BRPI0923913A2 - "derivados de piridazinona" - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE PIRIDAZINONA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que D, R1, R2, R3, R4 são definidos como na reivindicação 1. Os compostos de acordo com a invenção são inibidores de tirosina quinase, especialmente inibidores de Met quinase, e podem ser usados, entre outros, para o tratamento de tumores.

Description

~ Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIDAZINONA". «" ANTECEDENTE DA INVENÇÃO A invenção teve o objetivo de encontrar novos compostos que 5 têm valiosas propriedades, em particular aqueles que podem ser usados para a preparação de rnedicamentos. A presente invenção refere-se a compostos e ao uso de com- postos em que a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal por quinases, em particular tirosina quinases e/ou serina/treonina quinases, 10 desempenham um papel, além disso, às composições farmacêuticas que .X compreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças induzidas por quinase.

e Em particular, a presente invenção refere-se a compostos e ao uso de compostos, em que a inibição, regulação e/ou modulação de trans- 15 dução de sinal por Met quinase desempenham um papel. Um dos mecanismos principais pelos quais a regulação celular é efetuada, é através da transdução de sinais extracelulares do outro lado da membrana, que por sua vez modula séries de reação bioquímicas dentro da célula. A fosforilação de proteína representa um curso pelo qual são propa- 20 gados sinais intracelulares de molécula para molécula, resultando finalmente em uma resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são alta- mente reguladas e frequentemente sobrepõem·-se, como é evidente a partir da existência de muitas proteínas quinases, bem como fosfatases. A fosfori- lação de proteínas ocorre predominantemente em resíduos de serina, treo- 25 nina ou tirosina, e proteína quinases foram, portanto classificadas por sua especificidade de sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina quinases e tiro- sina quinases. Uma vez que a fosforilação é um tal processo onipresente dentro da células, e uma vez que fenótipos celulares são largamente influen- ciados peia atividade destas séries de reação, acredita-se atualmente que 30 vários estados de doença e/ou doenças são atribuíveis a qualquer ativação anormal ou mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de quinase. Consequenternente, foi dedicada atenção considerável à carac-

- terização destas proteínas e compostos que são capazes de modular sua atividade (para uma revisão veja: Weinstein-Oppenheimer e outro Pharma. %

" &. Therap., 2000, 88, 229-279). O papel do receptor tirosina quinase Met na oncogênese huma- 5 na e a possibilidade de inibição de ativação de Met dependente HGF (fator de crescimento de hepatócito) são descritos por S.

Berthou e outro em On- cogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 aqui descrito, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado para combater o câncer. 10 Outro inibidor de Met quinase para terapia de câncer é descrito

M \ por J.G.

Christensen e outro, em Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Um outro inibidor de tirosina quinase para combater o câncer é relatado por H.

Hov e outro em Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é direcionado con- 15 tra o receptor de HGF c-Met.

Também é relatado aqui que, HGF e Met per- fazem uma contribuição considerável ao processo maligno de várias formas de câncer, tal como, por exemplo, mieloma múltiplo.

A sÍntese de pequenos compostos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal por tirosina quinases e/ou seri- 20 na/treonina quinases, em particular Met quinase, é portanto desejável e um objetivo da presente invenção.

Foi constatado que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos, têm portanto propriedades farmacológicas muito valiosas, ao mesmo tempo que sendo bem tolerados. 25 A presente invenção especificamente refere-se a compostos da fórmula l que inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal por Met quinase, a composições que compreendem estes compostos, e a processos para o uso dos mesmos, para o tratamento de enfermidades e doenças in- duzidas por Met quinases, tais como angiogênese, câncer, formação de tu- 30 mor, crescimento e propagação, arteriosclerose, doenças oculares, tais co- mo degeneração macular induzida pela idade, neovascularização coroide e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glome-

W

- rulonefrite, neurodegeneração, psoríase, reestenose, cura de ferimento, re- jeição ao transplante, doenças metabólicas e doenças do sistema imune, da «- mesma forma doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, da mesma forma instabilidade e permeabilidade e similares, em 5 mamíferos.

Tumores sólidos, em particular tumores de crescimento rápido, podem ser tratados com inibidores de Met quinase.

Estes tumores sólidos incluem leucemia monocltica, cérebro, urogen ital, sistema linfático, estôma- go, carcinoma laríngeo e pulmonar, incluindo adenocarcinoma pulmonar e 10 carcinoma pulmonar de pequenas células.

A presente invenção é direcionada a processos para o regula- - ção, modulação ou inibição de Met quinase para o prevenção e/ou tratamen-

- to de doenças com relação à atividade de Met quinase desregulada ou per- turbada.

Em particular, os compostos da fórmula I também podem ser em- 15 pregado no tratamento de certas formas de câncer.

Os compostos da fórmu- la I, além disso podem ser usados para fornecer efeitos aditivos ou sinergís- ticos em certas quimioterapias de câncer existentes, e/ou podem ser usados para restabelecer a eficácia de certas quimioterapias de câncer existentes e radioterapias. 20 Os compostos da fórmula I, além disso podem ser usados para o isolamento e investigação da atividade ou expressão de Met quinase.

Além disso, eles são particularmente adequados para o uso em métodos diagnós- ticos para doenças com relação à atividade de Met quinase desregulada ou perturbada. 25 Pode ser mostrado que, os compostos de acordo com a inven- ção têm uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor de xeno- transplante.

Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente tendo uma doença hiperproliferativa, por exemplo para inibir o crescimento de tumor, reduzir a inflamação associada com uma doença lin- 30 foproliferativa, inibir rejeição ao transplante ou dano neurológico devido à reparação de tecido, etc.

Os presentes compostos são adequados para pro- pósitos profilácticos ou terapêuticos.

Quando aqui usado, o termo "tratamen-

- to" é usado para refèrir-se igualmente a prevenção de doenças e tratamento de condições preexistentes. A prevenção de proliferação é obtida por admi- . nistração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvolvi- mento de doença evidente, por exemplo para prevenir o crescimento de tu- 5 mores, previnir o crescimento metastático, diminuir reestenose associada com cirurgia cardiovascular, etc. Alternativamente, os compostos são usados para o tratamento de doenças progressivas estabilizando ou melhorando os sintomas clínicos do paciente. O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie 10 mamífera, por exemplo uma espécies de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas,

K cachorros, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações - experimentais, provendo um modelo para o tratamento de doença humana. A suscetibilidade de uma célula particular para o tratamento com 15 os compostos de acordo com a invenção, pode ser determinada por testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo, que é suficiente para permitir os agentes ativos induzir a morte celu- lar ou inibir migração, norrnalrnente entre aproximadamente uma hora e uma 20 semana. O teste in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia. As células viáveis que permanecem depois do tra- tamento são em seguida contadas. A dose varia, dependendo do composto específico usado, da doença especifica, do estado do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipi- 25 camente suficiente para reduzir a população de célula indesejada no tecido alvo consideravelmente, ao mesmo tempo que a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento geralmente continua até que uma redução considerá- vel ocorra, por exemplo uma redução de pelo menos cerca de 50°/o na carga de célula, e pode ser continuado até essencialmente rnais nenhuma célula 30 indesejada seja detectada no corpo. Para identificação de um série de reação de transdução de sinal e para detecção de interações entre várias séries de reação de transdução

- de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos adequados ou sistemas modelo, por exemplo modelos de cultura celular (por exemplo Khwaja e ou- . tro, EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por e- xemplo White e outro, Oncogene, 2001, 2,0, 7064-7072). Para a determina- 5 ção de certos estágios na cascata de transdução de sinal, a interação de compostos pode ser utilizada a fim de modular o sinal (por exemplo, Ste- phens e outro, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar sé- ries de reação de transdução de sinal dependentes de quinase em animais 10 e/ou modelos de cultura celular ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido. k

A medição da atividade de quinase é uma técnica que é bem co-

- nhecida pela pessoa versada na técnica.

Sistemas de teste genéricos para a determinação da atividade de quinase usando substratos, por exemplo histona 15 (por exemplo Alessi e outro, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) ou a proteína mielina básica, são descritos na literatura (por exemplo, Campos- González, R., e Glenney, Jr., J.R. 1992, j.

Biol.

Chem. 267, página 14535). Para a identificação de inibidores de quinase, vários sistemas de ensaio estão disponlveis.

No ensaio de proximidade de cintilação (Sorg e 20 outro, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-1 9) e ensaio de flashplate, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato com y- ATP é medida.

Na presença de um composto inibidor, um sinal radioativo diminuído, ou absolutamente nenhum, é detectável.

Além disso, a transfe- rência de energia de ressonância de fluorescência resolvida com o tempo 25 homogênea (HTR-FRET) e tecnologias de polarização de fluorescência (FP) são adequadas como métodos de ensaio (Sills e outro, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Outros métodos de ensaio ELISA não radioativos usam fosfo- anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB liga apenas o substrato fosfo- 30 rilado.

Esta íigação pode ser detectada por quimioluminescência usando um segundo anticorpo antiovelha conjugado com peroxidase (Ross e outro., 2002, Biochem.

J.).

Há muitas doenças associadas com desregulação de prolifera- ção celular e morte celular (apoptose). As condições de interesse incluem, > porém não são limitadas ao seguinte. Os compostos de acordo com a inven- ção são adequados para o tratamento de várias condições, onde há prolife- 5 ração e/ou migração de células do músculo liso e/ou células inflamatórias na camada Íntima de um vaso, resultando em fluxo sanguíneo restrito através daquele vaso, por exemplo no caso de lesões oclusivas neointimas. Doen- ças vasculares de enxerto oclusivas de interesse incluem aterosclerose, do- ença vascular coronária após o enxerto, estenose de enxerto de veia, rees- lO tenose protética perianastomática, reestenose após a angioplastia ou colo- cação de stent, e similares. &

TÉCNICA ANTERIOR - Di-hidropiridazinonas para combater câncer são descritas em WO 03/037349 Al. 15 Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema i- mune, doenças isquêmicas e inflamatórias são conhecidas por EP 1 043 317 A1eEP1061077A1. EP 0 738 716 A2 e EP 0 711 759 Bl descreve outras di- hidropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas. 20 Outras piridazinonas são descritas como agentes cardiotônicos em US 4.397.854. JP 57-95964 descreve outras piridazinonas. Outros derivados de piridazinona são descritos como inibidores de Met quinase encontrados em WO 2008/017361 e WO 2007/065518. 25 SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a compostos da fórmula l R4 ,1aC32L,-r' I k em que

D denota um heterociclo de cinco ou seis membros insaturado ou aromático que tem 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não b substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por Hal e/ou A, R' denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, O[C(R')2]nHet, O[C(R')2]pN 5 (R5)2, N(R'),, NR'[C(R')2]nAr, NR'[C(R')2]nHet, NR'[C(R5)2]pN(R5),, COOR', CON(R')2, CONR'[C(R')2]pN(R')2, CONR'[C(R')2]pOR', CONR5[C(R')2]nHet, COHet ou COA, R' denota H, A, Hal, OH, OA, N(R'),, N=CR'N(R')2, SR', NO2, CN, COOR', CON(R'),, N R'COA, NR'SO,A, SO2N(R')2, S(O)mA, [C(R')2]nN 10 (R5)2, [C(R')2]nHet, O[C(R')2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet, S[C(R5)2]pN(R')2, S[C (R'),],Het, NR'[C(R')2]pN(R'),,-NR'[C(R')2]nHet, NHCON(R')2, NHCONH[C " (R')2]pN(R5),, NHCONH[C(R')2]nHet, NHCO[C(R')2]pN(R')2, NHCO[C(R')2]n Het, CON(R'),, CONR'[C(R')2]pN(R')2, CONR'[C(R')2]nHet, COHet, COA, O [C(R')2]nNR'COZ, O[C(R')2]nNR'COHet1, O[C(R')2]nCyC[C(R')2]nN(R5)2, O[C 15 (R')2]nCyC[C(R')2]nOR', O[C(R')2]nCyc[C(R5)2]nHet1, CH,-(CH2)q \/ O[C(R5)2], "C"[C(R')2]nN(R5)2 , CF|2-(CH2)q \/ O[C(R')2], "C"[C(R5)2],OR5

V CH2-(CH2)q \/ O[C(R5)2], "C"[C(R5)2],Het , O[C(R')2]nCR'(NR'),COOR', O[C(R')2]nNR'CO[C(R')2]nNR'COA, O[C(R')2]n 20 NR'COOA, O[C(R')2]nCO-NR'-A, O[C(R')2]nCO-NR'-[C(R')2]nHet1, O[C(R5)2]n CONH2, O[C(R'),],CONHA, O[C(R')2]nCONA2, O[C(R')2]nCO-NR'-[C(R')2]nN (R5)2 ou OCOA, Z denota CR'(NR5),CR'(OR5)A, R3denota H ou A, 25 R4 denota H, A ou Hal, R5 denota H ou A', A denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-10 á- tomos de C,

em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, *

e/ou em que um ou dois grupos CFl2 podem ser substituídos por grupos O, NH, S, SO, SO2 e/ou CH=CH, ou 5 alquila ciclica, que tem 3-7 átomos de C, nos quais 1-7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br, A' denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 áto- mos de C, nos quais 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, Cyc denota cic|oa]qui|eno, que tem 3-7 átomos de C, 10 Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais são não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OR5, N(R5)2, SR', ^ NO,, CN, COOR', CON(R')2, NR'COA, NR'SO,A, SO2N(R')2, S(O)mA, CO-

. Het1, [C(R')2]n N(R')2, [C(R5)2]nHet', O[C(R5)2]pN(R')2, O[C(R5)2]nHet1, NH- COOA, NHCON(R')2, NHCOO[C(R')2]pN(R')2, NHCOO[C(R')2]nHet', NH- 15 CONH[C(R')2]pN(R'),, NHCONH[C(R')2]nHet', OCONH[C(R')2]pN(R'), e/ou OCONH[C(R')2]nHet', Het denota um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico, saturado, in- saturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono-, di- ou trissubstituidos por Hal, A, OR5, N(R5),, 20 SR', NO,, CN, COOR', CON(R')2, NR'COA, NR'SO,A, SO2N(R')2, S(O)W,A, co-Hetj [C(R5)2]n N(R5)2, [C(R')2]nHet', O[C(R5)2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R')2, NHCOO[C(R')2]pN(R')2, NHCOO[C(R'),],Het', NHCONH[C(R'),],N(R')2, NHCONH[C(R'),],Het', OCONH[C(R')2]pN(R'),, OCONH[C(R')2]nHet', CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =0 (oxigênio de car- 25 bonila), Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado, que tem 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser mono- ou dissubstituídos por A, OA, OH, Hal e/ou =0 (oxigênio de carbonila), Hai denota F, Cl, Br ou l, 30 m denota 0, 1 ou 2, ndenotaO,1,2,3ou4, pdenota2,3,4,5ou6,

W

+ qdenota1,2,3,4ou5, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- . meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, A invenção da mesma forma refere-se às formas opticamente a- 5 tivas (estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereô- meros e aos hidratos e solvatos destes compostos.

