BRPI1004309A2

BRPI1004309A2 - compostos de piperidina, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os

Info

Publication number: BRPI1004309A2
Application number: BRPI1004309-8A
Authority: BR
Inventors: Iuliana Botez; Jacques Lebreton; Pierre Lestage; Caroline Louis; Monique Mathe; Daniel-Henri Caignard
Original assignee: Servier Lab; Univ Nantes
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2012-04-17
Also published as: CO6240165A1; JP2011037845A; ZA201005204B; UY32766A; CU20100151A7; MX2010007800A; NZ586856A; AU2010202875A1; ECSP10010358A; KR20110009065A; PE20110155A1; SV2010003626A; CN101962355A; US20110021569A1; FR2948368B1; AR077418A1; MA32053B1; TW201116512A; CL2010000742A1; AP2010005328A0

Abstract

COMPOSTOS DE PIPERIDINA, UM PROCESSO PARA SUA PREPARAçãO E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO-OS. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (I): em que: R~ 1~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, R~ 2~ representa um átomo de bromo, um átomo de flúor ou um grupo trifluorometila. Medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE PIPERIDINA, UM PROCESSO PARA SUA PRPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO-OS"

A presente invenção refere-se a novos compostos de piperidina substituída, a um processo para sua preparação, a composições farmacêuti- cas contendo-os e também ao uso destes como facilitadores de memória e cognição no tratamento de distúrbios cognitivos associados às patologias do sistema nervoso central.

O envelhecimento da população devido à expectativa de vida melhorada tem trazido com o mesmo um maior aumento nos distúrbios cog- nitivos associados ao envelhecimento cerebral normal e ao envelhecimento cerebral patológico ocorrendo no decorrer de doenças neurodegenerativas, tal como, por exemplo, doença de Alzheimer.

A maioria das substâncias empregadas, hoje, no tratamento de distúrbios cognitivos associados ao envelhecimento age por facilitar os sis- temas colinérgicos centrais - ou diretamente, como no caso de inibidores de acetilcolinaesterase (tacrina, donepezila) e agonistas colinérgicos (nefirace- tam), ou indiretamente, como no caso de agentes nootrópicos (piracetam, pramiracetam) e vasodilatadores cerebrais (vimpocetina).

Além de suas propriedades cognitivas, as substâncias agindo di- retamente nos sistemas colinérgicos centrais muitas vezes têm propriedades hipotérmicas, as quais podem ser indesejáveis.

Tem sido, por esse motivo, especialmente valioso sintetizar no- vos compostos que são capazes de agir contra os distúrbios cognitivos as- sociados ao envelhecimento e/ou dos processos cognitivos de melhoramen- to, sem ter atividade hipotérmica.

Os compostos de piperidina substituída descritos como produtos de síntese e/ou alcalóides são conhecidos a partir da literatura (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 3, pp. 611 a 616; Heterocycles, 1985, 23(4), pp. 831 a 834; Can. J. Chem., 1996, 74(12), pp. 2444 a 2453).

Os compostos da presente invenção são novos e têm especialmente propriedades valiosas a partir de um ponto de vista farmacológico. A presente invenção refere-se mais especialmente aos compos- tos da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

> R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila,

> R2 representa um átomo de bromo, um átomo de flúor ou um gru- po trifluorometila,

aos seus enantiômeros, e também a adição de sais destes com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.

No meio dos ácidos farmaceuticamente aceitáveis neste contex- to podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, ácido hidrocló- rico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido canfórico, ácido oxálico etc..

No meio das bases farmaceuticamente aceitáveis neste contexto podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, hidróxido de só- dio, hidróxido de potássio, trietilamina, terc-butilamina etc..

O grupo R1 vantajosamente representa um grupo metila. Preferência é dada para o grupo R2 sendo um átomo de bromo.

A invenção refere-se de preferência aos compostos que são:

• 1 -metil-piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato,

• (3S)-1 -metil-piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato,

• (3f?)-1 -metil-piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato.

A adição de sais dos compostos preferidos da invenção com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável a partir de uma parte inte- gral da invenção.

