidroxi C1-6 alquila, C1-8 alquila, -C(O)-R5, -C(O)NH-R5, -S(O2)-R5, -C(S)- R5 ou -C(O2)-R5, no qual R5 é
Figure img0059
grupo de naftill, C1-8 alquila ou C1-4 alquiloxia, Z1 e Z2 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, amino, - O-C1-4 alquila, -S(O2)Ci-4 alquila, -C(O)Ci-4 alquila, -S-C1-4 alquila, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, fenil, -O-fenil, - O-C1-4 alquilaril,
Figure img0060
V e W serem cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; cada s ser independentemente um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada m ser independente um número inteiro 0, 1, 2 ou 3.
2. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, da fórmula I, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser um grupo indol, indazol ou benzimidazol que é substituído ou não substituído com substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alquila, formil, amino, nitro, tiometila, hidroxila, C1-6 alcoxia, nitrila, carboxila, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, -C(O)-Rs, -S(Q2)-Rs e
Figure img0061
3. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, da fórmula I, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Ar ser um grupo de fenil que é substituído ou não substituído com substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-6 alquila, amino, nitro, tiometila, hidroxila, nitrila, carboxila, C1-4 alquiloxia, arilíco C1-4 alquiloxia, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, grupos de fenil e fenoxia.
4. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, da fórmula I, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por n ser 3, Ar ser um grupo de fenil insubstituído, R1 ser um grupo indol ou indazol que é substituído com hidrogênio ou grupos alquila C1-6 e R2 ser hidrogênio, -C(O)-R5 ou -S(O2)-R5, no qual R5 é
Figure img0062
grupo de naftill, C1-8 alquila ou C1-4 alquiloxia; Z1 e Z2 são, cada um independentemente, hidrogênio, C1-6 alquila, amino, - O-C1-4 alquila, -S(O2)C1-4 alquila, -C(O)C1-4 alquila, -S-C1-4 alquila, halógeno, trifluorometil, -O-CF3, fenil, -O-fenil, - O-C1-4 alquilaril,
Figure img0063
V e W são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; cada s é independentemente um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada m é independente um número inteiro 0, 1, 2 ou 3.
5. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, da fórmula I, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 3, Ar ser um grupo fenil insubstituído, R1 ser um grupo indol ou indazol que é substituído com hidrogênio ou grupos alquila C1- 6 e R2 ser hidrogênio, -C(O)-R5 ou -S(O2)-R5, no qual R5 é
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no qual Z2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e m e um número inteiro 0, 1, 2 ou 3.
6. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os derivados de hidroxamato serem selecionados do grupo que consiste dos seguintes componentes: 7-(4-(1H-indol-5-il)fenilamino)-N- N-hidroxi-7-(4-(1-metil-1H-indol-5- il)fenilamino) hidroxiheptanamida; 7-(3-(1H-indol-6- il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(4-(1H-indol-6- il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(3-(1H-indol-5- il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; il)piridina-2-ilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(6-(1H-indol- 6-il)piridina-3-ilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(3-(1H- indol-7-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(5-(1H-indol- 6-il)pirimidin-2-ilamino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(4-(1H- indol-7-il)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol- 6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- metoxibenzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)nicotinamida; 7-(N-(4-(1H-indol- 6-il)fenil)-2-fenilacetamido)-N-hidroxiheptanamida; fenil 4- (1H-indol-6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)carbamato; benzil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7-(hidróxiamino)-7- oxoheptil)carbamato; 7-((4-(1H-indol-6-il)fenil)(2- hidroxietil)amino)-N-hidroxiheptanamida; N-hidroxi-7-(4-(1- (fenilsulfonil)-1H-indol-2-il) fenilamino) heptanamida; 7- (N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)tiofeno-2-sulfonamido)-N- hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)furano-2-; 7-(N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-4-metoxifenilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N- (4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) - 4-metoxibenzamida; N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil) -4-metilbenzamida; 7-(N-(4-(1H- indol-6-il)fenil)fenilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N- (4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)picolinamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)-3-metoxibenzamida; N-(4-(1H- indol-6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-3,4- trimetilbenzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4- (dimetilamino)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7- oxoheptil)benzamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-2- aminoacetamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-6-cloro)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7- nicotinamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)isonicotinamida; (Z)-N-(4-(1H- indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-(N'- hidroxicarbamimidoil) benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)- 