BRPI0921864B1 - Combinações antitumor contendo anticorpos que reconhecem especificamente cd38 e melfalano e usos do anticorpo que reconhece especificamente cd38 - Google Patents
Combinações antitumor contendo anticorpos que reconhecem especificamente cd38 e melfalano e usos do anticorpo que reconhece especificamente cd38 Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0921864B1 BRPI0921864B1 BRPI0921864-5A BRPI0921864A BRPI0921864B1 BR PI0921864 B1 BRPI0921864 B1 BR PI0921864B1 BR PI0921864 A BRPI0921864 A BR PI0921864A BR PI0921864 B1 BRPI0921864 B1 BR PI0921864B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- amino acid
- melphalan
- nos
- Prior art date
Links
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 22
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 22
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001008255 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 description 1
- 101001008321 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-26 Proteins 0.000 description 1
- 101001047619 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001008263 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3D-15 Proteins 0.000 description 1
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100022949 Immunoglobulin kappa variable 2-29 Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
COMBINAÇÕES ANTITUMOR CONTENDO ANTICORPOS QUE RECONHECEM ESPECIFICAMENTE CD38 E MELFALANO E USOS DO ANTICORPO QUE RECONHECE ESPECIFICAMENTE CD38. A presente invenção refere-se uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo que reconhece especificamente CD38 e melfalano.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a combinações de anticorpos monoclonais direcionados contra CD38 e melfalano, que são terapeuticamente úteis no tratamento de doenças neoplásicas.
[0002] CD38 é uma glicoproteína transmembrana tipo II de 45 kD com um longo domínio extracelular C-terminal e um curto domínio citoplásmico N-terminal. A proteína CD38 é uma ectoenzima bifuncional que pode catalisar a conversão de NAD+ em ADP-ribose cíclica (cADPR) e também hidrolisa cADPR em ADP-ribose. CD38 é induzido e está envolvido em muitas malignidades hematopoiéticas.
[0003] Os anticorpos monoclonais 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 e 38SB39, que reconhecem especificamente CD38, são descritos no pedido PCT WO 2008/047242. Os ditos anticorpos antiCD38 são capazes de matar células CD38+ por três mecanismos citotóxicos diferentes, indução de apoptose, citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC), e citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Em adição, esses anticorpos são capazes de induzir diretamente a apoptose de células CD38+, mesmo sem a presença de células estromais ou citocinas derivadas do estroma. O melfalano é um agente alquilante usado em quimioterapia. No entanto, há ainda uma necessidade por novos medicamentos eficazes para tratar o câncer.
[0004] Concluiu-se, e para esta invenção, que a eficácia dos anticorpos anti-CD38 humanizados pode ser consideravelmente melhorada quando eles são administrados em combinação com ao menos uma substância que é terapeuticamente útil em tratamentos anticâncer e tem um mecanismo idêntico ou diferente dos anticorpos anti-CD38 humanizados e que está limitada na presente invenção a melfalano.
[0005] O termo "anticorpo" é usado aqui no sentido mais amplo e cobre especificamente anticorpos monoclonais (incluindo anticorpos monoclonais de comprimento total) de qualquer isótopo tal como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos, anticorpos quiméricos e fragmentos de anticorpos. Um anticorpo IgG típico é compreendido de duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas que são ligadas por ligações dissulfeto. Cada cadeia pesada e leve contém uma região constante e uma região variável. Cada região variável contém três segmentos chamados "regiões determinantes de complementariedade" ("CDRs") ou "regiões hipervariáveis", que são principalmente responsáveis por ligar um epítopo de um antígeno. Elas são geralmente referidas como CDR1, CDR2 e CDR3, numeradas sequencialmente a partir do N-terminal. As porções mais altamente conservadas das regiões variáveis fora das CDRs são chamadas as "regiões de estrutura".
[0006] Como usado aqui, "VH" ou VH" refere-se à região variável de uma cadeia pesada de imunoglobulina de um anticorpo, incluindo a cadeia pesada de um fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', ou F(ab')2. Referência a "VL" ou "VL" refere-se à região variável da cadeia leve de imunoglobulina de um anticorpo, incluindo a cadeia leve de um fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', ou F(ab')2.
[0007] O anticorpo 38SB13 compreende ao menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 50 e ao menos uma cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 38, a dita cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consistem em SEQ ID NOs: 1, 2 e 3, e a dita cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais que têm sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOs: 4, 5 e 6.
[0008] O anticorpo 38SB18 compreende ao menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 52 e ao menos uma cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 40, a dita cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consistem em SEQ ID NOs: 7, 8 e 9, e a dita cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais que têm sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOs: 10, 11 e 12.
[0009] O anticorpo 38SB19 compreende ao menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 54 e ao menos uma cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 42, a dita cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consistem em SEQ ID NOs: 13, 14 e 15, e a dita cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais que têm sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOs: 16, 17 e 18.
[00010] O anticorpo 38SB30 compreende ao menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 56 e ao menos uma cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 44, a dita cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consistem em SEQ ID NOs: 19, 20 e 21, e a dita cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais que têm sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOs: 22, 23 e 24.
[00011] O anticorpo 38SB31 compreende ao menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 58 e ao menos uma cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 46, a dita cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consistem em SEQ ID NOs: 25, 26 e 27, e a dita cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais que têm sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOs: 28, 29 e 30.