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), caracterizado pelo fato de que é empregado como material de partida do composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 4</formula>

o qual é submetido a uma etapa de proteção do átomo de nitrogênio para produzir o composto de fórmula (III):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R representa um grupo de proteção para a função da amina, tal como, por exemplo, um grupo de íerc-butiloxicarbonila,

o qual é em seguida submetido à ação de um composto da fór- mula (IV),

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R2 é como definido para a fórmula (I), para produzir o composto da fórmula (V):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R2 e R1 são como definido mais acima, que é em seguida submetido a uma reação de desproteção da função da amina, por exemplo, na presença de ácido trifluoroacético, para produzir os compostos da fórmula (l/a), um caso particular dos compostos da fórmula (I),

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R2 é como definido mais acima,

que pode opcionalmente ser submetido a uma reação de metila- ção para produzir os compostos da fórmula (l/b), um caso particular dos compostos da fórmula (I), <formula>formula see original document page 5</formula>

em que R2 é como definido mais acima,

uma variante para a preparação do composto da fórmula (l/b) consistindo em empregar como material de partida do composto da fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 5</formula>

o qual é submetido à ação de um composto da fórmula (IV),

cujos compostos das fórmulas (I/a) e (I/b), que constituem a tota- lidade dos compostos da fórmula (I), podem em seguida ser purificados de acordo com uma técnica de separação habitual, que são convertidos, se de- sejado, na adição de sais destes com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável e os enantiômeros os quais podem ser separados em uma coluna quiral, de acordo com uma técnica de separação habitual.

Os compostos das fórmulas (II), (IV) e (VI) estão comercialmente disponíveis ou facilmente acessível para a pessoa versada na técnica por meio de reações químicas habituais ou de reações químicas descritas na literatura.

Além disso, o fato de que os mesmos são novos, os compostos da presente invenção têm propriedades facilitando os processos cognitivos, preparando-os para uso no tratamento de deficiências cognitivas associadas ao envelhecimento cerebral e com as doenças neurodegenerativas, tais co- mo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Korsakoff, demências vasculares, demências frontais e sub-corticais e tam- bém esquizofrenia.

A invenção refere-se também às composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo pelo menos um composto da fórmu- la (I) juntamente a um ou mais excipientes adequados, inertes, não tóxicos. No meio das composições farmacêuticas de acordo com a invenção neste contexto podem ser mencionados mais especialmente aqueles que são ade- quados para administração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea) ou nasal, comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas, pasti- lhas, supositórios, cremes, unguentos, géis dérmicos, preparações injetá- veis, suspensões bebíveis etc..

A dosagem útil dependerá da natureza e da gravidade da doen- ça, da rotina de administração e também da idade e do peso do paciente e variando de 0,01 mg a 1 g por dia em uma ou mais administrações.

Os exemplos que seguem ilustram a invenção, porém não os Ii- mitam de forma alguma.

As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram de- terminadas pelas técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, RMN, espectrometria de massa).

Exemplo 1:1 -Metilpiperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato para-Bromofenilisocianato (25,4 mmol) é adicionado, em tempe- ratura ambiente, a uma solução agitada de 3-hidróxi-1-metilpiperidina (21,2 mmol) em tolueno anidroso (50 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação é agitada durante 24 horas a 60°C. Após a filtragem por uma frita, o material sólido é lavado com diclorometano. O filtrado é evapo- rado até a secura sob pressão reduzida é em seguida absorvido em dicloro- metano. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaH- CO3, seca por MgSO4, filtrada e em seguida evaporada sob pressão reduzi- da. O sólido amarelo obtido é triturado em éter de diisopropila (60 ml). Após a filtragem, o produto título é obtido na forma de um pó branco.

Po_ntp_ dejusão: 127°C

Exemplo 2:(3R)-1-Metilpiperidina-3-il(4-bromofeniD carbamato

O enantiômero R foi obtido pela separação da mistura racêmica obtida no exemplo 1. A separação foi realizada em uma coluna Chiralpak AS em temperatura ambiente com detecção de UV a 275 nm, empregando uma mistura de acetonitrilo/dietilamina 100/0,1 como eluente. Pufídade_óQtiça: >99%

Rotação ópJiça: [af°'c S89nm = + 13,570 (c = 0,6 de MeOH) Miçroanálise elementar

<table>table see original document page 7</column></row><table>

Exemplo 3:(3S)-1-Metilpiperidina-3-ilf4-bromofenil) carbamato

O enantiômero S foi obtido sob as mesmas condições como a- quelas descritas no exemplo 2, iniciando a partir da mistura racêmica obtida no exemplo 1.

PujidadejóQtiça: >99%

<table>table see original document page 7</column></row><table>

Exemplo 4:1 -Metilpiperidina-3-il(4-fluorofenil)carbamato

O para-Fluorofenilisocianato (44,0 mmol) é adicionado, em tem- peratura ambiente, a uma solução agitada de 3-hidróxi-1-metilpiperidina (34,7 mmol) em tolueno anidroso (50 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação é agitada durante 48 horas a 60°C. Tendo sido filtrado por uma frita, o material sólido é lavado com diclorometano. O filtrado é evapo- rado até a secura sob pressão reduzida é em seguida absorvido em dicloro- metano. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaH- CO3, seca por MgSO4, filtrada e em seguida evaporada sob pressão reduzi- da. O óleo laranja obtido é purificado por cromatografia em sílica gel empre- gando uma mistura de diclorometano/metanol (gradiente de 99/ 1 a 95/ 5) como eluente. O sólido branco obtido é recristalizado a partir de um mínimo de éter de diisopropila para produzir o produto título na forma de um pó branco.

Po_ntp_ dejusão: 9 a 98 0C

Exemplo 5:(3/?)-1-Metilpiperidina-3-il(4-fluorofenih carbamato

O enantiômero R foi obtido pela separação em uma coluna pre- parativa quiral. <table>table see original document page 8</column></row><table>

Exemplo 6:(3S)-1-Metilpiperidina-3-il(4-fluorofenil) carbamato

O enantiômero S foi obtido pela separação em uma coluna pre- parativa quiral.

Exemplo 7:1-Metilpiperidina-3-il(4-trifluorometilfenil) carbamato

O para-Trifluorometilfenilisocianato (7 mmol) é adicionado, em temperatura ambiente, a uma solução agitada de 3-hidróxi-1-metilpiperidina (4,8 mmol) em tolueno anidroso (10 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação é agitada durante 17 horas a 55°C. O produto de reação cru é filtrado por uma frita; o material sólido é em seguida lavado com diclo- rometano. O filtrado é evaporado até a secura sob pressão reduzida é em seguida absorvido em diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, seca por MgSO4, filtrada e em seguida evapo- rada sob pressão reduzida. 0 material sólido é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica gel empregando uma mistura de diclorometa- no/metanol (gradiente de 98/ 2 a 95/ 5) como eluente para produzir o produto título na forma de um pó branco. Ppjltp. dejusào: 119 a 120°C Exemplo 8:(3S)-1 -Metilpiperidina-3-il(4-trifluorometil fenil)carbamato

<table>table see original document page 8</column></row><table> Exemplo 9:(3R)-1-Metilpiperidina-3-il 4-(trifluorometil-fenil)carbamato

O enantiômero R foi obtido pela separação em uma coluna preparativa quiral.

<formula>formula see original document page 9</formula>

Miçroanálise_ elementar

<table>table see original document page 9</column></row><table>

Exemplo 10:Piperidina-3-il(4-trifluorometil fenil)carbamato

Etaoa A: terc-Butila 3-hidroxipiperídina-1-carboxilato

A uma solução agitada de 3-hidroxipiperidina (39,6 mmol) em água (200 mL) há a adição de NaHCO3 (119 mmol) e em seguida de di-terc- Butila carbonato (47,5 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada durante 3 dias em temperatura ambiente e em seguida a fase a- quosa é extraída três vezes com o diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, secas por MgSO4, filtradas e em seguida evaporadas sob pres- são reduzida. O óleo sem cor obtido é deixado descansar não coberta e em temperatura ambiente durante 4 dias. Os cristais que são formados são em seguida moídos em um pó e colocados por uma bomba de palhetas durante 24 horas. O produto título é obtido na forma de cristais brancos sem purifica- ção adicional.

EtapaB : terc-Butila3 -{[(4-trifluorometilfenil)amino]carbonil} oxipiperídina-1-carboxilato

para-Trifluorometilfenilisocianato (13,3 mmol) é adicionado, em temperatura ambiente, a uma solução agitada do composto obtida na etapa acima (8,4 mmol) em tolueno anidroso (30 mL) sob uma atmosfera de argô- nio. A mistura de reação é agitada durante 48 horas a 55°C. Após a filtragem por uma frita, o material sólido é lavado com quantidades abundantes de diclorometano. O filtrado é evaporado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto título na forma de um pó branco. Etapa C: Piperídina-3-il(4-trifluorometilfenil)carbamato

O ácido trifluoroacético (10,2 ml) é adicionado a uma solução a- gitada do composto obtida na etapa acima (6,9 mmol) em diclorometano a- nidroso (24 mL), sob uma atmosfera de argônio, em um banho de gelo. A mistura de reação é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. O produto de reação cru é despejado em 2M de solução aquosa de hidróxido de sódio (100 ml) resfriado por um banho de gelo. A fase aquosa básica é extraída duas vezes com o diclorometano. As fases orgânicas são combina- das, lavadas com solução aquosa saturada de NaCI, secas por MgSO4, fil- tradas e em seguida evaporadas sob pressão reduzida para produzir o pro- duto título na forma de um pó.

Pp_n_tg_de_fusã_q: 150 a 151°C

Exemplo 11 :(3S)-Piperidina-3-il(4-trifluorome tilfenil)carbamato

O enantiômero S foi obtido pela separação da mistura racêmica obtida no exemplo 10. A separação foi realizada em uma coluna Chiralpak AD em temperatura ambiente com detecção de UV a 245 nm, empregando uma mistura de acetonitrilo / dietilamina 100/0,1 como eluente.

Puridade_óptiça: >99%

RoJagãoóptLcaj [af°°c ssgnm = -14,04° (c = 0,9 de MeOH)

Miçroanálise elementar

<table>table see original document page 10</column></row><table>

Exemplo 12:(3R)-Piperidina-3-il(4-trifluorometil fenil)carbamato

O enantiômero R foi obtido sob as mesmas condições como a- quelas descritas no exemplo 11 iniciando a partir da mistura racêmica obtida no exemplo 10.

<table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>

Exemplo 13:Piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato

Etapa A: terc-Butila 3-{[(4-bromofenil)amino] carbonil}oxipiperidina-1- carboxilato

O para-Bromofenilisocianato (5,05 mmol) é adicionado, em tem- peratura ambiente, a uma solução agitada do composto obtida na etapa A do exemplo 10 (2,49 mmol) em tolueno anidroso (10 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação é agitada durante 72 horas a 60°C. O produto de reação cru é filtrado por uma frita, evaporado até a secura sob pressão reduzida em seguida purificado por cromatografia em sílica gel empregando uma mistura de diclorometano / éter de dietila (gradiente de 100 / 0 a 90 / 10) como eluente. O produto título é obtido na forma de um pó branco.

Etapa B:Piperídina-3-il(4-bromofenil)carbamato

O ácido trifluoroacético (13 ml) é adicionado a uma solução agi- tada do composto da etapa acima (IOmmoI) em diclorometano anidroso (50 mL), sob uma atmosfera de argônio, em um banho de gelo. A mistura de reação é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O produto de reação cru é despejado na solução saturada de K2CO3 a 0°C. A fase aquosa é extraída duas vezes com o diclorometano. As fases orgânicas são combi- nadas, lavadas com 2N de solução de hidróxido de sódio e em seguida com solução saturada de NaCI, seca por MgSO4, filtrada e em seguida evaporada para produzir o produto título na forma de um sólido branco.

Ponto de fusao: 169 a 170°C

Exemplo 14:(3S)-Piperidina-3-il(4-bromofenihcarbamato

Miçroanálise elementar;

<table>table see original document page 11</column></row><table> Exemplo 15:(3f?)-Piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato

O enantiômero R foi obtido pela separação em uma coluna pre- parativa quiral.

Exemplo 16:Piperidina-3-il(4-fluorofenihcarbamato Etapa A: terc-Butila 3-{[(4-fluorofenil)amino] carbonila}oxipiperidina-1 -carboxilato

O para-Fluorofenilisocianato (18 mmol) é adicionado, em tempe- ratura ambiente, a uma solução agitada do composto obtido na Etapa A do Exemplo 10 (15 mmol) em tolueno anidroso (50 ml_) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação é agitada durante 72 horas a 60°C. Tendo sido filtrado por uma frita, o material sólido é absorvido em diclorometano (40 ml) e em seguida é filtrado por uma frita mais uma vez. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, seca por MgSO4, filtrada e em seguida evaporada sob pressão reduzida. O produto título é obtido na forma de um pó branco.

Etapa B:PÍperidina-3-il(4-fluorofenil)carhamatn

O ácido trifluoroacético (23 ml) é adicionado a uma solução agi- tada do composto obtida na etapa acima (18,4 mmol) em diclorometano ani- droso (100 mL), sob uma atmosfera de argônio, em um banho de gelo. A mistura de reação é agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. O produto de reação cru é despejado em 2M de solução aquosa de hidróxido de sódio (100 ml) colocado em um banho de gelo. A fase aquosa é extraída duas vezes com o diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, lava- das com solução aquosa saturada de NaCI, secas por MgSO4, filtradas e em seguida evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em uma coluna de alumina empregando uma mistura de diclo- rometano/metanol (gradiente de 98 / 2 a 95 / 5) como eluente para produzir o produto título na forma de um pó branco. Po_nto_ dejusão: 147 a 148°C

Exemplo 17:(3R)-Piperidina-3-il(4-fluorofenihcarbamato

O enantiômero R foi obtido pela separação em uma coluna pre- parativa quiral. Exemplo 18:(3S)-Piperidina-3-il(4-fluorofenil)carbamato

O enantiômero S foi obtido pela separação em uma coluna pre- parativa quiral. Estudo Farmacológico

Exemplo A:estudo da toxicidade aguda e efeitos hipotérmicos

A toxicidade aguda foi avaliado após administração oral a grupos de 5 camundongos (26 ± 2 gramas). Os animais foram observados em in- tervalos no decorrer do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas seguintes ao tratamento.

Os resultados mostram que os compostos da presente invenção, até a dose máxima testada de 100 mg/kg per os, não produzem quaisquer efeitos indesejáveis ou alterações de temperatura. Exemplo B: reconhecimento social no rato Wistar

Inicialmente descrito em 1982 por Thor e Holloway (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000 a 1006), o teste de reconhecimento social reconhe- cimento foi subseqüentemente proposto por vários autores (Dantzer e ou- tros, Psychopharmacology, 1987, 91, 363 a 368; Perio e outros, Psycho- pharmacology, 1989, 97, 262 a 268) para estudo os efeitos mnemocognitive dos novos compostos. O teste é com base na expressão natural da memória olfatória do rato e sua tendência natural de esquecer e permite a avaliação da memorização, por reconhecimento de um animal congênere jovem, por um rato adulto. Um rato jovem (21 dias), empregado ao acaso, é colocado durante 5 minutos no alojamento em gaiolas de um rato adulto. Com a ajuda de um dispositivo de vídeo, o experimentador observa o comportamento do reconhecimento social do rato adulto e avalia sua duração total. O rato jo- vem é em seguida removido da gaiola do rato adulto e é colocado em sua própria gaiola até a segunda introdução. O rato adulto é em seguida admiti- do no composto sob teste e, após 2 horas, é mais uma vez introduzido na presença (5 minutos) do rato jovem. O comportamento do reconhecimento social é em seguida observado mais uma vez e sua duração medida. O crité- rio de avaliação é a diferença (T2-T1), expressa em segundos, entre os tem- pos do "reconhecimento" dos 2 encontros. Os resultados obtidos mostram a diferença (T2-T1) entre (-19) e (-40) segundos inclusive para as doses variando de 0,3 a 3 mg/kg. Estes resultados mostram que, em uma dose baixa, a memorização é muito subs- tancialmente aumentada.

Exemplo C: reconhecimento do objeto no rato Wistar

O reconhecimento do objeto no rato Wistar foi inicialmente de- senvolvido por Ennaceur e Delacour (Behav. Brain Res., 1988, 31, 47 a 59). Este teste é com base na atividade exploratória espontânea do animal e tem as características de memória episódica nos humanos. Este teste de memó- ria é sensível ao envelhecimento (Scali e outros, Eur. J. Pharmacol., 1997, 325. 173 a 180) e as disfunções colinérgicas (Bartolini e outros, Pharm. Bio- chem. Behav. 1996, 53(2), 277 a 283) e é com base nas diferenças na ex- ploração de 2 objetos de forma bastante similar - um bem-conhecido, o ou- tro novo. Antes do teste, os animais são habituados ao ambiente (um cerca- do sem um objeto). No decorrer de uma primeira sessão, os ratos são colo- cados (3 minutos) no cercado, em que há 2 objetos idênticos. A duração da exploração é medida para cada objeto. No decorrer da segunda sessão (3 minutos), 24 horas depois, 1 dos 2 objetos é substituído por um novo ob- jeto. A duração da exploração é medida para cada objeto. O critério de ava- liação é a diferença, Delta, expressa em segundos, entre os tempos de ex- ploração para o novo objeto e para o objeto bem-conhecido no decorrer da segunda sessão. Os animais de controle, previamente tratados com o porta- dor pela rota oral 60 minutos antes de cada sessão, explorar o objeto bem- conhecido e o novo objeto de um modo idêntico, que indica que o objeto in- traduzido anteriormente foi esquecido. Os animais tratados com um compos- to que facilita mnemocognition preferencialmente explora o novo objeto, que indica que o objeto introduzido anteriormente foi lembrado.