O termo solvatos dos compostos são considerados como referindo-se a aduções de moléculas solventes inertes nos compostos que formam-se devido à sua força atrativa mútua.

Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcóxidos. 10 Derivados farmaceuticamente utilizáveis são considerados como referindo-se, por exemplo, aos sais dos compostos de acordo com a inven- - ção, e da mesma forma denominados compostos de profármaco.

Y Derivados de profármaco são considerados como referindo-se a compostos da fórmula I, que foram modificados por meio de, por exemplo, 15 grupos alquiia ou acila, açúcares ou oligopeptldeos, e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção.

Estes da mesma forma incluem derivados de polimero biodegra- dáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exem- 20 plo, em lnt.

J.

Pharm. 115, 61-67 (1995). A expressão "quantidade eficaz" denota a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico, que causa em um tecido, sistema, animal ou humano, uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo, pelo pesquisador ou médico. 25 Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade que, comparada com um individuo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência: tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, sÍndrome, condição, enfermidade, distúrbio ou efeitos colaterais ou 30 da mesma forma a redução no avanço de uma doença, enfermidade ou dis- túrbio.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" da mesma forma

- abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

V A invenção da mesma forma refere-se ao uso de misturas dos compostos da fórmula I, por exemplo misturas de dois diastereômeros, por 5 exemplo na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas são particularmente preferivelmente misturas de compos- tos estereoisoméricos. A invenção refere-se a compostos da fórmula I e sais dos mes- mos, e a um processo para a preparação de cornpostos da fórmula I de a- lO cordo com as reivindicações 1-12 e sais farmaceuticamente utilizáveis, tàu- tômeros e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados pelo fato de que a) um composto da fórmula ||

O - r,>"n-Nh || em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula lll R4 '~íj D-" III k3 15 em que D, R2, R3 e R' têm os significados indicados na reivindicação 1 e L denota C!, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente funcio- nalmente modificado, ou b) em que eles são liberados a partir de um de seus derivados funcionais por tratamento com um agente de solvolisação ou hidrogenolisa- 20 ção, e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais. Acima e abaixo, os radicais D, R1, R2, R3 e R4 têm os significa- dos indicados para a fórmula I, a menos que expressamente de outro modo declarado. A denda alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem

V 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C, A preferivelmente denota metila, além disso, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, 5 além disso da mesma forma pentila, 1, 2 ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2- dimetilpropila, 1-eti!propila, hexila, 1, 2, 3 ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1 ou 2-etilbutila, 1-etik1-metilpropila, 1-etil-2- metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, também preferivelmente, por e- xemplo, trifluorometila. 10 A muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, ~ butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta- - fluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila. Alquila cíclica (cic|oa|qui|a) preferivelmente denota ciclopropila, 15 cjc|obuti|a, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila. A além disso denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 - 6 átomos de C em que, além disso, um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O. A portanto preferivelmente da mesma forma denota 2- hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-metoxietila ou 3-metoxipropila. 20 A' denota alquila, que é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C. A' preferivelmente denota metila, além disso, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butiia ou terc-butila, além disso da mesma forma pentila, 1, 2 ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1, 2, 3 ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 25 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1 ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2- metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, além disso preferivelmente, por exemplo, trifluorometila. A' muito particularmente preferivelmente denota metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila ou 30 trifluorometila. R' preferivelmente denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, N(R'),, CON (R5)2 ou NR5[C(R5)2]nAr

R2 denota preferivelmente [C(R5)2]nHet ou O[C(R5)2]pN(R5)2. R3 preferivelmente denota H ou metila.

R4 preferivelmente denota H.

R5 preferivelmente denota H, metila, etila, propila ou butila, muito 5 particularmente preferivelmente H ou metila. n preferivelmente denota 0, 1 ou 2. p preferivelmente denota 2 ou 3. q preferivelmente denota 1, 2, 3 ou 4, muito particularmente pre- ferivelmente 1. 10 Ar denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o, m ou p- etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenüa, o-, m- ou p-terc- - butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p- aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenüa, o-, m- ou p-(N-metilamino- carbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- 15 ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dime- tilamino) feniia, o-, m- ou p-(N,N-dimetj|aminocarboni|)feni|a, o-, m- ou p-(N- etilamino) fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfo- namido)fenila, o-, m- ou p-(metilsuKonil)fenila, o-, m- ou p-metiIsulfaniKenila, 20 o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbo- nüfenila, o-, m- ou p-aminossulfonilfenila, também preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofeniia, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5- dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 25 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-cloro- fenüa, 2-n itro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilfenilamino, 2,3- diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6- trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-amino- fenila, 4-fluoro-3-cbrofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofe- 30 nila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cIoro-4-acetamidofe- nila, 3-fluoro4metoxifenila, 3-amino-6-metilfeniia, 3-cloro-4-acetam idofenila ou 2,5-dimeti|-4-c|orofenj|a.

W Ar particularmente preferivelmente denota fenila. lndependente de outras substituições, Het denota, por exemplo,

P 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazoliia, 2-, 4- ou 5 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso, preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-- triazol-l-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4- oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 10 ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, . 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazoiila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquino|jja, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 15 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzo- dioxol-5-ila, 1 ,4-benzod ioxan-6-ila, 2,1 ,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila, 2,1,3- benzoxad iazol-5-ila ou dibenzofuranila. Os radicais heterocíclicos podem da mesma forma ser parcial- 20 mente ou completamente hidrogenados. lndependente de outras substituições, Het desse modo também pode denotar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-d i-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirroiila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, 25 -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro-l-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-d i-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetraidro-l-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou - 6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou A-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexaidro-l-, -3- ou -4- 30 piridazinila, hexaidro-l-, -2-, -4- ou -5-pirimidiniia, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1 ,2,3,4-tetraidro- 1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-

- h idro-2H-benzo-1 ,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3-metilenodioxi- fenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, . 3,4-(difluorometüenodióxi)fenila, 2,3-di-hidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2- oxometilenodióxi)fenila ou da mesma forma 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodio- 5 xepin-6- ou -7-ila, além d isso preferivelmente 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3- di-hidro-2-oxofuranila, 3,4-di-hidro-2-oxo-1 H-quinazolinila, 2,3-di-hidrobenzo- xazolila, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2,3-di-hidrobenzimidazolila, 1 ,3-di- hidroindol, 2-oxo-1,3-di-hidroindol ou 2-oxo-2,3-d j-hidrobenzimidazo|j|a.

Het particularmente preferivelmente denota um heterociclo mo- lO nocÍcIico aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que pode ser não substituído ou mono- ou dissubstituido por [C(R5)2]nHet1, >

Het muito particularmente preferivelmente denota pirazolila, piri-

- diniia, pirimidinila, furila, tienila, oxazolila, oxadiazoiila, imidazolila, pirrolila ou isoxazolila, onde os radicais podem da mesma forma ser mono- ou dissubsti- 15 tuídos por [C(R5)2]nF{et', Het1 preferivetmente denota piperidinila, pjrro|idini|a, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais podem da mesma forma ser mono- ou dissubstituídos por =0 e/ou A.

Het1 muito particularmente preferivelmente denota piperidinila, 20 pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser monossubstituídos por A.

D preferivelmente denota tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pir- rold i-ila, oxazoldi-ila, isoxazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, pirazoldi-ila, imidazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, 25 onde os radicais também podem ser mono-, di- ou trissubstituídos por Hal e/ou A, mu ito particularmente preferivelmente tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furan- di-ila, pirroldi-ila, oxazoldi-ila, isoxazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, pirazoldi-ila, imi- dazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou piri- midinadi-ila. 30 Hal preferivelmente denota F, Cl ou Br, porém da mesma forma I, particularmente preferivelmente F ou Cl.

Ao longo da invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro.

W « Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- " rais e podem ocorrer, portanto em várias formas estereoisoméricas. A fórmu- 5 la I abrange todas estas formas. Consequentemente, a invenção refere-se, em particular, aos compostos da fórmula I, em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas la a ll, que 10 conformam-se à fórmula I e, em que os radicais não designados mais deta- lhadamente têm o significado indicado para a fórmula I, porém, em que - em la R' denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, N(R5)2, CON(R'), 6' ou NR'[C(R5)2]nAr; em lb R2 denota [C(R')2]nHet ou O[C(R')2]pN(R')2; 15 em lc R3 denota H ou metila; em ld Ar denota fenila; em le A denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, 20 e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O; em lf R' denota H; em lg Het denota um heterociclo monocíclico aromático ten- do 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono- 25 ou dissubstituídos por [C(R5)2]nHet1; em lh Het denota pirazolila, piridinila, pirimidinila, furila, tieni- la, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila ou isoxazo|j]a, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por [C(R5)2]nHet1; em jj Het1 denota piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, pipera- 30 zinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por =0 e/ou A; em lj D denota tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-

ila, oxazoldi-ila, isoxazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, pirazoldi-ila, imidazo|dj-i|a, tia-

diazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila,

onde os radicais também podem ser mono-, di- ou trissubstitui-

dos por Hal e/ou A;

5 em lk R' denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, N(R'),, CON(R5)2 ou NR5[C(R')2]nAr,

R' denota [C(R5)2]nHet ou O[C(R')2]pN(R5)2,

R3denota H ou metila,

R4 denota H,

R'denota H ou A',

A denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 áto-

mos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituidos por F, e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, A' denota alquila não ramificada ou ramificada que tem 1-6 áto- mos de C, nos quais 1-5 átomos de H podem ser substituidos por F, Ar denota fenila, Het denota um heterociclo monocíclico aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono- ou dis- substituídos por [C(R5)2]nHet1, Het' denota piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, o- xazoiidinila ou imidazo]idinj|a, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por =0 e/ou A, D denota tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-ila, oxazoldi- ila, isoxazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, pirazoldi-ila, im idazoldi-ila, tiadiazoldi4la, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, onde os radicais também podem ser mono-, di- ou trissubstituí- dos por Hal e/ou A, Hal denota F, Cl, Br ou I, ndenotaO,1,2,3ou4, p denota 2, 3, 4, 5 ou 6;

em Il R' denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, N(R'),, CON(R'), ou NR' [C(R5)2]nAr,

R2 denota [C(R5)2]nHet ou O[C(R5)2]pN(R5)2,

5 R3 denota H ou metila, R4 denota H, R5 denota H ou A',

A denota alquila não ramificada ou ramificada que tem 1-6 áto- mos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituldos por O, A' denota alquila não ramificada ou ramificada que tem 1-6 áto- mos de C, Ar denota fenila, Het denota pirazolila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, oxazoli- la, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila ou isoxazdila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por [C(R5)2]nHet1, Het1 denota piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, 0- xazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser monos- substituídos por A, D denota tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-ila, oxazoldi- ila, isoxazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, pirazoldi-ila, imidazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, Hal denota F, Cl, Br ou I, ndenotaO,1,2,3ou4, p denota 2, 3 ou 4; e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

Os compostos da fórmula I e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação, além disso, são preparados por métodos co- nhecidos de per si, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Me- thods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser pre- . W cisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações.

O uso também pode ser feito aqui de variantes conheci- 5 das de por si, que não são mencionadas aqui mais detalhadamente.

Compostos da fórmula j, podem ser obtido preferivelmente rea- gindo-se um composto da fórmula ll com um composto da fórmula lll.

Nos compostos da fórmula ll!, L preferivelmente denota OH, Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exem- lO plo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfoMóxi, que têm 1-6 áto- mos de C (preferivelmente metilsulfonilóxi ou trjf|uorometi|su|fonj|óxj) ou aril- - sulfonilóxi, que tem 6-10 átomos de C (preferivelmente fenil- ou p-tolilsul-

- fonilóxi). A reação geralmente é realizada na presença de um agente de 15 ligação ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietila- mina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.

A adição de um hidróxido de metal de álcali ou alcalinoterroso, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco dos metais de álcali ou alcalinoterrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, tam- 20 bém podem ser favoráveis.

Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está en- tre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de - 30° e 140°, normalmente entre 0° e 100°, em particular entre cerca de 60° e cerca de 90°. 25 Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tal como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbone- tos cIorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de car- bono, clorofórmio ou diclorometano; alcoóis, tal como metanol, etanol, iso- propanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tal como dietil éter, 30 di-isopropil éter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tal como monometil ou monoetil éter de etileno glicol, dimetil éter de etileno glicol (di- glima): cetonas, tal como acetona ou butanona; amidas, tal como acetamida,

dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como aceton itrila; sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO); dissutfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tal como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila ou mis- 5 turas dos referidos solventes.

Preferência particular é dada ao etanol, tolueno, dimetoxietano ou THF.

Preferência particular é dada à reação com trifenilfosfina e um azodicarboxilato se L denotar OH nos compostos da fórmula ll!. 10 Neste caso, a reação é realizada preferivelmente em THF em temperaturas entre -15 e 5°. « Compostos da fórmula I podem ser, além disso preferivelmente

- obtidos convertendo-se um radical R1 e/ou R2 em outro radical R1 e/ou R2, por 15 i) substituição de um halogênio ou grupo hidroxila por um radical de alquila, um radical heterocíclico ou um radical de arila, jj) conversão de um grupo carboxila em uma amida, iii) alquilação de uma amina, iv) eterificação de um grupo hidroxila. 20 A troca de um átomo de halogênio é realizada preferivelmente sob as condições de um acoplamento de Suzuki.

Além disso, grupos amino livres podem ser acilados de uma ma- neira convencional usando um anidrido ou cloreto ácido ou alquilados usan- do um haleto de alquila não substituído ou substituído, vantajosamente em 25 um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em temperaturas entre -60 e +30", Os compostos das fõrmulas I podem, além disso ser obtidos li- berando-os de seus derivados funcionais por solvólise, em particular hidróli- 30 se ou por hidrogenólise.

Materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspon-

dentes em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, preferivel- mente aqueles que transportam um grupo de proteção de amino em vez de » um átomo de H ligado a um átomo de N, por exemplo, aqueles que adap- " tam-se à fórmula I, porém contém um grupo NHR' (em que R' denota um 5 grupo de proteção de amino, por exemplo, BOC ou CBZ) em vez de um gru- po NH2. Além disso, preferência é dada aos materiais de partida que transportam um grupo de proteção de hidroxila em vez do átomo de H de um grupo hidroxila, por exemplo, aqueles que adaptam-se à fórmula I, porém 10 contém um grupo R"O-fenila (em que R" denota um grupo de proteção de hidroxila) em vez de um grupo hidroxifenila. ©

Também é possível para uma pluralidade de grupos amino e/ou

- hidroxila protegidos idênticos ou diferentes estar presentes na molécula do material de partida.

Se os grupos de proteção presentes são um diferente do 15 outro, eles podem em muitos casos ser clivados seletivamente.