[00012] O anticorpo 38SB39 compreende ao menos uma cadeia pesada tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 60 e ao menos uma cadeia leve tendo uma sequência de aminoácido consistindo em SEQ ID NO: 48, a dita cadeia pesada compreendendo três CDRs sequenciais tendo sequências de aminoácido que consistem em SEQ ID NOs: 31, 32 e 33, e a dita cadeia leve compreendendo três CDRs sequenciais que têm sequências de aminoácido consistindo em SEQ ID NOs: 34, 35 e 36.
[00013] As linhagens de células hibridoma que produzem os anticorpos anti-CD38 murinos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, e 38SB39 foram depositadas na American Type Culture Collections (10801 University Bld, Manassas, VA, 20110-2209, USA), em 21 de junho de 2006, sob os números de depósito PTA-7667, PTA- 7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668, e PTA-7671, respectivamente (como descrito em WO 2008/047242).
[00014] O termo "anticorpo humanizado", como usado aqui, refere- se a um anticorpo quimérico que contém sequência mínima derivada de imunoglobulina não humana. O objetivo da humanização é uma redução na imunogenicidade de um anticorpo xenogênico, tal como um anticorpo murino, para introdução em um humano, enquanto mantendo a afinidade de ligação ao antígeno completa e a especificidade do anticorpo. Os anticorpos humanizados, ou anticorpos adaptados para a não rejeição por outros mamíferos, podem ser produzidos usando várias tecnologias tal como recapeamento e humanização por transplante de CDR. Como usado aqui, a tecnologia de recapeamento usa uma combinação de modelagem molecular, análise estatística e mutagênese para alterar as superfícies não CDR de regiões variáveis de anticorpo para relembrar as superfícies de anticorpos conhecidos do hospedeiro alvo. A tecnologia de humanização por transplante de CDR envolve substituir as regiões determinantes de complementariedade, por exemplo, de um anticorpo de camundongo, em um domínio de estrutura humana, por exemplo, ver WO 92/22653. Os anticorpos quiméricos humanizados preferencialmente têm regiões constantes e regiões variáveis além das regiões determinantes de complementariedade (CDRs) derivadas substancial ou exclusivamente das regiões de anticorpo humano correspondentes e CDRs derivadas substancial ou exclusivamente de um mamífero além de um humano.
[00015] Estratégias e métodos para o recapeamento de anticorpos, e outros métodos para reduzir a imunogenicidade de anticorpos dentro de um hospedeiro diferente, são descritos na Patente U.S. 5.639.641, que é aqui incorporada em sua totalidade a título de referência. Os anticorpos podem ser humanizados usando uma variedade de outras técnicas incluindo humanização por transplante de CDR (EP 0 239 400; WO 91/09967; Patentes U.S. Nos. 5.530.101 e 5.585.089), revestimento ou recapeamento (EP 0 592 106; EP 0 519 596; Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489 a 498; Studnicka G. M. e outros, 1994, Protein Engineering, 7(6): 805 a 814; Roguska M. A. e outros, 1994, PNAS, 91: 969 a 973), embaralhamento de cadeia (Patente U.S. No. 5.565.332), e a identificação de resíduos flexíveis (PCT/US2008/074381). Os anticorpos humanos podem ser produzidos por uma variedade de métodos conhecidos na técnica incluindo métodos de exibição de fagos. Ver também Patente U.S. Nos. 4.444.887, 4.716.111, 5.545.806, e 5.814.318; e publicação de pedido de patente internacional números WO 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735, e WO 91/10741 (as ditas referências incorporadas a título de referência em suas totalidades).
[00016] Os anticorpos anti-CD38 da combinação farmacêutica da presente invenção são anticorpos humanizados que reconhecem CD38 e matam células CD38+ por apoptose, ADCC e CDC. Em uma modalidade adicional, os anticorpos humanizados da invenção são capazes de matar as ditas células CD38+ por apoptose mesmo na ausência de células estromais ou citocinas derivadas do estroma.
[00017] Uma modalidade preferencial de tal anticorpo humanizado é um anticorpo humanizado 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, ou 38SB39, ou um fragmento de ligação ao epítopo desse.
[00018] As CDRs dos anticorpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, e 38SB39 são identificadas por modelagem e suas estruturas moleculares foram preditas. Assim, em uma modalidade, essa invenção fornece anticorpos humanizados ou fragmento de ligação ao epítopo desses compreendendo uma ou mais CDRs tendo uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 e 81. Em uma modalidade preferencial, uma versão humanizada de 38SB13 é fornecida, a qual compreende ao menos uma cadeia pesada e uma leve, onde a dita cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 1, 2 e 3, e onde a dita cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 4, 5 e 6. Em outra modalidade preferencial, uma versão humanizada de 38SB18 é fornecida, a qual compreende ao menos uma cadeia pesada e ao menos uma cadeia leve, onde a dita cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 7, 8 e 9, e onde a dita cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 10, 11 e 12. Em outra modalidade preferencial, uma versão humanizada de 38SB19 é fornecida, a qual compreende ao menos uma cadeia pesada e ao menos uma cadeia leve, onde a dita cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 13, 81 e 15, e onde a dita cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 16, 17 e 18. Em outra modalidade preferencial, uma versão humanizada de 38SB30 é fornecida, a qual compreende ao menos uma cadeia pesada e ao menos uma cadeia leve, onde a dita cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 19, 20 e 21, e onde a dita cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 22, 23 e 24. Em outra modalidade preferencial, uma versão humanizada de 38SB31 é fornecida, a qual compreende ao menos uma cadeia pesada e ao menos uma cadeia leve, onde a dita cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 25, 26 e 27, e onde a dita cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 28, 29 e 30. Em outra modalidade preferencial, uma versão humanizada de 38SB39 é fornecida, a qual compreende ao menos uma cadeia pesada e ao menos uma cadeia leve, onde a dita cadeia pesada compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 31, 32 e 33, e onde a dita cadeia leve compreende três regiões determinantes de complementariedade sequenciais tendo sequências de aminoácido representadas por SEQ ID NOs: 34, 35 e 36.
[00019] Em uma modalidade, esta invenção fornece anticorpos humanizados ou fragmentos desses que compreendem um VH tendo uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo de SEQ ID NOs: 66 e 72. Em uma modalidade preferencial, um anticorpo 38SB19 humanizado é fornecido, o qual compreende um VH tendo uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 66. Em outra modalidade preferencial, um anticorpo 38SB31 humanizado é fornecido, o qual compreende um VH tendo uma sequência de aminoácido representada por SEQ ID NO: 72.
[00020] Em outra modalidade, esta invenção compreende anticorpos humanizados ou fragmentos desses que compreendem um VL tendo uma sequência de aminoácido selecionada a partir do grupo de SEQ ID NOs: 62, 64, 68 e 70. Em uma modalidade preferencial, um anticorpo humanizado 38SB19 é fornecido, o qual compreende um VL tendo uma sequência de aminoácido escolhida a partir do grupo de SEQ ID NOs: 62 e 64. Em outra modalidade preferencial, um anticorpo 38SB31 humanizado é fornecido, o qual compreende um VL tendo uma sequência de aminoácido escolhida a partir do grupo de SEQ ID NOs: 68 e 70.
[00021] Cada uma das versões humanizadas dos anticorpos 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, e 38SB39 mostrou ser particularmente vantajosa como um agente anticâncer. A preparação, propriedades físicas e propriedades farmacológicas benéficas dessas são descritas em WO 2008/047242, que é incorporado a título de referência em sua totalidade. Geralmente, as doses usadas para tratar seres humanos, que dependem de fatores próprios ao sujeito a ser tratado, estão entre 1 e 150 mg/kg administrados oralmente ou entre 1 e 150 mg/kg administrados de forma intravenosa.
[00022] Melfalano (marca Alkeran®) é um fármaco quimioterápico pertencente à classe de agentes alquilantes tipo mostarda nitrogenada. Conhecidos de outra forma como Mostarda de L- Fenilalanina, ou L-PAM, o melfalano é um derivado de fenilalanina de mecloretamina e é um agente alquilante bifuncional. A formação de intermediários de carbônio de cada um dos dois grupos bis-2-cloroetila possibilita a alquilação através da ligação covalente com o 7-nitrogênio de guanina em DNA, reticulação de dois filamentos de DNA e desse modo impedindo a replicação celular. O melfalano é usado principalmente para tratar mieloma múltiplo e câncer ovariano, e ocasionalmente melanoma maligno. Ele é usualmente administrado de forma oral ou intravenosa.
[00023] Um aspecto da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-CD38 em combinação com ao menos melfalano. Como a atividade dos produtos depende das doses usadas, é assim possível usar doses menores e aumentar a atividade enquanto diminuindo o fenômeno de toxicidade. A eficácia melhorada de uma combinação de acordo com a invenção pode ser demonstrada pela determinação da sinergia terapêutica. Uma combinação manifesta sinergia terapêutica se é terapeuticamente superior ao melhor agente do estudo usado sozinho em sua dose máxima tolerada ou em sua dose mais alta testada quando a toxicidade não pode ser alcançada na espécie animal.
[00024] Essa eficácia pode ser quantificada, por exemplo, pelo modelo logarítmico de morte de células (log10), que é determinado de acordo com a seguinte fórmula: log10 morte celular = T - C (dias)/3,32 x Td no qual T - C representa o atraso no crescimento do tumor, que é o tempo médio em dias para que os tumores do grupos tratado (T) e os tumores do grupo de controle (C) alcancem um valor predeterminado (1 g, por exemplo), e Td representa o tempo em dias necessários para que o volume do tumor dobre nos animais de controle [T. H. Corbett e outros, Cancer, 40: 2660 a 2680 (1977); F. M. Schabel e outros, Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17: 3 a 51, Nova Iorque, Academic Press Inc. (1979)]. Um produto é considerado como sendo ativo se o modelo logarítmico de morte de células (log10) for maior ou igual a 0,7. Um produto é considerado como sendo muito ativo se o modelo logarítmico de morte de células (log10) for maior do que 2,8.
[00025] A combinação manifestará sinergia terapêutica quando o modelo logarítmico de morte de células (log10) for maior do que o valor do modelo logarítmico de morte de células (log10) do melhor constituinte quando ele é administrado sozinho e usado em sua máxima dose tolerada ou em sua dose mais alta testada.
[00026] A eficácia das combinações em tumores sólidos pode ser determinada experimentalmente da seguinte maneira:
[00027] Os animais submetidos ao experimento, geralmente camundongos, são enxertados subcutaneamente bilateralmente com 30 a 60 mg de um fragmento de tumor no dia 0. Os animais portantes de tumores são randomizados com base em seu tamanho de tumor antes de serem submetidos aos vários tratamentos e controles. A quimioterapia começa quando os tumores alcançaram um tamanho predeterminado após o enxerto, dependendo do tipo de tumor, e os animais são observados cada dia. Os diferentes grupos animais são pesados diariamente durante o tratamento até que a máxima perda de peso é alcançada e a subsequente recuperação de peso total tenha ocorrido. Os grupos são então pesados uma ou duas vezes por semana até o fim do experimento.
[00028] Os tumores são medidos 1 a 5 vezes por semana, dependendo do tempo de dobra tumoral, até que o tumor alcance aproximadamente 2 g, ou até que o animal morra (se isso ocorre antes do tumor alcançar 2 g). Os animais são necropsiados imediatamente após a eutanásia ou morte.
[00029] A atividade antitumor é determinada de acordo com os diferentes parâmetros registrados.
[00030] Os resultados obtidos com combinações de hu38SB19 e melfalano usados em suas doses ótimas são indicados a seguir como exemplos.
[00031] A presente invenção também se refere, então, a composições farmacêuticas contendo as combinações de acordo com a invenção.
[00032] Os constituintes dos quais a combinação é composta podem ser administrados simultaneamente, semissimultaneamente, separadamente, ou espaçados por um período de tempo para obter a eficácia máxima da combinação; sendo possível para cada administração variar em sua duração de uma rápida administração para uma perfusão contínua.
[00033] Como um resultado, para os propósitos da presente invenção, as combinações não são exclusivamente limitadas às que são obtidas por associação física das constituintes, mas também às que permitem uma administração separada, que pode ser simultânea ou espaçada por um período de tempo.
[00034] As composições de acordo com a invenção são preferencialmente composições que podem ser administradas parentalmente. Entretanto, essas composições podem ser administradas de forma oral, subcutânea ou intraperitoneal no caso de terapias regionais localizadas.
[00035] As composições para administração parental são geralmente farmaceuticamente aceitáveis, soluções ou suspensões estéreis que podem opcionalmente ser preparadas quando exigido no tempo de uso. Para a preparação de soluções ou suspensões não aquosas, óleos vegetais naturais, tal como óleo de oliva, óleo de gergelim ou petróleo líquido ou ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila, podem ser usados. As soluções aquosas estéreis podem consistir em uma solução do produto em água. As soluções aquosas são adequadas para administração intravenosa já que o pH é ajustado apropriadamente e a solução é feita isotônica, por exemplo, com uma quantidade suficiente de cloreto de sódio ou glicose. A esterilização pode ser executada por aquecimento ou por qualquer outro meio que não afete adversamente a composição. As combinações podem também tomar a forma de lipossomos ou a forma de uma associação com veículos como ciclodextrinas ou polietileno glicóis.
[00036] As composições para administração oral, subcutânea ou intraperitoneal são preferencialmente suspensões ou soluções aquosas.
[00037] Nas combinações de acordo com a invenção, a aplicação dos constituintes das quais pode ser simultânea, separada ou espaçada por um período de tempo, é especialmente vantajoso que a quantidade de anticorpo anti-CD38 humanizado represente de 10 a 90% em peso da combinação, é possível que esse teor varie de acordo com a natureza da substância associada, a eficácia procurada e a natureza do câncer a ser tratado.
[00038] As combinações de acordo com a invenção são especialmente úteis no tratamento de vários tipos de cânceres incluindo (mas não limitados a) os seguintes: carcinomas e adenocarcinomas, incluindo os de bexiga, mama, cólon, cabeça e pescoço, próstata, rim, fígado, pulmão, pâncreas, estômago, colo do útero, tiroide e pele, e incluindo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica (ou linfoide) aguda ou crônica, leucemia linfoblástica aguda e crônica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma não Hodgkin (por exemplo, linfoma de Burkitt); tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielógenas (mieloides ou mielocíticas) agudas e crônicas, e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma, osteosarcoma e rabdomiosarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e outros tumores, incluindo melanoma, teratocarcinoma, xeroderma pigmentosum, queratocantoma e seminoma, e outros cânceres ainda a serem determinados nos quais CD38 é expresso. Eles são principalmente úteis para tratar leucemia, linfoma e cânceres resistentes aos agentes anticâncer geralmente usados como os anticorpos anti-CD38 da invenção que têm um mecanismo exclusivo de ação.
[00039] Assim, a invenção também abrange o uso das combinações acima para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00040] Neste exemplo, a efetividade de uma combinação de um anticorpo anti-CD38/melfalano da invenção para a inibição de crescimento do tumor foi demonstrada in vivo.
[00041] O primeiro modelo de tumor selecionado foi uma linhagem de células de mieloma múltiplo humanas transplantáveis, RPMI-8226, implantadas em camundongos SCID. # 10
[00042] Hu38SB19 foi formulado em solução salina de tampão de fosfato sem Ca2+ e Mg2+, pH 7,4. Hu38SB19 foi administrado de forma intravenosa nos dias 16, 19, 22, 25 após a implantação do tumor.
[00043] O melfalano foi formulado em 5% de etanol, 5% de polisorbato 80, 90% de cloreto de sódio 0,9% em água. O melfalano foi administrado de forma intravenosa simultaneamente a hu38SB19 nos dias 16, 19, 22, 25 após a implantação do tumor (exceto pela mais alta dose da combinação para a qual o tratamento foi interrompido no dia 19 quando a toxicidade foi alcançada).