Os resultados obtidos mostram uma diferença, Delta, dentre 6 e 12 segundos, inclusive, para as doses variando de 0,3 a 3 mg/ kg. Estes re- sultados mostram que, em uma baixa dose, a memorização é substancial- mente aumentada.

Exemplo D: composição farmacêutica A fórmula para a preparação de 1000 comprimidos cada um contendo 10 mg

de (3S)-1-metil-piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato (Exemplo 3)......10 g

Hidroxipropilcelulose.................................................................................2 g

Amido de trigo.........................................................................................10 g

Lactose..................................................................................................100 g

Estearato de magnésio.............................................................................3 g

Talco.........................................................................................................3 g

Claims

1. Compostos da fórmula (I): <formula>formula see original document page 16</formula> em que: > R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, > R2 representa um átomo de bromo, um átomo de flúor ou um grupo trifluorometila, seus enantiômeros, e ainda a adição de sais dos mesmos com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.

2. Compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo R1 representa metila.

3. Compostos da fórmula (I) de acordo com ou a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o grupo R2 representa um átomo de bromo.

4. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual é 1 -metil-piperidina-3-il (4-bromofenil)carbamato, seus enantiômeros, e também sua adição de sais com uma base ou ácido farmaceuticamente a- ceitável.

5. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual é (3S)-1-metil-piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato, e também sua adição de sais com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.

6. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual é (3/?)-1-metil-piperidina-3-il(4-bromofenil)carbamato, e também sua adição de sais com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.

7. Processo para a preparação de compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é empregado como material de partida de um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 16</formula> o qual é submetido a uma etapa de proteção do átomo de nitrogênio para produzir o composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 17</formula> em que R' representa um grupo de proteção para a função da amina, tal co- mo, por exemplo, um grupo de ferc-butiloxicarbonila, o qual é em seguida submetido à ação de um composto da fórmula (IV), <formula>formula see original document page 17</formula> em que R2 é como definido na reivindicação 1, para produzir o composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 17</formula> em que R2 e R' são como definido mais acima, que é em seguida submetido a uma reação de desproteção da função da amina, por exemplo, na presença de ácido trifluoroacético, para produzir os compostos da fórmula (I/a), um caso particular dos compostos da fórmula (I), <formula>formula see original document page 17</formula> em que R2 é como definido mais acima, que pode opcionalmente ser submetido a uma reação de metilação para produzir os compostos da fórmula (I/b), um caso particular dos compostos da fórmula (I), <formula>formula see original document page 17</formula> em que R2 é como definido mais acima, uma variante para a preparação do composto da fórmula (l/b) consistindo em empregar como material de partida do composto da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 18</formula> o qual é submetido à ação de um composto da fórmula (IV), cujos compostos das fórmulas (l/a) e (l/b), que constituem a totalidade dos compostos da fórmula (I), podem em seguida ser purificados de acordo com uma técnica de separação habitual, que são convertidos, se desejado, na adição de sais destes com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável e os enantiômeros os quais podem ser separados em uma coluna quiral, de acordo com uma técnica de separação habitual.

8. Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -6 ou um sal de adição deste com uma base ou ácido farmaceuticamente a- ceitável em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitável.

9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8, para uso na fabricação de medicamentos para o tratamento de deficiências de memória associada ao envelhecimento cerebral e às doenças neurode- generativas, tais como, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Korsakoff, demências vasculares, demências frontais e subcorticais e também esquizofrenia.

10. Emprego dos compostos da fórmula (I) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de deficiências de memória associada com o envelhecimento cerebral e com as doenças neurodegenerativas, tais como, doença de Al- zheimer, doença de Parkinson, doença de Pick, doença de Korsakoff, de- mências vasculares, demências frontais e sub-corticais e também esquizo- frenia.

11. Compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para uso no tratamento de deficiências de memória as- sociada ao envelhecimento cerebral e com as doenças neurodegenerativas, tais como, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Pick1 do- ença de Korsakoff, demências vasculares, demências frontais e subcorticais e também esquizofrenia.