O termo "grupo de proteção de amino" é conhecido em termos gerais e refere-se a grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, porém são fáceis de remover depois que a reação quimica desejada fosse realizada em outro lugar na molécula. 20 Típicos de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não substituídos ou substituídos.

Uma vez que o grupo de pro- teção de amino são removidos depois da reação desejada (ou sequência de reação), seu tipo e tamanho não é além disso crucial; entretanto, preferência é dada àqueles tendo 1-20, em particular 1-8, átomos de C.

O termo "grupo 25 acila" deve ser entendido no mais amplo sentido com relação ao presente processo. lsto inclui grupos acila derivados de ácidos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos carboxílicos ou ácidos sulfônicos, e, em particu- lar, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralcoxicarboni- la.

Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, tais como acetila, propionila, 30 butirila; aralcanoíla, tal como fenilacetila; aroíla, tal como benzoíla ou tolila; ariloxialcanoíla, tais como POA; alcoxicarbonila, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC, 2-iodoetoxicarbonila; aral-

coxicarbonila, tal como CBZ ("carbobenzóxi), 4-metoxibenziloxicarbonila,

H FMOC; arilsulfonila, tal como Mtr, Pbf ou Pmc. Grupos de proteção de amino preferidos são BOC e Mtr, além disso CBZ, Fmoc, benzila e acetila. O termo "grupo de proteção de hidroxila" é igualmente conheci- 5 do em termos gerais e refere-se a grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações quimicas, porém são fáceis de remover depois que a reação química desejada foi realizada em outro lugar na molé- cula. Típicos de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não substi- tuídos ou substituídos supracitados, além disso da mesma forma grupos al- lO quila. A natureza e tamanho dos grupos protetores hidroxila não são cruciais uma vez que eles são novamente removidos após a reação química deseja- da ou sequência de reação; preferência é dada a grupos tendo 1-20, em par- · ticular 1-10, átomos de C. Exemplos de grupos protetores hidroxila são, inter a/ia, terc-butoxicarbonila, benzila, p-nitrobenzoila, p-toluenossulfonila, terc- 15 butila e acetila, onde benzila e terc-butila são particularmente preferidas. Os grupos COOH em ácido aspártico e ácido glutâmico são protegidos preferi- velmente na forma de seus ésteres de terc-butila (por exemplo, Asp(O8ut))- Os compostos da fórmula I são liberados de seus derivados fun- cionais - dependendo do grupo de proteção usado - por exemplo usando 20 ácidos fortes, vantajosamente usando TFA ou ácido perclórico, porém da mesma forma usando outros ácidos inorgânicos fortes, tal como ácido clorí- drico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácido tricloroacético ou ácidos sulfônico, tais como ácido benzeno ou p-tolue- nossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possÍvel, porérn 25 nem sempre necessário. Solventes inertes adequados são preferivelmente orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, tal como ácido acético, éteres, tal como tetraidrofurano ou dioxano, amidas, tal como DMF, hidrocarbonetos halogenados, tal como diclorometano, além disso da mesma forma alcoóis, tal como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Misturas dos solventes an- 30 teriormente mencionados são além disso adequadas. TFA é preferivelmente usado em excesso sem adição de um soívente adicional, ácido perclórico é preferivelmente usado na forma de uma mistura de ácido acético e ácido perclórico a 70% na relação 9:1. As temperaturas de reação para a clivagem estão vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50°, preferivelmente entre *" 15 e 30° (temperatura ambiente). Os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr podem, por exemplo, ser 5 preferivelmente clivados usando TFA em diclorometano ou usando HCl a aproximadamente 3 a 5 N em dioxano a 15-30°, o grupo FMOC pode ser clivado usando uma solução de aproximadamente 5 a 50% de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF em 15-30°. O grupo tritila é empregado para proteção dos aminoácidos his- lO tidina, asparagina, glutamina e cisteína.

A remoção é realizada, dependendo do produto final desejado, usando TFA/tiofenol a 1O°/o onde o grupo tritila é + clivado de todos os referidos aminoácidos, no uso de TFA / anisoi ou TFA /

- tioanisol apenas o grupo tritila de His, Asn e Gln é clivados, considerando que permanece na cadeia lateral de Cys. 15 O grupo Pbf (pentametilbenzofuraniia) é empregado para a pro- teção de Arg.

A remoção é realizada, por exemplo, usando TFA em dicloro- metano.

Grupos de proteção hidrogenoliticamente removíveis (por exem- plo, CBZ ou benzila) podem ser clivados, por exemplo, por tratamento com 20 hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente em um suporte, tal como car- bono). Solventes adequados aqui são aqueles indicados acima, em particular, por exemplo, alcoóis, tal como metanol ou etanol ou amidas, tal como DMF.

A hidrogenólise é geralmente realizado em temperaturas entre cerca de 0 e 100° 25 e pressões entre cerca de 0,1 e 20 MPa (1 e 200 bar), preferivelmente a 20- 30° e 0,1 - 1 MPa (1-10 bar). A hidrogenólise do grupo CBZ sucede-se bem, por exemplo, em Pd/C a 5 a 1O°/o em metanol ou usando formiato de amô- mio (em vez de hidrogênio) em Pd/C em metanol/DMF a 20-30°. Sais farmacêuticos e outras formas 30 Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma de não sal final.

Por outro Iado, a presente invenção da mesma forma abrange o uso destes compostos na forma de seus sais

- farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos

W orgânicos e inorgânicos e bases, por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são preparadas na maioria das vezes por métodos convencionais. Se o 5 composto da fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequa- dos pode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada para produzir o sal de adição de base correspondente. Por exemplo, tais bases são hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hi- dróxido de sódio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinoterroso, tais 10 como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgâ- . nicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da fórmula I estão igualmente incluídos. No caso de certos compostos da fórrnula I, sais de adição de ácido podem ser formados 15 tratando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuti- camente aceitáveis, por exemplo haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfato e simiiares, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, 20 toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais cor- respondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, ma- leato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Conse- quentemente, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem o seguinte: acetato, adipato, alginato, argi- 25 nato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoa- to, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, d i-hidrogenofosfato, dinitro- benzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glicoeptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, 30 hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidreto, 2-hidroxietanossulfonato , iodeto, isetionato, isobutira- to, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,

metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfo- nato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, feni- .- lacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém isto não repre- senta uma restrição. 5 Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a in- venção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (lll), ferro (ll), lítio, magnésio, manganês (lll), manganês (Il), potássio, sódio e zinco, porém não são pretendidos para representas uma restrição.

Dos sais acima men- cionados, é dada preferência a amônio; os sais de metal de álcali, sódio e 10 potássio, e os sais de metal alcalinoterroso, cálcio e magnésio.

Sais dos compostos da fórmula I, que são derivados de bases não tóxicas orgânicas . farmaceuticamente aceitáveis incluem, sais de aminas primárias, secundá-

- rias e terciárias, aminas substituídas, da mesma forma incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas permutadora 15 de Íon básicas, por exemplo, arginina, betaina, cafeína, cloroprocaína, coli- na, N,N'-dibenzilaetilenodiamina (benzatina), d icicloexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetano!, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etileno- diamina, N-etilmorfolina, N-etiipiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glica- 20 mina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, puri- nas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém isto não é pretendido para representar uma restrição.

Compostos da presente invenção que contém grupos contendo 25 nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como hale- tos de (C1-C4)a|quj[a, por exemplo, cIoreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1-C4)a|quj|a, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10-C18)a|quila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de 30 ari|(C1-C4)a|qui|a, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. l- gualmente, compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.

Os sais farmacêuticos supracitados que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissuccina- . to, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicila- 5 to, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém isto não é pretendido para representar uma restrição.

Preferência particular é dada a cloridrato, dicloridrato, bromidra- to, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.

Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula I 10 são preparados pondo a forma de base livre em contato com uma quantida- de suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma manei- ra convencional.

A base livre pode ser regenerada pondo a forma de sal em

- contato com a base e isolando a base livre de uma maneira convencional, As formas de base livre diferem em um certo aspecto, das formas de sal cor- 15 respondentes dos mesmos, com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes poIares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais do contrário correspondem às respectivas formas de base livre dos mesmos.

Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamen- 20 te aceitáveis dos compostos da fórmula l são formados com metais ou ami- nas, tais como metais de álcali e metais alcalinoterrosos ou aminas orgâni- cas.

Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio.

Aminas orgâ- nicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocalna, colina, die- tanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procalna, 25 Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados pondo a forma de ácido Iivre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional.

O ácido livre pode ser regenerado pondo a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma ma- 30 neira convencional.

As formas de ácido livre diferem do mesmo com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo corres-

pondem às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.

Se um composto de acordo com a invenção contiver mais de um . grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção da mesma forma abrange sais múltiplos.

Por exemplo, as formas 5 de sal múltiplas tipicas incluem, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumi- na, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém isto não é pretendido para repre- sentar uma restrição.

Com respeito a isso declarado acima, pode ser visto que a ex- pressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto, é conside- lO rada como referindo-se a um ingrediente ativo que compreende um compos- to da fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal confere propriedades farmacocinéticas melhoradas sobre o ingrediente

- ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usada mais cedo.

A forma de sal farmaceu- 15 ticamente aceitável do ingrediente ativo, da mesma forma pode fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que não teve mais cedo e ainda pode ter uma influência positiva nos farmacodinâmicos deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia de terapêutica no corpo. 20 A invenção refere-se, além disso a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto da fórmula I e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma 25 de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina- da de ingrediente ativo por unidade de dosagem.

Por exemplo, uma tal uni- dade pode compreender 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, parti- cularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de uma composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administra- 30 ção e da idade, peso e condição do paciente ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compre- endem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem prMeridas são aquelas que

W compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima ou uma fração correspondente das mesmas de um ingrediente ativo. Além dis- so, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um 5 processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica, Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis- tração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluin- do bucal, sublingual ou transdérmico), vaginais ou parenterais (incluindo 10 subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações h podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica por, por exemplo, combinação do ingrediente ativo com O(S) - excipiente(s) ou adjuvante(s). Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral 15 podem ser administradas como unidades separadas, tal como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em lí- quidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espu- mosos; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de á- gua-em-óleo. 20 Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo po- de ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceutica- mente aceitável, tais como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados por fragmentação do composto até um tamanho fino 25 adequado e misturando isto com um excipiente farmacêutico fragmentado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aromatizante, conservante, dis- persante e corante pode estar igualmente presente. Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura de pó co- 30 mo descrito acima e carregando-se cápsulas de gelatina moldadas com isto. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da ope- ração de enchimento.

Um disintegrante ou solubilizante, tal como, por exem- - plo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem igualmen- te ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento depois 5 da cápsula ter sido tomada, Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrifican- tes e desintegrantes adequados, bem como corantes podem igualmente ser incorporados na mistura, Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçan- lO tes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acá- cia, tragacanto ou alginato de sódio, mecarboximetilcelulose, polietileno gli- . col, ceras, e similares.

Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem

- incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoa- to de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares.

Os desintegrantes 15 incluem, sem estarem restritos a estes, amido, meti|ce|u|ose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura de pó, granulando-se ou prensando-se a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensando-se a mistura inteira para produzir os comprimidos.

Uma mistura de pó é prepara- 20 da misturando-se o composto fragmentado em uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximeti|ce|u|ose, um alginato, gelati- na ou polivinil pirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exem- plo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal 25 quaternário, e/ou um absoNente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio.

A mistura de pó pode ser granulada umectando-a com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais de polímero e prensando-a através de uma peneira.

Como uma alternativa para granulação, a mistura 30 de pó pode ser conduzida através de uma máquina de comprimido produ- zindo pedaços de forma não uniforme, que são quebrados para formar os grânulos.

Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico,

- um sal de estearato, talco ou óieo mineral a fim ch" prevenir a aderência aos moldes de fundição de comprimido.

A mistura lubrificada é em seguida pren- . sada para produzir os comprimidos.

Os compostos de acordo com a inven- ção podem também ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre 5 e em seguida prensados diretamente para produzir os comprimidos sem rea- lizar as etapas de granulação ou prensagem a seco.

Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de verniz, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera podem estar presentes.

Os corantes podem ser adicionados a estes 10 revestimentos para poder diferenciar-se entre as unidades de dosagem dife- rentes.

Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixi-

- res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma determinada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada 15 do composto.

Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa com um sabor adequado, ao mesmo tempo que os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não tóxico.

Suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico.

Solubilizadores e emulsificadores, tais como, por exemplo, alcoóis isoestea- 20 rílicos etoxilados e éteres de po|ioxjeti|eno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tais como, por exemplo, óleo de hortelã ou adoçantes naturais ou sa- carina ou outros adoçantes artificiais e similares, podem ser adicionados i- gualmente.

As formulações de unidade de dosagem para administração oral 25 podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas.

A formulação da mesma forma pode ser preparada de um tal modo que a liberação seja es- tendida ou retardada, tais como, por exemplo, por revestimento ou inclusão de material de particulado em polímeros, cera e similares.

Os compostos da fórmula I e sais dos mesmos também podem 30 ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais co- mo, por exemplo, vesículas unilarnelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares.

Os lipossomas podem ser formados de

- vários fosfolipídios, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfa- tidilcolinas. ~ Os compostos da fórmula I e os sais dos mesmos podem da mesma forma ser Iiberados usando anticorpos monoclonais como veículos 5 individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas.

Os compos- tos podem da mesma forma ser acoplados aos polímeros solúveis como veí- culos de medicamento alvejados.

Tais polímeros podem abrangem polivinil- pirrolidona, copolímero de pirano, po|i-hjdroxipropi| metacrilamidofenol, poli- hidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de poIietileno, substituídos 10 por radicais de paknitoíla.

Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polimeros biodegradáveis que são adequados para alcan- çar a liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilácti- co, po|iépsi|on-capro|actona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, polia- cetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticu- 15 lados ou anfipáticos de hidrogéis.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes pa- ra contato estendido, íntimo com a epiderme do recipiente.

Desse modo, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, 20 como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos. 25 Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como unguento tópico ou creme.

No caso de formulação para produzir um unguento, o in- grediente ativo pode ser empregado com uma base parafínica ou misclvel em água.

Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para pro- 30 duzir um creme com uma base em creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao

" oIho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um velculo adequado, em particular um solvente aquoso.

Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem trociscos, pastilhas e antissépticos bucais. 5 Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal na qual a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, 10 que são administrados de maneira em que a inalação seja absorvida, isto é, por inalação rápida por meio das passagens nasais de um recipiente con- . tendo o pó sustentado próximo ao nariz.

Formulações adequadas para ad-

· ministração como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou 15 óleo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós ou névoas finamente particulados, que podem ser geradas por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossóis, ne- bulizadores ou insufladores. 20 Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi- nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas- tas, espumas ou formulações em spray.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa- renteral incluem soiuções de injeção estéreis aquosas e não aquosas com- 25 preendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e soIutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compre- ender meios de suspensão e espessantes.

As formulações podem ser admi- nistradas em recipientes de dose única ou de múltiplas doses, por exemplo, 30 ampolas e frasconete selados, e armazenadas em estado seco por conge- lamento (liofiiizado), de forma que apenas a adição do llquido de portador estérii, por exemplo água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso ser necessário. Soluções e suspensões de injeção preparadas de 6 acordo com a receita podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e .

comprimidos. Está subentendido que, além dos constituintes particularmente 5 mencionados acima, as formulações podem da mesma forma compreender outros agentes habitual na técnica com respeito ao tipo particular de formu- Iação; desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para ad- ministração oral podem compreender sabores. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da 10 fórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua severidade, a . natureza da formulação e o método de administração, e é finalmente deter- - minada pelo doutor ou veterinário de tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de 15 crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou mama, geral- mente está na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (ma- mífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um ma- mífero adulto que pesa 70 kg, está normalmente entre 70 e 700 mg, onde 20 esta quantidade pode ser administrada como uma única dose por dia ou normalmente em uma série de doses parciais (tais como, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisi- oIogicamente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da 25 quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima. A invenção refere-se, além disso a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto de fórmula 1 e/ou sais farmaceuticamente 30 utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo mis'turas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medica- mento.

- A invenção da mesma forma refere-se a um conjunto (kit) con-

W sistindo em pacotes separados de .

(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo 5 misturas dos mesmos em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me- dicamento. O conjunto compreende reclpientes adequados, tais como cai- xas, frascos individuais, bolsas ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, 10 compreender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade efi- caz de um cornposto da fórmula l e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medi- 15 camento em forma dissolvida ou liofilizada.

USO Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati- vos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para humanos, no trata- mento de doenças induzidas por tirosina quinase. Estas doenças incluem a 20 proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ou angiogê- nese) que promove o crescimento de tumores sóIidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares). A presente invenção abrange o uso dos compostos da fórmula I 25 e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Carcinomas prefe- ridos para o tratamento originam-se do grupo carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma laríngeo e carcinoma de pulmão. Um grupo adicional de formas 30 preferidas de câncer é leucemia monocítica, carcinoma adenopulmonar, car- cinoma pulmonar de pequenas células, câncer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.

- Também abrangido é o uso dos compostos de acordo com a rei-

K vindicação 1 de acordo com a invenção e/ou sais fisiologieamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença na qual a angiogênese está implicada. 5 Uma tal doença na qual a angiogênese está implicada é uma doença ocular, tais como vascularização retinal, retinopatia diabética, dege- neração macular induzida pela idade e similares. O uso de compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente acei- táveis e soIvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o 10 tratamento ou prevenção de doenças infiamatórias da mesma forma inclu- em-se no escopo da presente invenção. Exemplos de tais doenças inflama- . tórias incluem artrite reumatoide, psoriase, dermatite de contato, reação por - hipersensibilidade atrasada e similares. Também abrangido é o uso dos compostos da fórmula I e/ou 15 sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um me- dicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença induzida por tiro- sina quinase ou uma condição induzida por tirosina quinase em um mamífe- ro, em que para este método uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a ínvenção é administrada a um mamífero doente 20 em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença especifica e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica sern esforço indevido. A presente invenção da mesma forma abrange o uso dos com- postos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos 25 mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou pre- venção de vascularização retinal. Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças oculares, tais como retinopatia diabética e degeneração macular induzido pela idade, são da mesma maneira parte da invenção. O uso para o tratamento ou pre- 30 venção de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato e reação por hipersensibilidade atrasada, bem como o tratamento ou prevenção de patologias ósseas do grupo osteossarcoma,

osteoartrite e raquitismo, da mesma maneira incluem-se no escopo da pre- sente invenção. - A expressão "condições ou doenças induzidas por tirosina qui- nase" referem-se às condições patológicas que dependem da atividade de 5 uma ou mais tirosina quinases.

Tirosina quinases participam diretamente ou indiretamente nas séries de reações de transdução de sinal de uma varieda- de de atividades celulares, incluindo proliferação, adesão e migração e dife- renciação.

As doenças associadas com atividade de tirosina quinase incluem a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica que pro- lO move o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopa- tia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares) e infla- mação (psoríase, artrite reumatoide e similares). Os compostos da fórmula ! podem ser administrados a pacientes para o tratamento de câncer, em particular tumores de crescimento rápido. 15 A invenção desse modo refere-se ao uso de compostos da fór- mula I, e sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibição, regula- ção e/ou modulação da transdução de sinal de quinase desempenha um 20 papel.

Preferência é dada aqui à Met quinase.

Preferência é dada ao uso de compostos da fórmula l, e sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo mis- turas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medica- 25 mento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibição de tirosina quinases pelos compostos de acordo com a reivindicação 1. Preferência particular é dada ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibi- ção de Met quinase pelos compostos de acordo com a reivindicação 1. 30 Preferência especial é dada ao uso para o tratamento de uma doença onde a doença é um tumor sóiido.

O tumor sólido é selecionado preferivelmente a partir do grupo de tumores do pulmão, do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos a rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, da cerviz, da tireoide, do intestino, do figado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe. 5 O tumor sólido é, além disso, preferivelmente selecionado a par- tir do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de pe- quenas células, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.

Preferência é, além disso, dada ao uso para o tratamento de um 10 tumor sangulneo e do sistema imune, preferivelmente para o tratamento de um tumor selecionado a partir do grupo de Ieucemia mieloide aguda, leuce- - mia mieloide crônica, e/ou leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

Os compostos descritos da fórmula I podem ser administrado em 15 combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer.

Quando aqui usado, o termo "agente anticâncer" refere-se a qualquer agente que é adrninistrado a um paciente com câncer com a finali- dade de tratar o câncer.

O tratamento anticâncer definido aqui pode ser aplicado como 20 uma terapia exclusiva ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia.

Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais dentre as seguintes categorias de agentes antitu- mor: (j) agentes antiproliferativos/antineoplásicos/de dano ao DNA e 25 combinações dos mesmos, quando usados na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, cloroambucila, bussulfano e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5- fluorouracila e tegafur, raltitrexede, metotrexato, citosina arabinosídeo, hi- 30 droxiureia e gencitabina); antibióticos antitumour (por exemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idar- rubicina, mitomicina-C, dactinomicina e m itramicina); agentes antimitóticos

(por exemplo, vinca alcaloides, como vincristina, vimblastina, vindesina e vinorrelbina, e taxoides, como taxol e taxotero); inibidores de topoisomerase . (por exemplo, epipodofiíotoxinas, como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecana, irinotecana e camptotecina) e agentes de diferenciação celular 5 (por exemplo, ácido all-trans-retindco, ácido 13-cis-retinoico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, tais como antioestrogênios (por exem- plo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), sub- reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrante), antian- drogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ci- IO proterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo,

, gosserrelina, leuprorrelina e busserrelina), progesteronas (por exemplo, ace- tato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol,

- Ietrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, tal como finaste- rida; 15 (iii) agentes que inibem a invasão de célula cancerígena (por e- xemplo, inibidores de metaloproteinase, como marimastate e inibidores da função do receptor de ativador de plasminogênio de uroquinase); (iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do re- 20 ceptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastu- zumabe [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximabe [C225]), inibidores de farnesil transferase, inibidores de tirosina quinase e inibidores de seri- na/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de cresci- mento epidérmico (por exemplo, inibidores tirosina quinase da família de 25 EGFR, tais como N-(3-c|oro-4-f|uorofeni|)-7-metóxi-6-(3-morfo|inopropóxi) qu inazolin-4-amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis-(2-metoxie- tóxi)quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSl-774) e 6-acri|amido-N-(3-c|oro-4- f|uorofeni|)-7-(3-morfo|inopropóxi)quinazo|in-4-amina (Cl 1033)), por exem- plo, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta e por 30 exemplo inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; (v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo

- do fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumabe [A- vastin¶, compostos tais como aqueles descritos nos pedidos de patente in- - ternacionais publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam através de outros mecanismos (por 5 exemplo, linomida, inibidores da função de avf33 integrina e angiostatina); (vi) agentes de dano ao vaso, tais como combretastatin A4 e li- bras de com descreveram em pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; 10 (vii) terapias antissentido, por exemplo, aquelas que estão dire- cionadas aos aivos listados acima, tal como lSlS 2503, um antissentido anti- . Ras; (viii) métodos de terapia gênica, incluindo, por exemplo, métodos para substituições de genes anormais, tais como métodos de p53 anormal 15 ou BRCAI ou BRCA2 anormal, GDEPT (terapia de profármaco de enzima direcionada ao gene), tais como aqueles usando citosina deaminase, timidi- na quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, e métodos para au- mentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tais como terapia gênica de resistência a múltiplos fármacos; e 20 (ix) métodos imunoterapêuticos, incluindo, por exemplo, métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células de tumor do paciente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, inter- leucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos, méto- dos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes 25 transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas por citocina, mé- todos usando linhagens celulares de tumor transfectadas por citocina, e mé- todos usando anticorpos anti-idiotípicos. Os medicamentos de Tabela 1 abaixo são preferivelmente, po- rém não exclusivamente, combinados com os compostos da fórmula I.

30

Tabela 1 Agentes de alquj|a-: Ciclofosfamida Lomustina ção I Busulfan Procarbazina I lfosfamida Altretamina Melfalane Estramustina fosfato Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Streptozocina Clorambucií Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina

Agentes de Platina Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatin Lobaplatin (Aetema) Carboxifta|atop|atinumTetrap|a- Satraplatin (johnson Mat- tin they) Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La lproplatin Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabólitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Deoxicoformicina 5-Fluoruracil Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clordesoxiadenosina Raltitrexeda 6-Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabina Clofarabina (Bioenvision) 2-Fluordesoxicitidina lrofulven (MGl Pharma) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Ro- che) ldatrexato Etinilcitidina (Taiho )

Tabela 1 lnibidores de topoi- Amsacrina Rubitecan (SuperGen) somerase Epirrubicina Exatecan mesilato (Daiichi) Etoposídeo Quinamed (ChemGenex) Teniposídeo ou Mitoxantrona Gimatecan (Sigma- Tau) lrinotecana (CPT-ll) Diflomotecan (Beaufour- 7-Etik1O-hidroxicamptotecina lpsen)

Topotecan TAS-103 (Taiho)

Dexrazoxanet (TopoTarget) Elsamitrucin (Spectrum)

Pixantrona (Novuspharrna) J-107088 (Merck & Co)

Rebeccamicina análogo (Exe- BNP-1350 (BioNumerik) lixis) CKD-602 (Chong Kun BBR-3576 (Novuspharrna) Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibióticos antitu- Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafide mor Doxorrubicina (Adriamicina) Azonafide Deoxirrubicina Antrapirazol Valrubicina Oxantrazol Daunorrubicina (Daunomycin) Losoxantrona Epirrubicina Sulfato de Bleomicina Terarrubicina (Blenoxan) Ácido de Bleomicina ldarrubicina Rubidazona Bleomicina A

Plicamicinpa Bleomicina B

Porfiromicina Mitomicina C

Cianomorfolinodoxorrubicina MEN-10755 (Menarini)

Mitoxantron (Novantron) GPX-l 00 (Gem Pharma- ceuticals)

Agentes antimitóti- Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmith- cos Docetaxe! Kline)

Colchicina E7010 (Abbott)

Vinblastina PGJXL (Cell Therapeu-

Tabela 1 Vincristina tics)

Vinorelbina IDN 5109 (Bayer)

Vindesine A 105972 (Abbott)

Dolastatina 10 (NCl) A 204197 (Abbott)

Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF)

Mivobulina (Warner-Lambert) D 24851 (ASTA Medica)

Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai)

RPR 109881A (Aventis) Combretastatina A4 (BMS)

TXD 258 (Aventis) lso-homo-halichondrina-B (PharmaMar) Epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) Criptoficina 52 (Eli Lilly) !DN-5109 (lndena) Vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient Neuro- Auristatina PE (Teikoku Hor- Pharma) mone) Azaepotilona B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4- Profármaco (OXi- BMS 188797 (BMS) GENE) Taxoprexina (Protarga) Ddastatin-lO (NrH) CA-4 (OXÍGENE)

lnibidores de aro- Aminoglutetim ida Exemestano matase Letrozole Atamestano (BioMedicines) Anastrazole YM-511 (Yamanouchi) Formestano lnibidores de timidi- Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) lato sintase ZD-9331 (BTG) CoFactor'" (81oKeys)

Antagonistas de Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter lnter- DNA Glufosfamida (Baxter lnternati- national) onal) Apaziquona (Spectrum

Tabela 1 Albumin + 32P (lsotope Soluti- Pharmaceuticals) ons) O6-Benzilguanina (Pali- Timectacina (New8iotics) gent) Edotreotid (Novartis)

lnibidores de farne- Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnibe (Johnson & siltransferase lonafamib (Schering-Plough) johnson) Peri|i|á|coo] (DOR Bio- BAY-43-9006 (Bayer) Pharma)

lnibidores de bom- CBT-I (CBA Pharma) Zosuquidar- Tricloridrato ba Tariquidar (Xenova) (Eli Lilly)

MS-209 (Schering AG) Dicitrato de Biricodar (Ver- tex)

lnibidores de histo- Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiioximetilbutirato na acetiltransferase SAHA (Aton Pharma) (Titan) Depsipeptídeo (Fujisawa) MS-275 (Schering AG)

lnibidores de meta- Neovastat (Aeterna Laboratori- CMT -3 (CollaGenex) loproteinase / es) BMS-275291 (Celltech) tnibidores de ribo- Marimastat (British Biotech) Tezacitabina (Aventis) nucleosÍdeo reduta" Maltolato de Gallium (Titan) Didox (Molecules for Heal- se Triapina (Vion) th)

Agonistasl antago- Virulizina (Lorus Therapeutics) Revimida (Celgene) nistas de TNF-alfa CDC-394 (Celgene)

Antagonistas do Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) receptor de endote" ZD-4054 (AstraZeneca) lina-A

Agonista dos recep- Fenretinida (Johnson & john- Alitretinoin (Ligand) tores do ácido reti- son) noico LGD-1550 (Ligand)

Tabela 1 lmunomoduladores lnterferon Terapia de Dexosoma Oncofago (Antigenics) (Anosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Vacina de Adenocarzinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVl BioPharma) Vacina de Câncer (lnter- JRX-2 (lmmuno-Rx) cell)

PEP-005 (Peplin Biotech) Norelina (Biostar)

Vacina de Synchrovax (CTL BLP-25 (Biomira) lmmuno) MGV (Progenics) Vacina de Melanoma (CTL lm- 13-Aletina (Dovetail) muno) CLL-Thera (Vasogen) Vacina de p21-RAS (GemVax)

Agentes hormonais Estrógenos Prednisona e anti-hormonais Estrógenos Conjugados Metilprednisolona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianisen Aminoglutetimida Clorotrianisen Leuprolida ldenestrol Cetrorelix Caproato de Hidroxiprogeste- Bicalutamida rona Flutamida Medroxiprogesterona Octreotídeo Testosterona Nilutamida Testosteronpropionato MitotanoP-04 (Novogen) Fluoximesterona 2-Metoxiestradiol (Entre- Metiltestosterona Med) Dietilstilbestrol Arzoxifen (Eli Lilly) Megestrol Tamoxifen Toremofin Dexametasona

Tabela 1 Agentes fotodinâ- I Talaporfina (Light Sciences) Pd- Bacteriofeoforbid (Ye- micos I Teralux (Theratechnologies) da) I Motexafin-Gadolinium (Phar- Lutetium- Texafirin (Phar- l macyclics) macyclics) Hipericin lnibidores de tirosi- lmatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) na quinase Leflunomida (Su- CEP- 701 (Cephalon) gen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol O Squalamina (Genaera) Trastuzumab (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (lmClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKl166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 (GlaxoSmithkhne) 1MC-1C11 (lmClone) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)

Vários agentes SR-27897 (inibidor de CCK-A, BCX-1777 (lnibidor de Sanofi-Synthelabo) PNP, BioCryst) Tocladesina (agonista de AMP Ranpirnase (Estimulantes cíclico, Ribapharm) de Ribonuclease, Alfacell) Alvocidib (inibidor de CDK, A- Galarrubicina (inibidor da ventis) sÍntese de RNA, Dong-A) CV-247 (lnibidor de COX-2-, lvy Tirapazamina (agente de Medical) redução, SRl lnternational) P54 (inibidor de COX-2, Phyto- N- Acetilcisteina (Agente pharm) de redução, Zambon) CapCe||'M (Estimulantes de R-Flurbiprofen (inibidor de CYP450, Bavarian Nordic) NF-capaB, Encore)

Tabela 1 GCS-IOO (antagonista de gal3, 3CPA (inibidor de NF- GlycoGenesys) capaB, Active Biotech) G17DT immunogen (lnibidor de Seocalcitd (agonista do gastrina, Aphton) receptor da Vitamina-D, Efaproxiral (Oxygenator, Allos Leo) Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA anta- Pl-88 (lnibidor de heparanase, gonista, TransMolecular) Progen) Eflornitina (inibidor de

Tesmilifen de ODC, ILEX Oncology) (Antagonista Histamina, YM BioSciences) Ácido minodrônico (Inibidor

Histamina (Agonista do recep- de Osteoclastos, Yama-

tor de histamina-H2, Maxim) nouchi)

Tiazofurin (lnibidor de IMPDH, lndisulam (Estimulantes de

Ribapharm) p53, Eisaí)

Cilengitida (Antagonista de in- Aplidin (PPT inibidor,

tegrina, Merck KGaA) PharmaMar)

SR-31747 (Antagonista de IL-1, Rituximab (Anticorpo Sanofi-Synthelabo) CD20, Genentech)

CCl-779 (inibidor de mTOR Gemtuzumab (anticorpo de quinase, Wyeth) CD33, Wyeth Ayerst)

Exisulind (inibidor de PDE-V, PG2 (Realçador de hema- Cell Pathways) topoese, Pharmagenesis)

CP-461 (lnibidor de PDE-V, lmmunol'" (lrrigação oral Cell Pathways) de Triclosan, Endo)

AG-2037 (lnibidor de GART, Triacetilurid ina (Profárma- Pfizer) co de uridina, Wellstat)

WX-UKI (Inibidor do ativador SN-4071 (Agente de sar- de plasminogênio, Wilex) coma, Signature BioScien- ce) PBl-1402 (Estimulantes de PMN, ProMetic LifeSciences) TransMID-107'" (lmmuno- toxine, KS Biomedix) Bortezomib (lnibidor de prote- assoma, Millennium) PCK-3145 (Promotor de apoptose, Procyon) SRL-172 (Estimulantes de célu- la T, SR Pharma) Doranidazole (Promotor de apoptose, PoIa) TLK-286 (Inibidor de glutationa- S-transferase, Telik) CHS-828 (cytotoxic agent, Leo) PT-lOO (Agonista do fator de Ácido trans-retinoico (Diffe-

Tabela 1 crescimento, Point Therapeu- rentiator, NIH) tiCS) MX6 (Promotor de apopto- Midostaurina (lnibidor de PKC, se, MAXIA) Novartis) Apomina (Promotor de a- Briostatina-l (Estimulantes de poptose, ILEX Oncology) PKC, GPC Biotech) Urocidina (Promotor de CDA-I! (Promotor de apoptose, apoptose, Bioniche) Everlife) Ro-31-7453 (Promotor de SDX-1O1 (Promotor de apopto- apoptose, La Roche) se, Salmedix) Brostalicina (Promotor de Ceflatonina (Promotor de apop- apoptose, Pharmacia) tose, ChemGenex)

Agentes de alquila- Ciclofosfamida Lomustin ção Busulfan Procarbazin lfosfamida Altretamin Melphalan Fosfato de Estramustina HexametilmelaminaTiotepa Mecloretamina Chlorambucil Streptozocina Dacarbazine Temozolomida Carmustine Semustina

Agentes de PIatina Cisplatin Carboplatina Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatin Lobaplatina (Aetema) Carboxiftalatoplatinum Satraplatina (johnson Mat- Tetraplatina they)

Ormiplatina BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) lproplatina SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabólitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Deoxicoformicina

Tabela 1 5-Fluoruracil Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clordesoxiadenosina Raltitrexede 6-Mercaptopurina Hydroxyurea 6-Thioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabina CIofarabina (Bioenvision) 2-Fluordesoxycytidine lrofulven (MGl Pharma) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Ro- ldatrexato che) Etinilcitidina (Taiho )

lnibidores de topoi- Amsacrina Rubitecan (SuperGen) somerase Epirrubicina Exatecan mesylate (Daii- Etoposideo chi)

Teniposídeo or Mitoxantrona Quinamed (ChemGenex)

lrinotecana (CPT-ll) Gimatecan (Sigma- Tau)

7-Etil-1O-hidroxicamptotecina Diflomotecan (Beaufour- lpsen) Topotecan TAS-103 (Taiho) Dexrazoxanet (TopoTarget) Elsamitrucin (Spectrum) Pixantrona (Novuspharrna) J-107088 (Merck & Co) Análogo da Rebeccamici- na(Exelixis) BNP-1350 (BioNumerik)

BBR-3576 (Novuspharrna) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibióticos antitu- Dactinomicina (Actinomycin D) Amonafldeo mor Doxorrubicina (Adriamycin) Azonafideo Deoxirrubicina Antrapirazol Valrubicina Oxantrazol Daunorrubicina (Daunomycin) Losoxantrona Eprirubicina Sulfato de Bleomici- Terarrubicina na(8lenoxan) Ácido de Bleomicina Idarrubicina

.Tabela 1

Rubidazon Bleomicina A Plicamycinp Bleomicina B Porfiromicina MitomicinaMEN-10755 Cianomorfolinodoxorubicina (Menarini)

M itoxantron (Novantron) GPX-lOO (Gem Pharma- ceuticals)

Agentes antimitóti- Paclitaxet SB 408075 (GlaxoSmith- cos Docetaxel Kline)

E7010 (Abbott) Colchicina PG-TXL (Cell Therapeu- Vinblastina tics) Vincristina IDN 5109 (Bayer) Vinorelbina A 105972 (Abbott) Vindesina A 204197 (Abbott) Dolastatina 10 (NCl) LU 223651 (BASF) Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica) Mivobulina (Warner-Lambert) ER-86526 (Eisai) Cemadotina (BASF) Combretastatina A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) lso-homo-halicondrin-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) Criptoficina 52 (Eli Lilly) !DN-5109 (lndena) Vinflunine (Fabre) AVLB (Prescient Neuro- Auristatina PE (Teikoku Hor- Pharma) mone) Azaepotilona B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-profármaco (OXÍGE- BMS 188797 (BMS) NE)

Taxoprexina (Protarga) Dolastatina-lO (NrH)

CA-4 (OX1GENE)

Tabela 1 lnibidores de aro- I Aminoglutetimida Exemestana matase I Letrozoi Atamestana (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestana lnibidores de timidi- Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) lato sintase ZD-9331 (BTG) CoFactor'" (Biokeys)

Antagonistas de Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter lnter- DNA Glufosfamida (Baxter lnternati- national) onal) Apaziquona (Spectrum Albumina + 32P (lsotope Solu- Pharmaceuticals) tions) O6-Benzilguanina (Pali- Timectacina (New8iotics) gent)

Edotreotideo (Novartis)

lnibidores de farne- Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnibe (Johnson & sil transferase Ionafarniba (Schering-Plough) Johnson)

BAY-43-9006 (Bayer) Peri|i|álcoo| (DOR Bio- Pharma)

Inibidores de bom- CBT-I (CBA Pharma) Zosuquidar- Tricloridrato ba Tariquidar (Xenova) (Eli Lilly)

MS-209 (Schering AG) Dicitrato de Biricodar (Ver- têx)

lnibidores de histo- Tacedinalina (Pfizer) Pivaloibximetilbutirato (Ti- naacetiltransferase SAHA (Aton Pharma) tan)

MS-275 (Schering AG) Depsipeptídeo (Fujisawa)

lnibidores de meta- Neovastat (Aeterna Laboratori- CMT -3 (CoIlaGenex) loproteinase es) BMS-275291 (Celltech) lnibidores de ribo- Marimastat (British Biotech) Tezacitabine (Aventis) nucleosídeo reduta" Maltoiato de Galiium (Titan) · se Didox (Molecules for Heal-

Tabela 1 Triapine (Vion) th)

Agonistasl antago- Virulizina (Lorus Therapeutics) Revimida (Celgene) nistas de TNF-alfa CDC-394 (Celgene)

Antagonistas do Atrasentana (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) receptor de endote" ZD-4054 (AstraZeneca) lina-A

Agonista dos recep- Fenretinida (johnson & john- Alitretinoin (Ligand) tores do ácido reti- son) noico LGD-1550 (Ligand)

lmunomoduiadores lnterferona Terapia de Dexosome (A- Oncofago (Antigenics) nosys)

GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer

Vacina de Adenocarzinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVl BioPharma) Vacina de Cancer (lnter- JRX-2 (lmmuno-Rx) cell)

PEP-005 (Peplin Biotech) Norelin (Biostar)

Vacina de Synchrovax (CTL BLP-25 (Biomira) lmmuno) MGV (Progenics) Vacina de Melanoma (CTL lm- 13-Aletina (Dovetail) muno) CLL-Tera (Vasogen) Vacina de p21-RAS (GernVax)

Agentes hormonais Estrógenos Prednisona e anti-hormonais Estrógenos Conjugados Etin- Metilprednisolona lestradiol Prednisolona Clorotrianisen Aminoglutetimida ldenestrol Leuprolide Caproato de Hidroxiprogeste" Goserelin rona Leuporelin

Iabe|a 1 Medroxiprogesterona Cetrorelix Testosterona Bicalutamida Testosteronpropionato Flutamida Fluoximesterona Octreotideo Metiitestosterona Nilutamida

Dietilstübestrol Mitotano Megestrol P-04 (Novogen) Tamoxifen 2-Metoxiestradiol (Entre- Med) Toremofin Arzoxifen (Eli Lilly) Dexametasone

Agentes fotodinâ- Talaporfin (Light Sciences) Pd-8acteriofeoforbid (Ye- micos Teralux (Theratechnolog ies) da)

Motexafin-Gadolinium (Phar- Lutetium-Texafirin (Phar- macyclics) macyclics) Hipericina lnibidores de tirosi- lmatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) na quinase Leflunomida (Su- CEP- 701 (Cephalon) gen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) MLN518 (Milienium) Erlotinib (Oncogene Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol O Squalamina (Genaera) Trastuzumab (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (lmClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PK!166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 (GIaxoSmithKline) IMC-1C11 (lmClone) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth)

Tabela 1

Vários agentes SR-27897 (inibidor de CCK-A, BCX-1777 (lnibidor de Sanofi-Synthelabo) PNP, BioCryst) Tocladesina (agonista de AMP Ranpirnase (Estimulantes cÍclico, Ribapharm) de Ribonuclease, Alfacell) Alvocidib (inibidor de CDK, A- Galarrubicina (inibidor da ventis) sÍntese de RNA, Dong-A) CV-247 (lnibidor de COX-2-, lvy Tirapazamina (agente de Medical) redução, SRl lnternationa!) P54 (inibidor de COX-2, Phyto- N-Acetylcystein (Agente de pharm) redução, Zambon) CapCell'" (Estimulantes de R-Flurbiprofeno (inibidor de CYP450, Bavarian Nordic) NF-capaB, Encore) GCS-IOO (antagonista de gai3, 3CPA (inibidor de NF- GlycoGenesys) capa8, Active Biotech) G17DT immunogen (lnibidor de Seocalcitol (agonista do gastrina, Aphton) receptor da Vitamina-D, Efaproxiral (Oxygenator, Allos Leo) Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA anta- Pl-88 (Inibidor de heparanase, gonista, TransMolecuiar) Progen) Eflornitina (inibidor de Tesmilifeno (Antagonista de ODC, ILEX Oncology) Histamina, YM BioSciences) Ácido minodrônico (lnibidor Histamina (Agonista do recep- de Osteoclastos, Yama- tor de histamina-H2, Maxim) nouchi) Tiazofurina (lnibidor de IMPDH, Indisulam (Estimulantes de Ribapharm) p53, Eisai) Cilengitide (Antagonista de in- Aplidin (PPT inibidor, tegrina, Merck KGaA) PharmaMar) SR-31747 (Antagonista de IL-1, Rituximab (Anticorpo Sanofi-Synthelabo) CD20, Genentech) CCI-779 (inibidor de mTOR Gemtuzumab (anticorpo de quinase, Wyeth) CD33, Wyeth Ayerst) Exisulind (lnibidor de PDE-V, PG2 (Realçador de hema- Cell Pathways) topoese, Pharmagenesis) CP-461 (lnibidor de PDE-V, lmmunol'" (lrrigação oral Cell Pathways) de Triclosan, Endo)

Tab.ela 1 AG-2037 (lnibidor de GART, Triacetyluridina (Profárma- Pfizer) co de uridina, Wellstat) WX-UKI (lnibidor do ativador SN-4071 (Agente de sar- de plasminogênio, Wilex) coma, Signature BioScien- PBl-1402 (Estimulantes de ce) PMN, ProMetic LifeSciences) TransMID-107'" (Immuno- Bortezomib (Inibidor de prote- toxine, KS Biomedix) assoma, Millennium) PCK-3145 (Promotor de SRL-172 (Estimulantes de célu- apoptose, Procyon) la T, SR Pharma) Doranidazol (Promotor de TLK-286 (Inibidor de glutationa- apoptose, PoIa) S-transferase, Telik) CHS-828 (agente citotóxi- PT-lOO (Agonista do fator de co, Leo) crescimento, Point Therapeu- Ácido trans-retinoico (Diffe- tics) rentiator, NIH) Midostaurin (lnibidor de PKC, MX6 (Promotor de apopto- Novartis) se, MAXIA) Briostatin-l (Estimulantes de Apomina (Promotor de a- PKC, GPC Biotech) poptose, ILEX Oncology) CDA-II (Promotor de apoptose, Urocidina (Promotor de Everlife) apoptose, Bioniche) SDX-1O1 (Promotor de apopto- RO-31-7453 (Promotor de se, Salmedix) apoptose, La Roche) Ceflatonin (Promotor de apop- Brostalicina (Promotor de tose, ChemGenex) apoptose, Pharmacia) Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com a aju- da de distribuição simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Produtos de combinação deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.

ENSAIOS Os compostos da fórmula I descritos nos exemplos foram testa- dos pelos ensaios descritos abaixo e descobriu-se possuírem atividade inibi- dora de quinase. Outros ensaios são conhecidos da literatura e podem ser facilmente realizados pela pessoa versada na técnica (ver, por exemplo, Dhanabal e outro, Cancer Res. 59:189-197; Xin e outro, J. Biol. Chem.

274:9116-9121; Sheu e outros, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk e outro, Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone e outro, j. Natl. Cancer lnst. 52:413- ." 427; Nicosia e outros, ln Vitro 18:538- 549).

Medida da atividade de Met quinase 5 De acordo com os dados do fabricante (Met, active, Upstate, ca- talogue No. 14-526), Met quinase é expressa com a finalidade de produção de proteína em células de inseto (Sf21; S. frugiperda) e purificação cromato- gráfica de afinidade subsequente como proteína humana recombinante "ro- tulada por 6His de N-terminal" em um vetor de expressão de baculovírus. 10 A atividade de quinase pode ser medida usando vários sistemas de medida disponiveis. No método de proximidade de cintilação (Sorg e ou- tro, j. de Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), o método de f/ashp/ate ou - o teste de ligação de filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou pep- tideo como substrato é medida usando ATP radioativamente rotulado (32p, 15 ATP, '3p-ATp). No caso da presença de um composto inibidor, um sinal ra- dioativo reduzido ou absolutamente nenhum, pode ser detectado. Além dis- so, tecnologias de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTR-FRET) e polarização de fluores- cência (FP) podem ser usadas como métodos de ensaio (Sills e outro, j. of 20 Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Outros métodos de ensaio ELISA não radioativos usam fosfo an- ticorpos específicos (fosfo-ABs)- O fosfo anticorpo apenas liga o substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência usan- do um segundo anticorpo conjugado por peroxidase (Ross e outro, 2002, 25 Biochem. J.). Método de F/ashplate (Met quinase) As placas teste usadas são placas de microtítulo Flashplate® de 96 poços de Perkin Elmer (Cat. No. SMP200). Os componentes da reação de quinase descritos abaixo são pipetados na placa de ensaio. A Met quina- 30 se e o substrato poly Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados du- rante 3 hrs em temperatura ambiente com 33p-ATp radioativamente rotulado na presença e ausência das substâncias teste em um volume total de 100 µ1.

A reação é terminada usando 150 µ1 de uma solução de EDTA a 60 mM.

,. Depois da incubação durante mais 30 min. em temperatura ambiente, os sobrenadantes são filtrados com sucção, e as poços são lavadas três vezes com 200 µ1 de solução de NaCl 0,9% a cada tempo. A medida da radioativi- 5 dade ligada é realizada por meio de um instrumento de medição de cintila- ção (Topcount NXT, Perkin-Elmer). O valor total usado é a reação de quinase Iivre de inibidor. lsto deve estar aproximadamente na faixa 6000-9000 cpm. O valor zero farmaco- lógico usado é estaurosporina em uma concentração final de 0,1 mm. Os 10 valores inibidores (]C50) são determinados usando o programa RSl _ MTS.

W Condições reacionais de quinase por poço: 30 µ1 de tampão de ensaio . 10 µ1 de substância a ser testada no tampão de ensaio com 10% de DMSO 15 10 µ1 de ATP (concentração final 1 µM frio, 0,35 µCi de "P-ATP) 50 µ1 de mistura de Met quinase/substrato em tampão de ensaio; (10 ng de enzima/poço, 50 ng de pAGLT/poço) Soluções usadas: - Tampão de ensaio: 20 HEPES a 50 mM cloreto de magnésio a 3 mM ortovanadato de sódio a 3 µM cloreto de manganês(l1) a 3 mM ditiotreitol a 1 mM (DTT) 25 pH = 7,5 (a serfixado usando hidróxido de sódio) - Solução de interrupção: Titriplex lll a 60 mM (EDTA) m '3P-ATP: Perkin-Elmer; - Met quinase: Upstate, Cat. No. 14-526, Matéria-Prima 1 µg/1O 30 µ1; atividade de especificação 954 U/mg; - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6 : 2 : 5 : 1 : Sigma Cat. No. P1152 Testes ln vivo

. Procedimento experimental: Camundongos Balb/C fêmeas (cria-

.- dor: Charies River Wiga) tinham 5 semanas de idade na chegada.

Eles foram aclimados às nossas condições de cuidados durante 7 dias.

Cada camundongo foi subsequentemente injetado subcutaneamente na área pélvica com 4 mi- 5 lhões de células de TPR-Met/NIH3T3 em 100 µ1 de PBS (sem Ca++ e Mg++). Depois de 5 dias, os animais foram randomizados em 3 grupos, de forma que cada grupo de 9 camundongos tivesse um volunie de tumor médio de 110 µ1 (faixa: 55-165), 100 µ1 de veículo (metil celulose a 0,25%/tampão de acetato a 100 mM, pH 5,5) foram administrados diariamente ao grupo de controle, e 10 200 mg/kg de "A56" ou "A91" dissolvidos no veículo (volume igualmente a m 100 µllanimal) foram diariamente administrados aos grupos de tratamento, em cada caso através de tubo gástrico.

Depois de 9 dias, os de control tive- ' ram um volume médio de 1530 µ1 e a experiência foi terminada.

Medida do volume do tumor: O comprimento (L) e amplitude (B) 15 foram medidos usando um calibrador Vernier, e o volume de tumor foi calcu- |adoapartjrdafórmu|aLxBxB/2. Condições de manutenção: 4 ou 5 animais por gaiola, alimen- tando-se com alimento de camundongo comercial (Sniff). Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. 20 Nos seguintes exemplos, "preparação convencional" significa: água é adi- cionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é purificado por cromato- 25 grafia em sÍlica-gel por cristalização.

Valores de Rf em sÍlica-gel; eluente: acetato de etila/metanol 9:1. Espectrometria de massa (MS): El (ionização de impacto de elétron) M" FAB (bombardeio de átomo rápido) (M"H)" ESl (ionização por eletrovaporização) (M"H)" 30 APCI-MS (ionização química por pressão atmosférica - espec- trometria de massa) (M+H)". Espectrometria de massa (MS): EI (ionização de impacto de elétron) M"

FAB (bombardeio de átomo rápido) (M"H)" ESl (ionização por eletrovaporização) (M"H)" APCI-MS (ionização química por pressão atmosférica - espec- trometria de massa) (M+H)". 5 Métodos de HPLC: Método A: Gradiente: 4,5 min/fluxo: 3 ml/min 99:01 - 0:100 água +O,1%(vol.) de TFA: acetonitrila+0,1%(vol.) de TFA 0,0 a 0,5 min: 99:01 0,5 a 3,5 min: 99:01--> 0:100 3,5a4,5min: 0:100 Coluna: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4,6 Comprimento de onda: 220nm Método B: Gradiente: 4,2 min lfluxo: 2 ml/min 99:01 - 0:100 água + O,1%(vol.) de TFA: acetonitrila + O,1%(voI.) de TFA 0,0 a 0,2 min: 99:01 0,2 a 3,8 min: 99:01---> 0:100 3,8a4,2min: 0:100 Coluna: Chromolit Performance RP18e; 100 mm de comprimento, Diâmetro interno 3 mm Comprimento de onda: 220nm Tempo de retenção Tr em minutos [min]. Exemplo 1 A preparação de 2-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il] ben- zil}-6-fenilamino-2H-piridazin-3-ona ("Al") é realizada analogamente ao se- guinte esquema

NH,OH x HCl HO,,Á~ ~ , hojj NH, Aç,O HO,A~ ) N ll Ó " "N K,CO, Ó N, " || " í\ T- McOH OH ACOH O M-q mcoh r^i i " ~rj \N H2l'RaNi , io^jjy NH: yO H,SO, Õ N-q")" M,OH/ACOH Õ NH, O" j|·J Jk,- Y"b- "°YOY'j í = '°jrOY'} O N ~i N""N " H2Q O N~ KOH u NaOMe HON" é^j "'°' -q>Áj ,, Nj ' |oyAj><n% m * H.,SO, O N M'^OH PPh,/D1AD O N ,^ON"

THF "':,^,"' - HoíD"CR,N," PPh,/DIAD THF CiLNÁ"N.N,o :J ,,N% ' N ^O^~"N" J j3° I p;ü°à°' C|,R,r"

H

1.1 1382 g (10,0 mols) de carbonato de potássio são adiciona- dos em porções com agitação a uma suspensão, mantido a 30°C, de 500 g (3,40 mols) de ácido 3-cianobenzoico em 8 I de metanol. 695 g (10,0 mols) de cloreto de hidroxilamônio são adicionados subsequentemente em peque- nas porções a uma temperatura interna de 40-45°C. A mistura reacional é em seguida aquecida até a fervura durante 15 horas. A mistura reacional é evaporada em vácuo, o resíduo é dissolvido em água e acidificado usando

- ácido cIorídrico aquoso a 37°6. O precipitado formado é filtrado com sucção, lavado com água e seco em vácuo: ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil) benzoi- co como cristais incolores; ESl 181.

1.2 Uma mistura de 614 g (3,41 mols) de ácido 3-(N-hidroxicar- 5 bamimidoil)benzoico, 756 ml (8,0 mols) de anidrido acético e 2 I de ácido acético é aquecida a uma temperatura de 118"C durante 14 horas. A mistura reacional é resfriada a 6°C e filtrada com sucção. O resíduo é apreendido em 2 | de água, filtrado com sucção e bem lavado com água. O resíduo é recristalizado a partir de etanol/água: ácido 3-(5-metil-1,2,4-oxa diazol-3-il) 10 benzoico como cristais incolores; ponto de fusão 225°; ESl 205.

1.3 7,83 ml (147 mmols) de ácido sulfúrico concentrado são . adicionados a uma suspensão de 30,0 g (147 mmols) de ácido 3-(5-metil- - 1,2,4-oxa diazol-3-il)benzoico em 150 ml de metanol, e a mistura é aquecida até a fervura durante 18 horas. A mistura reacional é resfriada em um banho 15 de gelo, água é adicionada, e a mistura reacional é filtrada com sucção e bem lavada com água: metil 3-(5-metik1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato como cristais incolores; ESl 219.

1.4 150 mlde ácido acético, 150 ml de água e 50 g de nlquel de Raney umidificado com água são adicionados a uma solução de 327 g 20 (1,47 mol) de metil 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazoP3-il)benzoato em 3 I de meta- nol, e a mistura é hidrogenada durante 18 horas em temperatura ambiente e pressão atmosférica. O catalisador é filtrado, e o filtrado é evaporado. O re- sÍduo é apreendido em terc-butil metil éter, aquecido até a fervura e filtrado com sucção. O resíduo é seco em vácuo: acetato de 3-metoxicarbonilben- 25 zamidínio como cristais incolores; ESl 179.

1.5 2,2 I de uma solução de metóxido de sódio recentemente preparada a 1,5 M são adicionados gota a gota com agitação a uma suspen- são de 259 g (1,09 mol) de acetato de 3-metoxicarbonilbenzamidÍnio e 528 g (1,08 mol) de diexafluorofosfato de ({2-dimetilarnino-1-[dimetilimoniometil]vi- 30 ni|amino}meti|eno)dimeti|amônio (preparada de acordo com C. B. Dousson e outro, Synthesis 2005, 1817) em 1 l de metanol. A mistura reacional é em seguida aquecida a 60°C durante o curso de 40 minutos, e mantida nesta temperatura durante 30 minutos. A mistura reacional é em seguida resfriada .- em temperatu.ra ambiente, diluída com 10 l de diclorometano e lavada três vezes com 5 I de água cada vez. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada. O residuo é recristalizado a partir de acetato de etila: 3-[5- 5 (dimetilaminometilenoamino) pirimidin-2-il]benzoato de metila como cristais beges; ponto de fusão 140°, ESl 285.

1.6 160 ml (2,88 mols) de ácido sulfúrico concentrado são adi- cionados a uma suspensão de 103,5 g (364 mmols) de 3-[5-(dimetilamino- metilenoamino)pirimidin-2-il]benzoato de metila em 1,3 I de água, e a mistura 10 é aquecida até a fervura durante 4 horas. A mistura reacional é resfriada em u temperatura ambiente, diluída com água e filtrada com sucção. O resíduo é Iavado com água e seco em vácuo: ácido 3-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzoico " como cristais castanhos; ESl 217.

1.7 32,7 mi (445 mmols) de cloreto de tionila são adicionados a 15 uma suspensão de 88,0 g (366 mmols) de ácido 3-(5-hidroxipirimidin-2-il) benzoico em 1,4 I de metanol, e a mistura é aquecida a 80°C durante 2 ho- ras. 20 ml (276 mmols) de cloreto de tionila e, depois de 2 horas, novamente 10 ml (138 mmols) de cloreto de tionila são em seguida adicionados. Depois de cada adição, a mistura reacional é agitada a 80°C durante 2 horas. A mis- 20 tura reacional é evaporada até um volume de cerca de 300 ml em vácuo. O precipitado formado é filtrado e seco em vácuo: 3-(5-hidroxipirimidin-2-il) benzoato de metila como cristais castanhos; ESl 231.

1.8 Uma solução, mantida sob nitrogênio, de 6,1 g (26,5 mmols) de metil-(5-hidroxipirimidin-2-il)benzoato, 10,5 g (39,8 mmols) de trifenilfosfi- 25 na e 4,76 ml (39,8 mmols) de 3-(dimetilamino)-1-propanol em 200 ml de THF é resfriada em um banho de gelo, e 8,21 ml (39,8 mmols) de di-isopropila- zodicarboxilato são lentamente adicionados gota a gota com agitação. De- pois de agitar em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional é evaporada em vácuo. O residuo é dividido entre diclorometano e solução 30 de hidrogenossulfato de potássio aquosa saturada. A fase aquosa é separa- da, trazida para um pH de 12 usando solução de hidróxido de sódio aquosa saturada e extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica é seca

- em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma colu- .. na em silica-gel com diclorometano/metanol como eluente: 3-[5-(3-dimetila- minopropóxi)pirimidin-2-il]benzoato de metila como cristais incolores; ESl - 316. 5 1.9 200 ml de uma soIução a 1M de hidreto de di-isobutilalu- mínio em THF são adicionados gota a gota com agitação a uma solução, mantida sob nitrogênio, de 12,6 g (40,0 mmols) de 3-[5-(3-dimetilaminopro- póxi)pirimidin-2-il]benzoato de metila em 200 ml de THF. Depois que a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, 10 ml de uma so- lO lução de sulfato de sódio aquosa saturada são adicionados gota a gota. O precipitado formado é filtrado com sucção e lavado com diclorometano. O filtrado é seco em sulfato de sódio e evaporado. O resíduo é apreendido em uma mistura de dietil éter e éter de petróleo. O precipitado formado é filtrado com sucção, lavado com éter de petróleo e seco em vácuo: {3-[5-(3-dimetila- 15 minopropóxi)pirimidin-2-il]fenil}metanol como cristais incolores; ponto de fu- são 95-97°; ESl 288.

1.10 14 ml de água são adicionados a uma solução de 2,14 g (10,0 mmols) de 3-cloro-6-anilinopiridazina (preparada de acordo com F. Yo- neda e outro, Chem. Pharm. Bull. 11, 740-744, 1963) em 14 ml de ácido 20 fórmico, e a mistura é agitada a 1OO°C durante 11 dias. A mistura reacional é resfriada em temperatura ambien'te. O precipitado formado é filtrado com sucção, lavado com água e seco em vácuo: 6-fenilamino-2H-piridazin-3-ona como cristais amarelados; ESI 188.

1.11 122 mg (0,65 mmol) de 6-fenilamino-2H-piridazin-3-ona 25 e 199 mg (0,75 mmol) de trifenilfosfina são adicionados a uma solução de 144 mg (0,50 mmol) de {3-[5-(3-dimeti|aminopropóxi)pirimidin-2-i|]feni|} me- tanol em 5 ml de THF. A suspensão formada é resfriada em um banho de gelo, e 155 µ1 (0,75 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila são lenta- mente adicionados gota a gota. Depois de agitar em temperatura ambiente 30 durante 2 horas, a mistura reacional é evaporada, e o resíduo é cromatogra- fado em uma coluna em sÍlica-gel com diclorometano/metanoi como eluente. As frações contendo produto são combinadas, evaporadas e cristalizadas usando terc-butil metil éter: 2-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-ü] ben- .. zil}-6-fenilamino-2H-piridazinA-ona como cristais amarelados; ESl 457 'H-RMN (dwDMSO): õ [ppm] 1,91 (quinteto, J = 6,6 Hz, 2H), - 2,19 (s, 6H), 2,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,23 (S, 2H), 5 6,87 (t, J = 7,5 Hz, IH), 6,95 (d, J = 10 Hz, IH), 7,20 (m, 3H), 7,49 (m, 4H), 8,23 (dt, J, = 6,9 Hz, J, = 1,5 Hz, IH), 8,35 (s, IH), 8,64 (s, 2H), 9,02 (bs, IH). Exemplo 2 A preparação de 6-fenilamino-2-{3-[5-(1-piperidin-4-il-1 H-pirazol- lO 4-j|)pirimidin-2-i|]benzj|}-2H-pjridazjn-3-ona ("A2") é realizada analogamente ao seguinte esquema ho^L,(,,,), ' 'Y'à P d(PP h3)2C|2 » j mA,, Na,co, Ho~ÀjlYN% eÊanol/tolueno n ^, E"?K.N<'^:k h°^O'yn% Pd(PPh3)2C|2 DME O K3PO4 '"" j,,N_( "'A, j\" CgYc7H° > CiLNÁ::° :J ,,NT PPh,/DIAD ' ' "" :rCN«: J,(

THF '°" """ :°'"° Çil, j;Y jl ,, , % metanol h n ~i i N_( "nh c!oridrato| \"N°

2.1 Uma solução de 70,0 g (660 mmols) de carbonato de sódio em 325 ml de água é adicionado a uma solução, mantida sob nitrogê- nio, de 95,0 g (332 mmols) de 5-bromo-2-iodopirimidina em 325 ml de tolue- 15 no, e a mistura é aquecida a 80°C. 2,3 g (3,3 mmols) de cloreto de bis (trife- nilfosfina)paládio(H) são adicionados, e uma solução de 50,0 g (329 mmols)

- de ácido 3-(hidroximetil)benzenoborônico em 650 ml de etano! é adicionada .. subsequentemente gota a gota. A mistura reacional é agitada a 80°C duran- te 18 horas. A mistura reacional é resfriada em temperatura ambiente e fil- trada. 1 I de acetato de etila e 1 I de água são adicionados ao filtrado. A fase 5 orgânica é separada, seca em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recristalizado a partir de 2-propanol: [3-(5-bromopirimidin-2-il)fenil] metanol como cristais amarelos pálidos; ESl 265,267.

2.2 4,25 g (20,0 mmols) de triidrato de fosfato de tripotássio são adicionados a uma suspensão, mantida sob nitrogênio, de 2,65 g (10,0 10 mmmols) de [3-(5-bromopirimidin-2A)fenil]metanol e 3,96 g (10,5 mmols) de 4-j4-(4,4,5,5-tetrametü-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidina-1-carbo- xilato de terc-butila (preparada de acordo com WO 2007/066187), e a mistu- - ra é aquecida a 80°C. 843 mg de cloreto de bis(trjfeni|fosfjna)pa|ádio(|I) são adicionados, e a mistura reacional é agitada a 80°C durante 18 horas. A mis- 15 tura reacional é resfriada em temperatura ambiente, água e diclorometano são adicionados, e a mistura reacional é filtrada. A fase orgânica do filtrado é separada, seca em sulfato de sódio e evaporada. O residuo é cromatografa- do em uma coluna em sÍlica-gel com diclorometano/metanol: 4-{4-[2-(3-hi- droximetilfenil) pirimidin-5-il]pirazok1-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila 20 como cristais incolores; ESl 436.

2.3 Uma solução de 196 mg (1,05 mmol) de 6-fenilamino-2H -piridazin-3-ona, 592 mg (1,36 mmol) de terc-butil 4-{4-[2-(3-hidroximetilfenil) pjrimjdin-5-i|]pirazo|-1-i|}piperidina-1-carboxi|ato e 412 mg (1,57 mmol) de tri- fenilfosfina em 10 ml de THF é resfriada em um banho de gelo, e 311 µ1 25 (1,57 mmol) de azodicarboxilato de di-isopropila são adicionados gota a gota. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é evaporada, e o resíduo é cromatografado em uma coluna em sÍli- ca-gel com diclorometano / metanol como eluente: 4-(4-{2-[3-(6-oxo-3-fenila- mino-6H-piridazin-1-jimeti|)feni|]pirimidin-5-i|}pirazo|-1-i|)piperidina-1 -carboxi- 30 lato de terc-butila como cristais amarelos; ESl 605.

2.4 Uma suspensão de 341 mg (0,564 mmol) de 4-(4-{2-[3-(6- oxo-3-feni|amino-6H-piridazin-1-iImeti|)feni|]pirimidin-5-i|}pirazol-1-i|) piperidi-

na-l-carboxilato de terc-butila em uma mistura de 5 ml de HCl a 10°/o em . 4 dioxano e 1 ml de metanol é aquecido brevemente até a fervura. A mistura é permitida resfriar, o precipitado formado é filtrado com sucção e lavado com - terc-butil metil éter: cloridrato de 6-fenilamino-2-{3-[5-(1-piperidin-4-il-1H- 5 pirazol-4-il) pirimidin-2-il]ona como cristais amarelados; ESl 505; 1H-RMN (d6-DMSO): õ [ppm] 2,25 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,57 (m, IH), 5,23(s,2H),6,86(t,j=7,5Hz,1H),6,95(d,j=1OHz, 1H),7,20(t,j=7,5 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 10 Hz, IH), 7,53 (m, 4H), 8,18 (s, IH), 8,32 (m, IH), 8,43 (s, IH), 8,52 (s, IH), 9,17 (m, IH), 9,18 (s, 2H), 9,33 (bs, IH), 9,42 (m, 10 IH). Exemplo 3 . A preparação de 6-fenóxi-2-(3-{5-[1-(2-pjrro|idin-1-ileti|)-1F|-pira- - zol-4-i|]pjrimidin-2-i]}benzi|)-2H-piridazin-3-ona ("A3") é realizada analoga- mente ao seguinte esquema CLOA{Cl h:,:oh . ciLo^Ceo OFl l,j '°"': "'JJ :1 ,, N ^N " C!l,:,-n\°Áj à;i,, 914> Cl CS,CO, O.B .O , ? C,- m CH,CN À-q " "B~a^ /-7 Pd(PPh,j,Cl, ^ (N' " O 1= N(n>—n, á K3PO, N-N " DME/DMF

H CiLoÁxN,N,o ~ J ,1 N% '"A>rz,N|o 15 3.1 21 ml de água são adicionados a uma solução de 3,10 g

. (15,0 mmols) de 3-cloro-6-fenoxipiridazina em 21 ml de ácido fórmico, e a mistura é aquecida a 95°C durante 85 horas. A mistura reacional é resfriada . e trazida para um pH de 6 usando solução de hidróxido de sódio aquosa a 23%. O precipitado formado é filtrado com sucção, lavado com água e seco 5 em vácuo, produzindo 6-fenóxi-2H-piridazin-3-ona como cristais incolores; ESl189.

3.2 116 g (438 mmols) de [3-(5-bromopirimidin-2-il)fenil]metanol são adicionados em porções com agitação em 159 ml (2,19 mols) de cloreto de tionila mantido a 30°C. A solução de reação formada é agitada em tempe- lO ratura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional é evaporada. O resí- duo é apreendido em tolueno e reevaporado. Este procedimento é repetido três vezes. O resíduo é recristalizado a partir de tolueno: 5-bromo-2-(3-cb- rometilfenil) pirimidina como cristais incolores; ponto de fusão 148°; ESl 283, 285, 286. 15 3.3 2,59 g (9,14 mmols) de 5-bromo-2-(3-clorometiKenil) pirimi- dina e 2,84 g (8,70 mmols) de carbonato de césio são adicionados a uma suspensão de 1,64 g (8,70 mmols) de 6-fenóxi-2H-piridazin-3-ona em 17,5 ml de DMF, e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 ho- ras. Água é adicionada à mistura reacional. O precipitado formado é fiitrado 20 com sucção, lavado com água e seco em vácuo, produzindo 2-[3-(5-bromo pirjmjdin-2-j|)benzi|]-6-fenóxi-2H-piridazin-3-ona como cristais incolores; ESl 435, 437.

3.4 Uma solução de 10,0 g (50,5 mmols) de pirazol-4-boronato de pinacolila é dissolvida em 100 ml de acetonitrila, e 17,5 g (101 mmols) de 25 cIoridrato de N-(2-cbroetil)pirrolidina e 49,4 g (152 mmols) de carbono de césio são adicionados. A suspensão formada é agitada em temperatura am- biente durante 18 horas. A mistura reacional é filtrada com sucção e Iavada com acetonitrila. O filtrado é evaporado e dividido em acetato de etila e soIu- ção de cloreto de sódio saturado. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio 30 e evaporada: 1-(2-pjrro|idin-1-ileti|)-4-(4,4,5,5-tetrameti|-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol como óleo laranja pálido, que gradualmente cristaliza-se; 'H-RMN (d6-DMSO): õ [ppm] 1,25 (s, 12H), 1,65 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,79

- (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,56 (s, IH), 7,93 (s, IH).

3.5 Uma suspensão de 218 mg (0,50 mmol) de 2-[3-(5-bro- mopirimjdjn-2-i|)benzi|]-6-fenóxi-2H-piridazin-3-ona, 251 mg (0,75 mmol) de " 1-(2-pirro|idin-1-i|etii)-4-(4,4,5,5-tetrameti|-1,3,2-dioxaboro|an-2-i|)-1H-pjrazol 5 (teor 87%) e 230 mg (1,00 mmol) de triidrato de fosfato de tripotássio em 2 ml de 1,2-dimetoxietano e 1 ml de DMF é aquecido a 85°C sob nitrogênio. 35,0 mg (0,05 mmol) de cloreto de bis(trifenj|fosfjna)pa|ádio(||) e 9 µ1 (0,07 mmol) de trietiiamina são em seguida adicionados e agitados a 85°C durante 42 horas. A mistura reacional é dividida em THF e solução de cloreto de só- lO dio saturada. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio, evaporada e cro- matografada em uma coluna em sÍlica-gel com metanol / terc-butil éter como . eluente, produzindo 6-fenóxi-2-(3-{5-[1-(2-pirro|idin-1-i|etj|)-1 H-pirazol-4- " il]pirimidin-2-il}benziI)-2H-piridazin-3-ona como material amorfo amarelado; ESl 520. 15 'H-RMN (d6-DMSO): õ [ppm] 1,68 (m, 4H), 2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,32 (m, 4H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,15 (d, J = 9,6 Hz, IH), 7,20 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,45 (d, J = 9,6 Hz, IH), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, IH), 8,12 (s, 1H),8,29(bs,1H),8,31(d,j=8,1Hz,1H),8,47(s,1H),9,16(s,2H). O composto seguinte é preparado analogamente: —oAXLíYN, '"ArrC"A:k 20 4-(4-{2-[3-(6-oxo-3-fenóxi-6H-piridazin-1-ilmeti|)fenil]pirimidin-5-i|}pirazol-1-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butila. Este é convertido em cloridrato de 6-fenóxi-2-{3-[5-(1-piperidin-4- iI-1H-pirazok4-il) pirimidin-2-ii]benzil}-2H-piridazin-3-ona ("A4") analogamen- te ao Exemplo 2 usando dioxano/HCl. 25 Os seguintes compostos são obtidos analogamente ao Exemplo 3

~° é^j ~o^",iKj~~'% N~l Zn,n~ n', ) "A5" é^r"° é^j ~,>-~,Á~A~^^ '"" íN:NÁ "' ,, A 6,,.

O composto 2-[3-(5-meti|-1,2,4-oxadiazo|-3-i|)benzj|]-6-fenóxi-2H- . piridazin-3-ona ("A7") é preparado de acordo com o seguinte esquema de " tese: ~" I O ,,N

I .R,

O " "~"j7í:)_

I , M, " CS,CO, aoA"N"'"° " "I ü— 5 Preparação de 1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi)pirimidin-2-il] ben- zil}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida ("A8")

h2nj:7° " HojjYN» O '>ON" pph,(|igbado por poKmer'o) azodicarboxüato de di-terc-butiía THF/DMF H2NÁtjoYN% O N ^ON"

I 261 mg de trifenilfosfina Iigado por polímero e 184 mg (0,783 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butila são adicionados a uma solução de 72,6 rng (0,522 mmol) de 6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida (preparação de acordo com King, McMillan, J. Am. Chem. Soc. 74, pág., 3222, 1952) e 150 mg (0,522 mmol) de {3-[5-(3-dimetilaminopropóxi) pirimi- din-2-i|]feni|}metano| amida em 3 ml de THF e 1 ml de DMF. A mistura rea- cional é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida filtrada através de kieselguhr, e o filtrado é evaporado. O resíduo é purificado por HPLC preparativa: trifluoroacetato de 1-{3-[5-(3-dimetilaminopropóxi) pirimidin-2-j|]benzi|}-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida como óleo incolor; ESI 409; 'H-RMN (d6-DMSO): õ [ppm] 2,15 (m, 2H), 2,83 (d, J = 4 Hz, 6H), 3,25 (m, 2H), 4,28 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, IH), 7,47 (t, j = 7,5 Hz, IH), 7,54 (d, J= 8 Hz, IH), 7,70 (bs, IH), 7,88 (d,j =9,5 Hz, IH), 7,97 (bs, IH), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,29 (bs, IH), 8,65 (s, 2H), 9,39 (bs, IH). Dados farmacolóq icos lnibição de Met quinase Tabela 1

Composto |C50 ]C50

No. (enzima célula

"A1" A B

"A2" A B "A3" A B "A4" B B | "A8" I B i B iC,f 1 nM-O,1 µM =A 0,1 µM-IOµM=B > 10 µM =C Os exemplos seguintes referem-se a medicamentos: - 5 Exemplo A: Frasconetes de injeção r

Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula I e 5 g de hidrogenfosfato dissódico em 3 I de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, filtrada estéril, transferida em frasconetes de injeção, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. 10 Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.

Exemplo B: Supositórios Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmula I com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, vertida em moldes e permitida resfriar.

Cada supositório contém 20 mg de ingredi- 15 ente ativo.

Exemplo C: Soiução Uma solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo da fór- mula l, 9,38 g de NaH,PO,' 2 H,O, 28,48 g de Na,HPO,' 12 H,O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada.

O pH é ajustado para 20 6,8, e a solução é preparada em 1 I e esterilizada por irradiação.

Esta solu- ção pode ser usada na forma de colírios.

Exemplo D: Unguento 500 mg de um ingrediente ativo da fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas. 25 Exemplo E: Comprimidos

. Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fõrmula I, 4 kg de .. lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para produzir compri-

- midos de um tal modo que cada comprimido contém 10 mg de ingrediente 5 ativo.

Exemplo F: Drágeas Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de uma maneira convencional com uma ca- mada de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. 10 Exemplo G:Cápsulas 2 kg de ingrediente ativo da fórmula I são introduzidos em cáp- sulas de gelatina duras de uma maneira convencional de um tal modo que

- cada cápsula contém 20 mg do ingrediente ativo.

Exemplo H:Ampolas 15 Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 I de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis.

Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (26)

ÍNI€ W REIVINDICAÇÕES

1. Compostos da fórmula I R4 ,1AtA:j -,-R' I k em que D denota um heterociclo insaturado ou aromático de cinco ou 5 seis membros, que tem 1 a 3 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituidos ou mono-, di- ou trissubstituídos por Hal e/ou A, . R' denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, O[C(R'),],Het, O[C(R5)2]pN(R')2, . N(R'),, NR'[C(R')2]nAr, NR'[C(R')2]nHet, NR'[C(R')2]pN(R'),, COOR', CON (R')2, CONR'[C(R')2]pN(R')2, CONR'[C(R')2]pOR', CONR'[C(R5),],F|et, CO- lO Het ou COA, R' denota H, A, Hal, OH, OA, N(R')2, N=CR'N(R')2, SR', NO2, CN, COOR', CON(R'),, NR'COA, NR'SO2A, SO2N(R')2, S(O)mA, [C(R')2]nN (R5)2, [C(R5)2]nHet, O[C(R')2]pN(R'),, O[C(R')2]nHet, S[C(R')2]pN(R')2, S[C(R')2]nHet, 15 NR'[C(R')2]pN(R')2,-NR'lC(R'),]nHet, NHCON(R'),, NHCONH[C(R')2]pN(R'),, NHCONH[C(R')2]nHet, NHCO[C(R')2]pN(R'),, NHCO[C(R')2]nHet, CON(R'),, CONR5[C(R5),]pN(R5),, CONR'[C(R')2]r1Het, COHet, COA, O[C(R')2]nNR'COZ, O[C(R')2]nNR'COHet', O[C(R5)2]nCyC[C(R5)2]nN(R5)2, 20 O[C(R')2]nCyC[C(R')2]nOR5, O[C(R')2]nCyC[C(R5)2]nHet', CH,-(CH,)q \/ O[C(R5),], "c"[c(R'),l,N(R5), , CH2-(CH,)q \ / O[C(R5)2], "C"[C(R5),],OR5 CH,-(CH,)q \ / olc(R5)2], "C"[C(R5),],Het ,

O[C(R')2]nCR5(NR'),COOR',

. O[C(R')2]nNR'CO[C(R')2]nNR'COA, O[C(R')2]nNR'COOA, OlC(R')2]nCO-NR'-A, O[C(R'),],CO-NR'-[C(R')2]nHet', O{C(R')2]nCONH2, O[C(R')2]nCONHA, O[C

- (R'),]nCONA2, 5 O[C(R')2]nCO-NR'-[C(R')2]nN(R5)2 or OCOA, Z denota CR'(NR'),CR'(OR')A,

R3 denota H ou A,

R' denota H, A ou Hal,

R5 denota H ou A',

10 A denota aiquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-10 á-

tomos de C, . em que 1-7 átomos de H podem ser substituldos por OH, F, Cl

- e/ou Br, 0 e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por

15 grupos O, NH, S, SO, SO, e/ou CH=CH,

ou alquila cÍclica, que tem 3-7 átomos de C, nos quais 1-7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl e/ou Br,

A' denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 á-

20 tomos de C, nos quais 1-5 átomos de H podem ser substituldos por F,

Cyc denota cicloalquileno, que tem 3-7 átomos de C,

Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais são não substituídas ou mono-, di- ou trissubstituídas por Hal, A, OR5, N(R5)2, SR5,

NO,, CN, COOR', CON(R')2, NR'COA, NR'SO,A, SO2N(R')2, S(Õ),FÀ, CO-Het',

25 [C(R')2]n N(R')2, [C(R')2]nHet', O[C(R')2]pN(R')2, O[C(R')2]nHet', NHCOOA, NH- CON(R')2, NHCOO[C(R')2]pN(R'),, NHCOO[C(R')2]nHet', NHCONH[C(R')2]p

N(R')z NHCONH[C(R'),],Het', OCONH[C(R')2]pN(R5)2 e/ou OCONH[C

(R5)2]nHet',

Het denota um heterociclo mono-, bi- ou tricÍclico, saturado, in-

30 saturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituldos ou mono-, di- ou trissubstituídos por Hal, A, OR5, N(R5)2,

SR', NO,, CN, COOR', CON(R')2, NR'COA, NR'SO,A, SO2N(R')2, S(O)mA,

WI9 . CO-Het', [C(R5)2]n N(R5)2, [C(R')2]nHet', O[C(R')2]pN(R5)2, O[C(R5)2]nHet1, . . NHCOOA, NHCON(R'),, NHCOO[C(R')2]pN(R')2, NHCOO[C(R')2]nHet', NHCONH[C(R')2]pN(R')2, NHCONH[C(R')2]nHet', OCONH[C(R'),]pN(R')2, - OCONH[C(R')2]nHet', CO-Het', CHO, COA, -S, -NH, =NA e/ou =0 (oxigê- 5 nio de carbonila), Het1 denota um heterociclo monocÍclico saturado, que tem 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser mono- ou disubstituídos por A, OA, OH, Hal e/ou =0 (oxigênio de carbonila), Hal denota F, Cl, Br ou I, 10 m denota 0, 1 ou 2, ndenotaO,1,2,3ou4, . pdenota2,3,4,5ou6, . qdenota1,2,3,4ou5, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- 15 meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R' denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, N(R')2, CON(R')2 ou NR'[C (R5)2]nAr, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- 20 meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 denota [C(R5)2]nHet ou O[C(R5)2]pN(R5)2, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. 25

4, Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações la 3, em que R3 denota H ou metila, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. 30

5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a4,emque Ar denota fenila,

e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- ., meros dos mesmos, incfuindo misturas dos mesmos em todas as relações.

6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - a5emque 5 A denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 á- tomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, 10 e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, inciuindo misturas dos mesmos em todas as relações. -

7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações " 1a6emque R' denota H, 15 e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a7emque Het denota um heterociclo monocíclico aromático tendo 1 a 4 20 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono- ou dis- substituídos por [C(R')2]nHet', e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 la 8em que Het denota pirazdila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, oxa- zolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila ou isoxazolila, onde os radicais tam- bém podem ser mono- ou dissubstituídos por [C(R5)2]r1Het1, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- 30 meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica- ções1a9emque

Het1 denota piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, o- .. xazoiidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por =0 e/ou A, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- 5 meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações lalOemque D denota tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-ila, oxazol- di-ila, isoxazoldi-ila, oxad iazold i-ila, pirazoldi-ila, imidazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, 10 piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, onde os radicais também podem ser mono-, di- ou trissubstituí- - dos por Hal e/ou A, . e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. 15

12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a11emque R' denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, N(R'),, CON(R'), ou NR' [C(R5)2]nAr, R2 denota [C(R5)2]nHet ou O[C(R5)2]pN(R5)2, 20 R3 denota H ou metila, R4 denota H, R5 denota H ou A', A denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 á- tomos de C, 25 em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, A' denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 á- tomos de C, nos quais 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, 30 Ar denota fenila, Het denota um heterociclo monocíclico aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituldos ou mono- ou dis-

substituídos por [C(R5)2]nHet1,

W Het' denota piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser mono- - ou dissubstituídos por =0 e/ou A, 5 D denota tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-ila, oxazol- di-ila, isoxazoldi-ila, oxadiazoldi-ila, pirazoldi-ila, imidazold i-ila, tiadiazold i-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, onde os radicais também podem ser mono-, di- ou trissubstituí- dos por Hal e/ou A, 10 Hal denota F, Cl, Br ou I, m n denotaO,1,2,3ou4, pdenota2,3,4,5ou6, . e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. 15

13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a12emque R1 denota OH, OA, O[C(R')2]nAr, N(R'),, CON(R'), ou NR' [C(R')2]nAr, R2 denota [C(R5)2]nHet ou O[C(R')2]pN(R5)2, 20 R3 denota H ou metila, R4 denota H, R' denota H ou A', A denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 á- tomos de C, 25 em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F, e/ou em que um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, A' denota alquila não ramificada ou ramificada, que tem 1-6 á- tomos de C, 30 Ar denota fenila, Het denota pirazolila, piridinila, pirimidinila, furila, tienila, oxazoli- la, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila ou isoxazolila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por [C(R5)2]nHet1, F|et1 denota piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, o- . xazolidinila ou imidazolidinila, onde os radicais também podem ser monos- - substituídos por A, 5 D denota tiazoldi-ila, tiofenodi-ila, furandi-ila, pirroldi-ila, oxazol- di-ila, isoxazoldi-ila, oxad iazold i-ila, p irazoldi-ila, imidazoldi-ila, tiadiazoldi-ila, piridazinadi-ila, pirazinadi-ila, piridinadi-ila ou pirimidinadi-ila, Hal denota F, Cl, Br ou I, ndenotaO,1,2,3ou4, 10 pdenota2,3ou4, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- . meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

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14. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionou do grupo No. Estrutura e/ou Nome "Al" 2-{3-[5-(3-Dimeti|aminopropóxi)pirimidin-2-i|]benzj!}-6-feni|am ino-2H-piri- I dazin-3-ona | "A2" I 6-Fenilamino-2-{3-[5-(1-piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il) pirimidin-2-il]benzil}- ! I 2H-piridazin-3-ona i "A3" I 6-Fenóxi-2-(3-{5-[1-(2-pirro|idin-1-i|etj])-1 H-pirazo!-4-il]pirimidin-2-ü}benzil) i I -2H-piridazin-3-ona I "A4" I 6-Fenóxi-2-{3-[5-(1-piperidin-4-il-1H-pÍrazok44l) pirimidin-2-j|]benzi|}-2H- I I piridazin-3-ona i "a5" I Ey'° " i ~,^"N-K^ú' :J, i t=r1—N', ,j "^"' : k., í7iÁ -^, Lj ;;,,, 4—), "A7" 2-[3-(5-meti|A,2,4-oxadiazol-3-i|)benzi|]-6-fenóxi-2H-piridazin-3-ona "A8" I 1-{3-[5-(3-Dimeti|aminopropóxi)pirimidin-2-i|]benzi|}-6-oxo-1,6-di- I hidropiridazina-3-carboxamida e sais farrnaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisô- . meros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

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15. Processo para a preparação de compostos da fórmula I de 5 como definidos nas reivindicações la 14 e sais farmaceuticamente utilizá- veis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados pelo fato de que a) um composto da fórmula ||

O R,>"NÀH ||

W " em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com um 10 composto da fórmula lll R4 L~A:j D-R' III k3 em que D, R2, R3 e R' têm os significados indicados na reivindicação 1 e L denota Cl, Br, l ou um grupo OH livre ou reativamente funcio- nalmente modificado, ou b) em que eles são Iiberados a partir de um de seus derivados 15 funcionais por tratamento com um agente de solvolisação ou hidrogenolisa- ção, e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.

16. Medicamentos que compreendem pelo menos um composto 20 da fórmula 1 como definido nas reivindicações 1 a 14 e/ou sais farmaceuti- camente utilizáveis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

17. Uso de compostos como definidos nas reivindicações la 14 e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisômeros dos - mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a pre- . paração de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibi- " ção, regulação e/ou modulação de transdução de sinal de quinase desem- 5 penha um papel.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibição de Met quinase pelos compostos como definidos nas reivindicações 1a 12. 10 19. Uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, onde a doença

Ç a ser tratada é um tumor sólido. m

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde o tumor sólido ' origina-se do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do estôma- go, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cerviz, da tireoide, do in- 15 testino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenitai, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde o tumor sólido origina-se do grupo leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carci- nomas pulmonares de pequenas células, câncer pancreático, glioblastomas 20 e carcinoma de mama.

22. Uso de acordo com a reivindicação 20, onde o tumor sólido origina-se do grupo adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de pequenas células, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama. 25

23. Uso de acordo com a reivindicação 17 ou 18, onde a doença a ser tratada é um tumor sanguíneo e do sistema imune.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, onde o tumor origi- na-se do grupo ieucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leuce- mia linfática aguda e/ou leucemia linfãtica crônica. 30

25. Medicamentos que compreendem pelo menos um composto da fórmula l como definido nas reivindicações 1 a 14 e/ou sais farmaceuti- camente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de 4 medicamento.

26. Conjunto (kit) que consiste em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I como 5 definido nas reivindicações 1 a 14 e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me- dicamento. 10

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