2,6-difluoreto-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7- oxoheptil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-fluoreto- N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida; N- (4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-6- (trifluorometil)nicotinamida; 6-(4-(1H-indol-6- il)fenilamino)-N-hidroxihexanamida; 8-(4-(1H-indol-6- il)fenilamino)-N-hidroxioctanamida; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-4-etoxi-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7- oxoheptil)benzamida; 7-((4-(1H-indol-6- il)fenil)(benzil)amino)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H- indol-6-il)fenil)-2,4,6-trifluoreto-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-7-oxoheptil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-4-amino-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-7- oxoheptil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperidina-1-carboxamida; N-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- metoxi-3-(trifluorometil)benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- (trifluorometil) benzamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-3,4-dimetoxibenzamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-3,4-dimetoxifenilsulfonamido) -N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-(metilsulfonil) fenilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(4-(1H-indol-6- il)-3-(trifluorometil)fenilamino)-N-hidroxiheptanamida; N- (4-(1H-indol-6-il) 3-(trifluorometilfenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)nicotinamida; 7-(N-(4-(1H-indol- 6-il) fenil)naftaleno-2-sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)3-metilfenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxo- heptil)-4-metoxibenzamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3- (4-metoxifenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H- indol-6-il) fenil)-3-(3-metoxifenil)ureido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)acetamido)- N-hidroxiheptanamida; metil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7- (hidróxi amino)-7-oxoheptil)carbamato; 7-(1-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-3-(2-metoxifenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7- (1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-(3,5-dimetoxifenil)ureido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-5-amino-2- metoxifenilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H- indol-6-il)fenil)-3-(tiofeno-2-il)ureido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)piridina-3- sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamido)-N- hidroxiheptanamida; 4-metoxifenil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7- (hidróxi amino)-7-oxoheptil)carbamato; etil4-(1H-indol-6- il)fenil(7-(hidróxi amino)-7-oxoheptil)carbamato; 7-(1-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-3,3-dimetillureido)-N- hidroxiheptanamida; 2-metoxietil 4-(1H-indol-6-il)fenil(7- (hidróxiamino)-7-oxoheptil)carbamato; N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)nicotinamida; N-hidroxi-7-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil- amino)heptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il) fenil) propionamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-1-metil-1,2,5,6- tetrahidropiridina-3-carboxamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-3-(piridina-3-il)ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7- (1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3-metilureido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-((4-(1H- indol-6-il)fenil)(N,N-dimetilsulfamoil)amino)-N- hidroxiheptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil) ciclohexanecarboxamida; N-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)ciclopropanecarboxamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-2-morfolinoacetamido)-N-hidroxiheptanamida; (S)-N-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)pirolidina-2-carboxamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-3-isopropilureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-3-isobutilureido)-N-hidroxi- heptanamida; N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida; 7-((4-(1H-indol-6- il)fenil)(propil)amino)-N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H- indol-6-il) fenil)-2-(4-metilpiperazina-1-il)acetamido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-3- butilureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-3-(4-metilpentil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7- (1-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-3-(3-(dimetilamino)propil) ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-3-(ciclohexilmetil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; 7- (N-(4-(1H-indol-6-il)fenil) pentanamido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)isobutiramido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H- indol-6-il)fenil)-2-(4-(2-metoxietil)piperazina-1- il)acetamido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-3,3-dietilureido)-N-hidroxiheptanamida; 7-(1-(4-(1H- indol-6-il)fenil)-3-etilureido)-N-hidroxiheptanamida; N- hidroxi-7-(N-(4-(2-metil-1H-indol-5- il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida; isobutil 4-(1H-indol- 6-il)fenil(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil-carbamato; N-(4-(1H- indol-6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) tiofeno- 2-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1- metil-1H-indazol-6-il)fenil)picolinamida; 7-(N-(4-(1H-indol- 5-il)fenil) metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-1- metilpiperidina-4-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N- (7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)picolinamida; N-(4-(1H-indol- 6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxohep- til)morfolina-4- carboxamida; 7-(N-(4-(1,2-dimetil-1H-indol-5- il)fenil)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4-(1H- indol-6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida; N-hidroxi-7-(N-(4-(1-metil- 1H-indazol-6-il)fenil)etilsulfonamido)heptanamida; N-(4-(1H- indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)nicotinamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazina-1- carboxamide; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)- 7-oxoheptil)-4-metilpiperazina-1-carboxamida; 7-(N-(4-(1H- indol-5-il)fenil)etilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N- (7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N- (4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)morfolina-4-carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)morfolina-4- carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)- 7-oxoheptil)-2,6-dimetilmorfolina-4-carboxamida; N-(7- (hidro- xiamino)-7-oxoheptil)-2,6-dimetil-N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)morfolina-4-carboxamida; N-(4-(1H-indol- 5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-2,6- dimetilmorfo- lina-4-carboxamida; N-hidroxi-7-(N-(4-(1- metil-1H-indol-5-il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida; N- hidroxi-7-(N-(4-(1-metil-1H-indol-6- il)fenil)metilsulfonamido)heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il) fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxohep-til)-4- isopropipiperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)picolidina-1- carboxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)- 7-oxoheptil)isonicotinamida; 7-(N-(6-(1H-indol-6-il)piridin- 3-il)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N-hidroxi-7-(N- (6-(1-metil-1H-indazol-6-il) piridin-3- il)metilsulfonamido)heptanamida; 7-(N-(6-(1H-indol-5- il)piridin-3-il)metilsulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N- (4-(1H-indol-6-il)fenil)-4-acetil-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil) piperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-1,4- diazepam-1-carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- metil-N-(4-(1-metil-1H-indol-6-il)fenil)piperazina-1- carboxamide; 7-(N-(4-(1H-indol-2-il)fenil)metilsulfonamido)- N-hidroxiheptanamida; terc-butil 2-(4-(N-(7-(hidroxiamino)- 7-oxoheptil)metilsulfonamido) fenil)-1H-indol-1-carboxilata; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N- (4-(2-metil-1H- indol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-4-benzil-N-(7-(hidroxiamino)-7- oxoheptil)piperazina-1-carboxamida; 4-etil-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il) fenil)piperazina-1-carboxamida; 7-(N-(4-(5-bromo-1H-indol-2- il)fenil) metil-sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; terc- butil5-bromo-2-(4-(N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) metilsulfonamido)fenil)-1H-indazol-1-carboxilata; N-(4-(1H- indol-6-il)fenil)-4-etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil) piperazina-1-car-boxamida; N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)-4- etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazina-1- carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N- (4- (1-metil-1H-indol-5-il) fenil)piperazina-1-carboxamide; N- hidroxi-7-(4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil) piperazina-1-sulfonamida) heptanamida; N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-(2-metoxifenil) piperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-(3-metoxifenil) piperazina-1- carboxamida; N-(4-(3H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metilpiperazina -1- carboxamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)- 7-oxoheptil)-4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxamida; 7- (3-(2-(dimetilamino)etil)-1-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il) fenil)ureido)-N-hidroxiheptanamida; N-hidroxi-7-(1-(4-(1- metil-1H-indazol-6-il)fenil)-3-(2-(1-metilpirolidina-2- il)etil) ureido) heptanamida; N-(4-(1H-indol-6-il)fenil)-4- butil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)piperazina-1- carboxamida; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4- (1-metil-1H-inda-zol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; 4- etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol-5-il) fenil)piperazina-1-carboxamida; N-(4-(1H- indol-6-il)fenil)-4-(2-(dimetilamino)etil-N-(7- (hidroxiamino)-7-oxoheptil)pi- perazina-1-carboxamida; 7-(3- ((1-etilpirolidina-2-il)metil)-1-(4-(1-metil-1H-indazol-6- il)fenil)ureido)-N-hi-droxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)tiofeno-4-metilpiperazina-1sulfonamido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-5-il)fenil)tiofeno-4- metilpiperazina-1-sulfonamido)-N-hidroxiheptanamida; N-(4- (1H-indol-6-il)fenil)-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- metilpiperazina-1-carboxamida; 7-(N-(4-(1H-indol-6- il)fenil)tiofeno-4-metil-piperazina-carbotioamido)-N- hidroxiheptanamida; 7-(N-(4-(1H-indol-5-il) fenil)tiofeno-4- metilpiperazina-carbotioamido)-N-hidroxiheptanamida; e N- hidroxi-7-(4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-5- il)fenil)piperazina-1-carbotioamido) heptaneamida.
7. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os derivados de hidroxamato serem selecionados do grupo que consiste dos seguintes componentes: N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4- metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazina-1- carboxamide; N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-4-metil-N-(4- (2-metil-1H-indol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxamide; 4- etil-N-(7-(hidroxiamino)-7-oxoheptil)-N-(4-(1-metil-1H- indazol-6-il)fenil)piperazina-1-carboxamida; e N-hidroxi-7- (4-metil-N-(4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)piperazina-1- sulfonamido)heptanamida.
8. “DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, da fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 a 6, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
9. “USO DOS DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, da fórmula I, compreendendo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme definidos em qualquer uma das reividicações anteriores 1 a 6, para o preparo de composições farmacêuticas para prevenção ou tratamento de uma doença associada à atividade de histona deacetilase, caracterizado por a doença associada à atividade de histona desacetilase ser câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de pulmão, leucemia promielocítica, restenose vascular ou psoríase.
10. “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS”, caracterizadas por compreenderem os derivados de hidroxamato de fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores 1 a 6, juntamente com transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
11. “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS”, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadas por as composições serem utilizadas para prevenção ou tratamento de uma doença associada à atividade de histona deacetilase.
12. “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS”, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadas por a doença associada à atividade de histona deacetilase ser câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de pulmão, leucemia promielocítica, restenose vascular ou psoríase.
13. “MÉTODO DE PRODUÇÃO DE DERIVADOS DE HIDROXAMATO”, compreendendo as etapas de: permitir que um composto da seguinte fórmula II reaja com bromoanilina na presença de um sal inorgânico, de forma a preparar um composto da seguinte fórmula III; permitir que o composto da fórmula III reaja com 4-nitrofenilcloroformato, de forma a preparar um composto da seguinte fórmula VI; submeter o composto da fórmula VI à reação de Suzuki com ácido borônico na presença do paládio para preparar um composto da seguinte fórmula VII; permitir que o composto da fórmula VII reaja com um amino na presença de um sal inorgânico, de forma a preparar um composto da seguinte fórmula VIII; e tratar o composto da fórmula VIII com hidróxido de sal, preparando, assim, um derivado de hidroxamato da seguinte fórmula I-2:
Figure img0065
Figure img0066
caracterizado por n ser 3, Ar ser fenil, R1 ser 1H-indol-5- il, 1-metil-1H-indazol-6-il, 1-metil-1H-indazol-5-il, 3H- benzo[d]imidazol-5-il, ou 1H-indol-6-il e R5 ser 1- metilpiperazina, morfolina, 2,6-dimetilmorfolina, 1- etilpiperazina, N,N-dimetiletano-1,2-diamina, 2-(1- metilpirrolidina-2-il)etanamina, (1-etilpirrolidina-2- il)metanamina, 4-metóxi-benzenamina, 3-metóxi-benzenamina, 2-metóxi-benzenamina, 3,5-dimetóxi-benzenamina, tiofeno-2- amino, dimetilamina, piridina-3-amina, metilamina, isopropilamina, isobutilamina, butilamina, 4-metil- pentilamina, N,N-dimetilpropano-1,3-diamina, ciclohe- xilmetilamina, dietilamina, etilamina, 1-isopro- pilpiperazina, pirrolidina, 1-(piperazina-1-il)etanona, 1- metil-homopiperazina, 1-benzilpiperazina, 1-(2-metóxi- fenil)piperazina, 1-(3-metóxi-fenil)piperazina, 2- (piperazin-1-il)etanol, 1-butilpiperazina, N,N-dimetil-2- (piperazin-1-il)etanamina ou 4-metilpiperidina.
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