BRPI1006915B1

BRPI1006915B1 - composição compreendendo extrato lipofílico de zingiber officinale e extrato de cynara scolymus, e seu uso

Info

Publication number: BRPI1006915B1
Application number: BRPI1006915-1A
Authority: BR
Inventors: Ezio Bombardelli
Original assignee: Indena S.P.A
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2021-01-26
Also published as: BRPI1006915B8; US10220065B2; AU2010206327B2; CA2750030C; ES2451346T3; EP2379092A1; SG173053A1; RU2011129991A; JP5769634B2; PT2379092E; CA2750030A1; SI2379092T1; PL2379092T3; IL214160A0; EP2379092B1; WO2010083968A1; US20120015060A1; MX2011007686A; IL214160A; JP2012515716A

Abstract

COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO UM EXTRATO LIPOFÍLICO DE ZINGIBER OFFICINALE E UM EXTRATO DE CYNARA SCOLYMUS QUE SÃO ÚTEIS PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE REFLUXO ESOFÁGICO E DA SÍNDROME DO CÓLON IRRITÁVEL. A presente invenção refere-se a composições consistindo em uma combinação de extrato de Zingiber offcinales e um extrato de Cynara scolymus, que são úteis para a aprevenção e tratamento do refluxo esofágico e da síndrome do cólon irritável, para a redução da sonolência pós-prandial e tendo atividades procinéticas e antidispépticas.

Description

Sumário da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se às composições consistindo em uma combinação de um extrato lipofílico de Zingiber officinalle e um extrato de Cynara scolymus, que são úteis para a prevenção e tratamento de refluxo esofágico e da síndrome do cólon irritável, e para redução da sonolência pós-prandial.

Antecedentes da Invenção

[0002] Câncer do trato gastrointestinal é a segunda forma mais comum de câncer, e a segunda maior causa de morte quando esta área é afetada. O câncer do esôfago e do estomago não são muito comuns nos países industrializados, mas são extremamente letais.

[0003] Uma série de causas contributivas foi identificada para esses dois tumores, tais como o abuso de bebidas alcoólicas, frequentemente combinado com fumo, uma dieta rica em nitrato, e/ou produtos ou hábitos que quebram a barreira da mucosa do estômago e esôfago. Pelo exame dos hábitos alimentares e deficiências de alguns elementos traços em populações de diferentes continentes (síndromes Plummer- Vinson e Peterson-Kelly), tentativas foram feitas para impedir o início de carcinoma do estômago e esôfago devido às referidas causas contributivas pela modificação dos hábitos de alimentação e estilos de vida, e usando produtos medicinais ou dietéticos. Embora muitas das causas contributivas tenham sido eliminadas, a incidência global tem aumentado por causa do aumento no número de pessoas que sofrem de refluxo gastroesofágico, frequentemente associado com a dieta e/ou hérnia do hiato, que é uma das principais causas de tumores esofágicos. Adenocarcinoma é manifestado pelo epitélio colunar displástico na parte distal do esôfago, quase sempre na presença de refluxo crônico e metaplasia gástrica do epitélio (esôfago de Barrett), que são comuns em indivíduos obesos, e torna-se maligno em acima de 50% dos casos.

[0004] Portanto, é muito importante reduzir a incidência desse distúrbio.

[0005] A pesquisa é consequentemente orientada para fármacos capazes de reduzir o refluxo, especialmente pela modificação do esvaziamento gástrico. Em particular, os pesquisadores estão tentando desenvolver procinéticos naturais bem tolerados, pois o fármaco potencial terá que ser tomado cronicamente por muitos anos em uma base preventiva, ou descontinuamente, dependendo dos requisitos digestivos.

[0006] Entretanto, muitos fármacos que foram usados recentemente para modificar o esvaziamento gástrico apresentaram sérios efeitos colaterais afetando o CNS ou tem uma ação carcinogênica, e já foram, ou estão para ser, retirados do mercado. O refluxo gastroesofágico é atualmente tratado com um coquetel de fármacos tais como inibidores da bomba de prótons (ranitidina, -prazóis ou antiácidos simples), enzimas, vários fármacos digestivos, e procinéticos tais como domperidona. Entretanto, o uso a longo prazo dos inibidores da bomba de próton frequentemente acarreta grandes problemas digestivos.

[0007] A pesquisa é consequentemente agora orientada a novas abordagens terapêuticas.

[0008] A síndrome do cólon irritável afeta até 9% da população nos países industrializados. É um distúrbio psicossomático, e é tratado com antidepressivos, anti-inflamatórios, probióticos e outros fármacos, dependendo da severidade e duração. A síndrome do cólon irritável é principalmente exacerbada pelo estresse, dieta inadequada, e estados inflamatórios de várias origens. É também influenciada pelo estado do estômago. A presença de refluxo esofágico frequentemente piora as condições associadas com a síndrome do cólon irritável.

Descrição da Invenção

[0009] Foi descoberto agora que uma combinação compreendendo um extrato lipofílico de Zingiber officinale, preparada por extração com dióxido de carbono sob condições supercríticas, e um extrato de Cynara scolymus, realiza uma surpreendente atividade procinética e antidispética, acelerando o esvaziamento, eliminando a flatulência e melhorando a função digestiva. A combinação de acordo com a invenção é, portanto, útil para a prevenção e tratamento do refluxo esofágico e da síndrome do cólon irritável.

[00010] Portanto, a presente invenção refere-se a composições contendo: a) Extrato lipofílico de Zingiber officinale, e b) Extrato de Cynara scolymus, para o aumento do esvaziamento gástrico, para a prevenção e tratamento do refluxo esofágico, do esvaziamento gástrico e da síndrome do cólon irritável. Além disso, a capacidade de aumentar o esvaziamento gástrico reduz significativamente a sonolência pós- prandial, eliminado assim os problemas associados com ela.

[00011] Mais especificamente, de acordo com a invenção, o extrato lipofílico de Zingiber officinale será preparado por extração de raízes e rizomas da planta com dióxido de carbono sob condições supercríticas, sendo o pó extraído da raiz em um extrator a pressões entre 23 e 26 MPa (230 e 260 bar), preferencialmente 23,5 MPa (235 bar), e uma temperatura entre 40 e 60°C, preferencialmente 50°C, por um tempo situando-se na faixa entre 1 e 10 horas, preferencialmente sete horas; o extrato é coletado no condensador e desidratado em gás inerte dissolvido em n-hexano ou heptano, e concentrado sob vácuo a uma temperatura não excedendo 40°C. O referido extrato contém aproximadamente 30% de gingeróis, e pode ser usado diretamente nas formulações de acordo com a invenção. O extrato de Cynara scolymus será preparado através de métodos convencionais, por exemplo, através de extração das partes aéreas da planta com um álcool ou solvente água-álcool e opcional fracionamento na resina.

[00012] As raízes ou rizomas de ginger (Zingiber officinale), tratadas de várias maneiras, são usados, especialmente na Ásia e no Oriente Médio, como condimentos e na medicina tradicional para tratamento da indigestão, flatulência, diarreia, tosse, e em uma menor extensão, para proteção das membranas mucosas, contra inflamação, para tratamento da incontinência urinária, etc.

[00013] Os componentes ativos presentes no extrato lipofílico de Zingiber officinale consistem em gingeróis (geralmente presentes em concentrações situando-se na faixa entre 10 e 15%), que possuem uma atividade antidispéptica, antináusea e antivomitante, e são úteis para o tratamento do enjoo do movimento, arroto, indigestão, cólica, vômito, dispepsia e dor de estômago e do cólon. Entretanto, recentes testes clínicos demonstraram que o extrato lipofílico de Zingiber officinale preparado através de métodos tradicionais apresentam baixa atividade em vista da bem conhecida instabilidade química dos gingeróis; a farmacopeia americana, portanto, recomenda um completo exame das propriedades atribuídas à planta devido à falta de evidência convincente. Os gingeróis contidos no extrato lipofílico de Zingiber officinale preparado pelos métodos tradicionais se decompõem rapidamente, fazendo surgir uma série de compostos, tais como shogaol e outros produtos de oxidação, que são destituídos de eficácia. Esses dados conflitantes são parcialmente devidos à instabilidade dos componentes ativos nos extratos normalmente usados. Entretanto, o extrato usado na presente invenção é um extrato lipofílico, estabilizado e preparado com dióxido de carbono sob condições supercríticas bem definidas. O extrato de Zingiber officinale acelera o esvaziamento gástrico, eliminando a náusea pós-prandial pelo balanceamento do efeito adverso do anterior e completando o efeito terapêutico.

[00014] Extratos de alcachofra (Cynara scolymus) são conhecidos por sua ação colerética, colagógica e antidispéptica, mas frequentemente não podem ser usados por pacientes que sofrem de síndrome do cólon irritável por que eles pioram a alternância de constipação e diarreia como resultado do efeito colerético; eles também retardam o esvaziamento gástrico e a função digestiva.

[00015] Os extratos de Cynara scolymus que podem ser vantajosamente usados de acordo com a invenção têm um teor de três classes de substâncias em uma razão predeterminada: ácidos cafeoilquínicos, flavonoides derivados de luteolina, e cinaropicrina. Ácidos cafeoilquínicos exercem um efeito protetor do fígado, flavonoides tem um efeito redutor de lipídeos no sangue associado com a síntese do colesterol, e a cinaropicrina possui uma ação anti- inflamatória devido à interação com o fator nuclear NFkB e TNF-α.

[00016] O extrato de alcachofra contém preferencialmente não menos do que 20% de ácidos cafeoilquínicos, não menos do que 5% de flavonoides, e não menos do que 5% de cinaropicrina.

[00017] No campo clínico, foi surpreendentemente descoberto que a combinação desses dois extratos reduz imprevisivelmente o refluxo gastroesofágico e os parâmetros intestinais que são causas contributivas indiretas pela aceleração do esvaziamento gástrico, eliminação de flatulência e melhoria da função digestiva.

[00018] Em pacientes que sofrem de síndrome do cólon irritável com dor e dispepsia resistente à combinação de probióticos e antidepressivos, os sintomas rapidamente desapareceram após a administração da composição de acordo com a invenção, com uma melhoria definitiva na qualidade da vida. Esta atividade não é atribuível à qualquer dos dois componentes tomados separadamente.

[00019] De fato, como já mencionado, a ação colerética, colagógica e antidispética dos extratos de alcachofra frequentemente não pode ser usada em pacientes com síndrome do cólon irritável, porque o efeito colerético piora a alternância de episódios de constipação e diarreia, e reduz a taxa de esvaziamento gástrico e da função digestiva.

[00020] A presente combinação surpreendentemente melhora o esvaziamento gástrico e a função digestiva, possui a atividade antidispética e é útil para a prevenção e tratamento do refluxo gastroesofágico e da síndrome do cólon irritável, assim teoricamente a presente combinação previne o início de tumores esofágicos.

[00021] De acordo com um aspecto preferido, as composições de acordo com a invenção conterão os dois componentes dentro dos seguintes intervalos de peso: a) extrato lipofílico de Zingiber officinale: de 1 a 25 mg; e b) extrato de Cynara scolymus: de 50 a 200 mg.

[00022] De acordo com um aspecto particularmente preferido, as composições conterão os dois componentes nas seguintes quantidades em peso: a) extrato lipofílico de Zingiber officinale: 12,5 mg; e b) extrato de Cynara scolymus: 100 mg.

[00023] De acordo com um aspecto preferido, o extrato lipofílico de Zingiber officinale e o extrato de Cynara scolymusserão formulados em óleos vegetais ricos em ácidos graxos w3/w6 poli-insaturados, tal como óleo de onagra.

[00024] De acordo com outro aspecto, as composições de acordo com a invenção podem ser administradas juntamente com outras substancias tendo uma atividade útil ou complementar.

[00025] As doses que provaram ser ativas no homem são de 1 a 25 mg de extrato lipofílico de Zingiber officinale e 50 a 200 mg de extrato de Cynara scolymus; mais particularmente, 100 mg de extrato de Cynara scolymus e 12,5 mg de extrato de Zingiber officinale por dose, para ser tomado com cada refeição principal ou de outra maneira adaptado ao distúrbio a ser tratado.

[00026] As composições de acordo com a invenção serão formuladas de acordo com métodos convencionais, tais como aqueles descritos em “Remington’s Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co, N.Y., USA. Em particular, as composições de acordo com as técnicas de formulação convencionais para ingredientes lipofílicos projetados para administração oral, principalmente como comprimidos sublinguais ou cápsulas de gelatina mole ou de celulose para óleos projetados para dispersar no estômago. A forma lipofílica usa óleo rico em ácidos graxos w-3, que promovem a rápida absorção do ingrediente ativo, para dispersar os componentes ativos. Exemplos de formulações orais são comprimidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e cápsulas de celulose.

[00027] Os exemplos apresentados abaixo ilustram adicionalmente a invenção. Exemplo 1 - Extração de Cynara scolymus

[00028] Carregar 1000 g de folhas de alcachofra picadas a um percolador equipado com uma camisa de aquecimento, e extraído 5 vezes com 4 L de EtOH 70% a 70°C.

[00029] Combinar os percolados filtrados e concentrados sob vácuo a um resíduo seco de aproximadamente 15%. Deixar resfriar a temperatura ambiente e então centrifugar.

[00030] Carregar a solução sobrenadante em uma coluna recheada com 1,5 L de resina AMBERLITETMXADTM7HP (Rohm and Haas) previamente suspensa em água.

[00031] Lavar a coluna com 1,5 L de água, em seguida eluir com 3,75 L de EtOH a 90%. Concentrar o eluído de água-álcool até ficar mole, e em seguida secar a 50°C sob vácuo por 24 horas: são obtidas 82,4 g de extrato folha de alcachofra purificado.

[00032] Títulos de HPLC: ácidos cafeoilquínicos flavonoides totais 14,31%, cinaropicrina 17,51%. Exemplo 2 - Cápsulas de gelatina mole

Exemplo 3 - Cápsulas de gelatina dura

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende a) extrato lipofílico de Zingiber officinale obtido por extração com dióxido de carbono sob condições supercríticas, na faixa de 1 a 25 mg; e b) extrato de Cynara scolymus, na faixa de 50 a 200 mg.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende os dois componentes nas seguintes quantidades em peso: a) extrato lipofílico de Zingiber officinale: 12,5 mg; e b) extrato de Cynara scolymus: 100 mg.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o extrato de Cynara scolymusé obtido através de extração das partes aéreas da planta com um solvente de água ou água-solvente e fracionamento em uma resina.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o extrato de Cynara scolymuscontém pelo menos 20% de ácidos cafeoilquínicos, pelo menos 5% de flavonoides e pelo menos 5% de cinaropicrina.

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser para administração oral.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de estar na forma de cápsulas de gelatina mole.

7. Uso de a) extrato lipofílico de Zingiber officinale obtido por extração com dióxido de carbono sob condições supercríticas; e b) extrato de Cynara scolymus caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição para a prevenção e tratamento de refluxo esofágico e da síndrome do cólon irritável.