[00044] Os resultados do experimento são relatados na Tabela 1.
[00045] Tempo de dobra do tumor = 3,2 dias.
[00046] Os seguintes pontos finais foram usados: - A toxicidade foi declarada em dosagens > 20% da perda de peso corporal ou > 10% de morte causada por fármaco, - A eficácia antitumor foi determinada calculando-se o modelo logarítmico de morte de células = (T - C)/[3,32 x (tempo de dobra do tumor em dias)] (T significa o tempo médio que os camundongos tratados levam para alcançar 1000 mg e C o tempo médio (25,3 dias) que os camundongos de controle levam para alcançar o mesmo tamanho; sobreviventes livres de tumor são excluídos desses cálculos e são tabelados separadamente). Nenhuma atividade antitumor foi declarada para o modelo logarítmico de morte de células < 0,7, e o tratamento foi declarado altamente ativo para o modelo logarítmico de morte de células > 2,8.
[00047] - Sobreviventes livres de tumor (TFS): correspondem à regressão completa abaixo do limite de palpação (63 mg) pela duração inteira do estudo (> 100 dias após o último tratamento).
[00048] - Sinergismo Terapêutico: uma combinação tem sinergismo terapêutico se é mais ativa do que o melhor agente único do estudo (por ao menos modelo logarítmico de morte de células 1).
[00049] A toxicidade para melfalano sozinho foi observada em uma dose de 16,1 mg/kg/injeção, com 3 mortes relacionadas ao fármaco dos 5 camundongos, isto é, acima do limite de 10%. A mais alta dose não tóxica (HNTD) para melfalano foi 10 mg/kg/injeção (dose injetada total = 40 mg/kg). A dose de 10 mg/kg/injeção revelou-se ativa com um modelo logarítmico de morte de células de 1,9.
[00050] Considerando hu38SB19, o produto foi bem tolerado em uma dose de 40 mg/kg/injeção. Nenhuma toxicidade foi observada, o que pode ser explicado pela ausência de reatividade cruzada do anticorpo com CD38 murino. O modelo logarítmico de morte de células foi 0,5, indicando que hu38SB19 não estava ativo sob essas condições.
[00051] A combinação de melfalano em 16,1 mg/kg/injeção e hu38SB19 em 40 mg/kg/injeção foi tóxica, com 5 das 5 mortes relacionadas ao fármaco, isto é, muito similar a que foi observada com melfalano sozinho na mesma dose. A dose de 10 mg/kg/injeção de melfalano com 40 mg/kg/injeção de hu38SB19 foi considerada como sendo a HNTD. Nessa dose, o modelo logarítmico de morte de células foi 2,2, indicando que a combinação foi tão ativa quanto o melhor agente, isto é, melfalano.
[00052] Outro experimento foi executado com LP1, um modelo de mieloma múltiplo humano altamente sensível a melfalano em comparação a RPMI-8226. O modelo foi implantado em camundongos SCID.
[00053] Hu38SB19 foi formulado em glicose 5% em água. Hu38SB19 foi administrado de forma intravenosa nos dias 12, 15, 18, 21 após a implantação do tumor.
[00054] Melfalano foi formulado em 5% de etanol, 5% de polisorbato 80, 90% de cloreto de sódio 0,9% em água. Melfalano foi administrado de forma intravenosa simultaneamente a hu38SB19 nos dias 12, 15, 18, 21 após a implantação do tumor.
[00055] Os resultados do experimento são relatados na Tabela 2.
[00056] Tempo de dobra do tumor = 1,5 dias.
[00057] Os seguintes pontos finais foram usados: - A toxicidade foi declarada em dosagens incluindo > 20% da perda de peso corporal ou > 10% de morte por fármaco, - A eficácia antitumor foi determinada pelo cálculo do modelo logarítmico de morte de células = (T - C)/[3,32 x (tempo de dobra do tumor em dias)] (T significa o tempo médio que os camundongos tratados levam para alcançar 1000 mg e C o tempo médio (16,8 dias) que os camundongos de controle levam para alcançar o mesmo tamanho; sobreviventes livres de tumor são excluídos desses cálculos e são tabelados separadamente). Nenhuma atividade antitumor foi declarada para o modelo logarítmico de morte de células < 0,7, e o tratamento foi declarado altamente ativo para o modelo logarítmico de morte de células > 2,8.
[00058] - Sinergismo Terapêutico: uma combinação tem sinergismo terapêutico se é mais ativa do que o melhor agente único do estudo (por ao menos modelo logarítmico de morte de células 1).
[00059] A toxicidade para melfalano sozinho foi observada em uma dose de 16,1 mg/kg/injeção, com 33,6% de perda de peso corporal em nadir no dia 22, isto é, acima de 20% de limite e 4/5 mortes relacionadas ao fármaco. A mais alta dose não tóxica (HNTD) para melfalano foi 10 mg/kg/injeção (dose injetada total = 40 mg/kg). A dose de 10 mg/kg/injeção revelou-se altamente ativa com um modelo logarítmico de morte de células de 9,3.
[00060] Considerando hu38SB19, o produto foi bem tolerado em uma dose de 40 mg/kg/injeção. Nenhuma toxicidade foi observada, o que pode ser explicado pela ausência de reatividade cruzada do anticorpo com CD38 murino. O modelo logarítmico de morte de células foi 0,2, indicando que hu38SB19 não estava ativo sob essas condições.
[00061] A combinação de melfalano em 16,1 mg/kg/injeção e hu38SB19 em 40 mg/kg/injeção foi tóxica, com 34,2% de perda de peso corporal em nadir no dia 22 e 5/5 mortes relacionadas ao fármaco, isto é, muito similar a que foi observada com melfalano sozinho na mesma dose. A dose de 10 mg/kg/injeção de melfalano com 40 mg/kg/injeção de hu38SB19 foi considerada como sendo a mais alta dose não tóxica. Notadamente, essa dose exibiu uma alta eficácia antitumor de modelo logarítmico de morte de células 18,9 (e 1/5 TFS no dia 148) e demonstrou sinergismo terapêutico em comparação à HNTD do melfalano sozinho (modelo logarítmico de morte de células 9,3). O sinergismo foi mantido em níveis de dose menores da combinação em comparação às doses equitóxicas de melfalano sozinho. Tabela I: Combinação de hu38SB19 e melfalano contra RPMI-8226 de mieloma múltiplo humano implantado em camundongos fêmeas SCID.
[00062] Tempo de dobra do tumor = 3,2 dias. Taman ho do tumor mediano no início da terapia = 131 a 148 mg. Tempo para o tumor mediano alcançar 1000 mg = 25,3 dias. Formulação: hu38SB19 = solução salina de tampão de fosfato sem Ca2+ e Mg2+, pH 7,4; melfalano = 5% de etanol, 5% polisorbato 80, 90% de cloreto de sódio 0,9% em água. BWC = mudança de peso corporal, T - C = atraso no crescimento do tumor, HNTD = dose não tóxica mais alta, HDT = dose mais alta testada, IV = intravenosa. Tabela II: Combinação de hu38SB19 e melfalano contra LP1 de mieloma múltiplo humano avançado implantado em camundongos fêmeas SCID.
[00063] Tempo de dobra do tumor = 1,5 dias. Tamanho do tumor mediano no início da terapia = 111 a 127 mg. Tempo para o tumor mediano alcançar 1000 mg = 16,8 dias. Formulação: hu38SB19 = glicose 5% em água; melfalano = 5% de etanol, 5% polisorbato 80, 90% de cloreto de sódio 0,9% em água. BWC = mudança de peso corporal, T - C = atraso no crescimento do tumor, HNTD = dose não tóxica mais alta, HDT = dose mais alta testada, TFS = sobreviventes livres de tumor, NTBA = animais não portantes de tumor, IV = intravenoso. a Os tratamentos foram interrompidos no dia 18 quando a toxicidade foi alcançada.
Claims (6)
1. Combinação farmacêutica sinérgica, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo que reconhece especificamente CD38 e pelo menos melfalano, em que o dito anticorpo é capaz de matar uma célula CD38+ por apoptose, citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento (CDC), em que o referido anticorpo é uma versão humanizada do anticorpo murino 38SB19, em que a cadeia pesada do referido anticorpo murino 38SB19 compreende três regiões determinantes de complementariedade (CDRs) sequenciais e em que as sequências de aminoácidos das três CDRs sequenciais na cadeia pesada do referido anticorpo murino 38SB19 são SEQ ID NOs: 13, 81 e SEQ ID NO: 15 e em que a referida cadeia leve do referido anticorpo murino 38SB19 compreende três CDRs sequenciais e em que as sequências de aminoácidos das três CDRs sequenciais na cadeia leve do referido anticorpo murino 38SB19 são SEQ ID NOs : 16, 17 e 18.
2. Combinação farmacêutica sinérgica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo hu38SB19 e pelo menos melfalano, na qual o anticorpo hu38SB19 apresenta uma cadeia pesada de acordo com a SEQ ID N°: 66 e uma cadeia leve escolhida a partir do grupo das SEQ ID Nos: 62 e 64.
3. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo que reconhece especificamente CD38 e pelo menos melfalano, em que o referido anticorpo consiste em: - uma cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NOS: 62; e - uma cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 66.
4. Uso de um anticorpo que reconhece especificamente CD38, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma combinação farmacêutica, como definida na reivindicação 1.
5. Uso de uma combinação farmacêutica sinérgica, como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em mieloma múltiplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia linfoblástica aguda e crônica, linfoma de células B, linfoma de células T, Linfoma de Hodgkin; leucemias mielógenas agudas e crônicas e leucemia promielocítica.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08291116.5 | 2008-11-28 | ||
| EP08291116A EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2008-11-28 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| PCT/IB2009/055389 WO2010061357A1 (en) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0921864A2 BRPI0921864A2 (pt) | 2018-10-09 |
| BRPI0921864B1 true BRPI0921864B1 (pt) | 2022-11-16 |
Family
ID=40578382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0921864-5A BRPI0921864B1 (pt) | 2008-11-28 | 2009-11-27 | Combinações antitumor contendo anticorpos que reconhecem especificamente cd38 e melfalano e usos do anticorpo que reconhece especificamente cd38 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9259406B2 (pt) |
| EP (2) | EP2191840A1 (pt) |
| JP (3) | JP2012510461A (pt) |
| KR (1) | KR101733252B1 (pt) |
| CN (1) | CN102264385B (pt) |
| AR (1) | AR074219A1 (pt) |
| AU (1) | AU2009321249B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0921864B1 (pt) |
| CA (1) | CA2744990C (pt) |
| CL (1) | CL2011001254A1 (pt) |
| CO (1) | CO6440557A2 (pt) |
| CR (1) | CR20110280A (pt) |
| EA (1) | EA026867B1 (pt) |
| EC (1) | ECSP11011062A (pt) |
| HN (1) | HN2011001417A (pt) |
| IL (1) | IL213116B (pt) |
| MA (1) | MA32896B1 (pt) |
| ME (1) | ME01136B (pt) |
| MX (1) | MX342625B (pt) |
| MY (1) | MY164577A (pt) |
| NI (1) | NI201100105A (pt) |
| NZ (1) | NZ593027A (pt) |
| PA (1) | PA8850101A1 (pt) |
| PE (1) | PE20120340A1 (pt) |
| SG (1) | SG171820A1 (pt) |
| SV (1) | SV2011003924A (pt) |
| TN (1) | TN2011000232A1 (pt) |
| TW (1) | TWI454260B (pt) |
| UA (1) | UA107069C2 (pt) |
| UY (1) | UY32263A (pt) |
| WO (1) | WO2010061357A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201103925B (pt) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0816777B2 (ja) | 1988-10-13 | 1996-02-21 | 富士写真フイルム株式会社 | 画像形成方法 |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| EP3072961A1 (en) | 2010-04-16 | 2016-09-28 | Children's Medical Center Corporation | Sustained polypeptide expression from synthetic, modified rnas and uses thereof |
| CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| HUE031956T2 (en) | 2010-09-27 | 2017-08-28 | Morphosys Ag | Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and NHL |
| MX2013003681A (es) | 2010-10-01 | 2013-11-20 | Moderna Therapeutics Inc | Ácidos nucleicos manipulados y métodos de uso de los mismos. |
| UA112170C2 (uk) * | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| DE12722942T1 (de) | 2011-03-31 | 2021-09-30 | Modernatx, Inc. | Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| SI3682905T1 (sl) | 2011-10-03 | 2022-04-29 | Modernatx, Inc. | Modificirani nukleozidi, nukleotidi in nukleinske kisline ter njihove uporabe |
| US20130156849A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | modeRNA Therapeutics | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
| US10501512B2 (en) | 2012-04-02 | 2019-12-10 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| HK1206601A1 (en) | 2012-04-02 | 2016-01-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| EP2900232B1 (en) * | 2012-09-25 | 2017-11-15 | MorphoSys AG | Combinations and uses thereof |
| SI2922554T1 (sl) | 2012-11-26 | 2022-06-30 | Modernatx, Inc. | Terminalno modificirana RNA |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| UA118255C2 (uk) * | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| SG11201602503TA (en) | 2013-10-03 | 2016-04-28 | Moderna Therapeutics Inc | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| SG11201603088RA (en) * | 2013-10-31 | 2016-05-30 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| US10617757B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-04-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| ES2890669T3 (es) | 2014-09-09 | 2022-01-21 | Janssen Biotech Inc | Terapias de combinación con anticuerpos anti-CD38 |
| TWI721959B (zh) | 2014-12-04 | 2021-03-21 | 美商健生生物科技公司 | 治療急性骨髓性白血病之抗ｃｄ３８抗體 |
| PE20180671A1 (es) | 2015-05-20 | 2018-04-19 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematologicas positivas para cd38 |
| PE20181323A1 (es) | 2015-06-22 | 2018-08-14 | Janssen Biotech Inc | Terapias de combinacion para enfermedades malignas hematologicas con anticuerpos anti-cd38 e inhibidores de survivina |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| BR112018008901A8 (pt) | 2015-11-03 | 2019-02-26 | Janssen Biotech Inc | formulações subcutâneas de anticorpos anti-cd 38 e seus usos |
| US20190233533A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-08-01 | Umc Utrecht Holding B.V. | Treatment Of IgE-Mediated Diseases With Antibodies That Specifically Bind CD38 |
| WO2018013917A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods and materials for assessing response to plasmablast- and plasma cell-depleting therapies |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| MA50514A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech Inc | Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque |
| US20210145778A1 (en) * | 2018-01-01 | 2021-05-20 | Orbicular Pharmaceutical Technologies Pvt. Ltd. | Stable Liquid Compositions of Melphalan |
| JP7812612B2 (ja) | 2018-01-12 | 2026-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 抗ｃｄ３８抗体の皮下投与 |
| US12274733B2 (en) | 2018-09-28 | 2025-04-15 | President And Fellows Of Harvard College | Cellular reprogramming to reverse aging and promote organ and tissue regeneration |
| WO2020069373A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | President And Fellows Of Harvard College | Cellular reprogramming to reverse aging and promote organ and tissue regeneration |
| EP3938394A1 (en) | 2019-03-15 | 2022-01-19 | MorphoSys AG | Anti-cd38 antibodies and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of autoantibody-mediated autoimmune disease |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| EP4069743A1 (en) | 2019-12-05 | 2022-10-12 | Sanofi-Aventis U.S. LLC | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
| KR20230142834A (ko) | 2021-01-14 | 2023-10-11 | 모르포시스 아게 | 항-cd38 항체 및 이의 용도 |
| TW202302642A (zh) | 2021-03-01 | 2023-01-16 | 德商莫菲西斯公司 | 用於治療抗體介導移植物排斥用途之抗ｃｄ３８抗體 |
| TW202321303A (zh) | 2021-07-19 | 2023-06-01 | 德商莫菲西斯公司 | 抗pla2r自體抗體媒介膜性腎病變之治療 |
| US12252518B2 (en) | 2023-01-06 | 2025-03-18 | Life Biosciences, Inc. | Methods of treating non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| DK0463151T3 (da) | 1990-01-12 | 1996-07-01 | Cell Genesys Inc | Frembringelse af xenogene antistoffer |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| DE69233254T2 (de) | 1991-06-14 | 2004-09-16 | Genentech, Inc., South San Francisco | Humanisierter Heregulin Antikörper |
| ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| KR100654645B1 (ko) | 1995-04-27 | 2007-04-04 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
| AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| JP4215172B2 (ja) | 1996-12-03 | 2009-01-28 | アムジェン フレモント インク． | 複数のＶ▲下Ｈ▼およびＶ▲下κ▼領域を含むヒトＩｇ遺伝子座を有するトランスジェニック哺乳動物、ならびにそれから産生される抗体 |
| ES2172149T3 (es) | 1997-04-14 | 2002-09-16 | Micromet Ag | Nuevo metodo para la produccion de receptores de antigeno anti-humano y sus usos. |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| AU770718B2 (en) * | 1998-06-05 | 2004-02-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to CD38 to treat multiple myeloma |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
| GB0221574D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Isis Innovation | Treatments |
| PT2511297E (pt) | 2004-02-06 | 2015-08-24 | Morphosys Ag | Anticorpos humanos anti-cd38 e utilizações dos mesmos |
| IL296666A (en) * | 2005-03-23 | 2022-11-01 | Genmab As | Antibodies against 38cd for the treatment of multiple myeloma |
| HRP20191115T1 (hr) | 2006-09-26 | 2019-09-20 | Genmab A/S | Anti-cd38 u kombinaciji s kortikosteroidima zajedno s jednim ne-kortikosteroidnim kemoterapeutikom za liječenje tumora |
| US20080092384A1 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Schaake Mark D | Installation of Middle Bearing for a Crankshaft |
| EP1914242A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
-
2008
- 2008-11-28 EP EP08291116A patent/EP2191840A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-11-25 AR ARP090104545A patent/AR074219A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 PA PA20098850101A patent/PA8850101A1/es unknown
- 2009-11-25 UY UY0001032263A patent/UY32263A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 TW TW098140158A patent/TWI454260B/zh active
- 2009-11-27 EP EP09775302A patent/EP2370094A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-27 CA CA2744990A patent/CA2744990C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-27 KR KR1020117014746A patent/KR101733252B1/ko active Active
- 2009-11-27 UA UAA201108006A patent/UA107069C2/uk unknown
- 2009-11-27 NZ NZ593027A patent/NZ593027A/xx unknown
- 2009-11-27 SG SG2011037967A patent/SG171820A1/en unknown
- 2009-11-27 WO PCT/IB2009/055389 patent/WO2010061357A1/en not_active Ceased
- 2009-11-27 ME MEP-2011-93A patent/ME01136B/me unknown
- 2009-11-27 BR BRPI0921864-5A patent/BRPI0921864B1/pt active IP Right Grant
- 2009-11-27 PE PE2011001107A patent/PE20120340A1/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 US US13/130,862 patent/US9259406B2/en active Active
- 2009-11-27 AU AU2009321249A patent/AU2009321249B2/en active Active
- 2009-11-27 MY MYPI2011002367A patent/MY164577A/en unknown
- 2009-11-27 CN CN200980148094.4A patent/CN102264385B/zh active Active
- 2009-11-27 MX MX2011005670A patent/MX342625B/es active IP Right Grant
- 2009-11-27 JP JP2011538092A patent/JP2012510461A/ja not_active Withdrawn
- 2009-11-27 EA EA201100864A patent/EA026867B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-11 TN TN2011000232A patent/TN2011000232A1/fr unknown
- 2011-05-19 EC EC2011011062A patent/ECSP11011062A/es unknown
- 2011-05-24 IL IL213116A patent/IL213116B/en active IP Right Grant
- 2011-05-26 CR CR20110280A patent/CR20110280A/es unknown
- 2011-05-27 SV SV2011003924A patent/SV2011003924A/es unknown
- 2011-05-27 HN HN2011001417A patent/HN2011001417A/es unknown
- 2011-05-27 NI NI201100105A patent/NI201100105A/es unknown
- 2011-05-27 ZA ZA2011/03925A patent/ZA201103925B/en unknown
- 2011-05-27 CL CL2011001254A patent/CL2011001254A1/es unknown
- 2011-05-27 CO CO11065644A patent/CO6440557A2/es unknown
- 2011-06-13 MA MA33937A patent/MA32896B1/fr unknown
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015107404A patent/JP6148696B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-01 JP JP2017037860A patent/JP2017141233A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0921864B1 (pt) | Combinações antitumor contendo anticorpos que reconhecem especificamente cd38 e melfalano e usos do anticorpo que reconhece especificamente cd38 | |
| CN102264388B (zh) | 含有特异性识别cd38的抗体和长春新碱的抗肿瘤组合 | |
| CA2745012C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cyclophosphamide | |
| CA2745005C (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine | |
| BR112013014370B1 (pt) | combinações antitumor que contêm anticorpos que reconhecem especificamente cd38 e bortezomib e artigo de manufatura | |
| HK1164165B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan | |
| HK1164152A (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine | |
| HK1164154B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/11/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |