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MX2010007800A - Nuevos compuestos piperidinicos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos piperidinicos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
MX2010007800A
MX2010007800A MX2010007800A MX2010007800A MX2010007800A MX 2010007800 A MX2010007800 A MX 2010007800A MX 2010007800 A MX2010007800 A MX 2010007800A MX 2010007800 A MX2010007800 A MX 2010007800A MX 2010007800 A MX2010007800 A MX 2010007800A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
disease
compounds
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MX2010007800A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel-Henri Caignard
Iuliana Botez
Jacques Lebreton
Caroline Louis
Monique Mathe
Original Assignee
Servier Lab
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Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of MX2010007800A publication Critical patent/MX2010007800A/es

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula I) en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R2 representa un átomo de bromo, un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo.

Description

NUEVOS COMPUESTOS PIPERIDÍNICOS. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos compuestos piperidínicos sustituidos, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen así como a su utilización como facilitadores mnemocognitivos para el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados a las patologías del sistema nervioso central.
El envejecimiento de la población por el aumento de la esperanza de vida ha conllevado paralelamente un gran incremento de los trastornos cognitivos ligados al envejecimiento cerebral normal o al envejecimiento cerebral patológico que aparece durante las enfermedades neurodegenerativas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer.
La mayoría de las sustancias utilizadas actualmente para el tratamiento de los trastornos cognitivos ligados al envejecimiento actúan facilitando los sistemas colinérgicos centrales, bien directamente como es el caso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (tacrina, donepezil) o los agonistas colinérgicos (nefiracetam), bien indirectamente como en el caso de los nootropos (piracetam, pramiracetam) o los vasodilatadores (vinpocetina).
Además de sus propiedades cognitivas, las sustancias que actúan directamente sobre los sistemas colinérgicos centrales contienen frecuentemente propiedades hipotermizantes que pueden ser molestas.
Por lo tanto, era particularmente interesante sintetizar nuevos compuestos capaces de oponerse a los trastornos cognitivos ligados al envejecimiento y/o mejorar los procesos cognitivos y desprovistos de actividad hipotermizante.
Se conocen en la bibliografía compuestos piperidinicos sustituidos descritos como productos de síntesis y/o alcaloides (J. Chem. Soc.Perkin Trans. 1 , 1991 , 3, p. 61 1 -616; Heterocycles, 1985, 23(4), p. 831 -834; Can J. Chem., 1996, 74(12), p. 2444-2453).
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan propiedades particularmente interesantes desde un punto de vista farmacológico. La presente invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula (I): en la que: > Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, > F?2 representa un átomo de bromo, un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo, sus enantiómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídricos, bromhídrico, sulfúrico, acético, trifluoroácetico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico, oxálico, etc Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc....
El grupo Ri representa ventajosamente un grupo metilo.
El grupo R2 preferido es el átomo de bromo La invención se refiere preferentemente a los compuestos que son: • (4-bromofenil) carbamato de 1 -metil-piperidin-3-ilo, • (4-bromofenil) carbamato de (3S)-1 -metil-piperidin-3-ilo, • (4-bromfenil) carbamato de (3/?)-1-metil-piperidin-3-ilo.
Las sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos de la invención forman parte integrante de la invención.
La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): que experimenta una etapa de protección sobre el átomo de nitrógeno para proporcionar el compuesto de fórmula (III): R' representa un grupo protector de la función amino, como ejemplo el grupo terc-butiloxicarbonilo, que se somete a la acción de un derivado de fórmula (IV), en la que R2 es tal como se ha definido en la fórmula (I) para dar lugar al compuesto de fórmula (V): en la que R2 y R' son tales como se han definido anteriormente, que se somete a una reacción de desprotección de la función amino, por ejemplo e presencia de ácido trifluoroacético, para dar lugar a los compuestos de fórmula (l/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I), en la R2 es tal como se ha definido anteriormente, que puede experimentar opcionalmente una reacción de metilación para dar lugar a los compuestos de fórmula (l/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I), en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, consistiendo una variante en la preparación del compuesto de fórmula (l/b) en la utilización como producto de partida del compuesto de fórmula (VI): que se somete a la acción de un derivado de fórmula (IV), los compuestos de fórmula (l/a) y (l/b), que constituyen el conjunto de los compuestos de fórmula (I), pueden purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforman, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y de los que pueden separarse los enantiómeros en columna quiral, según una técnica clásica de separación.
Los compuestos de fórmula (II), (IV) y (VI) son comerciales o fácilmente accesibles para el experto en la técnica por reacciones de química clásicas o descritas en la bibliografía.
Los compuestos de la presente invención, además del hecho de que sean nuevos, presentan propiedades facilitadoras de los procesos que le hacen útiles en el tratamiento de los déficits cognitivos asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, las demencias vasculares, las demencias frontales y sub-corticales así como la esquizofrenia.
La invención también engloba las composiciones farmacéuticas que contiene como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral (intravenosa o sub-cutánea), nasal, comprimidos, Simples o grageados, comprimidos sublinguales, cápsulas duras, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se puede adaptar según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración así como la edad y el peso del paciente. Esta posología varia de 0.01 mg a 1 al día en una o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan de ninguna forma.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se han determinado según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa).
EJEMPLO 1 : (4-Bromofenil) carbamato de 1-metilpiperidin-3-iio A una disolución de 3-hidroxi-1-metilpiperidina (21.2 mmoles) en agitación en tolueno anhidro (50 mL) y bajo atmósfera de argón, se añade isocianato de para-bromofenilo (25.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 60°C. Después de filtrar sobre frita, el sólido se lava con diclorometano. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida y se recoge con diclorometano. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El sólido amarillo obtenido se tritura en éter diisopropílico (60 mi). Después de filtrar, el producto del título se obtiene en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión:. 127°C EJEMPLO 2: (4-Bromofenil) carbamato de (3 ?)-1 -metilpiperidin-3-ilo El enantiómero R se obtuvo por separación de la mezcla racémica obtenida en el Ejemplo 1 . La separación se efectúo en Columna Chiralpal AS a temperatura ambiente con una detección UV a 275 nm, utilizando como eluyente una mezcla acetonitrilo/dietilamina 100/0.1.
Pureza ój>t¡ca: >99% Poder rotatorio: [a] 2(S"C 589nm=+13.57°(c=0.6 MeOH) M[crpa_náljsis_ elemental: C H N Br % teórico 49.86 5.47 8.94 25.51 % experimental 49.79 5.48 9.22 26.30 EJEMPLO 3: (4-Bromofenil) carbamato de (3S)-1-metilpiperidin-3-¡lo La obtención del enantiómero s se efectuó según las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 2 a partir de la mezcla racémica obtenida en el Ejemplo 1.
Pureza óptica: >99% Poder rotatorio: [a] MeOH) Microa_náljsis_eiemenJa¡: C H N Br % teórico 49.86 5.47 8.94 25.51 % experimental 49.96 5.50 9.07 25.98 EJEMPLO 4: (4-Fluorofenil) carbamato de 1 -metilpiperidin-3-iio A una disolución de 3-hidroxi-1 -metilpiperidina (34.7 mmoles) en agitación en tolueno anhidro (50 ml_) y bajo atmósfera de argón, se añade isocianato de para-fluorofenilo (44.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a 60°C. Una vez filtrado sobre frita, el sólido se lava con diclorometano. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida y se recoge con diclorometano. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El aceite naranja obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice con como eluyente una mezcla dicloromentano/metanol (gradiente de 99/1 a 95/5). El sólido blanco obtenido se recristaliza en un mínimo de éter düsopropílico, para proporcionar el producto del título de un polvo blanco.
Punto (¿e fusión: 97-98°C EJEMPLO 5: (4-Fluorofenil) carbamato de (3f? -1-met¡lpiperidin-3-ilo El enantiómero R se obtuvo por separación en columna preparativa quiral.
C H N % teórico 61.89 6.79 11. 10 % experimental 62.06 6.98 10.96 EJEMPLO 6: (4-Fluorofenil) carbamato de (3S)-1-metilpiper¡din-3-ilo El enantiómero S se obtuvo por separación en columna preparativa quiral.
EJEMPLO 7: (4-Trifluorometilfenil) carbamato de 1-metilpiperidin-3-ilo A una disolución de 3-hidroxi-1 -metilpiperidina (4.8 mmoles) en agitación en tolueno anhidro (10 mL) y bajo atmósfera de argón, se añade isocianato de para-trifluorometilfenilo (7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 17 horas a 55°C. El producto bruto de la reacción se filtra sobre frita y el sólido se lava con diclorometano. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida y se recoge con dicloromentano. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaHC03, se seca sobre MgSC>4, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El sólido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con como eluyente una mezcla diclorometano/metanol (gradiente de 98/2 a 95/5) para proporcionar el producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión: 119-120°C EJEMPLO 8: (4-Trifluorometilfenil) carbamato de (3S)-1-metilpiperidin-3-ilo El enantiómero S se obtuvo por separación en columna preparativa quiral.
Poderjotatorjo: [a]20"c MeOH) M[cr _análjsis_ elemental: C H N % teórico 55.63 5.67 9.27 % experimental 55.45 6.04 9.26 EJEMPLO 9: 4-(Trifluoromet¡lfenil) carbamato de (3 ?)-1-metilpiperidin-3-ilo El enantiómero R se obtuvo por separación en columna preparativa quiral.
Poder rotatorio: [a] 'c- 589nm=-13.96° (c=0.7 MeOH) craa/2 //s s_ ele riental: C H N % teórico 55.63 5.67 9.27 % experimental 55.67 6.26 9.32 EJEMPLO 10: (4-Trifluorometilfenil) carbamato de piperidin-3-ilo Etapa A: 3-Hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una disolución de 3-hidroxipiperidina (39.6 mmoles) en agitación en agua (200 mL), se añaden NaHC03 (1 19 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (47.5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente y la fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan bajo presión reducida. El aceite incoloro obtenido se deja al aire libre y a temperatura ambiente durante 4 días. Los cristales formados se trituran en polvo y se ponen en bomba de paletas durante 24 horas. El producto del título obtenido se obtiene en forma de cristales blancos sin purificación adicional.
Etapa B: 3-{[(4-Trifluorometilfenil) amino] carbonil} oxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa anterior (8.4 mmoles) en agitación en tolueno anhidro (30 mL) y bajo atmósfera de argón, se añade isocianato de para-trifluorometilfenilo (13.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 48 horas a 55°C. Después de filtrar sobre frita, el sólido se lava abundantemente con diclorometano. El filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida para proporcionar el producto del título de un polvo blanco.
Etapa C: (4-Trifluorometilfenil) carbamato de piperidin-3-ilo A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa anterior (6.9 mmoles) en agitación en diclorometano anhidro (24 mL) y bajo atmósfera de argón, se añade ácido trifluoroacético (10.2 mi) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El producto bruto de la reacción se vierte en una disolución acuosa de sosa 2M (100 mi) enfriada con un baño de hielo. La fase acuosa básica se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCI, se secan sobre MgSC , se filtran y se evaporan bajo presión reducida para dar lugar al producto del título en forma de un polvo.
Punto de_ fusión: 150-151 ° C EJEMPLO 11 : (Trifluorometilfenil) carbamato de (3S)-piperidin-3-ilo El enantiómero S se obtuvo por separación de la mezcla racémica obtenida en el ejemplo 10. La separación se efectuó en columna Chiralpak AD a temperatura ambiente con una detección UV a 245 nm, utilizando como eluyente una mezcla acetonitrilo/dietilamina 100/0.1 .
Pureza óptica: >99% Poder jotatorio: [ ]20"c 589nm=-14.04°(c=0.9 MeOH) Í tO_análisis_ elemental C H N % teórico 54.17 5.24 9.72 % experimental 54.20 5.38 9.62 EJEMPLO 12: (4-Trifluorometilfenil) carbamato de (3ft)-piperidin-3-ilo La obtención del enantiómero R se efectúo las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1 1 a partir de la mezcla racémica obtenida en el Ejemplo 10.
Pureza óptica: >99% Poderjotatorjo: [cc] 2C 589nm=+13.43°(c=1.2 MeOH) Mlcr ajjáljsis_elejnen_tal C H N % teórico 54. 17 5.24 9.72 % experimental 54.08 5.44 9.61 EJEMPLO 13: (4-Bromofenil) carbamato de piperidin-3-ilo Etapa A: 3-{[(4-Bromofenil) amino] carbonil} oxipiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 10 (2.49 mmoles) en agitación en tolueno anhidro (10 mL) y bajo atmósfera de argón, se añade isocianato de para-bromofenilo (5.05 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 72 horas a 60°C. El producto bruto de la reacción se filtra sobre frita, se evapora a sequedad bajo presión reducida y se purifica por cromatografía en gel de sílice con como eluyente una mezcla diclorometano/éter dietílico (gradiente de 100/0 a 90/10). El producto del título se obtiene en forma de un polvo blanco.
Etapa B: (4-Bromofenil) carbamato de piperidin-3-ilo A una disolución del compuesto de la Etapa anterior (10 mmoles) en agitación en diclorometano anhidro (50 mL) y bajo atmósfera de argón, se añade ácido trifluoroacético (13 mi) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto bruto de la reacción se vierte sobre una disolución saturada de K2CO3 a 0°C. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una disolución de sosa 2N, con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre MgS04, se filtra y se evaporan para proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco.
Punto te fustán: 169-170°C EJEMPLO 14: (4-Bromofenil) carbamato de (3S)-piperidin-3-ilo El enantiómero S se obtuvo por separación en columna preparativa quiral. crp_a_nálisis_ elemental C H N Br % teórico 48.18 5.05 9.36 26.71 % experimental 48.86 5. 14 8.93 25.35 EJEMPLO 15: (4-Bromofenil) carbamato de (3R)-piperidin-3-ilo El enantiómero R se obtuvo por separación en columna preparativa quiral.
EJEMPLO 16: (4-Fluorofenil) carbamato de piperidin-3-ilo Etapa A: 3-{[(4-Fluorofenil) amino] carbonil} oxipiperídina-1-carboxilato de tere- butilo A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 10 (15 mmoles) en agitación en tolueno anhidro (50 ml_) y bajo atmósfera de argón, se añade isocianato de para-fluorofenil (18 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 72 horas a 60°C. Una vez filtrado sobre frita, el sólido se recoge con diclorometano (40 mi) y se filtra de nuevo sobre frita. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCCte, se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El producto del título se obtiene en forma de un polvo blanco.
Etapa B: (4-fluorofenil) carbamato de piperdin-3-ilo A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa anterior (18.4 mmoles) en agitación en diclorometano anhidro (100 mL) y bajo atmósfera de argón, se añade ácido trifluoroacético (23 mi) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El producto bruto de la reacción se vierte sobre una disolución acuosa de sosa 2 M (100 mi) situada en un baño de hielo. La fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCI, se secan sobre MgSC se filtran y se evaporan bajo presión reducida. EL producto bruto se purifica por cromatografía en columna de alúmina con como eluyente una mezcla diclorometano/metanol (gradiente de 98/2 a 95/5) para proporcionar el producto del título en forma de un polvo blanco.
Punto jte fusión: 147-148°C EJEMPLO 17: (4-Fluorofenil) carbamato de (3R)-piperidin-3-ilo El enantiómero R se obtuvo por separación en columna preparativa quiral.
EJEMPLO 18: (4-Fluorofenil) carbamato de (3S)-p¡per¡din-3-ilo El enantiómero S se obtuvo por separación en columna preparativa quiral.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Estudio de la toxicidad aguda y de los efectos h i poterm izantes La toxicidad aguda se apreció después de la administración oral a lotes de 5 ratones (26±2 gramos). Los animales se observaron a intervalos regulares durante la primera jornada y diariamente durante las dos semanas siguientes al tratamiento.
Los resultados muestran que los compuestos de la presenta invención no conllevan efectos indeseables ni de modificaciones de la temperatura hasta la dosis máxima ensayada de 100 mg/kg por vía oral.
EJEMPLO B: Reconocimiento social en la rata Wistar Inicialmente descrito en 1982 por Thor y Holloway (J. Comp.Physiol., 1982, 96, 1000-1006), el ensayo de reconocimiento social ha sido propuesto después por diferentes autores (Dantzer et al, Psychopharmacology, 1987, 91 , 363-368; Perio et al, Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el estudio de los efectos mnemocognitivos de nuevos compuestos. Basado en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su olvido natural, este ensayo permite apreciar la memorización, por el reconocimiento de un joven congénere, por una rata adulta. Una rata joven (21 días), tomada al azar, se poner en la jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Mediante un dispositivo de vídeo, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y mide la duración global. Después se seca la rata joven de la jaula de la rata adulta y se pone en una jaula individual, hasta la segunda presentación. La rata recibe entonces el producto a ensayar y, 2 horas más tarde, se vuelve a poner en presencia (5 minutos) de la rata joven. El comportamiento de reconocimiento social se observa de nuevo y se mide la duración del mismo. El criterio de juicio es la diferencia (T2-T1), expresada en segundos, de los tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2-T1) comprendida entre (-19) y (-40) segundos para las dosis que van de 0.3 a 3 mg/kg. Estos resultados demuestran un aumento muy importante, y a dosis baja, de la memorización.
EJEMPLO C: Reconocimiento de objeto en la rata Wistar El ensayo de reconocimiento de objeto en la rata Wistar lo desarrollaron inicialmente Ennaceur y Delacour (Behav. Brain Res., 1988, 3_1, 47-59). Este ensayo se basa en la actividad exploratoria espontánea del animal y posee las características de la memoria episódica en el ser humano. Sensible al envejecimiento (Scali et al, Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180), así como a las disfunciones colinérgicas (Bartolino et al, Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283), este ensayo de memoria se basa en la exploración diferencial de 2 objetos de forma bastante similar, uno familiar y otro nuevo. Previamente al ensayo, los animales se habitúan al entorno (recinto sin objeto). A lo largo de la 1a sesión, las ratas se ponen (3 minutos) en el recinto en el que se encuentran 2 objetos idénticos. Se mide la duración de la exploración de cada objeto. A lo largo de la 2a sesión (3 minutos), 24 horas más tarde, 1 de los 2 objetos se reemplaza por un objeto nuevo. Se mide la duración de la exploración de cada objeto. El criterio de juicio es la diferencia Delta, expresada en segundos, de los tiempos de exploración del objeto nuevo y del objeto familiar a lo largo de la 2a sesión. Los animales testigos, tratados previamente con vehículo por vía oral 60 minutos antes de cada sesión, exploran de forma idéntica el objeto familiar y el objeto nuevo, lo que muestra el olvido del objeto ya presente. Los animales tratados con un compuesto facilitador mnemocognitivo, exploran de forma preferente el objeto nuevo, lo que muestra el recuerdo del objeto ya presente.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia Delta comprendida entre 6 y 12 segundos, para las dosis que van de 0.3 a 3 mg/kg. Estos resultados demuestran un aumento importante, y a dosis muy baja, de la memorización.
EJEMPLO D: Composiciones farmacéutica Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con una dosis de 10 mg de (4-bromofenil)carbamato de (3S)-1 -metil-ptperidin-3-ilo (Ejemplo 3) 10g Hidroxipropilcelulosa 2g Almidón de trigo 10g Lactosa 00g Estearato de magnesio 3g Talco 3g

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de fórmula (I): en la que: > Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, > R2 representa un átomo de bromo, un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo, sus enantiómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
2. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizados porque el grupo R1 representa un metilo.
3. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el grupo R2 representa un átomo de bromo.
4. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (4-bromofenil) carbamato de 1-metil-piperidin-3-ilo, sus enantiómeros así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
5. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (4-bromofenil) carbamato de (3S)-1-metil-piperidin-3-ilo, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
6. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que es (4-bromofenil) carbamato de (3R)-1-metil-piperidin-3-ilo, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptable.
7. - Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II): que experimenta una etapa de protección sobre el átomo de nitrógeno para proporcionar el compuesto de fórmula (III): en la que R' representa un grupo protector de la función amino, como por ejemplo el grupo íerc-butiloxicarbonilo, que se somete a la acción de un derivado de fórmula (IV), en la que R2 es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , para dar lugar al compuesto de fórmula (V): en la que R2 y R' son tales como se han definido anteriormente, que se somete a una reacción de protección de la función amino, por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético, para dar lugar a los compuestos de fórmula (l/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I), en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, que puede experimentar opcionalmente una reacción de metilación para dar lugar a los compuestos de fórmula (l/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I), en la que R2 es tal como se ha definido anteriormente, consistiendo una variante en la preparación del compuesto de fórmula (l/b) en la utilización como producto de partida del compuesto de fórmula (VI): que se somete a la acción de un derivado de fórmula (IV), los compuestos de fórmula (l/a) y (l/b), que constituyen el conjunto de los compuestos de fórmula (I), pueden purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforman, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y de los que pueden separarse los enantiómeros en columna quiral, según una técnica clásica de separación.
8. - Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8 útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de los déficits de memoria ligados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, las demencias vasculares, las demencias frontales y sub-corticales así como la esquizofrenia.
10. - Utilización de los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de los déficits de memoria ligados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, las demencias vasculares, las demencias frontales y sub-corticales así como la esquizofrenia.
11. - Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 útiles para el tratamiento de los déficits de memoria ligados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff, las demencias vasculares, las demencias frontales y sub-corticales así como la esquizofrenia.
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