BRPI0911847B1

BRPI0911847B1 - Composições de pastilha de nicotina

Info

Publication number: BRPI0911847B1
Application number: BRPI0911847-0A
Authority: BR
Inventors: Li-Lan Chen
Original assignee: Glaxosmithkline Llc
Priority date: 2008-05-01
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2021-04-13
Also published as: AU2009243065A1; RU2458692C2; US8501164B2; AR071420A1; JP2011519862A; US20130289079A1; US8940772B2; HUE031175T2; JP6159761B2; PT2285411T; BRPI0911847B8; CA2723011A1; BRPI0911847A8; AU2009243065B2; PL2285411T3; ES2605244T3; HK1153146A1; DK2285411T3; JP5893405B2; US20110110880A1

Abstract

composições de pastilha de nocotina. a presente invenção refere-se ás composições de pastilha de nicotina compreendendo níveis reduzidos de agentes de tamponamento das pastilhas tradicionais de nicotina e que forcecem ótimo ph oral e motivam a absorção de nicotina em uma menor, mais conveniente forma de dosagem.

Description

Campo da Invenção

[001]A presente invenção refere-se às composições de pastilha de nicotina que têm adesão do usuário e perfis sensórios melhorados. A presente invenção, além disso, refere-se às composições de pastilha de nicotina as quais compreendem níveis reduzidos de agentes de tamponamento que fornecem um ótimo pH oral e, por conseguinte, aumentar a absorção de nicotina por meio de tecidos mucosais e orais.

Antecedente da Invenção

[002]É de modo geral conhecido que fumante ativo, assim como, passivo dos produtos de tabaco, tais como, cigarros, charutos e tabaco para cachimbo apre-sentam sérios riscos à saúde para o usuário e aqueles submetidos à fumaça secun-dária. É também conhecido que o uso de formas de tabaco sem fumaça, tal como, tabaco de mascar, tabaco de cuspir e tabaco em pó, apresentam sérios riscos à sa-úde para o usuário. Além disso, o uso dos produtos de tabaco em áreas públicas é cada vez mais ou restritas ou socialmente inaceitáveis. Consequentemente, os fu-mantes e outros usuários do tabaco muitas vezes tentam abandonar o hábito poten-cialmente mortal. Outros podem ser forçados a cortar a quantidade de tabaco usado como ocupação e aplicações sociais cada vez mais restringem o fumo e outro uso de tabaco.

[003]Se bem que os efeitos da lesão do uso do tabaco são bem conhecidos, a maioria dos indivíduos que são dependentes da nicotina tem grande dificuldade em superar sua dependência na nicotina, tipicamente na forma de cigarro. A dificul-dade surge em parte devido à natureza altamente aditiva de nicotina e os fortes sin-tomas de abstinência à nicotina que podem ocorrer quando a pessoa começa a pri-var o corpo da nicotina da qual tenha se tornado dependente. Na verdade, superar sintomas de abstinência à nicotina é um desafio crítico para aqueles tentando con- quistar a dependência nicotina.

[004]Os sintomas de abstinência à nicotina, particularmente ânsias por nico-tina, podem surgir de diversas formas. Por exemplo, estudos têm mostrado que após uma tentativa de parar, os fumantes relatam níveis moderados de ânsia estável por nicotina ao longo do dia. Esta ânsia pode provar também muito para alguns, levando a recaída e um retorno ao uso do tabaco para alguns daqueles indivíduos tentando parar. Além das ânsias estáveis, os fumantes podem também experimentar ânsias episódicas, ou agudas. Estas ânsias agudas podem ser provocadas por meio de um número de estímulos, tal como exposição a estímulos relacionados ao fumo, vistos como parafernália do fumo, estando na proximidade de outras envolvidas no fumo, ou inalando fumaça de segunda mão. Tais ânsias episódicas podem também levar a recaída se medidas eficazes de enfrentamento não são empregadas pelo indivíduo.

[005]Em uma tentativa de ajudar aqueles que desejam eliminar ou reduzir o uso do tabaco, esforços têm sido feitos para fornecer para aqueles com necessida-des com algum nível de alívio da ânsia por nicotina. Historicamente, esses esforços têm focado na atividade e administração de nicotina em si. Esta terapia de reposição de nicotina (NRT) ajuda a combater os intensos sintomas de abstinência à nicotina encontrados em muitos indivíduos desistindo do fumo ou outro uso do tabaco. Nos últimos anos, a NRT tem sido de forma bem sucedida comercializada, em ambos, os Estados Unidos e em outros lugares. Tais ofertas comerciais de NRT incluem gomas de nicotina, e emplastros transdérmico de nicotina (por exemplo, emplastros marca registrada NICODERM® e gomas marca registrada NICORETTE® vendidos por GlaxoSmithKline Consumer Healthcare).

[006]Além das ofertas da NRT em emplastro e das gomas tradicionais, mais recentemente, pastilhas contendo nicotina têm sido introduzidas comercialmente ambas dentro e fora dos Estados Unidos. Por exemplo, pastilhas marca registrada COMMIT®, oferecem aos indivíduos uma forma alternativa de NRT. A Patente dos Estados Unidos 5.110.605 de Acharya e outros, refere-se às composições de pasti-lhas as quais compreendem componentes de ácido algínico e policarbofila. Outros exemplos de formulações de pastilha contendo nicotina são encontrados em um número de publicações, incluindo, porém não limitada a, Patente dos Estados Uni-dos 4.967.773 de Shaw; Patente dos Estados Unidos 5.549.906 de Santus; Patente dos Estados Unidos 6.183.775 de Ventouras; e WO 2007/104575 de Axelsson e ou-tros, similarmente, as Patentes dos Estados Unidos 5.593.684; 5.721.257 e 5.362.496 (todas de Baker e outros,) descrevem os métodos e sistemas terapêuticos para a interrupção do fumo, utilizando tanto liberação de nicotina transdérmica para a obtenção de níveis de plasma de nicotina de linha de base, e administração transmucosal de nicotina para satisfazer as ânsias passageiras. Ao mesmo tempo que tais meios são úteis como auxiliares para a redução ou abandono do fumo, exis-te uma necessidade contínua de fornecer formulações de pastilha melhorada para ajudar os indivíduos na desistência do uso de nicotina. Em particular, neste ponto permanece uma necessidade de desenvolver formas de pastilha que fornecem os níveis tradicionais de alívio da ânsia a um indivíduo, mas são projetadas para melho-rar a adesão do usuário com um programa de NRT. Em particular, uma pastilha me-nor, com tempo de dissolução mais rápido ou comparável e começo do alívio da ân-sia reforçaria a adesão do usuário por um regime de NRT e seria vantajoso.

[007]A presente invenção fornece formulações de pastilha de nicotina com organolépticos melhorados, começo melhorado de tempo de dissolução reduzido e de liberação na cavidade oral e, desse modo, adesão melhorada do usuário.

Sumário da Invenção

[008]A presente invenção refere-se à composições de pastilhas contendo ni-cotina as quais compreendem níveis mais baixo de agentes de tamponamento alca-lino do que formas tradicionais de dosagem oral contendo nicotina ao mesmo tempo que obtendo ótimo e agradável pH oral e realce na absorção de nicotina por meio da cavidade oral. A presente invenção compreende agentes de tamponamento alcalino igualmente dentro e exterior a uma granulação principal, ao mesmo tempo que, in-corporando todos os níveis mais baixos do agente de tamponamento alcalino dentro da composição versus as pastilhas tradicionais em que os agentes de tamponamen- to são uniformemente dispersos na porção intragranular. Vantajosamente, as com-posições da presente invenção podem ser formuladas em pastilhas muito menores do que as pastilhas tradicionais contendo nicotina e, por conseguinte, tem tempo de dissolução reduzido na cavidade oral, ao mesmo tempo que, ainda obtendo nível significante de plasma de nicotina e obtendo perfis comparáveis farmacocinéticos de nicotina para a pastilha tradicional. Por reduzir o tempo de dissolução, otimizando o pH oral e melhorando a velocidade de absorção de nicotina, adesão do paciente é também melhorada.

Breve Descrição dos Desenhos

[009]A Figura 1 mostra o perfil de dissolução (como % de liberação versus tempo) de uma pastilha contendo nicotina da formulação do Exemplo 1 em que o agente de tamponamento está presente igualmente dentro e extragranular para os grânulos principais versus uma pastilha da formulação do Exemplo 2 em que todo agente de tamponamento está presente intragranular para os grânulos principais. O mecanismo USP foi empregado para conduzir o estudo da dissolução.

[0010]A Figura 2 mostra o pH em água ao longo do tempo após a dissolução de uma pastilha da formulação do Exemplo 1 versus aquele de uma pastilha da for-mulação do Exemplo 2 e aquele do Exemplo 5 em que todo agente de tamponamen- to está presente intragranular para os grânulos principais. O mecanismo de desinte-gração USP foi empregado para medir o pH da água aumentado após a desintegra-ção e dissolução das pastilhas.

[0011]A Figura 3 mostra a concentração de plasma de nicotina de uma pasti-lha da presente invenção (Exemplo 1) versus aquela de uma pastilha tradicional (Exemplo 2) nos fumantes saudáveis.

Descrição Detalhada da Invenção

[0012]Todas as publicações incluindo, porém não limitadas a, patentes e pe-didos de patente citados nesta especificação são incorporados aqui por referência como também completamente apresentado.

[0013]A menos que especificado de outra forma todas as partes e porcenta-gens apresentadas aqui são porcentagens em peso com base no peso total da pasti-lha dissolvente importante oralmente sendo descrita.

[0014]A menos que estabelecido de outra forma como empregado aqui, o termo "um" ou "uma" inclui um ou mais dos componentes modificados.

[0015]A presente invenção pode compreender, consistir em, ou consistir es-sencialmente dos componentes apresentados abaixo, a menos que estabelecido de outra forma.

[0016]Como descrito acima, as formulações da presente invenção compre-endem um componente de grânulo principal assim como um componente extragra- nular.

[0017]O uso das formulações de "grânulo principal" é comum em formas de dosagem sólida, como comprimidos e pastilhas prensadas. Tipicamente, a granula-ção principal é feita para melhorar a processabilidade de uma forma de dosagem sólida e para reduzir a friabilidade durante o transporte e a manipulação. Na ausên-cia de um componente de grânulo principal, comprimidos ou pastilhas em que os níveis de diluentes compressíveis não diretos são empregados podem ser difíceis de processar ou de resultar em um produto com elevada friabilidade. Em uma formula-ção típica de pastilha de nicotina, tal como aquela de diluentes, carga ou pastilha COMMIT, (daqui em diante coletivamente referida como "diluentes") e modificadores de dissolução ou agentes de ligação (daqui em diante coletivamente referidos como "modificadores de dissolução") são de modo geral granulados simultaneamente jun tos com os agentes de tamponamento para formar estes grânulos principais. Os agentes ativos, e outros agentes aromatizantes e excipientes opcionais, são depois disso misturados com os grânulos principais, antes da compressão, e preparação do componente "extragranular" destas formulações de pastilha tradicional.

[0018]Em comparação, entretanto, nas formulações da presente invenção, os grânulos principais compreendem pelo menos um diluente, pelo menos um modi-ficador de dissolução e pelo menos um agente de tamponamento. Os grânulos prin-cipais são em seguida combinados com um ativo de nicotina, agente adicional de tamponamento alcalino e, opcionalmente, agentes de mascaramento de sabor, sa-bores, adoçantes, agentes de quelação, anti-oxidantes ou preservativos, auxiliares de processamento, tais como, deslizantes ou lubrificantes, ou corantes.

[0019]Como empregado aqui, o termo "ativo de nicotina" refere-se a um ou mais compostos selecionados a partir de: nicotina; derivados de nicotina, tal como sais de nicotina e complexos de nicotina; folha ou extrato de tabaco ou, quaisquer compostos ou composições que produzem um efeito fisiológico similar, como nicoti-na, tal como, lobelina; e misturas destes. Uma variedade de ativos de nicotina é bem conhecida na técnica e estão comercialmente disponíveis. Os ativos de nicotina adequados para uso aqui incluem, porém não estão limitados a, monotartarato de nicotina, bitartarato de nicotina, hidrocloreto de nicotina, dihidrocloreto de nicotina, sulfato de nicotina, monoidrato de cloreto de zinco de nicotina, salicilato de nicotina, óleo de nicotina, nicotina complexada com ciclodextrina, resinas de polímeros, tal como, polacrilex da nicotina, e misturas destes. O ativo de nicotina pode ser empre-gado em uma ou mais formas físicas distintas bem conhecidas na técnica, incluindo formas de base livres, formas encapsuladas, formas ionizadas e formas secas por spray. Em uma modalidade, o ativo de nicotina é polacrilex da nicotina.

[0020]Em uma modalidade o polacrilex da nicotina está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg de base de nicotina por forma de dosagem. A porcentagem de polacrilex da nicotina por forma de dosagem é de cerca de 2 % a cerca de 20 % do peso total da forma de dosagem.

[0021]Com importância, na presente invenção, igualmente o ativo de nicotina e os contra-íons do agente de tamponamento alcalino existem no espaço extra- granular dentro das presentes formulações. Em que o ativo de nicotina é uma resina de polímero, tal como, polacrilex da nicotina, formas de nicotina de um complexo iônico com o polacrilex que é estável e insolúvel em água. Uma vez administrada, a liberação de nicotina do complexo de resina de polímero ocorre por meio de um processo de permuta iônica com contra-íons que também ficam disponíveis por meio de dissolução na cavidade oral. Isto resulta na liberação de nicotina livre a partir de resinas insolúveis em água que está em seguida pronta para a absorção por meio da mucosa oral. Em uma formulação tradicional de pastilha, mais do que o dobro da quantidade de agentes de tamponamento da presente invenção é incorporado no grânulo principal só. Após a desintegração, a nicotina é ainda ligada ao polacrilex como não existem cátions suficientes na saliva para permuta e liberação da nicotina do complexo. Por conseguinte, a nicotina destas pastilhas tradicionais não está disponível até que os grânulos principais dissolvam e liberem o tampão (contra-íons) na cavidade oral. Por que os agentes de tamponamento são granulados com a ligação dos modificadores de dissolução da liberação dos agentes de tamponamento é um pouco lenta. Uma vez liberado, o primeiro tampão permuta com a nicotina, e em seguida deve elevar o pH da cavidade oral para motivar a absorção de nicotina por meio dos tecidos mucosais. Como um resultado, existe a demora antes da absorção de nicotina destas pastilhas tradicionais ocorra.

[0022]Por incorporação dos agentes de tamponamento, igualmente dentro e exterior dos grânulos principais, foi constatado que os níveis mais baixos dos agen-tes de tamponamento são necessários para obter-se ótimo e agradável pH na cavi-dade oral e mais rápida absorção de nicotina. Na invenção em curso, a nicotina é imediatamente liberada do complexo de polacrilex da nicotina pela presença dos contra-íons disponíveis no agente de tamponamento extragranular após a desinte-gração. Por conseguinte, todo agente de tamponamento posteriormente liberado dos grânulos principais está disponível para elevar a cavidade oral pH e impulso na ab-sorção de nicotina por meio dos tecidos mucosais. É, por conseguinte, importante que nenhum modificadores de dissolução estão presentes na porção extragranular da formulação quando isto pode retardar o aumento do pH oral por reduzir a dissolu-ção da porção extragranular da formulação.

[0023]A Figura 2 mostra o aumento no pH obtido pelas formulações da pre-sente invenção (Exemplo 1) versus as pastilhas em que os agentes de tampona- mento são completamente incluídos dentro da granulação principal (Exemplos 2 e 5). Em particular, em que similares níveis baixos dos tampões são empregados (Exemplo 1 vs. Exemplo 6), o pH máximo obtido é na verdade maior, em que o agente de tamponamento está presente igualmente dentro e exterior ao grânulo principal, em vez de dentro do grânulo principal somente. Além disso, a Figura 2 mostra que uma redução substancial nos agentes de tamponamento é ainda suficiente para obter-se ótimo pH para impulsionar a absorção de nicotina quando o tampão está presente igualmente dentro e exterior aos grânulos principais. (Exemplo 2 vs. Exemplo 1).

[0024]Os agentes de tamponamento alcalino adequados para uso na pre-sente invenção incluem, porém não estão limitados a, carbonato de sódio, bicarbo-nato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio. Em uma modalidade, os agentes de tamponamento são selecionados a partir de bi-carbonato de potássio, carbonato de sódio e misturas destes. Os agentes de tampo- namento são incorporados dentro dos grânulos principais assim como incorporados dentro do espaço extra-granular entre os referidos grânulos principais. A quantidade total de tampão presente nas composições da presente invenção é de cerca de 5mg a cerca de 20mg. Em uma modalidade a quantidade total de tampão presente nas composições da presente invenção é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg. Em uma modalidade a relação de polacrilex da nicotina para o tampão total é de cerca de 3:1 a cerca de 1:3 em peso total.

[0025]Como indicado acima os agentes de tamponamento alcalino são in-corporados igualmente dentro dos grânulos principais (intragranular) e dentro do es-paço extragranular entre os referidos grânulos principais (extragranular). Em geral, a quantidade de agente de tamponamento presente nas composições da presente in-venção, expressada como uma relação de agente de tamponamento intragranular para agente de tamponamento extragranular é de cerca de 5:1 a cerca de 1:5. Em uma modalidade, a relação de agente de tamponamento intragranular para agente de tamponamento extragranular é de cerca de 1:1.

[0026]Os grânulos principais para uso nas presentes formulações são prepa-rados por meio dos processos de granulação seca ou úmida que seria evidente para aquele de versatilidade na técnica.

[0027]Em uma modalidade, uma técnica de granulação úmida é empregada, em que o pelo menos um modificador de dissolução, e o pelo menos um agente de tamponamento é pré-misturado A mistura pré-misturada e pelo menos uma carga é combinada e molhada com água purificada. Esta combinação é em seguida alimen-tada para um extrusor onde é prensada e os grânulos são formados. Os grânulos resultantes são secos, empregando qualquer método conhecido na técnica, tal como secagem de leito fluido. Os grânulos principais são em seguida analisados para ta-manho adequado de partícula, tipicamente 75 μm, 200 malhas. Os grânulos princi-pais são em seguida misturados com o ativo de nicotina, pelo menos um agente de tamponamento, aromatizantes e adoçantes. Após misturação e avaliação desta mis-tura, um lubrificante ou deslizante é adicionado à mistura. Esta combinação final é em seguida prensada em uma pastilha adequada.

[0028]O peso da unidade das pastilhas da presente invenção é de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg peso total por pastilha. Em uma modalidade o peso da unidade das presentes pastilhas é de cerca de um quarto daquela das pastilhas convencionais, tal como uma pastilha COMMIT® (peso total da unidade de 1,2 gms). Em uma modalidade as presentes pastilhas são de 200 mg a 300 mg do peso total por pastilha.

[0029]As cargas adequadas para uso dentro dos grânulos principais da pre-sente invenção incluem, porém não estão limitados a, maltitol, maltose, frutose, gli-cose, trealose, sorbital, sacarose, açúcar, manitol, xilitol, isomalte, dextrose, malto- dextrina, dextratos, dextrina, eritritol, lactitol, polidextrose e misturas destes. Em uma modalidade, a carga é manitol. Em uma modalidade, o manitol está presente de cer-ca de 100 mg a cerca de 300 mg por pastilha, em outra modalidade de cerca de 150 mg a cerca de 200 mg por pastilha.

[0030]Os modificadores de dissolução adequados para uso na presente in-venção incluem, porém não estão limitados a, acácia, ágar, ácido algínico ou um sal destes, carbômero, carboximetilcelulose, carragenana, celulose, quitosana, copovi- dona, ciclodextrinas, etilcelulose, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, inulina, metilcelulose, pectina, po- licarbofil ou um sal destes, polietileno glicol, óxido de polietileno, álcool de polivinila, pululana, amido, tragacanto, trealose, goma xantana e misturas destes. Em uma modalidade, os modificadores de dissolução incluídos dentro das formulações da presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em ácido algínico ou um sal destes, policarbofil ou um sal destes, goma xantana e misturas destes. Em uma modalidade, alginato de sódio, policarbofil de cálcio e goma xantana são incorporados dentro dos grânulos principais da presente invenção. A quantidade de modificador de dissolução presente nos grânulos principais da presente invenção é de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg por pastilha, em outra modalidade de cerca de 15 mg a cerca de 25 mg por pastilha.

[0031]Os excipientes opcionais podem também ser incorporados nas formu-lações da presente invenção. Estes excipientes opcionais podem incluir os agentes de mascaramento de sabor.

[0032]Os agentes de mascaramento de sabor adequados para incorporação dentro do espaço extra-granular da presente invenção incluem agentes intensivos adoçantes e/ ou aromatizantes. Os agentes intensivos adoçantes adequados inclu-em, porém não estão limitados a, aspartame, acessulfamo K, ciclamato e sais destes, glycyrrhizin e sais destes, neohesperidina, sucralose, sacarina e sais destes, taumatina e misturas destes. Os aromatizantes adequados incluem, porém não estão limitados a, mentol, hortelã-pimenta, gualtéria, hortelã doce, hortelã, vanilina, chocolate, café, canela, cravo-da-índia, tabaco, sabores cítricos e de frutas e misturas destes. Quando presente, os agentes de mascaramento de sabor estão presentes em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg por pastilha.

[0033]Os excipientes opcionais adicionais podem ser também incluídos nas formulações da presente invenção, tais como auxiliares de processamento e de es-tabilização. Os auxiliares de processamento e de estabilização incluem, porém não estão limitados a, agentes de quelação, anti-oxidantes ou preservativos, deslizantes ou lubrificantes, ou corantes. Os antioxidantes/ preservativos adequados para uso na presente invenção podem incluir benzoato de sódio, tolueno butil-hidróxi e tocoferol e seus sais. Os deslizantes/ lubrificantes adequados para uso aqui incluem, porém não estão limitados a, talco, amido de milho, ácido esteárico, estearato de cálcio, polietileno glicol, dióxido silício coloidal, de estearila de sódio, estearato de magnésio, óleos minerais e vegetais e misturas destes. Em uma modalidade o lubrificante é estearato de magnésio. Os corantes adequados par uso aqui incluem quaisquer pigmentos, corantes, corantes vermelhos ou corantes alimentícios naturais os quais são adequados para aplicações em alimentos e fármacos, por exemplo, corantes FD&C e corantes vermelhos. Em que os auxiliares de processamento e de estabili-zação são incorporados dentro da porção extra-granular da presente invenção, o total de tais auxiliares é de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg por pastilha.

[0034]As pastilhas da presente invenção são úteis como um substituto de tabaco, e como meio para reduzir ou para o uso de fumo. As composições podem ser empregadas como um substituto total ou parcial do tabaco, e podem ser empregadas concorrentemente com tabaco como parte de um programa planejado de redução de tabaco, por exemplo, ao mesmo tempo que reduzindo o uso do tabaco antes de abandono total do uso do tabaco. Um usuário pode consumir uma pastilha da presente invenção em intervalos fixos ao longo do dia como parte de um regime de abandono do tabaco. Alternativamente, um usuário pode consumir uma pastilha da presente invenção intermitentemente em resposta a uma ânsia aguda por nicotina. Em uma modalidade um usuário pode consumir uma pastilha da presente invenção em ambos os intervalos predeterminados, assim como, intermitentemente ao longo do dia para ajudar com o alívio da ânsia.

[0035]As pastilhas da presente invenção são entendidas liberar a mesma quantidade de nicotina a um indivíduo como pastilha de NRT tradicional ou produtos de goma. Entretanto, as pastilhas da presente invenção são menores do que as pas-tilhas tradicionais, e dissolvem-se mais rapidamente uma vez administrada à cavida-de oral do usuário. Em uma modalidade o tempo de dissolução in vivo de uma pasti-lha da presente invenção varia de cerca de 5 minutos a cerca de 25 minutos e na média do tempo de dissolução in vivo é de cerca de 10 vezes mais rápido do que aquele de uma pastilha tradicional. Em outra modalidade, o tempo de dissolução in vivo de uma pastilha da presente invenção é de menos do que cerca de 15 minutos. Este tempo de retenção reduzido na boca resulta em adesão melhorada do usuário, isto é, um usuário é mais provável sugar uma pastilha para a conclusão e, portanto, experimentar o benefício máximo.

[0036]A Figura 3 demonstra a bioequivalência de uma formulação da pre-sente invenção versus a formulação de uma pastilha tradicional. A extensão (Cmax) e a exposição total (AUC) de nicotina liberada pela invenção em curso é a mesma como aquela liberada por meio de uma pastilha tradicional.

[0037]A presente invenção também refere-se aos métodos de redução do uso do tabaco, compreendendo a administração de uma composição da presente invenção a uma pessoa com necessidades destes. A presente invenção também se refere a um método de redução dos sintomas de abstinência à nicotina compreen-dendo a administração das composições da presente invenção a uma pessoa com necessidades de tal alívio. A "necessidade" é entendida incluir um desejo da pessoa de reduzir uso do tabaco ou os sintomas de abstinência à nicotina, respectivamente. A "redução" dos sintomas de abstinência à nicotina ou uso do tabaco inclui a elimi-nação dos sintomas de abstinência à nicotina ou uso do tabaco.

Exemplos

[0038]Sem outra elaboração, acredita-se que alguém versado na técnica po-de, usar a descrição anterior, utilizar a presente invenção para sua extensão ao má-ximo. Os exemplos a seguir, por esse motivo, são para serem interpretados como meramente ilustrativos e não uma limitação do escopo da presente invenção.

[0039]Os Exemplos 1, 3 e 4 exemplificam as formulações da invenção em curso. Os Exemplos 2 e 5 são fornecidos para os propósitos comparativos. O Exem-plo 2 é uma composição de pastilha tradicional em que todos os agentes de tampo- namento estão presentes nos grânulos principais. O Exemplo 5 é uma composição de pastilha em que todos os agentes de tamponamento estão presentes nos grânu-los principais, porém onde as quantidades totais de bicarbonato de potássio e car-bonato de sódio são comparáveis àquelas presentes nos Exemplos 1, 3 e 4 da pre-sente invenção.

[0040]Os Exemplos de 1-5 são preparados do seguinte modo: (1 ) os grânu- los principais são primeiro preparados por granulação úmida dos ingredientes listados e são em seguida subsequentemente secos, (2) os grânulos principais são em seguida misturados com os ingredientes restantes, e (3) a mistura combinada é prensada em 250 mg do peso total das pastilhas

[0041]A análise bioequivalência de uma formulação do Exemplo 1 da pre-sente invenção versus a pastilha comparativa tradicional do Exemplo 2 é fornecida na seguinte tabela:

[0042]As pastilhas das formulações dos Exemplos 1 e 2 foram dadas a 28 pacientes. O tempo de dissolução in vivo (o tempo em que os pacientes levam para consumir ou dissolver as pastilhas em suas bocas) foi registrado após os pacientes registrados e examinados por pessoal clínico para confirmar a falta de resíduos ou partículas em suas cavidades orais. Os dados apresentados na seguinte tabela indi-cam a dissolução mais rápida que é obtida com as menores formulações da presente invenção.

Claims

1. Composição de pastilha oral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: a) um componente de grânulo principal compreendendo: pelo menos um agente de tamponamento alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio, e misturas destes; pelo menos um modificador de dissolução selecionado a partir do grupo que consiste em acácia, ágar, ácido algínico ou um sal deste, carbômero, carboximetilcelulose, carragenana, celulose, quitosana, copovidona, ciclodextrinas, etilcelulose, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose, hi- droxietil metilcelulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, inulina, metilcelulose, pec- tina, policarbofil ou um sal deste, polietileno glicol, óxido de polietileno, álcool de po- livinila, pululana, amido, tragacanto, trealose, goma xantana e misturas destes; e pelo menos uma carga; e b) um componente extragranular misturado com o componente de grânulo principal compreendendo um ativo de nicotina que é nicotina polacrilex e pelo menos um agente de tamponamento alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio, e misturas destes.

2. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que os grânulos principais são obtidos por meio de granulação seca ou úmida.

3. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um modificador de dissolução é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido algínico ou um sal deste, poli- carbofil ou um sal deste, goma xantana e misturas destes.

4. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um modificador de dissolução é selecionado a partir do grupo que consiste em alginato de sódio, policarbofil de cálcio, goma xantana e misturas destes.

5. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o pelo menos um modificador de dissolução é goma xantana.

6. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a carga é manitol.

7. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que ainda compreende pelo menos um excipiente opcional selecionado a partir do grupo que consiste em agentes de mascaramento de sabor, agentes adoçantes, aromatizantes, agentes de quelação, antioxidantes, deslizantes ou corantes.

8. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o peso da unidade da pastilha oral é de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg.

9. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a pastilha oral dissolve em menos de 15 minutos após a administração à cavidade oral.

10. Composição de pastilha contendo nicotina com adesão melhorada ao usuário, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que é preparada pelo processo de: a) granular pelo menos um agente de tamponamento alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio, e misturas destes, pelo menos um modificador de dissolução e pelo menos uma carga em uma granulação principal; b) misturar a dita granulação principal com um ativo de nicotina e um agente de tamponamento alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio, e misturas destes; e c) comprimir diretamente a dita mistura nas formas de dosagem da pastilha oral.

11. Composição de pastilha contendo nicotina com adesão melhorada ao usuário, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o peso da unidade da forma de dosagem da pastilha oral é de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg.

12. Composição de pastilha contendo nicotina com adesão melhorada ao usuário, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o peso da unidade da forma de dosagem da pastilha oral é de cerca de 250 mg.

13. Composição de pastilha contendo nicotina com adesão melhorada ao usuário, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem da pastilha oral dissolve em menos de 15 minutos após a administração à cavidade oral.

14. Composição de pastilha contendo nicotina com adesão melhorada ao usuário, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que ainda compreende pelo menos um excipiente opcional selecionado a partir do grupo que consiste em agentes de mascaramento de sabor, agentes adoçantes, aromati- zantes, agentes de quelação, antioxidantes, deslizantes ou corantes.

15. Composição de pastilha contendo nicotina que proporciona pH máximo aumentado na cavidade oral e rápida absorção de nicotina, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que é preparada pelo processo de: a) granular pelo menos um agente de tamponamento alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio, e misturas destes, pelo menos um modificador de dissolução e pelo menos uma carga em uma granulação principal; b) misturar a dita granulação principal com um ativo de nicotina e um agente de tamponamento alcalino selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio e bicarbonato de potássio, e misturas destes; e c) comprimir diretamente a dita mistura em uma formulação de pastilha oral.

16. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão de ativo de nicotina para tampão total é de cerca de 3:1 a cerca de 1:3 em peso total.

17. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão de agente de tamponamento alcalino no componente extragranular para o agente de tamponamento alcalino no componente de grânulo principal é entre cerca de 5:1 a cerca de 1:5.

18. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão de agente de tamponamento alcalino no componente extragranular para o agente de tamponamento alcalino no componente de grânulo principal é cerca de 1:1.

19. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade total de agente de tamponamento alcalino é de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg.

20. Composição de pastilha oral, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade total de agente de tamponamento alcalino é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg.