CN102731409A - 一类哒嗪酮类化合物，其药物组合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式I所示的哒嗪酮类化合物、包含该化合物的药物组合物、其制备方法以及该化合物及其组合物作为c-Met抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域。涉及一类新型哒嗪酮类化合物、包含该化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及一类以哒嗪酮为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新型化合物、包含该类化合物的药物组合物、该类化合物的制备方法以及该类化合物作为酪氨酸激酶c-Met抑制剂的用途。
背景技术
受体型蛋白酪氨酸激酶c-Met是肝细胞生长因子受体(HGFR)，由MET原癌基因编码。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、神经胶质瘤等。成熟的c-Met由一条胞外的α链(50KDa)和跨膜的β链(145KDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。目前发现，HGF是c-Met受体唯一的配体。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用，已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。
2005年至今，Merck公司报道了一系列小分子化合物，具有较好的c-Met抑制活性(DE 102005057924，DE102007025717，DE102007025718，DE102007032507，DE102007061963，DE102009003954)。该系列专利涉及的化合物，以哒嗪酮为基本母核，通过哒嗪酮2位、6位不同取代基的选择，在分子及细胞水平，均得到了较好的生物活性，但其基本上没有在6位上引入杂原子(N，O，S等)以及相关的连接方式。Merck最新专利DE 102009003954公司报导了与本专利相关的简单非取代的8个小分子化合物，仅为苯胺，苯醚以及烷基胺三种连接形式。根据小分子与c-Met蛋白质的结合模式，本发明人选择哒嗪酮2位，6位不同的取代基及不同的连接方式，合成了一类具有c-Met抑制活性的全新骨架化合物。与专利DE 102009003954相比，本发明涉及的新化合物，具有明显的优势和不同如下：
1、与专利DE 102009003954相比，本专利报导为新化合物，在2位上取代基的变化使得具有更高的c-Met抑制活性。并且，专利DE 102009003954的实施例仅有8个化合物，其优势结构，如用于本专利涉及的化合物母核中，在分子及细胞水平，活性不如我们发现的一些新化合物，在增殖水平上则根本无效。
2、全新骨架的化合物数量更多，骨架结构变化更丰富，有希望发展成为一类制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的发明人将不同取代基，通过氮、氧、砜等不同形式的连接，取代原有已报导的取代基，得到了一类新的哒嗪酮类化合物。该类化合物在酶、细胞水平均能更有效的抑制c-Met蛋白的活性，同时，该类化合物能够选择性的抑制由c-Met蛋白介导的细胞增殖。经过进一步的优化和筛选后，有望研发成为制备简便、活性更高的抗肿瘤药物。
因此，本发明的目的之一是提供一种作为c-Met蛋白酶抑制剂的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种制备上述新型哒嗪酮类化合物的方法。
本发明的又一目的是提供上述新型哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐作为c-Met抑制剂的用途，尤其是其在用于制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的再一目的是提供一种作为c-Met抑制剂的药物组合物。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐：
其中，
R1为A或Ar；
A为取代或未取代的C1-C10烷基、或者取代或未取代的C3-C10环烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基和苯基；
Ar为取代或未取代的苯基；取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-10元杂芳基；或者取代或未取代的C6-C10稠环芳香基，其中，所述取代的取代基选自A、卤素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷氧基、氰基、羟基、未取代或C1-C4烃基取代的氨基中；
X为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-HNC(O)-、-S(O)2NH-、-HNC(O)NH-或-N(R3)-，其中，R3为氢或A；
或者，当X为N时，R1-X一起形成含有另外0-2个N、O或S原子的取代或未取代的5-7元杂环基或者取代或未取代的4-10元杂芳基，其中，所述取代的取代基选自A、卤素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷氧基、氰基、羟基、未取代或C1-C4烃基取代的氨基中；
L为-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-或-S(O)2-；
R2为取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C2-C6链烯基；取代或未取代的苯基；取代或未取代的萘基；含有1-3个选自N、O和S原子的取代或未取代的4-10元杂芳基；含有1-3个选自N、O和S原子的取代或未取代的5-7元杂环基，其中，所述取代的取代基选自二(C1-C4烷基)氨基；卤素；氰基；C1-C4烷基；未取代或由卤素、CN、硝基、三氟甲基、C1-C4烷氧基或二(C1-C4烷基)氨基取代的苯基；未取代或C1-C4烷基取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元的杂环基；含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元的杂芳基；-C(O)R4；-C(O)OR4；-NHC(O)R4，其中，R4为C1-C4烷基。
优选的，上述的哒嗪酮类化合物如结构通式II，III，IV所示：
其中，A、X、L和R2的定义同上；
R5～R15相互独立地选自氢、卤素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷氧基、氰基、羟基、未取代或C1-C4烃基取代的氨基中。
本发明的哒嗪酮类化合物最优选选自下列化合物之中：
本发明的哒嗪酮类化合物的生理上可接受的盐可以通过将该化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应而制备，例如：将本发明哒嗪酮类化合物溶于HCl饱和的甲醇溶液，室温搅拌30分钟，将溶剂蒸干，即制得相应的盐酸盐。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备所述哒嗪酮类化合物的方法，所述方法通过如下面反应式1所示的反应途径而制备哒嗪酮类化合物，包括如下步骤：
反应式1
其中，R1、X和R2的定义与上述的定义相同；
该方法包括如下步骤；
步骤(1)：通式1的化合物，在碱的作用下，与3-硝基苄氯2进行烷基化反应，得通式化合物3；
步骤(2)：通式3的化合物，经硝基还原，得通式化合物4；
步骤(3)：通式4的化合物，与对应的醇或者胺经三光气偶联反应，得通式化合物5或8；
或者，通式4的化合物，与对应的羧酸在缩合剂和碱的作用下，得通式化合物6；
或者，通式4的化合物，与对应的磺酰氯在碱的作用下，得通式化合物7。
上述步骤(1)中，所述通式1的化合物的烷基化反应条件，为本领域技术人员的常规选择。一般而言，选择如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜为溶剂。所述加热条件为本领域技术人员所公知的，例如可以加热至回流或者用微波加热。所述碱为本领域技术人员所公知的，如碳酸铯、碳酸钾等。
上述步骤(2)中，-NO2的还原反应的反应条件为本领域技术人员的常规选择。一般而言，可以用还原剂在加热条件下进行。所述还原剂为本领域技术人员所公知的，例如可为水合肼、二氯化锡、还原铁粉、氢气等。
上述步骤(3)中，三光气偶联反应的反应条件为本领域技术人员的常规选择。三光气偶联反应可在碱存在下在室温下进行，所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为二异丙基乙基胺、三乙胺等。缩合反应的反应条件为本领域技术人员的常规选择。所述缩合剂为本领域技术人员所公知的，如EDC、HATU、TBTU等，所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为二异丙基乙基胺、三乙胺等。胺与磺酰氯的反应条件，为本领域技术人员的常规选择。所述碱为本领域技术人员所公知的，例如可为二异丙基乙基胺、三乙胺、碳酸钾等。反应溶剂为二氯甲烷、N’N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
根据本发明的再一方面，本发明还提供了一种作为c-Met抑制剂的药物组合物，其含有一种或多种治疗有效量的通式I所示的哒嗪酮类化合物和药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘上；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外，还可以在组合物中加入其它辅剂，如香味剂和甜味剂等。
本发明的哒嗪酮类化合物可以以组合物的形式通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可以将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，或制成液体制剂，如水或油悬浮剂，或其它液体制剂，如糖浆等；用于肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐，经过对c-Met激酶磷酸化的抑制活性的生物实验表明，具有非常强的抑制c-Met磷酸化活性，可以作为c-Met抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1为本发明实施例中部分化合物对受体酪氨酸激酶c-Met磷酸化的影响。
具体实施方式
下面的实施例用于具体地说明本发明化合物的制备，以及其作为c-Met抑制剂的生物学活性，但本发明并不局限于这些实施例。
核磁共振氢谱用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX-600型核磁共振仪记录，化学位移δ的单位为ppm。比旋光由Perkin-Elmer241型自动旋光仪测定，所用微波为CEM-discovery微波反应器。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板，为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备，分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团)上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂，所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
实施例1：Yhhu1638的制备
步骤1：化合物10的制备
将1克化合物9(由二氯哒嗪和辛醇偶联后水解制得。制备方法见Journalof Heterocyclic Chemistry(2007)，44，(6)，1351-1356，或Heterocyclic FXRBinding Compounds，WO2008025539。下同)溶于重蒸无水的N，N-二甲基甲酰胺中，加入764毫克3-硝基苄基氯和2.8克碳酸铯，40℃加热下搅拌3小时，反应完毕。蒸去N，N-二甲基甲酰胺，剩余物溶于乙酸乙酯中，用水洗三次，有机层无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得目标化合物10(m＝1.6克，反应定量)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d6)δppm 0.87(t，J＝6.79Hz，3H)1.20-1.60(m，12H)4.28(t，J＝7.00Hz，2H)5.54-5.55(s，2H)6.99(d，J＝9.00Hz，1H)7.14(d，J＝9.00Hz，1H)7.59-7.65(t，J＝7.42Hz，1H)7.76-7.80(d，J＝7.421H)8.20-8.24(d，J＝8.231H)8.30-8.32(s，1H)
步骤2：化合物11的制备
将200毫克化合物10溶于95％乙醇中，加入100毫克铁粉，2毫升冰醋酸，120℃下回流搅拌3小时后，反应完毕。待反应液冷却后，蒸去大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，水洗3次。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得产物11(m＝160毫克，产率：87％)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 0.87(t，J＝6.79Hz，3H)1.27 1.20-1.60(m，12H)5.0(s，2H)6.57-6.62(m，1H)6.87-6.89(s，1H)6.99(d，J＝9.8Hz，1H)7.07-7.16(m，3H)
步骤3：化合物12的制备
将50毫克化合物11、45毫克三光气溶于无水二氯甲烷中，氮气保护。室温搅拌下，缓慢加入100微升三乙胺。15分钟后，加入17毫克4-(N，N-二甲基氨基)丁醇后，室温搅拌过夜。反应完成后，用水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后，柱层析得目标化合物12(m＝46毫克，产率64％)
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δppm 0.89(t，3H)1.32(m，6H)1.69(m，6H)2.30(s，6H)2.46(br.s.，2H)2.70-3/07(m，6H)4.04-4.22(m，4H)5.11(s，2H)6.89(d，J＝9.63Hz，1H)7.00-7.12(m，2H)7.24(t，J＝7.98Hz，1H)7.49(s，1H)7.62(s，1H)8.75(s，1H)
实施例2：yhhu1640的制备
除了使用6-己氧基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1640。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(s，3H)1.19(br.m.，8H)1.40-1.68(m，6H)2.32(br.s.，6H)4.02(br.m.，4H)4.98(s，2H)6.87(s，1H)6.92(d，J＝9.67Hz，1H)7.15(d，J＝9.67Hz，2H)7.28-7.34(m，1H)7.38(br.s.，1H)9.58(br.s.，1H)
实施例3：yhhu1646的制备
除了使用6-(2，2-二甲基丙氧基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1646。
1H NMR(300MHz，丙酮-d4)δppm 0.99(s，9H)1.51-1.72(m，4H)2.21(s，6H)2.34(t，J＝7.01Hz，2H)3.85(s，2H)4.11(t，J＝6.33Hz，2H)5.11(s，2H)6.90(d，J＝9.63Hz，1H)7.02(d，J＝7.70Hz，1H)7.11(d，J＝9.63Hz，1H)7.23(t，J＝7.84Hz，1H)7.47(d，J＝7.70Hz，1H)7.67(s，1H)8.76(b r.s.，1H)
实施例4：yhhu1642的制备
除了使用6-丁氧基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1642。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 0.94(t，J＝7.29Hz，3H)1.38-1.51(m，2H)1.64-1.82(m，6H)2.57(s，6H)2.84(br.s.，2H)4.14(m，Hz，4H)5.11(s，2H)6.87-6.94(m，1H)7.00-7.10(m，2H)7.24(t，J＝7.70Hz，1H)7.51(s，1H)7.64(s，1H)
实施例5：yhhu1648的制备
除了使用6-环戊氧基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1648。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.51-1.78(m，10H)1.92(d，J＝5.50Hz，2H)2.30(s，76H)2.47(t，J＝7.01Hz，2H)4.11(t，J＝6.05Hz，2H)5.06-5.14(m，3H)6.83-6.91(m，1H)6.96-7.07(m，2H)7.23(t，J＝7.84Hz，1H)7.51(d，J＝8.25Hz，1H)7.62(s，1H)8.85(br.s.，1H)
实施例6：yhhu1664的制备
除了使用6-N-苄基正丁氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1648。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 0.87(t，J＝7.29Hz，3H)1.23-1.37(m，2H)1.54(t，J＝7.70Hz，2H)1.63-1.73(m，4H)2.38(s，6H)2.58(t，J＝6.88Hz，2H)3.35-3.45(m，2H)4.11(t，J＝5.78Hz，2H)4.60(s，2H)5.07(s，2H)6.76(d，J＝9.90Hz，1H)6.97(d，J＝7.43Hz，1H)7.15-7.30(m，7H)7.53(d，J＝8.53Hz，1H)7.59(s，1H)8.89(br.s.，1H)
实施例7：yhhu1644的制备
除了使用6-环已氧基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1644。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.27-1.78(m，12H)1.91-2.01(m，2H)2.28(s，6H)2.44(t，J＝7.01Hz，2H)4.12(t，J＝6.19Hz，2H)4.73(br.m.，1H)5.10(s，2H)6.81-6.92(m，1H)6.96-7.06(m，2H)7.24(t，J＝7.84Hz，1H)7.48(d，J＝8.25Hz，1H)7.64(s，1H)8.76(br.s.，1H)
实施例8：yhhu1662的制备
除了使用6-正丁氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1662。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 0.86-0.94(m，3H)1.36(m，2H)1.54(m，4H)1.60-1.70(m，2H)2.19(s，6H)2.31(t，J＝7.01Hz，2H)3.12-3.22(m，2H)4.10(t，J＝6.33Hz，2H)5.07(s，2H)6.69(d，J＝9.63Hz，1H)6.97(d，J＝9.90Hz，1H)7.03(d，J＝7.70Hz，1H)7.22(t，J＝7.84Hz，1H)7.53(br.s.，1H)7.57(s，1H)8.76(br.s.，1H)
实施例9：yhhu1650的制备
除了使用6-(4-吗啡啉基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1650。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.50-1.74(m，4H)2.21(s，6H)2.34(t，J＝7.01Hz，2H)3.20-3.27(m，4H)3.67-3.74(m，4H)4.11(t，J＝6.33Hz，2H)5.11(s，2H)6.81(d，J＝9.90Hz，1H)7.04(d，J＝7.43Hz，1H)7.22(t，J＝7.84Hz，1H)7.39(d，J＝10.18Hz，1H)7.51(d，J＝8.25Hz，1H)7.60(s，1H)8.73(br.s.，1H)
实施例10：yhhu1656的制备
除了使用6-二乙氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1656。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.08(t，J＝7.01Hz，6H)1.50-1.73(m，4H)2.24(s，6H)2.39(t，J＝7.01Hz，2H)3.37(q，J＝6.88Hz，4H)4.10(t，J＝6.33Hz，2H)5.08(s，2H)6.77(d，J＝9.90Hz，1H)7.03(d，J＝7.43Hz，1H)7.17-7.32(m，2H)7.54(s，1H)7.59(s，1H)8.86(br.s.，1H)
实施例11：yhhu1652的制备
除了使用6-哌啶基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1652。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.52-1.72(m，10H)2.27(s，6H)2.43(t，J＝7.01Hz，2H)4.11(t，J＝6.19Hz，2H)5.10(s，2H)6.78(d，J＝10.18Hz，1H)7.03(d，J＝7.43Hz，1H)7.22(t，J＝7.98Hz，1H)7.39(d，J＝9.90Hz，1H)7.52(d，J＝8.53Hz，1H)7.59(s，1H)8.84(b r.s.，1H)
实施例12：yhhu1658的制备
除了使用6-(N-乙基丁基氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1658。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 0.89(t，J＝7.29Hz，3H)1.08(t，J＝7.01Hz，3H)1.24-1.38(m，2H)1.46-1.73(m，6H)2.25(s，6H)2.40(t，J＝7.01Hz，2H)3.30(t，J＝7.43Hz，2H)3.39(q，J＝7.06Hz，2H)4.11(t，J＝6.19Hz，2H)5.08(s，2H)6.76(d，J＝10.18Hz，1H)7.04(d，J＝7.43Hz，1H)7.18-7.30(m，2H)7.53(d，J＝7.98Hz，1H)7.59(s，1H)8.82(br.s.，1H)
实施例13：yhhu1654的制备
除了使用6-吡咯烷基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1654。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.65-1.83(m，4H)1.91-1.99(m，4H)2.48(s，6H)2.72(t，J＝7.29Hz，2H)3.30-3.38(m，4H)4.13(t，J＝6.05Hz，2H)5.09(s，2H)6.78(d，J＝9.90Hz，1H)7.06(d，J＝7.98Hz，1H)7.15(d，J＝9.90Hz，1H)7.23(t，J＝7.84Hz，1H)7.56(s，1H)7.61(s，1H)8.95(br.s.，1H)
实施例14：yhhu1660的制备
除了使用6-(N-乙基-2-甲基丙氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1660。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 0.90(d，J＝6.60Hz，6H)1.09(t，J＝7.01Hz，3H)1.37-1.48(m，2H)1.51-1.75(m，5H)2.28(s，6H)2.44(t，J＝7.01Hz，2H)3.32-3.45(m，4H)4.11(t，J＝6.19Hz，2H)5.09(s，2H)6.77(d，J＝9.90Hz，1H)7.04(d，J＝7.43Hz，1H)7.16-7.29(m，2H)7.51(d，J＝7.70Hz，1H)7.59(s，1H)8.80(br.s.，1H)
实施例15：yhhu1310的制备
除了使用6-苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1310。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37-1.66(m，4H)2.06-2.16(m，6H)2.22(t，J＝7.04Hz，2H)4.05(t，J＝6.60Hz，2H)5.07(s，2H)6.86(t，J＝7.33Hz，1H)6.92(d，J＝9.67Hz，1H)6.96(d，J＝7.62Hz，1H)7.16-7.27(m，4H)7.35(d，J＝7.92Hz，1H)7.47(d，J＝7.92Hz，3H)9.02(s，1H)9.61(s，1H)
实施例16：yhhu1319的制备
除了使用6-邻甲基苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1319。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.67(br.s.，4H)2.18(s，3H)2.34(s，6H)2.43-2.53(m，2H)4.14(t，J＝5.78Hz，2H)5.10(s，2H)6.90(d，J＝9.90Hz，1H)6.94-7.02(m，2H)7.05-7.18(m，2H)7.19-7.30(m，2H)7.42(s，2H)7.48(d，J＝8.25Hz，1H)
实施例17：yhhu1315的制备
除了使用6-间甲基苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1315。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.48(d，J＝6.16Hz，2H)1.58(br.s.，2H)2.12(s，6H)2.19-2.27(m，5H)4.06(t，J＝6.45Hz，2H)5.08(s，2H)6.71(s，1H)6.92(d，J＝9.67Hz，1H)6.99(d，J＝7.62Hz，1H)7.10(t，J＝7.77Hz，1H)7.18(d，J＝9.97Hz，1H)7.21-7.40(m，4H)7.50(s，1H)8.95(s，1H)9.61(s，1H)
实施例18：yhhu1318的制备
除了使用6-对甲基苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1318。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.68(br.s.，4H)2.27(s，3H)2.33(s，6H)4.12-4.19(m，2H)5.19(s，2H)6.90(d，J＝9.63Hz，1H)7.05(d，J＝8.53Hz，3H)7.17(d，J＝9.90Hz，1H)7.27(s，1H)7.33-7.42(m，3H)7.53(br.s.，1H)
实施例19：yhhu1320的制备
除了使用6-邻三氟甲基苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1320。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.53-1.78(m，4H)2.29(s，6H)2.44(d，J＝6.88Hz，2H)4.16(t，J＝6.19Hz，2H)5.11(s，2H)6.95(d，J＝9.63Hz，1H)6.99(d，J＝7.43Hz，1H)7.23(q，J＝7.34Hz，2H)7.30-7.38(m，2H)7.44(s，1H)7.50(t，J＝7.84Hz，1H)7.66(s，1H)7.69(d，J＝8.53Hz，1H)
实施例20：yhhu1327的制备
除了使用6-间三氟甲基苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1327。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.45(br.s.，2H)1.58(br.s.，2H)2.11(s，6H)2.22(br.s.，2H)4.04(s，2H)5.08(s，2H)6.97(d，J＝9.38Hz，2H)7.19(m，3H)7.32(d，J＝9.67Hz，1H)7.48(br.s.，2H)7.66(s，1H)7.93(s，1H)9.43(s，1H)9.57(s，1H)
实施例21：yhhu1787的制备
除了使用6-(2，3-二氯苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1787。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 147-1.59(m，2H)1.60-1.72(m，2H)2.16(s，6H)2.27(t，J＝7.01Hz，2H)4.12(t，J＝6.33Hz，2H)5.17(s，2H)6.92(d，J＝9.90Hz，1H)7.06-7.19(m，2H)7.26(td，J＝8.05，3.99Hz，2H)7.50(d，J＝9.90Hz，2H)7.67(s，1H)7.80(s，1H)8.10-8.18(m，1H)8.76(br.s.，1H)
实施例22：yhhu1785的制备
除了使用6-(3，4-二氟苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1785。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.56-1.71(m，4H)2.28(s，6H)2.39-2.46(m，2H)4.12(t，J＝6.33Hz，2H)5.21(s，2H)6.88(d，J＝9.63Hz，1H)7.11(d，J＝7.70Hz，1H)7.15-7.24(m，1H)7.25-7.36(m，3H)7.53(d，J＝8.25Hz，1H)7.63-7.76(m，2H)8.80(br.s.，1H)8.87(br.s.，1H)
实施例23：yhhu1789的制备
除了使用6-间氯苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1789。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.51-1.70(m，4H)2.26(s，6H)2.40(t，J＝6.88Hz，2H)4.09(t，J＝6.19Hz，2H)5.20(s，2H)6.84-6.92(m，2H)7.13(d，J＝7.70Hz，1H)7.22(t，J＝8.66Hz，1H)7.26-7.34(m，2H)7.45-7.50(m，1H)7.63(s，1H)7.79(s，1H)8.84(s，1H)8.88(s，1H)
实施例24：yhhu1795的制备
除了使用6-(2，5-二氟苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1795。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.62-1.73(m，4H)2.39(s，6H)2.60(t，J＝6.74Hz，2H)4.07-4.13(m，2H)5.22(s，2H)6.59-6.71(m，1H)6.92(d，J＝9.90Hz，1H)7.06-7.18(m，2H)7.27(t，J＝7.84Hz，1H)7.48(d，J＝9.90Hz，1H)7.51-7.57(m，1H)7.59(s，1H)8.07(d，J＝3.30Hz，1H)8.19(br.s.，1H)8.80(br.s.，1H)
实施例25：yhhu1793的制备
除了使用6-(3-氯-4-氟苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1793。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.50-1.71(m，4H)2.21(s，6H)2.34(t，J＝7.01Hz，2H)4.10(t，J＝6.33Hz，2H)5.19(s，2H)6.87(d，J＝9.90Hz，1H)7.09-7.32(m，4H)7.43-7.55(m，2H)7.65(s，1H)7.85(dd，J＝6.60，2.75Hz，1H)8.74(s，1H)8.79(br.s.，1H)
实施例26：yhhu1791的制备
除了使用6-对氯苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1791。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.55-1.70(m，4H)2.30(s，6H)2.47(t，J＝7.01Hz，2H)4.12(t，J＝6.05Hz，2H)5.18(s，2H)6.85(d，J＝9.63Hz，1H)7.11(d，J＝7.15Hz，1H)7.21-7.34(m，4H)7.49(s，1H)7.63(d，J＝9.08Hz，2H)7.71(s，1H)8.81(s，1H)8.88(s，1H)
实施例27：yhhu1307-7的制备
除了使用6-间氟苯氧基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-7。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.50-1.81(m，4H)2.10(s，6H)2.45-2.53(m，2H)4.32(t，J＝6.5Hz，2H)5.50(s，2H)7.06(sc，J＝8.17，2.33，1.90，1.77Hz，1H)7.00-7.29(m，7H)7.58(d，J＝9.00Hz，1H)7.74-7.84(m，2H)
实施例28：yhhu1322的制备
除了使用6-对三氟甲基苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1322。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.57-1.73(m，4H)2.31(s，6H)2.40-2.52(m，2H)4.16(t，J＝6.05Hz，2H)5.22(s，2H)6.95(d，J＝9.90Hz，1H)7.12(s，1H)7.22(d，J＝9.63Hz，1H)7.29(d，J＝7.43Hz，1H)7.34(s，1H)7.50-7.55(m，2H)7.60-7.71(m，3H)
实施例29：yhhu1306的制备
除了使用6-邻氟苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1306。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.47(br.s.，2H)1.58(br.s.，2H)2.10(s，6H)2.16-2.27(m，2H)4.07(t，J＝6.30Hz，2H)5.07(s，2H)6.96(d，J＝9.67Hz，3H)7.00-7.10(m，1H)7.11-7.29(m，2H)7.37(d，J＝7.92Hz，1H)7.47(d，J＝9.67Hz，2H)8.04(s，1H)8.72(s，1H)9.62(s，1H)
实施例30：yhhu1307的制备
除了使用6-间氟苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.39-1.54(m，2H)1.80-1.90(m，2H)2.15(t，6H)2.20-2.28(m，2H)4.11(t，J＝6.35Hz，2H)5.20(m，2H)6.54(t，J＝8.40，1H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12-7.50(m，6H)7.79-7.86(m，2H)
实施例31：yhhu1208的制备
除了使用6-对氟苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1208。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.50-1.73(m，4H)2.23-2.29(m，6H)2.35-2.44(m，2H)4.14(t，J＝6.01Hz，2H)5.17(s，2H)6.89(d，J＝9.67Hz，1H)6.96(t，J＝8.94Hz，2H)7.06(d，J＝7.33Hz，1H)7.14(d，J＝9.67Hz，1H)7.25(t，J＝7.92Hz，1H)7.32-7.39(m，1H)7.42-7.50(m，2H)7.57(s，1H)
实施例32：yhhu1159的制备
除了使用6-(3-三氟甲基-4-氟苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1159。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.46-1.74(m，4H)2.20(s，6H)2.25(t，J＝7.15Hz，2H)4.18(t，J＝6.30Hz，2H)5.25(s，2H)6.75(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.08-7.30(m，3H)7.52(dd，J＝10.90，2.40，1H)7.59-7.65(m，1H)7.75-7.83(m，2H)7.97(t，J＝8.10Hz，1H)
实施例33：yhhu1779的制备
除了使用6-邻氯苯氨基-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1779
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.46-1.59(m，2H)1.59-1.74(m，2H)2.17(s，6H)2.29(t，J＝7.01Hz，2H)4.12(t，J＝6.46Hz，2H)5.18(s，2H)6.87-7.00(m，2H)7.09(d，J＝7.70Hz，1H)7.22-7.32(m，2H)7.39(dd，J＝7.98，1.65Hz，1H)7.46-7.56(m，2H)7.65(m，2H)8.17(dd，J＝8.39，1.51Hz，1H)8.78(br.s.，1H)。
实施例34：yhhu1797的制备
除了使用6-(3，5-二氯苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1797。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.71(br.s.，4H)2.53(s，6H)2.76(d，J＝7.98Hz，2H)4.10(t，J＝5.91Hz，2H)5.20(s，2H)6.86-6.95(m，2H)7.12(d，J＝7.43Hz，1H)7.28(t，J＝7.84Hz，1H)7.46(d，J＝9.90Hz，2H)7.59(s，1H)7.72(d，J＝1.65Hz，2H)8.88(br.s.，1H)9.61(br.s.，1H)
实施例35：yhhu1781的制备
除了使用6-(2，3-二氟苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1781。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.63(br.s.，4H)2.20-2.30(m，6H)2.41(br.s.，2H)4.12(br.s.，2H)5.19(br.s.，2H)6.92(d，J＝9.63Hz，2H)7.09(d，J＝6.60Hz，2H)7.20-7.32(m，1H)7.44-7.57(m，2H)7.69(br.s.，1H)8.00(br.s.，1H)8.29(br.s.，1H)8.89(br.s.，1H)
实施例36：yhhu1307-8的制备
除了使用6-(3-氟苯磺酰基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-8。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.50(m，4H)2.30(s，6H)2.47-2.53(m，2H)4.11(t，J＝6.67Hz，2H)5.20(s，2H)7.19-7.25(m，3H)7.29-7.42(m，2H)7.55-7.66(m，1H)7.72(s，1H)7.88-8.02(m，2H)
实施例37：yhhu1783的制备
除了使用6-(3，5-二氟苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1783。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.52-1.69(m，4H)2.24(s，6H)238(t，J＝7.01Hz，2H)4.09(t，J＝6.33Hz，2H)5.21(s，2H)6.44-6.54(m，1H)6.88(d，J＝9.63Hz，1H)7.08(d，J＝7.43Hz，1H)7.19-7.30(m，4H)7.48-7.62(m，2H)8.71(br.s.，1H)8.96(br.s.，1H)
实施例38：yhhu1307-1的制备
除了使用6-(3-氟苯甲酰氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-1。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.42-1.52(m，2H)1.73-1.83(m，2H)2.27(s，6H)2.41-2.50(m，2H)4.11(t，J＝6.67，2H)5.3(s，2H)6.86(d，J＝9.67Hz，1H)7.20(t，J＝7.70，1H)7.29(m，2H)7.46-7.54(m，1H)7.62(m，1H)7.77-7.84(m，3H)8.21(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)
实施例39：yhhu1307-2的制备
除了使用6-(3-氟苯氨基羰基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-2。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.42-1.52(m，2H)1.73-1.83(m，2H)2.27(s，6H)2.41-2.50(m，2H)4.11(t，J＝6.67，2H)5.44-5.46(s，2H)6.77-6.92(m，2H)7.00(d，J＝9.53Hz，1H)7.06-7.13(t，J＝7.70Hz，1H)7.27-7.32(d，J＝7.42，1H)7.52(d，J＝9.53Hz，1H)7.63-7.70(m，2H)7.78-7.84(t，J＝2.60，1H)7.82-7.84(s，1H)
实施例40：yhhu1307-3的制备
除了使用6-(3-氟苯璜酰氨基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-3。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.50(m，4H)2.4(s，6H)2.50-2.52(m，2H)4.3(t，J＝6.67，Hz，2H)5.02(s，2H)6.88(d，J＝9.67Hz，1H)7.17-7.28(m，3H)7.38-7.46(m，1H)7.68(m，1H)7.79-7.82(m，3H)7.90-7.96(m，1H)
实施例41：yhhu1307-4的制备
除了使用6-(3-氟苯基亚砜基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-4。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.42-1.52(m，2H)1.71-1.85(m，2H)2.27(s，6H)2.41-2.50(m，2H)4.11(t，J＝6.67Hz，2H)5.35(s，2H)7.08-7.33(m，4H)7.66-7.87(m，4H)8.20(m，1H)
实施例42：yhhu1307-5的制备
除了使用6-(3-氟苯甲酰基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-5。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.42-1.78(m，4H)2.32(s，6H)2.43-2.49(m，2H)4.32(t，J＝6.9Hz，2H)5.41-5.43(s，2H)7.06-7.10(t，J＝7.70，1H)7.24(d，J＝9.53Hz，1H)7.27-7.32(m，1H)7.44(d，J＝9.58Hz，1H)7.50(m，2H)7.83(s，1H)8.12-8.23(m，2H)
实施例43：yhhu1307-6的制备
除了使用6-(3-氟苯脲基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1307-6。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.22-1.47(m，2H)1.65-1.79(m，2H)2.34(s，6H)2.43-2.52(m，2H)4.31(t，J＝6.70，，2H)5.35(s，2H)6.62-6.83(m，2H)7.17-7.42(m，5H)7.75-7.84(m，2H)7.96(dd，J＝9.73，2.46Hz，1H)
实施例44：yhhu1934-1的制备
除了使用6-(3-氟苯氨基)-3(2H)-哒嗪酮与环戊醇以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1934-1。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.68-1.97(m，6H)2.01-2.10(m，2H)4.59(m，1H)5.30-5.32(s，2H)6.54(dddd，J＝8.55，8.35，2.40，0.90Hz，1H)6.83(t，J＝9.67，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.16-7.37(m，4H)7.40-7.49(q，J＝8.02，1H)7.69-7.73(m，2H)
实施例45：yhhu1934-2的制备
除了使用3-(2-吡啶基)丙醇以外，以与实施例44相同的方法制备化合物yhhu1934-2。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 2.16(m J＝6.20Hz，2H)3.10-3.16(t，J＝6.20，6.20，2H)4.04(t，J＝6.20，2H)5.30(s，2H)6.54(tJ＝8.40，H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)6.97-7.01(d，J＝7.82，1H)7.08-7.37(m，6H)7.40-7.49(q，J＝8.35，1H)7.63-7.70(t，J＝7.82，，1H)7.73-7.80(m.2H)8.60-8.64(m，1H)
实施例46：yhhu1762-1的制备
步骤1：
将50毫克化合物13(制备方法同实施例47)，47毫克三光气溶于无水二氯甲烷中，氮气保护。室温搅拌下，缓慢加入100微升三乙胺。15分钟后，加入54毫克1-(4-氯苯基)环丙胺，室温搅拌过夜。反应完成后，用水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后，柱层析得目标化合物14(m＝76毫克，产率94％)
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.01-1.12(m，2H)1.07(sc，J＝9.73，6.78，5.69，2.46Hz，1H)1.30-1.43(m，2H)5.32(s，2H)6.54(t，J＝8.55，1H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.16-7.37(m，6H)7.37-7.51(m，4H)7.66(s，1H)
实施例47：
yhhu1762-2的制备
步骤1：化合物16的制备
将1克化合物15(由二氯哒嗪和间氟苯胺偶联后水解制得。类似制备方法见Journal of Heterocyclic Chemistry(2007)，44，(6)，1351-1356，或HeterocyclicFXR Binding Compounds，WO2008025539。下同)溶于重蒸无水的N，N-二甲基甲酰胺中，加入840毫克3-硝基苄基氯和1.6克碳酸铯，40℃加热下搅拌3小时，反应完毕。蒸去N，N-二甲基甲酰胺，剩余物溶于乙酸乙酯中，用水洗三次，有机层无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得目标化合物16(m＝1.2克，产率：75％)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.47(s，2H)6.54(t，J＝8.55，8.35Hz，1H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.24(d，J＝7.90，1H)7.34(m，1H)7.45(q，J＝8.15Hz，1H)7.62(t，J＝8.23，1H)7.81(d，J＝7.42，，1H)8.22(d，J＝8.23Hz，1H)8.34(s，1H)
步骤2：化合物13的制备
将200毫克化合物16溶于95％乙醇中，加入10毫克铁粉，2毫升冰醋酸，120℃下回流搅拌3小时后，反应完毕。待反应液冷却后，蒸去大部分溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，水洗3次。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得产物13(m＝150毫克，产率：82％)
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.13(s，2H)6.49-6.64(m，2H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)6.90-6.92(s，1H)7.08-7.17(m，3H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.23-7.28(m，1H)7.30-7.36(m，1H)7.40-7.49(q，J＝8.20Hz，1H)
步骤3：yhhu1762-2的制备
将50毫克化合物14、32毫克4-氯苯基环丙基甲酸(购自阿法埃莎(天津)化学有限公司)溶入DCM中，加入31毫克EDC、22毫克HOAt与46.6微升三乙胺，室温搅拌过夜。反应完成后，用水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后，柱层析得目标化合物yhhu1762-2(m＝50毫克，产率63％)
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 0.89(t，3H)1.32(m，6H)1.69(m，6H)2.30(s，6H)2.46(br.s.，2H)2.70-3/07(m，6H)4.04-4.22(m，4H)5.11(s，2H)6.89(d，J＝9.63Hz，1H)7.00-7.12(m，2H)7.24(t，J＝7.98Hz，1H)7.49(s，1H)7.62(s，1H)8.75(s，1H)
实施例48：yhhu1762-3的制备
除了使用2-甲基-2-(4-氯苯基)丙酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-3。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.57(s，6H)5.3(s，2H)6.54(t，J＝8.37，1H)6.80(dd，J＝9.70，2.53Hz，1H)7.08-7.50(m，8H)7.53-7.58(d，J＝7.70，1H)7.85(s，1H)
实施例49：yhhu1762-4的制备
除了使用2-(4-氯苯基)丙酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-4。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.60(d，J＝6.80Hz，3H)4.08(t，J＝6.80，1H)5.21(s，2H)6.51-6.58(m，1H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.08-7.55(m，8H)7.55-7.60(m，1H)7.87(s，1H)
实施例50：yhhu1762-5的制备
除了使用丙酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-5。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.22(t，J＝6.33Hz，3H)2.20(d，J＝6.33，2H)5.52(s，2H)6.60(m，1H)6.90(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12-7.60(m，8H)7.63-7.60(m，1H)7.92(s，1H)
实施例51：yhhu1762-6的制备
除了使用环戊酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-6。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.45-1.73(m，6H)1.97-2.12(m，2H)2.38-2.56(m，1H)5.45(s，2H)6.50(t，J＝8.40，1H)6.85(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.08-7.54(m，8H)7.60-7.56(m，1H)7.85(s，1H)
实施例52：yhhu1762-7的制备
除了使用苯乙酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-7。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 3.86(s，2H)5.18(s 2H)6.48(m，1H)6.85(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.08-7.30(m，6H)7.32-7.50(m，5H)7.62(m，1H)7.85(s，1H)
实施例53：yhhu1762-8的制备
除了使用苯甲酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-8。
H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.21(s 2H)6.50(m，1H)6.80(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.17-7.65(m，8H)7.95(d，J＝7.65，1H)8.06(s，1H)
实施例54：yhhu1762-9的制备
除了使用苯丙酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-9。
H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.07(t J＝9.73，1H)1.37(t，J＝9.73，1H)5.31(s 2H)6.50(m，1H)6.80(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.17-7.37(m，6H)7.40-7.51(m，4H)7.66(s，1H)
实施例55：yhhu1762-10的制备
除了使用肉桂酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-10。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.20-5.22(s，2H)6.06(d，J＝15.85，1H)6.54(t，J＝8.35，1H)6.82(d，J＝15.85，1H)7.19-7.38(m，6H)7.39-7.48(m，2H)7.50-7.59(m，2H)7.71-7.80(m，1H)7.66(s，1H)
实施例56：yhhu1762-11的制备
除了使用4-二甲氨基苯甲酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-11。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 3.77(s，6H)5.20(s 2H)6.50(m，1H)6.73(t，J＝8.87，2H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.18-7.24(m，1H)7.23-7.39(m，2H)7.40-7.49(q，J＝8.20，1H)7.77-7.81(m，1H)7.87(m，1H)8.05-8.07(m，1H)
实施例57：yhhu1762-12的制备
除了使用4-氰基苯甲酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1762-12。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.35(s 2H)6.53(m，1H)6.68(t，J＝8.87，2H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.18-7.28(m，2H)7.30-7.39(m，2H)7.40-7.49(q，J＝8.20，1H)7.75-7.83(m，1H)8.03-8.15(m，3H)
实施例58：yhhu1789-1的制备
除了使用吡啶-3-羧酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1789-1。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.20(s 2H)6.50(m，1H)6.78(m，1H)7.07-7.51(m，6H)7.81-7.90(m 2H)8.11(s，1H)8.53(dt，J＝7.70，1.70，1H)9.00(m，1H)9.34(s，1H)
实施例59：yhhu1789-2的制备
除了使用噻吩-2-羧酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1780-2。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.15(s，2H)6.58(m，1H)6.87(m，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.18-7.53(m，6H)7.74-7.79(m，1H)7.85(dd，J＝4.94，1.10Hz，1H)8.03(dd，J＝3.87，1.10Hz，1H)8.13-8.15(m，1H)
实施例60：yhhu1792-1的制备
除了使用乙酰乙酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1792-1。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.96(s，2.75H)2.27(s，2.63H)3.57(s，1.86H)4.90-4.93(s，1H)5.17(s，2H)6.58(m，1H)6.85(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.17-7.51(m，1H)7.57-7.65(m，2H)7.75-7.82(m，2H)7.91(s，1H)8.08(s，1H)
实施例61：yhhu1792-2的制备
除了使用丙二酸单乙酯以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1792-2。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.21(t，J＝7.10Hz，3H)3.48(d，J＝0.50Hz，2H)4.14(q，J＝7.10Hz，2H)5.20(s，2H)6.58(m，1H)6.80(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.06-7.37(m，4H)7.38-7.51(m，2H)7.60(s，1H)7.98(s，1H)
实施例62：yhhu1792-3的制备
除了使用N-乙酰基甘氨酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu1792-3。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.95(d，J＝0.50Hz，3H)3.65(dd，J＝5.28，0.50Hz，2H)5.20(s，2H)6.58(t，J＝8.55Hz，1HH)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(m，2H)7.21-7.30(m，2H)7.38-7.55(m，2H)7.58-7.60(m，1H)8.02(s，1H)
实施例63：yhhu1960-1的制备
除了使用乙胺盐酸盐以外，以与实施例46相同的方法制备化合物yhhu1960-1。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.06(t，J＝7.27Hz，3H)3.1(q，J＝7.27Hz，2H)5.30(s，2H)6.54(t，J＝8.43Hz，1H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.16-7.52(m，6H)7.67-7.69(s，1H)
实施例64：yhhu1960-2的制备
除了使用吗啡啉以外，以与实施例46相同的方法制备化合物yhhu1960-2。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 3.20-3.34(m，2H)3.45-3.65(m，6H)5.34(s，2H)6.43(m，1H)6.76(dd，J＝9.83，2.51Hz，1H)7.06(d，J＝9.67Hz，1H)7.17-7.30(m，4H)7.40-7.49(m，J＝8.35，7.90，6.55，0.47，0.36Hz，1H)7.60-7.68(m，1H)7.90(s，1H)
实施例65：yhhu1960-3的制备
除了使用苯胺以外，以与实施例46相同的方法制备化合物yhhu1960-3。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.21(s，2H)6.54(dt，J＝8.40，2.40Hz，1H)6.83(dd，J＝9.67，2.46Hz，1H)7.01(m，1H)7.12(d，J＝9.67Hz，1H)7.21-7.50(m，7H)7.63-7.72(m，3H)7.96(s1 H)
实施例66：yhhu1960-4的制备
除了使用2-氨基吡啶以外，以与实施例46相同的方法制备化合物yhhu1960-4。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 5.38(s，2H)6.50(t，J＝8.38Hz，1H)6.79(dd，J＝9.60，2.62Hz，1H)7.07-7.17(m，2H)7.17-7.47(m，5H)7.70-7.75(m，1H)7.96-7.98(m，1H)8.44(m，1H)
实施例67：yhhu2559的制备
除了使用6-(6-甲氧基-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2559。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.45-1.66(m，4H)2.17-2.28(s，6H)2.39(t，J＝6.88Hz，2H)3.62(s，3H)4.06(t，J＝6.05Hz，2H)5.33(s，2H)6.60(d，J＝3.58Hz，1H)6.76(dd，J＝8.66，2.34Hz，1H)7.01-7.15(m，2H)7.24(t，J＝7.84Hz，1H)7.43(d，J＝8.53Hz，1H)7.49-7.63(m，4H)7.87(d，J＝9.90Hz，1H)8.82(br.s.，1H)
实施例68：yhhu2560的制备
除了使用6-(6-三氟甲基-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2560。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.53-1.71(m，4H)2.25-2.35(s，6H)2.48(t，J＝6.88Hz，2H)4.08(t，J＝5.91Hz，2H)5.36(s，2H)6.83(d，J＝3.58Hz，1H)7.10-7.22(m，2H)7.29(t，J＝7.84Hz，1H)7.46(d，J＝8.25Hz，1H)7.58(d，J＝7.98Hz，1H)7.69(s，1H)7.81(d，J＝8.25Hz，1H)7.91-8.00(m，2H)8.41(s，1H)8.90(s，1H)
实施例69：yhhu2561的制备
除了使用6-(6-甲基-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2561。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.50-1.71(m，4H)2.23(s，6H)2.33-2.41(m，5H)4.10(t，J＝6.33Hz，2H)5.34(s，2H)6.64(d，J＝3.58Hz，1H)6.99(d，J＝7.98Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.31(t，J＝7.84Hz，1H)7.47(d，J＝7.98Hz，1H)7.58(d，J＝9.08Hz，1H)7.63(d，J＝3.58Hz，1H)7.69(s，1H)7.75(s，1H)7.87(d，J＝9.90Hz，1H)8.82(b r.s.，1H)
实施例70：yhhu2562的制备
除了使用6-(6-溴-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2562。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.53-1.73(m，4H)2.24-2.35(m，6H)2.47(t，J＝7.01Hz，2H)4.10(t，J＝6.05Hz，2H)5.35(s，2H)6.73(d，J＝3.58Hz，1H)7.16(d，J＝9.90Hz，2H)7.26-7.38(m，2H)7.52-7.63(m，2H)7.67(s，1H)7.77(d，J＝3.30Hz，1H)7.90(d，J＝9.90Hz，1H)8.17(s，1H)8.82(br.s.，1H)
实施例71：yhhu2563的制备
除了使用6-(6-氰基-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2563。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.70(m，4H)2.60(s，6H)2.81(br.2H)4.14(br.2H)5.38(s，2H)6.81(d，J＝3.58Hz，1H)7.13-7.26(m，2H)7.32-7.47(m，3H)7.63(s，1H)7.72(d，J＝7.98Hz，1H)7.92(dd，J＝6.46，3.16Hz，2H)8.18(s，1H)
实施例72：yhhu2564的制备
除了使用6-(6-甲氧羰基-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2564。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.46-1.73(m，4H)2.15-2.23(m，6H)2.34(t，J＝7.15Hz，2H)4.10(t，J＝6.46Hz，2H)5.34(s，2H)6.83(d，d＝3.03Hz，1H)7.16(d，J＝9.90Hz，1H)7.24-7.36(m，2H)7.66-7.76(m，3H)7.84(s，1H)7.92-8.01(m，2H)8.70(br.s.，1H)8.94(s，1H)
实施例73：yhhu2567的制备
步骤1：
将50毫克化合物18(除了使用6-(6-氟-1-吲哚基)哒嗪酮外，制备方法与实施例1相同)，44毫克三光气溶于无水二氯甲烷中，氮气保护。室温搅拌下，缓慢加入100微升三乙胺。15分钟后，加入50微升吡咯烷后，室温搅拌过夜。反应完成后，用水萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后，柱层析得目标化合物19(产率定量)。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.94(m，4H)3.37-3.48(m，4H)5.39(s，2H)6.72(s，1H)6.91-7.01(m，1H)7.22(s，2H)7.29(t，J＝7.56Hz，1H)7.43(s，1H)7.53(s，2H)7.68(s，2H)7.95(s，1H)
实施例74：yhhu2568的制备
除了使用哌啶以外，以与实施例73相同的方法制备化合物yhhu2568。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.63(m.，6H)3.44(m.，4H)5.34(s，2H)6.68(d，J＝3.30Hz，1H)6.94-7.03(m，1H)7.13(d，J＝9.90Hz，1H)7.20(s，1H)7.28-7.38(m，2H)7.40(s，1H)7.45-7.64(m，4H)
实施例75：yhhu2569的制备
除了使用2-吡咯烷基乙醇和6-(6-氟-1-吲哚基)哒嗪酮外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2569。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.76(ddd，J＝6.67，3.23，3.03Hz，4H)2.59-2.75(m，4H)2.84(t，J＝5.78Hz，2H)4.24(t，J＝5.78Hz，2H)5.38(s，2H)6.74(d，J＝3.58Hz，1H)6.99(td，J＝9.01，2.34Hz，1H)7.11-7.20(m，2H)7.31(t，J＝7.84Hz，1H)7.52-7.66(m，2H)7.68(s，1H)7.71-7.82(m，2H)7.93(d，J＝10.18Hz，1H)8.92(br.s.，1H)
实施例76：yhhu2570的制备
除了使用N-甲基-2-哌啶甲醇以外，以与实施例75相同的方法制备化合物yhhu2570。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.35-1.47(m，2H)1.71(m.，4H)2.39(m，5H)2.90(br.s.1H)4.11-4.30(m，2H)5.38(s，2H)6.75(d，J＝3.58Hz，1H)6.94-7.05(m，1H)7.11-7.21(m，2H)7.31(t，J＝7.84Hz，1H)7.56(d，J＝8.53Hz，1H)7.62(dd，J＝8.53，5.50Hz，1H)7.70(s，1H)7.71-7.77(m，1H)7.79(d，J＝3.30Hz，1H)7.95(d，J＝9.08Hz，1H)9.05(br.s.，1H)
实施例77：yhhu2571的制备
除了使用吗啡啉以外，以与实施例73相同的方法制备化合物yhhu2571。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.39-3.50(m，4H)3.55-3.67(m，4H)5.34(s，2H)6.74(d，J＝3.03Hz，1H)6.96-7.04(m，1H)7.07-7.12(m，1H)7.15(d，J＝9.90Hz，1H)7.25(t，J＝7.84Hz，1H)7.50-7.68(m，3H)7.72-7.81(m，2H)7.92(d，J＝9.90Hz，1H)8.00(br.s.，1H)
实施例78：yhhu2572的制备
除了使用2-氨基吡啶以外，以与实施例73相同的方法制备化合物yhhu2572。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 5.41(s，2H)6.67(d，J＝3.85Hz，1H)6.80(d，J＝8.25Hz，1H)6.89-7.01(m，2H)7.16(d，J＝9.90Hz，1H)7.20-7.26(m，1H)7.32-7.42(m，2H)7.48-7.70(m，4H)7.74(s，1H)7.87(br.s.，1H)8.22(s，1H)
实施例79：yhhu2573的制备
除了使用2-氨基噻唑以外，以与实施例73相同的方法制备化合物yhhu2573。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 5.41(s，2H)6.71(d，J＝3.58Hz，1H)6.88-7.04(m，3H)7.20(d，J＝10.18Hz，2H)7.29-7.40(m，2H)7.43-7.59(m，2H)7.61-7.72(m，2H)7.93(d，J＝9.63Hz，1H)
实施例80：yhhu2574的制备
除了使用3-(2-吡啶基)丙醇以外，以与实施例75相同的方法制备化合物yhhu2574。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.87-2.05(m，2H)2.75(t，J＝8.25Hz，2H)4.11(t，J＝6.05Hz，2H)5.36(s，2H)6.68(d，J＝3.30Hz，1H)6.92(t，J＝9.22Hz，1H)7.15(t，J＝9.77Hz，2H)7.25-7.36(m，2H)7.40(d，J＝9.35Hz，1H)7.52(dd，J＝9.22，5.91Hz，1H)7.62(d，J＝8.53Hz，3H)7.69(d，J＝9.63Hz，1H)7.88(d，J＝9.63Hz，1H)8.34(d，J＝6.33Hz，1H)8.39(s，1H)
实施例81：yhhu2575的制备
除了使用4-哌啶基哌啶以外，以与实施例73相同的方法制备化合物yhhu2575。
1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)δppm 1.38-1.57(m，4H)1.66(br.s.，4H)1.91(d，J＝12.10Hz，2H)2.60-2.87(m，6H)2.95-3.16(m，1H)4.21(d，J＝12.65Hz，2H)5.29(s，2H)6.63(d，J＝2.75Hz，1H)6.91(t，J＝8.80Hz，1H)7.03-7.14(m，2H)7.27(t，J＝7.56Hz，1H)7.32-7.41(m，1H)7.45-7.53(m，2H)7.57(d，J＝3.30Hz，1H)7.63(d，J＝10.45Hz，1H)7.77(d，J＝9.90Hz，1H)
实施例82：yhhu2576的制备
除了使用乙醇以外，以与实施例75相同的方法制备化合物yhhu2576。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(t，J＝7.07Hz，3H)4.04-4.12(q，J＝7.07Hz 4H)5.30(s，2H)6.78(d，J＝3.41Hz，1H)6.99-7.10(m，2H)7.22-7.32(m，2H)7.41(d，J＝8.78Hz，1H)7.51(s，1H)7.64(dd，J＝8.53，5.61Hz，1H)7.70(dd，J＝11.21，1.95Hz，1H)7.94(d，J＝3.90Hz，1H)8.08(d，J＝10.24Hz，1H)9.64(s，1H)
实施例83：yhhu2577的制备
除了使用环己胺以外，以与实施例73相同的方法制备化合物yhhu2577。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 0.96-1.20(m，2H)1.20-1.44(m，2H)1.44-1.76(m，2H)1.76-1.94(m，2H)2.87(br.m.，2H)3.50(br.m.，1H)5.26(s，2H)6.61(d，J＝9.08Hz，1H)6.69-6.80(m，3H)6.94-7.10(m，2H)7.11-7.19(m，1H)7.58-7.67(m，1H)7.75-7.86(m，2H)7.89-7.97(m，1H)
实施例84：yhhu2578的制备
除了使用6-(6-氟-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮和噻唑2-甲酸以外，以与实施例47相同的方法制备化合物yhhu2578。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.36(s，2H)6.78(d，J＝3.52Hz，1H)7.00-7.09(m，1H)7.13-7.23(m，2H)7.28(d，J＝9.97Hz，1H)7.33-7.41(m，1H)7.63(dd，J＝8.80，5.57Hz，1H)7.69-7.79(m，3H)7.84(d，J＝4.69Hz，1H)7.94(d，J＝3.22Hz，1H)8.00(d，J＝4.10Hz，1H)8.07(d，J＝9.97Hz，1H)10.25(s，1H)
实施例85：yhhu2579的制备
除了使用吡啶-4-甲酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2579。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.36(s，2H)6.77(d，J＝3.22Hz，1H)7.03(t，J＝10.70Hz，1H)7.20(d，J＝7.92Hz，1H)7.27(d，J＝9.67Hz，1H)7.39(t，J＝7.77Hz，1H)7.58-7.68(m，1H)7.68-7.86(m，4H)7.93(d，J＝3.22Hz，1H)8.07(d，J＝9.97Hz，1H)8.76(d，J＝5.86Hz，2H)10.53(s，1H)
实施例86：yhhu2580的制备
除了使用3-氯苯乙酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2580。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.70(s，2H)5.32-5.40(s，2H)6.75(d，J＝3.03Hz，1H)7.00(t，J＝10.87Hz，1H)7.11-7.23(m，2H)7.23-7.36(m，4H)7.41(s，1H)7.62(dd，J＝8.80，4.68Hz，1H)7.68-7.76(m，3H)7.78(d，J＝3.58Hz，1H)7.93(d，J＝9.90Hz，1H)9.44(br.s.，1H)
实施例87：yhhu2581的制备
除了使用4-硝基苯甲酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2581。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.44(s.，2H)6.73-6.79(s，1H)7.00(dd，J＝8.66，5.91Hz，1H)7.15-7.24(m，1H)7.32(br.s.，1H)7.42(dd，J＝12.52，7.56Hz，1H)7.58-7.68(m，1H)7.73-7.84(m，2H)7.87-8.01(m，3H)8.18-8.27(m，2H)8.28-8.41(m，2H)9.93(br.s.，1H)
实施例88：yhhu2582的制备
除了使用4-氟肉桂酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2582。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.40(s，2H)6.71-6.83(m，2H)6.95-7.04(m，1H)7.14-7.27(m，4H)7.35(t，J＝7.98Hz，1H)7.58-7.71(m，4H)7.72-7.90(m，4H)7.95(d，J＝10.18Hz，1H)9.47(br.s.，1H)
实施例89：yhhu2583的制备
除了使用3-三氟甲基苯乙酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2583。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.81(s，2H)5.35(s，2H)6.73(d，J＝3.58Hz，1H)6.99(t，J＝8.11Hz，1H)7.11-7.23(m，2H)7.30(t，J＝7.70Hz，1H)7.50-7.68(m，4H)7.68-7.79(m，5H)7.91(d，J＝9.90Hz，1H)9.51(br.s.，1H)9.37(br.s.，1H)
实施例90：yhhu2584的制备
除了使用4-甲氧基肉桂酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2584。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.84(s，3H)5.40(s，2H)6.69(d，J＝15.68Hz，1H)6.95-7.01(m，2H)7.15-7.25(m，2H)7.34(t，J＝7.56Hz，1H)7.51-7.59(m，2H)7.59-7.66(m，2H)7.72-7.90(m，4H)7.95(d，J＝9.90Hz，1H)
实施例91：yhhu2585的制备
除了使用吡啶-2-甲酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2585。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.36(s，2H)6.77(d，J＝3.41Hz，1H)7.02(td，J＝9.02，2.44Hz，1H)7.17(d，J＝7.31Hz，1H)7.28(d，J＝10.24Hz，1H)7.37(t，J＝7.80Hz，1H)7.57-7.78(m，3H)7.87(d，J＝8.78Hz，1H)7.93-8.01(m，2H)8.01-8.17(m，3H)8.71(d，J＝4.88Hz，1H)10.66(s，1H)
实施例92：yhhu2586的制备
除了使用丙酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2586。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(t，J＝7.48Hz，3H)2.27(q，J＝7.43Hz，2H)5.30(s，2H)6.77(d，J＝3.23Hz，1H)6.97-7.11(m，2H)7.20-7.36(m，2H)7.52-7.75(m，4H)7.93(d，J＝3.52Hz，1H)8.06(d，J＝9.97Hz，1H)9.88(s，1H)
实施例93：yhhu2587的制备
除了使用4-三氟甲基苯乙酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2587。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(s，2H)5.32(s，2H)6.77(d，J＝3.23Hz，1H)7.05(d，J＝15.83Hz，1H)7.12(s，1H)7.26(d，J＝9.97Hz，1H)
7.28-7.36(m，1H)7.52(d，J＝7.62Hz，2H)7.58-7.74(m，5H)7.93(d，J＝3.52Hz，1H)8.06(d，J＝9.97Hz，1H)10.29(s，1H)
实施例94：yhhu2588的制备
除了使用苯乙酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2588。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.66(s，2H)5.36(s，2H)6.75(d，J＝3.30Hz，1H)7.00(td，J＝9.28，2.61Hz，1H)7.10-7.41(m，8H)7.56-7.82(m，5H)7.93(d，J＝9.90Hz，1H)9.38(s，1H)
实施例95：yhhu2589的制备
除了使用噻吩-3-甲酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2589。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.42(s，2H)6.76(d，J＝3.58Hz，1H)6.94-7.06(m，1H)7.19(d，J＝9.90Hz，1H)7.25(s，1H)7.38(t，J＝7.98Hz，1H)7.54-7.58(m，1H)7.58-7.67(m，2H)7.74-7.83(m，2H)7.86(s，1H)7.90(d，J＝7.98Hz，1H)7.96(d，J＝9.90Hz，1H)8.22-8.27(m，1H)9.49(br.s.，1H)
实施例96：yhhu2590的制备
除了使用肉桂酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2590。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.41(s，2H)6.76(d，J＝3.58Hz，1H)6.85(d，J＝15.40Hz，1H)6.94-7.05(m，1H)7.18(d，J＝9.63Hz，1H)7.23(d，J＝7.15Hz，1H)7.32-7.36(m，1H)7.36-7.47(m，3H)7.57-7.64(m，3H)7.64-7.70(m，1H)7.73-7.84(m，3H)7.87(d，J＝8.80Hz，1H)7.95(d，J＝9.90Hz，1H)9.49(br.s.，1H)
实施例97：yhhu2591的制备
除了使用苯甲酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2591。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.35(s，2H)6.77(d，J＝3.52Hz，1H)7.03(td，J＝9.09，2.05Hz，1H)7.16(d，J＝7.62Hz，1H)7.26(d，J＝9.67Hz，1H)7.36(t，J＝7.77Hz，1H)7.46-7.67(m，4H)7.73(dd，J＝10.85，1.76Hz，1H)7.76-7.85(m，2H)7.88-7.96(m，3H)8.06(d，J＝9.97Hz，1H)10.27(s，1H)
实施例98：yhhu2592的制备
除了使用苯丙酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2592。
1H NMR(300MHz，Aeetone)δppm 2.65(t，J＝7.70Hz，2H)2.96(t，J＝7.70Hz，2H)5.36(s，2H)6.75(d，J＝3.58Hz，1H)7.00(td，J＝9.01，2.34Hz，1H)7.10-7.26(m，7H)7.30(t，J＝7.70Hz，1H)7.62(dd，J＝8.80，5.50Hz，1H)7.67(s，1H)7.69-7.82(m，3H)7.93(d，J＝9.90Hz，1H)9.17(br.s.，1H)
实施例99：yhhu2593的制备
除了使用3-甲氧基苯乙酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2593。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.63(s，2H)3.75(s，3H)5.35(s，2H)6.71-6.82(m，2H)6.87-7.04(m，3H)7.10-7.23(m，3H)7.29(t，J＝7.56Hz，1H)7.56-7.66(m，1H)7.66-7.79(m，4H)7.91(d，J＝9.90Hz，1H)9.33(br.s.，1H)
实施例100：yhhu2594的制备
除了使用4-氟苯甲酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2594。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.41(s，2H)6.75(d，J＝3.30Hz，1H)6.93-7.04(m，1H)7.14-7.30(m，4H)7.34-7.42(m，1H)7.62(dd，J＝8.94，5.91Hz，1H)7.72-7.81(m，2H)7.87-7.98(m，3H)8.00-8.10(m，2H)9.63(br.s.，1H)
实施例101：yhhu2595的制备
除了使用4-甲氧基苯甲酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2595。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.83(s，3H)5.38(s，2H)6.71(d，J＝3.58Hz，1H)6.92-7.01(m，3H)7.13(d，J＝10.18Hz，1H)7.21(d，J＝7.70Hz，1H)7.34(t，J＝8.11Hz，1H)7.58(dd，J＝8.66，5.64Hz，1H)7.72-7.80(m，2H)7.91(m，5H)9.57(s，1H)
实施例102：yhhu2596的制备
除了使用环己烷羧酸以外，以与实施例84相同的方法制备化合物yhhu2596。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.20-1.36(m，4H)1.37-1.54(m，2H)1.69-1.91(m，4H)2.31(m，1H)5.36(s，2H)6.75(d，J＝4.13Hz，1H)6.94-7.09(m，2H)7.13-7.21(m，2H)7.24-7.33(m，1H)7.57-7.66(m，1H)7.67-7.82(m，3H)7.94(d，J＝10.18Hz，1H)9.07(br.s.，1H)
实施例103：yhhu2597的制备
步骤1：化合物20的制备
将100毫克化合物18溶于重蒸无水的二氯甲烷中，加入100毫克4-三氟甲基苯磺酰氯，室温下加入过量三乙胺，搅拌8小时，反应完毕。蒸去二氯甲烷，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗三次，有机层无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析分离得目标化合物20(m＝105毫克，反应产率：64％)。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.36(s，2H)6.79(d，J＝4.40Hz，1H)7.03(t，J＝10.59Hz，1H)7.14-7.23(m，2H)7.25-7.32(m，2H)7.39(s，1H)7.61-7.75(m，4H)7.81(d，J＝4.68Hz，1H)7.97(t，J＝9.90Hz，3H)
实施例104：yhhu2598的制备
除了使用噻吩-2-磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2598。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.35(s，2H)6.76(d，J＝3.58Hz，1H)6.79-6.86(m，1H)6.94-7.05(m，1H)7.13-7.36(m，5H)7.38-7.44(m，1H)7.50-7.55(m，1H)7.63(dd，J＝8.25，5.78Hz，1H)7.70(d，J＝9.90Hz，1H)7.76-7.82(m，1H)7.95(d，J＝9.90Hz，1H)
实施例105：yhhu2599的制备
除了使用5-氯-噻吩-2-磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2599。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.37(s，2H)6.77(dd，J＝7.98，3.85Hz，2H)6.99(t，J＝8.94Hz，1H)7.13-7.41(m，6H)7.57-7.72(m，2H)7.78(d，J＝3.03Hz，1H)7.97(d，J＝9.35Hz，1H)
实施例106：yhhu2603的制备
除了使用苯甲磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2603。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 4.36(s，2H)5.41(s，2H)6.75(d，J＝3.30Hz，1H)6.99(s，2H)7.16-7.44(m，8H)77.62(dd，J＝8.80，5.50Hz，1H)7.80(d，＝3.58Hz，2H)7.98(d，J＝9.90Hz，1H)8.71(br.s.，1H)
实施例107：yhhu2605的制备
除了使用4-硝基苯磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2605。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.31-5.37(m，2H)6.76(d，J＝4.13Hz，1H)6.93-7.04(m，1H)7.13-7.23(m，2H)7.26-7.33(m，2H)7.52-7.66(m，3H)7.78(d，J＝3.58Hz，1H)7.91-7.99(m，3H)8.13(d，J＝8.80Hz，2H)
实施例108：yhhu2606的制备
除了使用苯磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2606。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.26-5.39(m，2H)6.78(d，J＝3.30Hz，1H)6.97-7.07(m，1H)7.15-7.44(m，8H)7.61-7.77(m，4H)7.80(d，J＝3.58Hz，1H)7.97(d，J＝9.90Hz，1H)
实施例109：yhhu2607的制备
除了使用4-甲氧基苯磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2607。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 3.77(s，3H)5.40(s，2H)6.79-6.88(m，3H)7.03-7.13(m，1H)7.18-7.41(m，5H)7.64-7.76(m，4H)7.87(d，J＝3.58Hz，1H)8.04(d，J＝9.90Hz，1H)9.01(br.s.，1H)
实施例110：yhhu2608的制备
除了使用4-溴苯磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2608。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.33(s，2H)6.76(d，J＝3.58Hz，1H)7.00(td，J＝8.94，2.20Hz，1H)7.10-7.36(m，5H)7.46(d，J＝8.53Hz，2H)7.56-7.70(m，4H)7.78(d，J＝3.30Hz，1H)7.96(d，J＝9.90Hz，1H)
实施例111：yhhu2609的制备
除了使用甲磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2609。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 2.94(s，3H)5.40(s，2H)6.75(d，J＝3.58Hz，1H)7.00(d，J＝2.48Hz，1H)7.17(d，J＝10.18Hz，1H)7.22-7.46(m，3H)7.62(dd，J＝8.66，5.64Hz，1H)7.73(dd，J＝10.87，2.06Hz，1H)7.78(d，J＝3.58Hz，1H)7.95(d，J＝10.18Hz，1H)8.66(br.s.，1H)
实施例112：yhhu2610的制备
除了使用2-萘磺酰氯以外，以与实施例103相同的方法制备化合物yhhu2610。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 5.29(s，2H)6.75(d，J＝3.58Hz，1H)6.99(td，J＝9.08，2.48Hz，1H)7.11(d，J＝10.18Hz，1H)7.15-7.30(m，3H)7.35(s，1H)7.43-7.66(m，4H)7.69-7.90(m，6H)8.34(s，1H)9.24(br.s.，1H)
实施例113：yhhu1799的制备
除了使用6-(1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1799。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.46-1.72(m，4H)2.10-2.21(s，6H)2.30(t，J＝7.15Hz，2H)4.11(t，J＝6.46Hz，2H)5.35(s，2H)6.72(d，J＝3.30Hz，1H)7.08-7.36(m，5H)7.51-7.65(m，2H)7.70-7.77(m，2H)7.87-7.95(m，1H)8.00(d，J＝8.25Hz，1H)8.86(br.s.，1H)
实施例114：yhhu2180的制备
除了使用6-(6-氟-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2180。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.49-1.74(m，4H)2.19(s，6H)2.31(t，J＝7.15Hz，2H)4.10(t，J＝6.33Hz，2H)5.38(s，2H)6.75(d，J＝3.58Hz，1H)7.00(td，J＝9.01，2.34Hz，1H)7.11-7.21(m，2H)7.31(t，J＝7.98Hz，1H)7.63(dd，J＝8.80，5.50Hz，2H)7.67(s，1H)7.75(dd，J＝10.59，2.34Hz，1H)7.79(d，J＝3.58Hz，1H)7.95(d，J＝9.90Hz，1H)8.71(br.s.，1H)
实施例115：yhhu2181的制备
除了使用6-(5-氟-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2181。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.42-1.75(m，4H)2.09-2.19(m，6H)2.24(t，J＝7.01Hz，2H)4.04-4.18(m，2H)5.32(s，2H)6.69(d，J＝3.30Hz，1H)6.93-7.06(m，1H)7.06-7.19(m，2H)7.23-7.35(m，2H)7.54(d，J＝7.43Hz，1H)7.68-7.82(m，2H)7.83-7.92(m，1H)7.98(dd，J＝8.94，4.54Hz，1H)8.79(br.s.，1H)
实施例116：yhhu2182的制备
除了使用6-(4-氟-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2182。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.41-1.73(m，4H)2.14(s，6H)2.24(t，J＝7.15Hz，2H)4.11(t，J＝6.46Hz，2H)5.33(s，2H)6.77(d，J＝3.03Hz，1H)6.90(dd，J＝9.90，8.25Hz，1H)7.10-7.33(m，4H)7.55(d，J＝7.98Hz，1H)7.70-7.81(m，3H)7.88(d，J＝9.90Hz，1H)8.82(br.s.，1H)
实施例117：yhhu2183的制备
除了使用6-(4，6-二氟-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu2183。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.44-1.72(m，4H)2.16(s，6H)2.27(t，J＝6.74Hz，2H)4.09(t，J＝6.05Hz，2H)5.36(s，2H)6.74-6.90(m，2H)7.07-7.20(m，2H)7.29(t，J＝7.70Hz，1H)7.55(d，J＝9.08Hz，2H)7.67(s，1H)7.80(d，J＝3.30Hz，1H)7.92(d，J＝9.90Hz，1H)8.73(br.s.，1H)
实施例118：yhhu1801的制备
除了使用6-(1-吡咯基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1801。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.49-1.74(m，4H)2.21(s，6H)2.34(t，J＝7.15Hz，2H)4.11(t，J＝6.46Hz，2H)5.63(d，J＝1.38Hz，2H)6.27-6.33(m，2H)7.10(d，J＝9.90Hz，2H)7.20-7.33(m，1H)7.37-7.46(m，2H)7.54(d，J＝7.98Hz，1H)7.64(s，1H)7.90(d，J＝9.90Hz，1H)8.83(br.s.，1H)
实施例119：yhhu1803的制备
除了使用6-(7-氮杂-1-吲哚基)-3(2H)-哒嗪酮以外，以与实施例1相同的方法制备化合物yhhu1803。
1H NMR(300MHz，Acetone)δppm 1.43-1.73(m，4H)2.14-2.23(m，6H)2.33(t，J＝7.01Hz，2H)4.11(t，J＝6.46Hz，2H)5.30(s，2H)6.73(d，J＝3.85Hz，1H)7.07-7.33(m，4H)7.50-7.59(m，1H)7.69(s，1H)7.97-8.11(m，2H)8.34(dd，J＝4.81，1.51Hz，1H)8.76(br.s.，1H)8.91(d，J＝9.90Hz，1H)
实施例120：化合物在分子水平对c-Met酶活性的影响
1、实验方法
将酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/ml，125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mMMnCl2，0.2mM Na3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。本发明化合物用1％DMSO稀释成合适的浓度，10μl孔，再加入用40μl反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。T-PBS洗板三次。(每次实验需设无酶对照孔三孔及相应DMSO浓度的对照孔。)加入一抗PY99 100μl/孔(p-Tyr(PY99)，Cell Sinaling Technology，抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS1∶500稀释)，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG 100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS1∶2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。加入2M H2SO4 50μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
IC50值通过抑制曲线以四参数拟合计算。
2、实验结果
分子水平的酶活性测试表明，本发明的化合物能够明显抑制c-Met酪氨酸激酶活性，其中部分化合物对c-Met的抑制活性强于对照化合物Yhhu1310(DE102009003954专利报导类似物)，但相对弱于c-Met特异性抑制剂SU11274。(N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-[[3，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-1H-吡咯-2-基]亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰胺)
表1：本发明实施例化合物对受体酪氨酸激酶c-Met的半数抑制浓度或10μM浓度抑制率
实施例121：化合物对NIH3T3/TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化的影响
1、实验方法
NIH3T3/TPR-Met细胞(该细胞无Met胞外段干扰，细胞中TPR-Met融合蛋白表达在胞浆中，能够不依赖于HGF的刺激而持续活化)接种于十二孔板，融合度达到80％后，加入不同浓度的本发明化合物和SU11274作用6小时。收集细胞，用冷的PBS(含1mM钒酸钠)洗一次，加入1×SDS凝胶上样缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 6.8)，100mM DTT，2％SDS，10％甘油，1mM钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4℃12000rpm离心10分钟。取上清液进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences，Arlington Heights，IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mM钒酸钠的TBS/T)中室温封闭1小时，然后将膜置于抗p-c-Met(Y1234/1235，Cell SinalingTechnology)(1∶1000)或抗β-Actin(Beyotime)(1∶5000)的抗体中室温封闭2小时。用含1mM钒酸钠的TBS/T洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗(1∶2000)溶液中室温反应1-2小时。同上洗膜三次后，用ECL试剂发色，压片，显影。
2、实验结果
如图1所示，本发明中部分化合物在浓度为10μM时与NIH3T3/TPR-Met细胞作用6小时后，能有效抑制NIH3T3/TPR-Met细胞中TPR-Met的磷酸化，并且与对照化合物yhhul310及c-Met特异性抑制剂对TPR-Met磷酸化的抑制相近。
实施例122：化合物对NIH3T3/TPR-Met细胞中TPR-Met磷酸化的影响
1、实验方法
接种一定数量处于对数生长期的NIH3T3/TPR-Met细胞及NIH3T3本底细胞于96孔培养板中，每孔90μl，培养过夜后分别加入10μl不同浓度的本发明化合物，设置3个浓度，每个浓度3复孔。化合物作用72小时后，弃去培养液，用预冷的10％TCA在4℃固定1小时，蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后每孔加入由1％冰醋酸配制的4mg/ml的磺酰罗单明B(sulforodamine B，SRB)溶液100μl，室温染色15分钟，弃去染色液，1％冰醋酸洗涤5次，空气中自然干燥。最后每孔中加入150μl Tris-HCL溶液(10mM Tris，pH 10.0)，酶标仪515nm波长下测定吸光度OD值。通过比较化合物对NIH3T3/TPR-Met细胞及NIH3T3本底对照细胞增殖抑制率的差异反应化合物对c-Met介导的增殖抑制作用。
2、实验结果
实验结果显示，本发明的化合物在10μM或更高浓度下能够明显抑制NIH3T3/TPR-Met细胞的增殖，并且在同一浓度下(10μM)对NIH3T3/TPR-Met细胞增殖抑制活性明显强于对NIH3T3细胞增殖抑制活性，表明这些化合物能够选择性抑制c-Met介导的细胞增殖活性。这与c-Met特异性抑制剂SU11274对这两种细胞的增殖抑制选择性是一致的。
表2：本发明实施例化合物对NIH3T3/TPR-Met细胞、NIH3T3本底对照细胞增殖抑制率(％)
Claims (9)
1.一种如下通式I所示的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐：
其中，
R1为A或Ar；
A为取代或未取代的C1-C10烷基、或者取代或未取代的C3-C10环烷基，所述取代的取代基选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基和苯基；
Ar为取代或未取代的苯基；取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-10元杂芳基；或者取代或未取代的C6-C10稠环芳香基，其中，所述取代的取代基选自A、卤素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷氧基、氰基、羟基、未取代或C1-C4烃基取代的氨基中；
X为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-HNC(O)-、-S(O)2NH-、-HNC(O)NH-或-N(R3)-，其中，R3为氢或A；
或者，当X为N时，R1-X一起形成含有另外0-2个N、O或S原子的取代或未取代的5-7元杂环基或者取代或未取代的4-10元杂芳基，其中，所述取代的取代基选自A、卤素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷氧基、氰基、羟基、未取代或C1-C4烃基取代的氨基中；
L为-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-或-S(O)2-；
R2为取代或未取代的C1-C10烷基；取代或未取代的C3-C10环烷基；取代或未取代的C2-C6链烯基；取代或未取代的苯基；取代或未取代的萘基；含有1-3个选自N、O和S原子的取代或未取代的4-10元杂芳基；含有1-3个选自N、O和S原子的取代或未取代的5-7元杂环基，其中，所述取代的取代基选自二(C1-C4烷基)氨基；卤素；氰基；C1-C4烷基；未取代或由卤素、CN、硝基、三氟甲基、C1-C4烷氧基或二(C1-C4烷基)氨基取代的苯基；未取代或C1-C4烷基取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元的杂环基；含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元的杂芳基；-C(O)R4；-C(O)OR4；-NHC(O)R4，其中，R4为C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐，其中，所述哒嗪酮类化合物如通式II所示：
其中，A、X、L和R2的定义同权利要求1。
3.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐，其中，所述哒嗪酮类化合物如通式III所示：
其中，X、L和R2的定义同权利要求1；
R5、R6、R7、R8和R9相互独立地选自卤素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷氧基、氰基、羟基、未取代或C1-C4烃基取代的氨基中。
4.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐，其中，所述哒嗪酮类化合物如结构通式IV所示：
其中，L和R2的定义同权利要求1；
R10、R11、R12、R13、R14和R15相互独立地选自卤素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷氧基、氰基、羟基、未取代或C1-C4烃基取代的氨基中。
5.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐，其中，所述哒嗪酮类化合物为下列化合物之一：
6.一种制备权利要求1所述的哒嗪酮类化合物的方法，所述方法通过如下反应所示的反应途径进行：
其中，R1、X和R2的定义与权利要求1中的定义相同；
该方法包括如下步骤；
步骤(1)：通式1的化合物，在碱的作用下，与3-硝基苄氯2进行烷基化反应，得通式化合物3；
步骤(2)：通式3的化合物，经硝基还原，得通式化合物4；
步骤(3)：通式4的化合物，与对应的醇或者胺经三光气偶联反应，得通式化合物5或8；
或者，通式4的化合物，与对应的羧酸在缩合剂和碱的作用下，得通式化合物6；
或者，通式4的化合物，与对应的磺酰氯在碱的作用下，得通式化合物7。
7.一种作为c-Met抑制剂的药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项所述的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐在制备c-Met抑制剂的药物中的用途。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的哒嗪酮类化合物或其生理上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121017 |