BRPI0917819B1 - compostos derivados poliméricos de benzil carbonato, conjugado de droga, formulação farmacêutica, e, uso de um conjugado - Google Patents
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Abstract
composto, conjugado de droga, formulação farmacêutica, e, uso de um conjugado a presente invenção refere-se a derivados poliméricos, que podem ser conjugados a uma droga contendo amino para melhorar suas propriedades in vivo. o derivado polimérico pode subsequentemente ser liberado para produzir a droga em uma forma original. métodos de preparo e uso destes derivados poliméricos e conjugados de droga são descritos.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 61/189.751, depositado em 22 de agosto de 2008, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção provê derivados poliméricos, que podem ser conjugados a uma droga contendo amino para melhorar suas propriedades in vivo. Os derivados poliméricos podem subsequentemente ser liberados para produzir uma droga em sua forma original. Métodos de preparo e uso destes derivados poliméricos e conjugados de droga são descritos
[003] A modificação de drogas com poli(etileno glicol) é umprocesso bem estabelecido que melhora suas propriedades farmacológicas e biológicas.
[004] Drogas de proteína e peptídeos frequentemente possuem umameia-vida circulatória pequena in vivo, podem ter alta imunogenicidade, podem sofrer degradação proteolítica, e podem ter baixa solubilidade. Além disso, manutenção prolongada de drogas terapeuticamente ativas na circulação é uma característica desejável de importância clínica óbvia.
[005] Uma estratégia atraente para melhorar as propriedades clínicasde drogas de proteína e peptídeos é uma modificação das drogas com polímeros hidrofílicos, por exemplo, óxidos de polialquileno (Roberts et al., Adv. Drug Rev. 54, 459-476 (2002)) ou polissacarídeos, como poli(ácido siálico) (Fernandes et al., Biochim. Biophys. Acta, 1341, 26-34 (1997)), dextranas, ou amido hidroxialquílico. Embora a modificação de drogas de proteína e peptídeos com poli(etileno glicol) (PEG) melhore a estabilidade e solubilidade da proteína ou peptídeo, esta leva freqüentemente a atividade reduzida. No entanto, liberação subsequente de porções PEG de uma proteína ou peptídeo peguilado in vivo restaura a atividade da proteína ou peptídeo. Assim, derivação de proteínas e peptídeos com PEGs liberáveis pode converter uma proteína em uma pró-droga de liberação controlada com um tempo de vida na circulação aumentado. Estas propriedades biológicas melhoradas foram mostradas, por exemplo, no caso de interferon oc-2 (Peleg- Shulman et al., J Med Chem. 47, 4897-4904 (2004)), exendina-4 (Tsubery et al.,/Biol Chem. 37, 38118-38124 (2004)) e interferon-β-Ib (Zhao et al., Bioconjugate Chem. 17, 341-351 (2006)).
[006] Moléculas de droga diferentes de proteínas e peptídeostambém se beneficiam da PEGuilação. PEGuilação de moléculas de droga aumenta o tamanho aparente da molécula, reduzindo assim a filtração renal e alterando a biodistribuição. Além disso, a PEGuilação de ligantes hidrofóbicos aumenta sua solubilidade in vivo. Finalmente, derivação de moléculas de droga diferentes de proteínas de peptídeos com PEGs liberáveis proporciona um método de converter a droga em uma pró-droga de liberação controlada.
[007] Vários ligantes liberáveis contendo porções PEG foramsugeridos. Patente U.S. No. 6 515 100 descreve PEG e derivados poliméricos relacionados tendo ligações fracas, hidroliticamente instáveis a proteínas ou peptídeos. Entretanto, hidrólise da ligação instável para liberar PEG da proteína ou peptídeo não consegue prover a proteína ou peptídeo em sua forma nativa. Ao contrário, a proteína ou peptídeo inclui um fragmento molecular pequeno, ou marcação, adicional.
[008] Patente U.S No. 7 205 380 descreve derivados de PEG comligações estericamente impedidas que se acoplam com grupos álcool ou tiol de proteínas ou peptídeos resultando em ligações éster ou tioéster com reatividade hidrolítica reduzida. Esta atividade hidrolítica reduzida resulta da conjugação de grupos alquila ou arila ao carbono adjacente ao carbono da carbonila da ligação éster ou tioéster. A patente também divulga que a transferência hidrolítica de drogas dos ésteres PEG pode ser controlada pelo controle do número de grupos metileno de ligação em um espaçador entre o oxigênio terminal de PEG e o grupo carbonila do ácido carboxílico ou derivado de ácido carboxílico ligado. O ligante PEG da patente não é ótimo com proteínas contendo amino porque a amida resultante seria mais estável à hidrólise e menos capaz de liberar PEG da proteína.
[009] Patente U.S. Nos. 6 413,507 e 6 899 867 descrevem derivadosde carbamato de poli(etileno glicol) hidroliticamente degradáveis. A porção PEG é conjugada à proteína através de uma ligação não hidrolisável ligada a um grupo arila que é ligado à através de um carbamato.
[0010] Publicação Internacional Nos. WO 04/089280 e WO 06/138572 descrevem construtos PEG baseados em fluoreno hidrolisáveis.
[0011] Greenwald et al., (J Med Chem. 42, 3657-3667 (1999)) descreve uma metodologia geral para sintetizar pró-drogas PEG de compostos contendo amino. São descritos conjugados PEG, que seguem uma estratégia de duplo pró-droga que se baseia em primeiro lugar, na separação enzimática de PEG, seguida por uma rápida reação de eliminação de 1,4-ou 1,6-benzila, liberando a droga contendo amino conjugado ligada na forma de um carbamato. SUMÁRIO A presente invenção provê derivados poliméricos, que podem ser conjugados a drogas para melhorar suas propriedades in vivo, como meia- vida, solubilidade, e/ou circulação. Os derivados poliméricos podem subsequentemente ser liberados para produzir a droga em sua forma nativa. Sem pretender estar ligado a nenhuma teoria particular, a liberação do derivado polimérico da droga segue um mecanismo de liberação em múltiplos estágios.
[0012]Em um aspecto, a presente invenção provê derivados poliméricos de fórmula geral I:
em que Y é um grupo de ativação capaz de ser prontamente deslocado por um grupo amino de uma droga para formar uma ligação carbamato; n é > 1; X é selecionado no grupo que consiste de O, S e NR3, em que R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci- C6)-alquilenoarila, e arila; POLYMER é um polímero não peptídico solúvel em água; e R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, Ci-Cój-alquila, (Ci-C6)-alquilenoarila, e arila; Em outro aspecto, a presente invenção provê conjugados de droga ou sais, ésteres ou solvatos dos mesmos de Fórmula 11:
em que X é selecionado no grupo que consiste de O, S e NR3; n é > 1; POLYMER é um polímero não peptídico solúvel em água; R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquilenoarila, e arila; R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-C6)- alquila, (Ci-C6)-alquilenoarila, e arila; e
[0013] DRUG é uma molécula contendo amino, peptídeo, ou proteína. A droga pode ser uma proteína de plasma ou um fator de coagulação sanguínea. Em modalidades específicas, a droga pode ser eritropoietina, Fator H, Fator VIII, Fator de von Willebrand, Fator Vila, ou Fator IX.
[0014] Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê formulações farmacêuticas dos conjugados de droga aqui descritos e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a formulação inclui conjugados de droga encapsulados em uma micropartícula.
[0015] Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê métodos de tratamento de uma doença em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma formulação farmacêutica, como aqui descrito. Em alguns casos, a doença é uma doença de coagulação do sangue e a droga do conjugado de droga é uma proteína de plasma ou fator de coagulação sanguínea.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção provê compostos de estrutura A:
em que n é 1, 2, 3, ou 4; R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-Coj-alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila; e Halogènio é Br, Cl, ou I; com a condição de que pelo menos um entre R1 e R2 é diferente de hidrogênio.
[0017] Em modalidades específicas, o composto de estrutura A é selecionado no grupo que consiste de:
[0018] Em outro aspecto, a presente invenção provê compostos de estrutura B:
em que n é 1, 2, 3, ou 4; e R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquilenoarila, e arila; com a condição de que pelo menos um entre R1 e R2 é diferente de hidrogênio.
[0019] Em modalidades específicas, o composto de estrutura B é selecionado no grupo que consiste de:
[0020] Em outro aspecto, a presente invenção provê compostos de estrutura C:
em que n é 1, 2, 3, ou 4; R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-Có)-alquila, (Ci-Có)-alquilenoarila, e arila; e m- PEG-é monometóxi poli(etileno glicol) tendo um peso molecular de cerca de 200 a cerca de 500.000; com a condição de que pelo menos um entre R1 e R2 é diferente de hidrogênio.
[0021] Em modalidades específicas, o composto de estrutura C é selecionado no grupo que consiste de:
[0022] Em outro aspecto, a presente invenção provê métodos depreparo de um composto de fórmula F, compreendendo misturar um composto de fórmula A, dietileno glicol, e uma base para formar um composto de fórmula B, que é, então, reagido com uma base e monometóxi poli(etileno glicol) éster sulfonato, como mPEG mesilato (mPEG-OMs) ou fluorofenilsulfonato (mPEG-OTs(F)), para formar o composto de fórmula F, como mostrado abaixo:
em que n é 1, 2, 3, ou 4; R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-Có)-alquila, (Ci-Cg)- alquilenoarila, e arila; e R é (CiC6)-alquila.
[0023] Em outro aspecto, a presente invenção provê adicionalmente conjugados de droga tendo a fórmula geral II.
em que POLYMER, X, R1, R2, e n são definidos como na Fórmula I. DRUG é uma molécula contendo amino, peptídeo ou proteína capaz de acionar uma resposta biológica ou é uma molécula, peptídeo ou proteína capaz de acionar uma resposta biológica que é modificada para incluir um grupo amino.
[0024] Em outro aspecto, a presente invenção provê métodos de manipulação da taxa de liberação do derivado polimérico da droga.
[0025] A presente invenção provê derivados poliméricos, que podem ser conjugados a drogas contendo amino para melhorar suas propriedades in vivo como suas meias-vidas, solubilidade, e/ou circulação in vivo. Os derivados poliméricos podem subsequentemente ser liberados das drogas in vivo para produzir a droga em sua forma original (nativa). A teoria é de que a liberação do derivado polimérico da droga segue um mecanismo de liberação em múltiplas etapas.
[0026] A presente invenção descreve a conjugação de um derivado polimérico liberável a um grupo amino de uma droga para formar uma ligação carbamato. A conjugação dos derivados poliméricos da invenção a uma droga aumenta a solubilidade em água da droga, prolonga a meia vida plasmática através, por exemplo, de depuração renal reduzida e proteção contra enzimas de degradação e evita ou reduz agregação, imunogenicidade, e antigenicidade. Vantajosamente, o derivado polimérico pode ser liberado in vivo para resultar na droga em sua forma original, mantendo a eficácia da droga. Também vantajosamente e sem pretensão de estar ligado a qualquer teoria particular, o mecanismo de liberação dos derivados poliméricos descritos ocorre através de um processo em múltiplas etapas, em que a hidrólise da ligação carbamato não é a etapa que determina a taxa do processo. Ao contrário, a etapa que determina a taxa da reação é a hidrólise de uma porção de éster que pode ser ajustada para obter uma hidrólise mais rápida ou mais lenta pela manipulação do impedimento estérico e/ou efeitos eletrônicos próximo ao carbono da carbonila do éster. Assim, a taxa de liberação da droga pode ser modelada para um projeto terapêutico específico.
[0027] São aqui descritos derivados poliméricos de fórmula geral I:
em que Y é um grupo de ativação capaz de ser prontamente deslocado por um grupo amino em uma droga para formar uma ligação carbamato; n é > 1; X é selecionado no grupo que consiste de O, S e NR3, em que R3 é selecionado no grupo que consiste de hidrogênio, Ci-Cój-alquila, (Ci- Cój-alquilenoarila, e arila; POLYMER, é um polímero não peptídico solúvel em água; e R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-Cój-alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila;
[0028] Os derivados poliméricos podem ser usados para preparar conjugados de droga de fórmula geral II:
em que POLYMER, X, R1, R2, e n são definidos como na Fórmula I. DRUG é uma molécula contendo amino, peptídeo ou proteína capaz de acionar uma resposta biológica ou é uma molécula, peptídeo ou proteína capaz de acionar uma resposta biológica que é modificada para incluir um grupo amino. DRUG contém um ou mais grupos amino para reação, portanto um ou mais grupos podem ser reagidos com o derivado polimérico.
[0029] "Droga" refere-se a uma molécula contendo amino, peptídeo ou proteína que aciona uma resposta biológica, ou uma molécula, peptídeo ou proteína que aciona uma resposta biológica e é modificada para incluir um grupo amino.
[0030] "(Ci-C6)-alquila" refere-se a grupos alquila mono valentes tendo 1 a 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos como metila, etila, propila, butila, hexila e similares. Alquilas lineares e ramificadas são incluídas. Grupos alquila opcionalmente podem ser substituídos, por exemplo, com hidróxi (OH), halo, arila, e amino.
[0031] Neste contexto, o termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila tendo um substituinte. Por exemplo, o termo "alquilenoarila" refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arila.
[0032] Neste contexto, o termo "arila" refere-se a um grupo aromático monocíclico ou policíclico, preferivelmente um grupo aromático monocíclico ou bicíclico, por exemplo, fenila ou naftila. A não ser que indicado o contrário, um grupo arila pode ser não substituído oi substituído com um ou mais, e em particular um a quatro grupos independentemente selecionados de, por exemplo, halo, alquila, alquenila, OCF3, NO2, CN, NC, OH, alcóxi, amino, CO2H, CO2alquila, arila, e heteroarila. Grupos arila de exemplo incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, tetra-hidronaftila, clorofenila, metilfenila, metoxifenila, trifluorometilfenila, nitrofenila, 2,4- metoxiclorofenila, e similares.
[0033] "Grupo de ativação" (Y) refere-se a uma porção que é deslocada da carbonila em resultado de uma reação de substituição de acila. Por exemplo, um grupo amino de uma droga pode deslocar um grupo de ativação ligado a uma carbonila para formar uma ligação carbamato, como mostrado abaixo:
[0034] Grupos de ativação específicos contemplados incluem, mas não se limitam a, halogeneto,-N3,-CN, RO-, NH2O-, NHRO-, NR2O-, RCO2-, ROCO2-, RNCO2-, RS-, RC(S)O-, RCS2-, RSC(O)S-, RSCS2-RSCO2-, ROC(S)O-, ROCS2-, RSO2-, RSO3-, ROSO2-, ROSO3-, RPO3-, ROPO3-, imidazolila, N-triazolila, N-benzotriazolila, benzotriazolilóxi, imidazolilóxi, N-imidazolinona, N-imidazolona, N-imidazolinationa, N-succinimidila, N- ftalimidila, N-succinimidilóxi, N-ftalimidilóxi, N-(5-norborneno-2,3- dicarboxiimidilóxi), 2-tioxotiazolidin-3-ila,-ON=C(CN)R, 2-piridilóxi, fenóxi, ou fenóxi substituído (por exemplo, p-clorofenóxi, p-nitrofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi), em que R é um grupo alquila (não substituído ou substituído) ou um grupo arila (não substituído ou substituído), ou outro grupo de ativação adequado aparente para os especialistas da arte. Em uma modalidade preferida, o grupo de ativação é selecionado no grupo que consiste de N-succinimidilóxi, 1-benzotriazolilóxi, N-ftalimidilóxi, N-(5- norborneno-2,3-dicarbóxi-imidilóxi), p-nitrofenóxi, 2-tioxotiazolidin-3-ilal, e imidazolila.
[0035] Um "polímero solúvel em água"refere-se a um homopolímero ou copolímero hidrofílico, não peptídico. O termo "polímero solúvel em água" inclui polímeros lineares ou ramificados como poli(alquileno glicol), polifosfazenos solúveis em água ou polímeros baseados em carboidrato como polissacarídeos. O polímero solúvel em água pode também ter capeamento terminal. Exemplos não limitativos de polímeros solúveis em água contemplados incluem polietileno glicol (PEG), PEG ramificado, poli(ácido siálico) (PSA), polissacarídeos, pululano, quitosano, ácido hialurônico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, amido, dextrana, carboximetil-dextrana, óxido de polialquileno (PAG), copolímeros de óxidos de polialquileno, polioxâmero (como PLURONIC®), polialquileno glicol (PAG), polipropileno glicol (PPG), polioxazolina, poliacriloilmorfolina, álcool polivinílico (PVA), policarboxilato, polivinilpirrolidona, polifosfazeno, anidrido de ácido polietileno-co-maléico, anidrido de ácido poliestireno-co-maléico, poli(l- hidroximetiletileno hidroximetilformal) (FF), e fosfato de 2-metacriloilóxi-2'- etiltrimetilamônio (MPC). O polímero solúvel em água pode ter peso molecular de cerca de 200 a cerca de 500.000. Em algumas modalidades, o polímero solúvel em água tem um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 25.000 ou de cerca de 40.000 a cerca de 60.000. Em uma modalidade específica, o polímero solúvel em água tem um peso molecular de cerca de 2.000 a cerca de 10.000.
[0036] Em algumas modalidades, o polímero solúvel em água é um PEG, que pode ser linear ou ramificado. PEG pode ter um peso molecular de cerca de 200 a cerca de 500.000, como de cerca de 1000 a cerca de 25.000, cerca de 2000 a cerca de 10.000, ou cerca de 40.000 a cerca de 60.000. Em uma modalidade específica, PEG pode ter um peso molecular de cerca de 2000. Polímeros PEG específicos contemplados incluem PEG 200, PEG 300, PEG 2000, PEG 3350, PEG 8000, PEG 10.000 e PEG 20.000.
[0037] Em algumas modalidades, o polímero solúvel em água é um polímero em bloco de PEG e outros poli(alquileno glicóis), como PLURONIC® F127 ou PLURONIC® F68.
[0038] Em várias modalidades, o polímero solúvel em água é um polissacarídeo, como um derivado de PSA. O polissacarídeo pode conter entre 2 e 200 unidades de um monossacarídeo, como 10 a 100 unidades de um monossacarídeo e/ou pelo menos 3 unidades de um monossacarídeo.
[0039] Derivado polimérico "Liberável"refere-se a um derivado polimérico, que é ligado a uma droga contendo amino para formar um conjugado, em que o derivado polimérico é liberado in vivo, produzindo a droga em sua forma original. Sinônimos para liberável são "degradável" ou "hidrolisável."
[0040] Variável n é> 1. Em uma modalidade, n é um inteiro entre 1 e 10, e todas as subfaixas dos mesmos. Em uma modalidade específica, n é selecionado no grupo que consiste de 1, 2, 3, 4, e 5.
[0041] Variável X é selecionada no grupo que consiste de O, S e NR3, em que R3 é hidrogênio ou (Ci-Cój-alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila. Em uma modalidade, X é O. Em outra modalidade, X é NH.
[0042] R1 e R2 são independentemente selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-Cój-alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila;
[0043] R1 e R2 podem ser independentemente hidrogênio ou (CI-CÓ)- alquila. R1 e R2especificamente contemplados incluem hidrogênio, metila, etila,n-propila, isopropila e n-butila. Em uma modalidade específica, R1 é hidrogênio e R2 é (Ci-Cój-alquila. Por exemplo, R1 e R2 é hidrogênio e R2 é metila.
[0044] Exemplos de DRUG que são contemplados incluem, mas não se limitam a, enzimas naturais, proteínas derivadas de fontes naturais, proteínas recombinantes, peptídeos naturais, peptídeos sintéticos, peptídeos cíclicos, anticorpos, agonistas de receptor, agentes citotóxicos, imunoglobinas, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canais de cálcio, vasodilatadores coronarianos, glicosídeos cardíacos, antiarrítmicos, simpatomiméticos cardíacos, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), diuréticos, inótropos, redutores de colesterol e triglicerídeos, sequestrantes de ácido biliar, fibratos, inibidores de 3-hidróxi- 3-metilgluteril (HMG)-CoA redutase, derivados de niacina, agentes antiadrenérgicos, agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos, agentes antiadrenérgicos de ação central, vasodilatadores, agentes economizadores de potássio, tiazidas e agentes relacionados, antagonistas de receptores de angiotensina II, vasodilatadores periféricos, antiandrógenos, estrógenos, antibióticos, retinóides, insulinas e análogos, inibidores de alfa-glucosidase, biguanidas, meglitinidas, sulfoniluréias, tiazolidinadionas, andrógenos, progestógenos, reguladores de metabolismo ósseo, hormônios pituitários anteriores, hormônios hipotalâmicos, hormônios pituitários posteriores, gonadotropinas, antagonistas de hormônio liberador de gonadotropina, estimulantes de ovulação, moduladores seletivos de receptor de estrogênio, agentes antitireoideanos, hormônios tireoideanos, agentes formadores de volume alimentar, laxantes, antiperistálticos, modificadores da flora, adsorventes intestinais, agentes anti-infecciosos intestinais, antianoréxico, anticaquéxico, antibulímicos, supressores de apetite, agentes antiobesidade, antiácidos, agentes do trato gastrointestinal superior, anticolinérgicos, derivados de ácido aminossalicílico, modificadores de resposta biológica, corticosteróides, antiespasmódicos, agonistas parciais de 5-HT4, anti- histamínicos, canabinóides, antagonistas de dopamina, antagonistas de serotonina, citoprotetores, antagonistas do receptor H2-histamínico, agente protetor de mucosa, inibidor de bomba de prótons, terapia de agentes contra anemia, heparinas, antifibrinolíticos, hemostáticos, fatores de coagulação sanguínea, inibidores de adenosina difosfato, inibidores de receptor de glicoproteína, inibidores de ligação fibrinogênio-plaqueta, inibidores de tromboxano-A2, ativadores de plasminogênio, agentes antitrombóticos, glucocorticóides, mineralcorticóides, corticosteróides, agentes imunos supres sores seletivos, antifúngicos, drogas envolvidas em terapia profilática, infecções associadas com a AIDS, citomegalovírus, inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa, inibidores análogos nucleosídicos da transcriptse reversa, inibidores de protease, anemia, sarcoma de Kaposi, aminoglicosídeos, carbapenemas, cefalosporinas, glicopeptídeos, lincosamidas, macrolídeos, oxazolidinonas, penicilinas, estreptograminas, sulfonamidas, trimetoprima e derivados, tetraciclinas, antelminticos, amebicidas, biguanidas, alcalóides de cinchona, antagonistas de ácido fólico, derivados de quinolina, terapia para Pneumocystis carinii, hidrazidas imidazóis, triazóis, nitroimidazóis, aminas cíclicas, inibidores de neuraminidase, nucleosídeos, ligantes fosfato, inibidores de colinesterase, terapia auxiliar, barbiturates e derivados, benzodiazepinas, derivados de ácido gama aminobutírico, derivados de hidantoína, derivados de iminoestilbeno, derivados de succinimida, anticonvulsivantes, alcalóides de ergot, preparações anti-enxaqueca, modificadores de resposta biológica, consumidores de ácido carbâmico, derivados tricíclicos, agentes despolarizantes, agentes não despolarizantes, agentes paralisantes neuromusculares, estimulantes de CNS, reagentes dopaminérgicos, inibidores de monoamina oxidase, inibidores de COMT, alquil sulfonates, etileniminas, imidazotetrazinas, análogos de mostarda nitrogenada, nitrosouréias, compostos contendo platina, antimetabólitos, análogos de purina analogs, análogos de pirimidina, derivados de uréia, antraciclinas, actinomicinas, derivados de camptotecina, epipodofilotoxinas, taxanos, alcalóides de vinca e análogos, antiandrógenos, antiestrógenos, inibidores de aromatase não esteroidal, antineoplásicos inibidores de proteína quinase, derivados de azaspirodecanodiona, ansiolíticos, estimulantes, inibidores de reabsorção de monoamina, inibidores seletivos de reabsorção de serotonina, antidepressivos, derivados de benziso- oxazol, derivados de butirofenona, derivados de dibenzodiazepina, derivados de dibenzotiazepina, derivados de difenilbutilpiperidina, fenotiazinas, derivados de tienobenzodiazepina, derivados de tioxanteno, extratos alergênicos, agentes não esteroidais, antagonistas de receptor de leucotrieno, xantinas, antagonista de receptor de endotelina, prostaglandinas, tensoativos pulmonares, mucolíticos, antimitóticos, uricossúricos, inibidores de xantina oxidase, inibidores de fosfodiesterase, sais de meteamina, derivados de nitrofurano, quinolonas, relaxantes de músculo liso, agentes parassimpatomiméticos, hidrocarbonetos halogenados, ésteres de ácido aminobenzóico, amidas (por exemplo, lidocaína, cloridrato de articaína, cloridrato de bupivacaína), antipiréticos, hipnóticos e sedativos, ciclopirrolonas, pirazolopirimidinas, drogas anti-inflamatórias não esteroidais, opióides, derivados de para-aminofenol, inibidor de álcool desidrogenase, antagonistas de heparina, adsorventes, eméticos, antagonistas de opióide, reativadores de colinesterase, terapia de substituição de nicotina, análogos e antagonistas de vitamina A, análogos e antagonistas de vitamina B, análogos e antagonistas de vitamina C, análogos e antagonistas de vitamina D, análogos e antagonistas de vitamina E, análogos e antagonistas de vitamina K.
[0045] Em algumas modalidades, DRUG é uma proteína, anticorpo, ou molécula. Em algumas modalidades específicas, DRUG é neocarzinostatina, zinostatina, adenosina desaminase, asparaginase, interferon oc2b, interferon oc2a, agonista de receptor de hormônio de crescimento, fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), aptâmero anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), anti-fator de necrose tumoral(TNF) Fab, anticorpo diFab, doxorubicina, doxorubicina-galactosamina, camptotecina, paclitaxel, a platinato, eritropoietinas, Factor H, Fator VIII (FVIII), Fator de von Willebrand (vWF), Fator VII (FVIIa), ou Fator IX (FIX), (ver, por exemplo, Pasut et al. Prog. In Polimer Science, 2007, 32, 933- 961, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.) Em modalidades específicas DRUG é uma proteína de plasma ou fator de coagulação sanguínea como, por exemplo, eritropoietina, Fator H, Fator VIII (FVIII), Fator de von Willebrand (vWF), Fator Vila (FVIIa), Fator IX (FIX) e similares.
[0046] Os derivados poliméricos de fórmula geral IA podem ser aqueles citados na Tabela 1.
Tabela 1
[0047] Abreviações usadas no relatório e reivindicações são definidas na Tabela 2. Abreviações adicionais são encontradas ao longo do relatório. Tabela 2
[0048] Em outro aspecto, a invenção refere-se à preparação dederivados poliméricos de Fórmula I. Um protocolo de síntese para a preparação destes derivados é mostrado no Esquema 1, onde "Halogênio" é selecionado no grupo que consiste de I, Br, e Cl, e variáveis n, R, 1, R e POLYMER-XH são como aqui descritos.
[0049] Na primeira etapa da síntese, o composto 1 reage com POLÍMERO-XH na presença de uma base para formar o composto 2. Bases adequadas incluem bases inorgânicas (por exemplo, carbonato de césio e similares), hidretos de metais alcalinos (por exemplo, hidreto de sódio e similares), alcóxidos (por exemplo, t-butóxido de potássio), e similares.
[0050] Na segunda etapa da síntese, o composto 2 é desprotegido na presença de um ácido para formar o composto 3. Ácidos adequados incluem ácido trifluoroacético (TFA), ácido clorídrico (HC1) e similares. Na terceira etapa da síntese, o composto ácido carboxílico 3 é reagido com um composto tendo um grupo de ativação (Y) para formar o composto 4. Compostos adequados tendo grupos de ativação incluem tioxotiazolidinas e ésteres de succinimidila, e outros compostos tendo "grupos de ativação" definidos abaixo. O grupo de ativação Y é deslocado pelo álcool 4-hidroxibenzílico na quarta etapa da síntese para formar o composto 5. Na etapa final da síntese, o composto 5 é submetido a uma reação de acoplamento com um compostos de carbonila desativado em condições básicas para fornecer o derivado polimérico I.
[0051] Grupo de ativação Y e Z e Y no composto carbonila diativado são grupos de ativação independentemente selecionados no grupo que consiste de halogeneto,-N3,-CN, RO-, NH2O-, NHRO-, NR2O-, RCO2-, ROCO2-, RNCO2-, RS-, RC(S)O-, RCS2-, RSC(O)S-, RSCS2-RSCO2-, ROC(S)O-, ROCS2-, RSO2-, RSO3-, ROSO2-, ROSO3-, RPO3-, ROPO3-, imidazolila, N- triazolila, /V-benzotriazolila, benzotriazolilóxi, imidazolilóxi, A-imidazolinona, Y-imidazolona, N-imidazolinationa, N-succinimidila, N-ftalimidila, N- succinimidilóxi, Y-ftalimidilóxi, Y-(5-norbornen-2,3-dicarboxiimidilóxi), 2- tioxotiazolidina-3-il,-ON=C(CN)R, 2-piridilóxi, fenóxi, ou fenóxi substituído (por exemplo, p-clorofenóxi, p-nitrofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi), em que R é um grupo alquila (não substituído ou substituído) ou um grupo arila (não substituído ou substituído), ou outros grupos de ativação adequados aparentes para os especialistas da arte.
[0052] A base da etapa final da síntese é qualquer base que seja capaz de catalisar a reação. Preferivelmente a base é uma base orgânica. Exemplos não limitativos de bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas e heterociclos nitrogenados selecionados. Bases orgânicas específicas contempladas são trietilamina (TEA), dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[0053] Em algumas modalidades, Z e Y são os descritos na Tabela 3. Tabela 3
[0054] Em algumas modalidades, o derivado polimérico de Fórmula Ipode ser preparado de acordo com o esquema 2, onde "Halogènio"é selecionado no grupo que consiste de I, Br, e Cl, e variáveis n, R1, R2, Y e Z são como aqui definido.
[0055] Na primeira etapa da síntese, o composto 1 reage comdietileno glicol na presença de uma base para formar o composto 6. Bases adequadas incluem hidretos de metais alcalinos (como hidreto de sódio, hidreto de potássio, e similares), amidas volumosas (como di-isopropilamida de litio (LDA) e similares), trialquilaminas (como DIPEA, TEA, e similares), alcóxidos (como t-butóxido de potássio e similares), e bases inorgânicas (como hidróxido de césio, carbonato de césio e similares).
[0056] Na segunda etapa da síntese, a porção dietileno glicol do composto 6 é alongada pela reação de substituição nucleofílica com um éster sulfonato-monometóxi poli(etileno glicol) ativado para formar o composto 7 (ver, por exemplo, a Publicação Internacional No. WO 2006/099794). Grupos de ativação éster sulfonato adequados são, por exemplo, sulfonato de metila (mPEG-OMs), fluorofenilsulfonato (mPEG-OTs), triflato, tosilato, e similares. Na terceira etapa da síntese, o composto 7 é desprotegido na presença de um ácido para formar o composto ácido carboxílico 8. Ácidos adequados incluem ácido trifluoroacético (TFA), ácido clorídrico (HC1), e similares. Na Quarta etapa da síntese, o composto 8 é reagido com um composto tendo um grupo de ativação (Y) para formar o composto 9. compostos adequados são aqueles tendo grupos de ativação como aqui descrito, como, por exemplo, N-succinimidilóxi, 1-benzotriazolilóxi, N-ftalimidilóxi, N-(5-norbornen-2,3-dicarbóxi-imidilóxi), p- nitrofenóxi, 2-tioxotiazolidin-3-ila, e imidazolila. O grupo de ativação Y do composto 9 é deslocado pelo álcool 4-hidroxibenzílico na quinta etapa da síntese para formar o composto 10. Na etapa final da síntese, o composto 10 é submetido a uma reação de acoplamento com uma carbonila diativada, como qualquer composto com carbonila diativada aqui descrita ou listada na Tabela 3 (por exemplo N,N’-disuccinimidil carbonato (DSC), compostos b, c, e d da Tabela 3) e uma base para produzir o derivado polimérico IA. Bases adequadas incluem qualquer base que seja capaz de catalisar a reação, como trialquilaminas e heterociclos nitrogenados selecionados (por exemplo trietilamina (TEA), dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e similares).
[0057] Exemplos de Compostos I e I A do Esquema 2 são mostrados na Tabela 4. Tabela 4
[0058]Em uma modalidade específica, um protocolo de síntese para a formação do derivado polimérico IA vii da Tabela 4 é mostrado no esquema 3.
[0059] Na primeira etapa da síntese, metóxi PEG é ativado com cloreto de metanossulfonila para formar metanossulfonato de monometóxi poli(etileno glicol) (mPEG-OMs). Na segunda etapa da síntese, mPEG- OMs é tratado com dietil butilmalonato e uma base. Bases adequadas incluem hidretos de metais alcalinos (como hidreto de sódio, hidreto de potássio, e similares), amidas volumosas(como diisopropilamida de lítio (LDA) e similares), trialquilaminas (como DIPEA, TEA, e similares), alcóxidos (como t-butóxido de potássio e similares), e bases inorgânicas (como hidróxido de césio, carbonato de césio e similares) para formar o composto 11, que é hidrolisado na presença de uma base, como hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio) na etapa 3 para formar o composto 12. O composto 12 sofre descarboxilação em condições de refluxo na etapa 4 para formar o composto 8vii, que é ativado com uma porção 2-tioxotiazolidin-3-ila na etapa 5 para formar 9vii. A porção de tiazolidina em 9vii é deslocada com álcool 4-hidroxibenzílico na sexta etapa da síntese para formar o composto lOvii. Na etapa final da síntese, o composto lOvii é submetido a uma reação de acoplamento com uma carbonila diativada, como N,N’- disuccinimidil carbonato (DSC), ou os compostos listados na Tabela 3 (por exemplo b, c, e d) na presença de uma base para produzir o derivado polimérico lAvii. Bases adequadas incluem qualquer base que seja capaz de catalisar a reação, como trialquilaminas e heterociclos nitrogenados selecionados (por exemplo, trietilamina (TEA), dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e similares)., como uma trialquil amina (como DIPEA, TEA, ou similares).
[0060] Em outra modalidade específica, um protocolo de síntese para a preparação do derivado polimérico IAi da Tabela 4 é mostrado no esquema 4.
[0061] No esquema 4, m é definido como o número de unidades monoméricas e tem uma faixa de valores consistente com a distribuição de peso molecular, como um inteiro de 4 a 11.000, ou 20 a 500.
[0062] Um derivado polimérico (IAi), com m aproximadamente 40, é sintetizado de acordo com o Esquema 4 como a seguir. O éster de N- succinimidila, 13, é transesterificado com álcool 4-hidroxibenzílico em condições básicas para fornecer o éster de 4-hidroximetilfenila, 10i. O composto 10i é tratado com N,N-disuccinimidil carbonato (DSC) em condições básicas de acordo com o método de Ghosh et al. (Tetrahedron Lett. 33, 2781-2784 (1992)). Um tratamento com bicarbonato aquoso,seguido por duas cristalizações a partir de clorofórmio/éter, produziu IAi como um sólido branco. Os detalhes dos procedimentos de síntese e a caracterização dos compostos estão adicionalmente descritos no Exemplo 5.
[0063] Em outro aspecto da invenção, métodos para a preparação de compostos de Fórmula II são descritos. Compostos de Fórmula II podem ser preparados reagindo compostos de Fórmula I com uma droga.
[0064] Drogas conjugadas ao derivado polimérico como mostrado na Fórmula II possuem uma meia-vida significativamente aumentada, solubilidade melhorada, e degradação por enzimas proteolíticas reduzida. A liberação subsequente do derivado polimérico do conjugado de droga permite que a atividade da droga seja restaurada, fornecendo a droga em sua forma nativa. A teoria é que a liberação do derivado polimérico do conjugado de droga segue um mecanismo de liberação em etapas múltiplas como mostrado no Esquema 5, em que as variáveis R1, R2, POLYMER, X e DRUG são como definido na Fórmula II. Esquema 5
[0065] A primeira etapa de hidrólise do Esquema 5 é a etapa determinante da taxa da reação. Assim a taxa de clivagem do derivado polimérico oriundo do conjugado de droga pode ser ajustada pela manipulação dos efeitos eletrônicos e impedimento estérico próximo ao carbono eletrofílico do éster.
[0066] A taxa de clivagem do derivado polimérico oriundo do conjugado de droga pode ser aumentada pela redução da densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster por efeitos indutivos. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode ser reduzida posicionando o átomo eletronegativo X mais próximo ao carbono da carbonila do éster. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando n = 1 do que quando n = 2. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser reduzida aumentando-se a eletronegatividade do átomo X. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando X é oxigênio do que quando X é nitrogênio.
[0067] A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser reduzida pelo aumento da eletronegatividade de R1 e/ou R2. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando R1 é arila do que quando R1 é alquila. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser reduzida quando R1 e/ou R2 são substituídos com uma ou mais porções captadoras de elétrons. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando R1 é-CFEF do que quando R1 é-Q-p. Alguns dos exemplos de substituintes em R1 e/ou R2 que podem aumentar a taxa de hidrólise incluem fluoro, cloro, bromo, hidroxila, alcoxila, amino, alquenila, alquinila, nitro, ciano, carbonila, e arila. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser reduzida aumentando o número de substituintes captadores de elétrons no R1 e/ou R2. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando R1 é- CF3 do que quando R1 é-CHF2. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser reduzida transferindo uma porção captadora de elétrons do R1 e/ou R2 para mais perto do carbono da carbonila do éster. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando R1 é 1-fluoroetila do que quando R1 é 2- fluoroetila.
[0068] A taxa de clivagem do derivado polimérico proveniente do conjugado de droga pode ser reduzida aumentando a densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster através de efeitos indutivos. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode ser reduzida posicionando o átomo eletronegativo X mais longe do carbono da carbonila do éster. Por exemplo, a reação de hidrólise ocorre mais vagarosamente quando n = 2 do que quando n = 1. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser aumentada reduzindo a eletronegatividade do átomo X. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais lentamente quando X é nitrogênio do que quando X é oxigênio.
[0069] A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser aumentada aumentando a capacidade de doação de elétrons de R1 e/ou R2. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais lentamente quando R1 é-CHa do que quando R1 é-H. A densidade elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser aumentada quando R1 e/ou R2 são substituídos com uma ou mais porções doadoras de elétrons. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais lentamente quando R1 é substituído com-CHa do que com-CFa, e quando R1 é substituído com-CHa do que com H. Um grupo alquila (por exemplo etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, e t-butila) é um exemplo de um tipo de substituinte em R1 e/ou R2 que pode reduzir a taxa de hidrólise em comparação com hidrogênio. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser aumentada quando o número de substituintes doadores de elétrons em R1 e/ou R2 é aumentado. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais lentamente quando R1 é substituído com dois grupos metila do que quando R1 é substituído com um grupo metila. A densidade de elétrons no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser aumentada transferindo um,a porção captadora de elétrons em R1 e/ou R2 para mais longe do carbono da carbonila do éster. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais lentamente quando R1 é 2-fluoroetila do que quando R1 é 1- fluoroetila.
[0070] A taxa de clivagem do derivado polimérico do conjugado de droga pode ser reduzida aumentando o impedimento estérico no carbono da carbonila do éster pelo aumento do volume de R1 e/ou R2 no carbono alfa em relação ao éster. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais lentamente quando R1 é-CH?, e R2 é H, do que quando R1 = R2 =H. Uma reação de hidrólise também ocorre mais lentamente quando R1 é n-butila e R2 é H, do que quando R1 é n-propila e R é H. O impedimento estérico no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou altemativamente ser aumentado pelo aumento do número de substituintes no carbono alfa em relação ao éster. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais lentamente quando o carbono alfa em relação ao éster é substituído com dois grupos metila (por exemplo R1 = R:=CH;) do que com um grupo metila (R1 = CH3, R2 = H).
[0071] A taxa de clivagem do derivado polimérico do conjugado de droga pode ser aumentada reduzindo o impedimento estérico no carbono da carbonila do éster através da redução do volume de R1 e/ou R2no carbono alfa em relação ao éster. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando R'= R2=H, do que quando R1 é-CHs e R2 é H. Uma hidrólise também ocorre mais rapidamente quando R1 é n-propila e R2 é H, do que quando R1 é n-butila e R2 é H. O impedimento estérico no carbono da carbonila do éster pode adicionalmente ou alternativamente ser reduzido reduzindo o número de substituintes no carbono alfa em relação ao éster. Por exemplo, uma reação de hidrólise ocorre mais rapidamente quando o carbono alfa em relação ao éster é substituído com um grupo metila (R'= CH3, R2= H) do que com dois grupos metila (por exemplo R'= R2 =CHs).
[0072] Adicionalmente ou alternativamente, a liberação dos derivados poliméricos do conjugado de droga também pode ser formatada ajustando pH da solução de clivagem. Por exemplo, a taxa de hidrólise do derivado polimérico do conjugado de droga é mais rápida em um pH de 8,5 do que em um pH de 7,5.
[0073] Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que inclui um conjugado de droga da presente invenção, junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, como diluente ou portador. Composições farmacêuticas adequadas para uso na presente invenção incluem aquelas em que o conjugado de droga pode ser administrado em um montante efetivo para conseguir a finalidade pretendida. Administração do conjugado de droga pode ser via qualquer rota, como oral, injeção, inalação, e subcutânea. A formulação pode ser um líquido, suspensão, comprimido, cápsula, microcápsula, e similares.
[0074] Formulações farmacêuticas adequadas podem ser determinadas pelo especialista dependendo da rota de administração e da dosagem desejada. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciências farmacêuticas de Remington), 1435-712 (18- ed., Mack Publishing Co, Easton, Pensilvânia, 1990). Formulações podem influenciar o estado físico, estabilidade, taxa de liberação in vivo e taxa de depuração in vivo dos agentes administrados. Dependendo da rota de administração, uma dose adequada pode ser calculada de acordo com peso corporal, áreas superficiais corporais ou tamanho do órgão. Um refinamento adicional dos cálculos necessário para determinar a dose de tratamento apropriada é rotineiramente realizada pelos especialistas na arte sem experimentação indevida, especialmente à luz dos dados farmacocinéticos que podem ser obtidos através de testes clínicos em animais ou humanos.
[0075] Os conjugados de droga aqui descritos podem ser encapsulados na forma de uma micropartícula composta de um núcleo e de um revestimento associado com o núcleo da micropartícula, onde o núcleo é composto do conjugado de droga, e o revestimento é composto de um tensoativo, anticorpo, e/ou qualquer outro material de revestimento adequado conhecido pelos especialistas na arte. As partículas podem ser amorfas, semicristalinas, cristalinas, ou uma combinação das mesmas como determinado por métodos analíticos adequados como calorimetria por varredura diferencial (DSC) ou difração para raios X. Antes da administração, as partículas podem ser homogeneizadas através de um processo de homogeinização e/ou de um processo de microprecipitação/homogeinização.
[0076] As micropartículas revestidas podem ter um tamanho de partícula médio eficaz de cerca de 1 nm a cerca de 2 pm medido por métodos de espalhamento de luz dinâmico (por exemplo, espectroscopia de fotocorrelação, difração de laser, espalhamento de luz laser a baixo ângulo (LALLS), espalhamento de luz laser a ângulo médio (MALLS)), métodos de obscurecimento de luz (método de Coulter, por exemplo), reologia, ou microscopia (de luz ou de elétrons). O tamanho de partícula médio eficaz preferido depende de fatores como a rota de administração pretendida, formulação, solubilidade, toxidez e biodisponibilidade do composto. Outros tamanhos de partícula adequados incluem, mas não se limitam a, cerca de 10 nm a cerca de 1 pm, cerca de 50 nm a cerca de 500 nm, e/ou cerca de 100 nm a cerca de 250 nm.
[0077] As micropartículas revestidas podem ser sólidas ou semi- sólidas, incluindo o conjugado de droga aqui descrito. As partículas revestidas geralmente consistem de pelo menos 5% (p/p) do conjugado de droga, por exemplo, pelo menos 10% (p/p), pelo menos 25% (p/p), pelo menos 50% (p/p), e/ou pelo menos 75% (p/p) ou mais do conjugado de droga.
[0078] Os processos para preparo do núcleo do conjugado de droga das micropartículas aqui descritas podem ser realizados através de inúmeras técnicas. Uma lista representativa, mas não exaustiva de técnicas para preparo do núcleo do conjugado de droga das micropartículas inclui técnicas de adição de energia (por exemplo, forças de cavitação, cisalhamento, impacto), métodos de precipitação (por exemplo, microprecipitação, precipitação em emulsão, precipitação solvente-antissolvente, precipitação com inversão de fases, precipitação por deslocamento de pH, precipitação em infusão, precipitação por deslocamento de temperatura, precipitação por evaporação de solvente, precipitação por reação, precipitação com fluido comprimido, pulverização em fluidos criogênicos, precipitação de proteínas em nanoesferas e microesferas), e métodos adicionais pra preparo de dispersões de partículas de composições farmacêuticas, todas as quais são descritas nos Pedidos de Patente U.S. Nos. 12/398 894 e 12/467 230, protocolados em 5 de março de 2009 e 15 de maio de 2009, respectivamente que são aqui incorporados por referência.
[0079] Os processos para revestimento das micropartículas desta modalidade da presente invenção podem ser realizados através de várias técnicas conhecidas dos especialistas da arte. O revestimento pode ser associado com a partícula através de várias associações, incluindo associações covalentes e/ou não-covalentes (por exemplo, ligação covalente, interações iônicas, interações eletrostáticas, interações dipolo-dipolo, ligaXcão de hidrogênio, forças de van der Waal, interações de domínio hidrofóbico/hidrofóbico, reticulação e/ou quaisquer outras interações).
[0080] O revestimento pode incluir um tensoativo único ou uma combinação de tensoativos. O tensoativo pode ser selecionado dentre uma variedade de tensoativos aniônico, tensoativos catiônicos, tensoativos não iônicos, e modificadores biológicos tensoativos conhecidos. Tensoativos adequados incluem, mas não se limitam a, poloxâmeros, fosfolipídios, polietileno glicol-fosfolipídios conjugados, e polissorbatos. Alternativamente, o revestimento pode ser substancialmente isento de tensoativo (por exemplo, menos do que 2 porcento em peso de tensoativo, menos do que 1 porcento em peso de tensoativo, ou menos do que 0,5 porcento em peso de tensoativo).
[0081] As frases "farmaceuticamente aceitável (is)" e "farmacologicamente aceitável (is)" se referem a compostos e composições que não produzem reações adversas, alérgicas ou outras reações inconvenientes quando administrados a um animal ou humano. Neste contexto, "portador farmaceuticamente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento de absorção e similares. O uso desses excipientes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na arte. Exceto quando qualquer meio ou agente convencional é incompatível com as composições terapêuticas, seu uso em composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos complementares também podem ser incorporados nas composições
[0082] Neste contexto, "sais farmaceuticamente aceitáveis" incluem, por exemplo sais de adição de base e sais de adição de ácido.
[0083] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos podem também ser preparados com um cátion farmaceuticamente aceitável. Cátions farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos dos especialistas na arte e incluem cátions alcalinos, alcalino-terrosos, de amónio e de amónio quaternário. Carbonatos ou carbonatos ácidos são também possíveis.
[0084] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais de ácido adequados incluem os cloridratos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, fosfatos.
[0085] A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos, sem ser limitada a eles.
[0086] Cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de Silica Gel 60 F254, 2,5 x 7,5 cm x 250 pm (camada) (EMD Chemicals), usando clorofórmio: metanol (7:1) como o solvente de desenvolvimento para compostos 13, 10i e IAi no Esquema 4. Manchas foram visualizadas por UV e iodo. Espectros de massa foram obtidos por MALDI TOF MS usando uma matriz de ácido 2,5-di-hidroxibenzóico em um espectrômetro de massa Voyager DESTR TOF operando no modo de íon positivo. Uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio (pH 8,26) foi usada como no tratamento de IAi e foi preparada por dissolução de bicarbonato de sódio (1,1 g) em água e diluindo a um volume final de 250 mL. Para todos os outros compostos, TLC foi realizada como especificamente indicado Espectros de massa de compostos contendo mPEG foram obtidos por MALDI TOF MS usando um ácido 2,5-di-hidroxibenzóico e matriz 0.1 M KC1 em um espectrômetro de massa Voyager DE STR TOF ou um espectrômetro de massa Bruker Ultraflex III TOF/TOF. Espectros de massa de compostos de massa de menor peso molecular, com exceção de lii, foram obtidos por ESI- MS usando ácido fórmico a 0,1% em um espectrômetro de micromassa Water s/Micromass Q-TOF ou um espectrômetro de massa Waters/Micromass Q- TOF API US. O espectro de massa para lii foi obtido em metanol com o espectrômetro de massa Waters/Micromass Q-TOF API US. ’H-NMR foram obtidos usando ou um espectrômetro Bruker Avance 1400 ou um Bruker Avance III 600. Todos os valores de ppm são em relação a CHCI3 ou DMSO residuais. Exemplo 1 Sínteses de compostos li, lii, Ivii, e Ixiv Síntese de 4-bromo-2-metilbutanoato de t-butila (li)
[0087] Uma mistura de a-metilbutiro-y-lactona (86,5 g, 0,864 mol) e tribrometo de fósforo (PBr3) (86 mL, 0,912 mol) foi agitada entre 150 e 160°C durante 3 horas sob argônio. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e benzeno anidro (400 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida até refluxo durante 5 minutos e resfriada até temperatura ambiente. O sobrenadante da mistura foi cuidadosamente transferido para um funil de adição seco com auxílio de benzeno anidro adicional (40 mL). A solução no funil de adição foi adicionada rapidamente a t-butanol (t-BuOH) (320 g, 4,32 mol) com agitação rápida, mantendo a temperatura interna em 15 a 30°C por meio de um banho de água em temperatura ambiente. Após completa adição da solução a t-BuOH, a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, e foi então derramada em uma mistura de água, t-butil metil éter e gelo. A camada orgânica foi separada, lavada com água gelada, e então lavada várias vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado até que o pH da camada aquosa atingisse 8 a 9. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, e concentrada até secura. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel e eluído com acetato de etila a (0 a 5%) em hexano. Frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir li como um óleo claro (58 g, 28% de rendimento). NMR (CDCI3, δ): 1,17 (d), 1,48 (s), 1,90 (m), 2,23 (m), 2,59 (m), e 3,44 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3, δ): 17,0, 28,2, 31,2, 36,5, 39,1, 80,6, e 175,1 ppm; MS (TOF) ESI+: [M+Na]+, 259,01,261,02 Da. Síntese de 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de t-butila (1ii)
[0088] Um frasco contendo α,α-dimetilbutiro-y-lactona (50,67 g, 0,444 mol) a -78°C recebeu adição de HBr (38 g, 0,469 mol) com agitação. Após a adição de HBr, a mistura de reação foi deixada aquecer até temperatura ambiente. A solução de reação tornou-se um sólido púrpura que foi dissolvido em diclorometano. A solução resultante foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, e concentrada até secura para produzir 14 bruto como um sólido ligeiramente escuro (90,8 g). Composto 14 foi usado para o próximo estágio da reação sem purificação adicional.
[0089] Uma mistura de 14 (50,8 g, 0,260 mol) e ácido sulfúrico a 95% (5,0 g, 0,05 mol) foi agitada em um vaso de liofilização que tinha sido colocado em um vaso de pressão de aço inoxidável. O vaso de liofilização serviu como um revestimento de vidro. O conjunto foi mantido a aproximadamente -50°C. Isobuteno (50 g, 0,893 mol) foi adicionado e o vaso de pressão foi selado e deixado aquecer até temperatura ambiente. Agitação continuou em temperatura ambiente durante 3 dias. Após esse tempo, a pressão foi cuidadosamente aliviada, e o resíduo foi diluído com t-butil metil éter (TBME). A camada orgânica foi separada e lavada várias vezes com bicarbonato de sódio aquoso gelado até que o pH da camada aquosa atingisse 8 a 9. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada até secura. O resíduo foi aplicado a uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano (0 a 25%) em hexano. Frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir lii como um óleo claro (29,5 g, 45% de rendimento total para os dois estágios). No processo, 17 g do material de partida, α,α-dimetilbutiro-y-lactona, foram também recuperados. Os dados espectrais para lii estão listados abaixo. O espectro de massa foi obtido de uma solução metanólica fresca. NMR (CDCI3, 5): 1,12 (s), 1,41 (s), 2,06 (m) e 3,30 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3, δ): 25,4, 28,3, 28,8, 43,8, 44,2, 80,8 e 176,2 ppm; MS (TOF) ESI+: [M+Na]+, 273,04, 275,03 Da. Síntese de 2-(2-bromoetil)hexanoato de t-butila (1 vii)
[0090] Cloreto de hexanoila (160 mL, 1,16 mol) foi rapidamente adicionado a butanol (626 g, 8,44argônio, com agitação. A temperatura de reação baixou inicialmente, mas então começou a subir com o prosseguimento da adição de cloreto de hexanoila. O vaso de reação foi então colocado em um banho de água em temperatura ambiente para manter a temperatura a aproximadamente 25 a 35°C. Completada a adição, o banho de água foi removido, e a mistura de reação foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então derramada em uma mistura de hexano e água gelada. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução contendo Na2COs aquoso a 10% e NaOH a 10% (1:1), lavada duas vezes com salmoura, e seca com sulfato de sódio. A camada orgânica seca foi concentrada até secura para produzir 15 como um óleo claro (173 g, 86,5% de rendimento) que foi usada sem purificação adicional.
[0091] n-Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 106 mL, 265 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de diisopropilamina (37 mL, 264 mmol) em THF (0,8 L) durante um período de 30 minutos, a -78°C, e sob argônio. A mistura foi agitada durante mais 20 minutos a -78°C, e o composto 15 (39 g, 226 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer até -20°C durante 30 minutos antes que 1,2-dibromoetano (47 mL, 545 mmol) fosse adicionado à mistura em uma porção. Após adição do 1,2-dibromoetano, a mistura de reação foi deixada aquecer até 0°C durante 1,5 horas, e foi então derramada em uma mistura de t-butil metil éter (2 L) e NaHSO4aquoso gelado (1 M, 400 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaHSO4(l M, 100 mL) e água (300 mL), e então lavada várias vezes com NaHCCL aquoso saturado até que o pH da camada aquosa atingisse 8 a 9. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, e concentrada até secura para produzir Ivii bruto. O produto bruto foi destilado sob alto vácuo (1 mm Hg) e uma fração foi coletada a aproximadamente 88°C a 105°C. O produto (13,5 g) foi adicionalmente purificado por cromatografia rápida (sílica gel) usando diclorometano/hexano 1:1 como eluente. Frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir o composto Ivii puro como um óleo claro (8,2 g, 13% de rendimento). NMR (CDCI3, δ): 0,88 (t), 1,29 (m), 1,45 (m), 1,45 (s), 1,59 (m), 1,91 (m,), 2,15 (m), 2,45 (m), 3,35 (m) e 3,40 (m) ppm; 13C NMR (CDCl3,δ): 13,9, 22,5, 28,1, 29,2, 31,1, 31,8, 35,2, 44,9, 80,5 e 174,5 ppm; MS (TOF) ESI+: [M+Na]+, 301,12, 303,12 Da. Síntese de 2-(bromometil)hexanoato de t-butila (Ixiv)
[0092] Hidróxido de bário (32,8 g, 191 mmol) em metanol (150 mL) foi adicionado a uma solução de butilmalonato de dietila em metanol (150 mL) com agitação. Após 10 minutos, a mistura de reação tornou-se uma suspensão espessa e a agitação cessou. A mistura de reação foi mantida em temperatura ambiente durante 3 horas, e foi então concentrada até um pequeno volume sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em t- butil metil éter, e o sólido foi coletado por filtração. O sólido coletado foi suspenso em uma mistura de t-butil metil éter (400 mL) e 1 M HC1 (400 mL) e agitado durante 3 horas. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com t-butil metil éter. As camadas de t-butil metil éter foram reunidas, e a camada combinada foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada até secura para produzir 16 como um sólido branco (18 g, 78% de rendimento) que foi usado sem purificação adicional.
[0093] Uma mistura de 16 (155 g, 0,969 mol), 37% formaldeído (300 mL, 4,03 mol) e dietilamina (190 mL, 1,83 mol) foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 10 minutos, refluxada durante 2 horas, e então resfriada até temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até um pequeno volume sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre t-butil metil éter e 1 M HC1. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada até secura para produzir 17 como um óleo claro (103,4 g, 83% de rendimento).
[0094] Uma mistura de 17 (103,4 g, 0,815 mol) e HBr (31% em ácido acético, 0,4 L, 2,14 mol) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em uma mistura de t-butil metil éter e água gelada. A camada orgânica foi separada, lavada com 1 M HC1, lavada com salmoura e então seca com sulfato de sódio. A camada orgânica seca foi concentrada até secura para produzir o composto 18 como um óleo amarelo (157 g, 92% de rendimento).
[0095] Uma mistura de 18 (27 g, 0,129 mol) e ácido sulfúrico a 95% (3,2 g, 0,031 mol) foi agitada em um vaso de liofilização que tinha sido colocado em um vaso de pressão de aço inoxidável. O vaso de liofilização serviu como um revestimento de vidro. O conjunto foi mantido a aproximadamente -50°C. Isobuteno (45 g, 0,804 mol) foi adicionado, e o vaso de pressão foi selado e deixado alcançar temperatura ambiente. Agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 2 dias. Após esse tempo, a pressão foi cuidadosamente aliviada, e a mistura de reação foi diluída com t- butil metil éter. A camada orgânica foi separada e lavada várias vezes com bicarbonato de sódio aquoso gelado até que o pH da camada aquosa atingisse 8 a 9. A camada orgânica foi então lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada até secura. O resíduo resultante foi aplicado em uma coluna de sílica gel e eluído com diclorometano (0 a 25%) em hexano. Frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir composto Ixiv como um óleo claro (18 g, 52% de rendimento). NMR (CDCI3, δ): 0,94 (t), 1,35 (m), 1,52 (s), 1,60 (m), 1,68 (m), 2,70 (m), 3,45 (m) e 3,56 (m) ppm; <13>C NMR (CDC13, δ): 13,9, 22,5, 28,1, 29,0, 31,0, 33,1, 48,9, 81,1 e 172,4 ppm; MS (TOF) ESI+: [M+Na]+, 287,08, 289,09 Da. Exemplo 2 Sínteses de intermediários do Esquema 2 Síntese de 4-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)-2,2-dimetilbutanoato de t-butila (6ii)
[0096] O procedimento seguinte foi executado sob argônio. Uma mistura de dietileno glicol (18 mL, 0,19 mol) e tolueno (50 mL) foi seca por destilação azeotrópica usando um condensador Dean-Stark. O resíduo foi resfriado até temperatura ambiente e DMF anidro (40 mL) foi adicionado. A solução foi então resfriada até 0°C usando um banho de gelo e NaH (dispersão em óleo mineral a 80 %, 823 mg, 21 mmol) foi adicionado. Após 5 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente. Após 1 hora e 50 minutos, 4-bromo-2,2-dimetilbutirato de t-butila (3,046 g, 12,1 mmol), lii, foi adicionado à mistura com DMF (2 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi então adicionada à água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, lavados com salmoura, secos com Na3SO4, filtrados, e concentrados sob vácuo. Cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/ hexanos 1:4 a 4:1) forneceu 6ii como um óleo claro (240 mg,7,2 % de rendimento) puro por TLC. Mais 142 mg (óleo claro) de material foram obtidos, mas incluíam uma impureza que foi visualizada como uma mancha de Rf mais alto por TLC. NMR (CDCl3,δ): 1,13 (s), 1,41 (s), 1,81 (t), 2,62 (br. s), 3,47 (t), 3,55 (m), 3,58 (m), 3,62 (m) e 3, 70 (m) ppm; 13C NMR (CDC13, δ): 25,6, 28,1, 39,8, 41,4, 61,9, 68,4, 70,3, 70,5, 72,6, 80,1 e 177,0 ppm; ESI+ MS: [M+Na]+ = 299,16; [M+K]+ = 315,17 daltons. Síntese de ácido 2-(2-metoxipolietóxi)etil)hexanóico (8vii)
[0097] Uma mistura de dietileno glicol (33 g, 0,32 mol) e tolueno (120 mL) foi seca por destilação azeotrópica usando um condensador Dean- Stark e o resíduo resultante foi resfriado até temperatura ambiente. Dimetilformamida anidra (DMF, 50 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi resfriada até 0°C. Hidreto de sódio (NaH, 1080 mg, 60 % em óleo mineral, 27 mmol), foi então adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. Composto Ivii (5,0 g, 18 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi então derramada em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SÜ4 e concentrada até secura. O resíduo resultante foi aplicado em uma coluna de cromatografia rápida (sílica gel) e eluído com metanol (5 % a 10%) em diclorometano. Frações apropriadas foram reunidas e concentradas para produzir o composto 6vii como um óleo claro (3,0 g, rendimento de 55 %). NMR (CDCI3, δ): 0,82 (m), 1,22 (m), 1,38 (s), 1,38 (m, não resolvido), 1,52 (m), 1,63 (m), 1,81 (m), 2,29 (m), 3,41(m), 3,53 (m), 3,59 (m) e 3,66 (m) ppm; 13C NMR (CDCI3): 14,0, 22,6, 28,2, 29,4, 32,3, 32,4, 43,4, 61,8, 69,4, 70,3, 70,4, 72,6, 80,1, e 175,4 ppm; MS (TOF) ESI+: [M+Na]+, 327,19 Da.
[0098] Uma solução de mPEG-OMs (cerca de 5000 Da, 4,1 g, 0,82 mmol) em tolueno (110 mL) foi seca por destilação azeotrópica usando um captador Dean-Stark, e uma porção de 70-mL do tolueno foi removida. Em outro frasco, composto 6vii (2,5 g, 8,23 mmol) foi dissolvido em tolueno (100 mL), a mistura foi seca por destilação azeotrópica, e uma porção de 60 mL de tolueno foi removida. O resíduo resultante foi resfriado até 0°C e NaH (500 mg, 12,4 mmol) foi adicionado para formar uma mistura. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 hora. A solução seca de mPEG-OMs foi adicionada à mistura em temperatura ambiente e a mistura foi refluxada de um dia para o outro. A reação foi então resfriada até temperatura ambiente, concentrada até um resíduo, e re-dissolvida em um montante mínimo de diclorometano (DCM).
[0099] TBME foi adicionado à solução e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O precipitado foi dissolvido em diclorometano (200 mL), lavado com água, e então com salmoura. A solução foi seca com Na2SÜ4 e concentrada. TBME foi adicionado ao resíduo para produzir o produto 7vii como um sólido amarelo claro (3,6 g, cerca de 82% de rendimento, ver, por exemplo, Publicação Internacional No. WO 2006/099794). TLC (MeOH/CHCL/NIUOH 10/90/1) indicou a presença do 7vii, com um pequeno montante de impurezas. Composto 7 vii foi usado no próximo estágio sem purificação adicional.
[00100] Composto 7vii (3,6 g) foi dissolvido em DCM/ ácido trifluoroacético (20 mL, 1:1), e a solução foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi re-dissolvido em DCM, lavado com água, e então lavado com salmoura. A solução foi seca com sulfato de sódio, concentrada até um pequeno volume e diluída com TBME. O precipitado foi coletado por filtração e purificado por cromatografia rápida (sílica gel), eluindo com metanol (7% a 10%) em DCM contendo 1 a 2% de NH4OH. Frações apropriadas foram juntas e concentradas para produzir 8vii puro (1,6 g, 31% de rendimento para os dois últimos estágios. Exemplo 3 Síntese de 2-(2-metoxipolietoxi)etil)hexanoato de 4-(hidroximetil)fenila (lOvii)
Estágio 1: Preparação de mPEG(5000) metanossulfonato (mPEG-OMs) Metanossulfonato de monometóxi poli(etileno glicol) (cerca de 5000 Da) foi preparado como descrito em Publicação International No. WO 2004/063250, que é aqui incorporada por referência. Especificamente, mPEG- OH (cerca de 5000 daltons, 30 gramas) foi reagido com cloreto de metanossulfonila (MsCl, 4,3 equivalentes) e trietilamina (TEA, 4,8 equivalentes) em diclorometano/tolueno para produzir 30 gramas de mPEG- OMs.
[00101] O composto, mPEG-OMs, foi tratado com butilmalonato de dietila (40 equivalentes) e NaH (40 equivalentes) em tolueno/1, 4-dioxano (1:1, 800 mL) de acordo com o método descrito em Publicação International No. WO 2004/063250, modificado por um maior excesso de malonato e NaH para forçar a completação da reação. A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro e então concentrada até um pequeno volume. Diclorometano e água gelada foram adicionados à mistura de reação para formar um sistema bifásico. A camada aquosa foi ajustada pH 1,0 com HCI concentrado, as camadas foram sacudidas, e a camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e concentrada até um pequeno volume. t-Butil metil éter foi adicionado à camada orgânica e o precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir mPEG(5000)-CH2CH2C(n-C4H9)(C02Et)2 (11, 40 g).
[00102] Composto 11 foi combinado com uma solução aquosa de NaOH (8,1 g) e NaCl (1,3 g) em água (100 mL), e aquecido a 80°C de um dia para o outro. A solução foi então resfriada até temperatura ambiente, diclorometano foi adicionado para formar um sistema bifásico, e a camada aquosa foi ajustada em pH 1,8 a 2,0 com HCI concentrado. As camadas do sistema bifásico foram sacudidas, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi esgotada por extração com diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio, e concentradas até um pequeno volume. t-Butil metil éter foi adicionado ao pequeno volume da camada orgânica, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir 12 (29 g) como um sólido branco.
[00103] Composto 12 (29 g) in dioxano (150 mL) foi tratado as descrito em Publicação International No. WO 2004/063250. A mistura de reação foi refluxada de um dia para o outro, resfriada até temperatura ambiente e concentrada até secura. O resíduo resultante foi dissolvido em um pequeno montante de diclorometano, t-butil metil éter foi adicionado, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir 8vii (27,4 g) como um sólido branco. Análise por TLC foi feita em uma placa de sílica gel ativada usando CHCE: MeOH: NH4OH (90:10:1) como solvente de revelação. Composto 8vii apareceu como um composto essencialmente puro (Rf aproximadamente 0,45) com contaminação muito pequena de um componente de maior Rf (aproximadamente 0,50) co-eluído com mPEG-OH.
[00104] Composto 8vii (2,0 g 0,4 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP, 98 mg, 0,8 mmol) e 2-mercaptotiazolina (95 mg, 0,8 mmol) foram dissolvidos em diclorometano anidro (5 mL), e a solução foi resfriada até 0°C. Após agitação durante 15 minutos, cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC-HC1, 153 mg, 0,8 mmol) foi adicionado. Agitação foi continuada de 0°C a temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (CHCI3: MeOH: NH4OH 90:10: 1) mostrou consumo completo de mPEG(5000)-CH2CH2C(n-C4H9)(C02H) do Estágio 4. t-Butil metil éter foi adicionado ao produto bruto, e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para produzir 9vii como um sólido amarelo (2 g).
[00105] Composto 9vii (1,0 g, 0,2 mmol), álcool 4-hidroxibenzílico (98 mg, 0,8 mmol) e DMAP (98 mg, 0,8 mmol) foram dissolvidos em diclorometano anidro (10 mL) e refluxados durante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, /-biitil metil éter foi adicionado a ela, e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O precipitado foi dissolvido em diclorometano, a solução foi lavada com 0,5 N HCI, e então com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada até secura para produzir um sólido branco. O sólido foi adicionalmente purificado por cromatografia rápida (sílica gel), eluindo com CHC13:MeOH:NH4OH (95:5:0,5 a 90:10:1). Frações apropriadas foram reunidas e concentradas para produzir 10vii (600 mg) como um sólido branco. Traços de DMAP apareceram no espectro !H NMR. 'H-NMR (DMSO-dó, δ): 0,91 (m), 1,35 (m), 1,60 (m), 1,68 (m), 1,78 (m), 1,94 (m), 2,67 (m), 3,32 (s), 3,41 (m), 3,52 (m), 4,51 (d), 5,21 (t), 7,04 (d) e 7,36 (d) ppm; 13C-NMR (DMSO-dô, δ): 13,8, 22,0, 28,9, 31,5, 31,8, 42,1, 58,0, 62,3, 68,3, 69,6-70,0 (múltiplos sinais não resolvidos), 71,2, 121,2, 127,4, 140,0, 149,1 e 174,1 ppm. Exemplo 4 Síntese de 4-(2-metoxipolietóxi)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-l-ilóxi)carbonilóxi)-metil)fenila (IAi)
[00106] Compostos 8i e 13 foram preparados por modificações de métodos relatados Na Patente U.S. No. 6 992 168. Especificamente, o composto 8i foi obtido apenas por cristalização na patente, mas foi adicionalmente purificado por cromatografia rápida (sílica gel) usando CHCUMeOFLNFLOH (95:5:0,5 e 90:10:1) como o eluente na presente invenção. Frações apropriadas foram reunidas e concentradas para produzir 8i puro.
[00107] Composto 8i (6,0 g, 1,2 mmol) foi dissolvido em 60 mL de cloreto de metileno. A-hidroxisuccinimida (NHS, 180 mg, 1,6 mmol) e N,N- dicicloexilcarbodiimida (DCC, 330mg, 1,60 mmol) em 1,6 mL de cloreto de metileno foram adicionados à solução. Após agitação da mistura de um dia para o outro, ela foi filtrada e o produto foi cristalizado por adição de etil éter (280 mL). A mistura foi resfriada até 0 a 5°C durante 2 horas, o precipitado foi coletado por filtração, e seco sob vácuo a 40°C durante 3 horas para produzir composto 13 (5,58 g, 93% de rendimento) como um pó branco. 1H- NMR (CDCl3,δ): 1,31(d), 1,79 (m), 2,05 (m), 2,80 (s), 2,97 (m), 3,40 (s), e 3,51 (br m) ppm; 13C-NMR (CDC13, δ): 17,34, 25,95, 33,80, 34,40, 59,35, 68,40-72,31 (PEG), 169,42 e 172,05 ppm.
[00108] A conversão de 13 em 10i foi feita por modificação de um procedimento relatado em Greenwald, et. al., J. Med. Chem., 1999, 42(18), 3657-3667, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. A uma solução de 13 (5,5g, 1,1 mmol) em 55 mL de cloreto de metileno, dimetilaminopiridina (DMAP, 550 mg, 4,4 mmol) e álcool 4-hidroxibenzílico (550 mg, 4,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 24 horas, resfriada até temperatura ambiente, agitada durante mais 40 horas, e filtrada. O filtrado foi evaporado até secura e o resíduo resultante foi dissolvido em 2-propanol (100 mL) quente. A solução foi resfriada até 0 a 5°C durante 3 horas formando um precipitado. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com 2-propanol (30 mL) e etil éter (50 mL), e seco sob vácuo a 45°C durante 2,5 horas para produzir 10i (4,93 g, 90%) como um sólido branco. Espectros de massa MALDI TOF foram obtidos para 13 e 10i. As diferenças de massa teóricas e observadas foram comparadas para o mesmo homólogo como previamente descrito. Assim, para homólogo 105, as massas observadas para 13 e 10i foram 4890,0 e 4899,2 daltons, respectivamente. A diferença observada é de 9,2 daltons. A diferença teórica para as unidades não repetitivas é um aumento de 9,03 daltons. Assim os dados de espectros de massa suportam a suposição de ter ocorrido a reação esperada. 'H-NMR (CDC13, δ): 1,35(d), 1,84 (m), 2,15 (m), 2,89 (m), 3,35 (s), 3,51 (br m), 4,71(s), 7,10 (d) e 7,42 (d) ppm; 13C-NMR (CDCl3,δ): 17,12, 33,44, 36,79, 59,06, 68,84-72,00 (PEG), 121,60, 127,98, 138,64, 150,21 e 175,00 ppm.
[00109] Composto 10i foi convertido em IAi por uma modificação do método de Greenwald et al. A uma solução de 10i (1,25 g, 0,25 mmol) in 20 mL de cloreto de metileno foi adicionado carbonato de disuccinimidila (DSC, 128 mg, 0,5 mmol) e piridina (79 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente para formar uma solução clara. A solução foi evaporada até secura, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (60 mL). A solução de cloreto de metileno foi lavada sequencialmente com HC1 aquoso (0,1 N, 20 mL), NaHCO3 saturado (25 mL), e NaCl saturado (25 mL). A camada orgânica foi seca com Na3SO4 e evaporada até secura. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL), e etil éter (40 mL) foi adicionado. A mistura foi resfriada até 0 a 5°C durante 2 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com etil éter (40 mL) e seco sob vácuo a 40°C durante 2 horas para produzir IAi (890 mg, 71%) como um sólido branco. ^-NMR (CDCUδ): 1,36(d), 1,84 (m), 2,15(m), 2,87 (s), 2,89(m, não resolvido), 3,47 (s), 3,51 (br m), 5,33(s), 7,14(d) e 7,44 (d) ppm; 13C-NMR (CDC13, δ): 17,01, 25,49, 33,39, 36,79, 59,06, 68,80-72,15 (PEG), 122,06, 129,91, 130,68, 138,64, 151,59, 168,55 e 174,74 ppm. Exemplo 5 Síntese de 4-(2-metoxipolietóxi)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-l-ilóxi)carboniloxi)-metil)fenila (IAi, Esquema 4, MW cerca de 2000 daltons) Estágio 1: Síntese de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4- (hidroximetil)fenila (10i)
[00110] A álcool 4-hidroxibenzílico (1,1235 g, 9,05 mmol, 12 eq) em um frasco de 200 mL em forma de pêra foram adicionados 30 mL de acetonitrila. O vaso foi tampado e a mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente até que a maior parte do álcool se dissolveu. Trietilamina (1,270 mL, 9,07 mmol, 12 eq) foi adicionada ao vaso e um precipitado branco foi formado. A mistura foi agitada durante mais 30 min, e 13 do esquema 4 (1,5066 g, 0,7533 mmol, 1 equivalente) foi adicionado. O composto 13 é um derivado de mPEG(MW cerca de 2000 Da), em que m é aproximadamente 40. Agitação continuou em temperatura ambiente, e a reação foi monitorada por TLC. Após 42 horas, a mistura tinha a aparência de uma suspensão cinzento/branca turva. Quase todo o material de partida tinha sido consumido. A mistura foi concentradas sob alto vácuo formando um óleo castanho e cloreto de metileno (30 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 45 minutos, formando uma lama castanho clara. A lama foi mantida em repouso durante 2 horas, e então transferida para dois tubos de centrifugação de Teflon com topos rosqueados. O vaso de reação foi enxaguado com duas porções de 6 mL de cloreto de metileno, e cada porção foi transferida para cada um dos dois tubos de centrifugação. Finalmente, o vaso de reação foi enxaguado com duas porções de 10 mL de água gelada para dissolver qualquer material sólido remanescente, e cada porção foi transferida para cada um dos dois tubos de centrifugação. Os tubos foram sacudidos intermitentemente e ventados, durante 30 segundos, e foram então centrifugados. A camada aquosa (topo) foi removida de cada tubo. Esta extração com água removeu álcool 4-hidroxibenzílico e sais de trietilamônio não reagidos. A extração com água gelada foi repetida da mesma maneira mais 5 vezes com cada um dos dois tubos.
[00111] As camadas orgânicas foram combinadas e observadas como turvas. Esta solução turva foi aumentada para 110 mL com cloreto de metileno e filtrada através de um funil de vidro sinterizado (fino). O filtrado, ainda um tanto turvo, foi concentrado por evaporação rotativa sob alto vácuo usando um banho de água a 24°C para produzir um semi-sólido branco. Etil éter (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 2 horas, convertendo assim o produto em uma suspensão de sólido branco granular. A suspensão foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado de média porosidade, e o precipitado foi seco sob alto vácuo a 24°C durante 12 h para produzir 10i como um sólido branco (1,15 g, cerca de 80% de rendimento). 'H-NMR (CDCl3,δ): 1,31 (d), 1,80 (m), 2,12 (m), 2,84 (m), 3,37 (s), 3,54 (m), 3,63, 4,67 (s), 7,05 (d) e 7,37 (d) ppm.
[00112] Espectrometria de massa foi usada para verificar que a diferença de peso molecular entre compostos 13 e 10i era a esperada. Estes espectros consistiam de um bem resolvido envelope de picos devido aos homólogos do polímero. Cada homólogo ficava 44 daltons separado do seguinte, como esperado. Para um dado homólogo, a massa total das unidades repetitivas de óxido de etileno (-CH2CH2O-) é a mesma em ambas as moléculas. Portanto a diferença de massa seria devida à diferença entre os grupos terminais não repetitivos. As massas exatas dos grupos terminais não repetitivos para 13 e 10i são 229,10 daltons e 238,12 daltons, respectivamente, e diferença de peso molecular entre o material de partida e o produto é um aumento de 9,02 daltons. O homólogo devido a 42 unidades repetitivas foi identificado para ambos 13 e 1 Oi. As massas observadas foram 2101,50 daltons e 2110,12 daltons para 13 e 10i, respectivamente, e a diferença foi um aumento de 8,62 daltons. Este valor é favoravelmente comparável com a diferença esperada de 9,02 daltons e, portanto, os dados dos espectros de massa suportam a afirmação de ter a reação esperada ocorrido. O número de unidades repetitivas em um homólogo particular foi determinado subtraindo a massa total das unidades não repetitivas, incluindo sódio, das massas observadas e dividindo o resto pela massa de óxido de etileno, 44,03 daltons. Foram obtidos números inteiros. Os inteiros eram o número de unidades repetitivas no homólogo. Estágio 2: Síntese de 4-(2-metoxipolietoxi)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)-metil)fenila (IAi)
[00113] Composto IAi foi preparado por adaptação do método de Ghosh et al. (Tetrahedron Lett. 33, 2781-2784 (1992)). Composto 10i (1,0012 g, 0,500 mmol, 1 eq) foi adicionado a 15 mL de acetonitrila e agitado sob argônio. Carbonato de N, N’-Disuccinimidila (DSC) (0, 2582 g, 1,01 mmol, 2 eq) foi adicionado à solução, e em seguida mais 5 mL de acetonitrila. Trietilamina (282 pL, 2,02 mmol, 4 eq) foi adicionada à solução com agitação rápida e agitação continuou durante 4 horas. A mistura se apresentou, então, túrbida e cinzento/branca. Avaliação por TLC indicou que 10i tinha sido completamente convertido em IAi. A solução um tanto turva foi concentrada até secura por evaporação rotativa sob alto vácuo usando um banho de água a 24°C. O resíduo semi-sólido (ligeiramente amarelo) foi dissolvido em cloreto de metileno, 40 mL, e distribuído entre dois tubos de centrifugação de Teflon com topos rosqueados. A solução em cada tubo foi extraída com 10 mL de bicarbonato de sódio aquoso, pH 8,26, sacudindo o tubo vigorosamente durante 30 segundos, centrifugando a emulsão, e removendo a camada aquosa. A extração foi repetida mais três vezes. A camada orgânica resultante em cada tubo foi lavada com 10 mL de água quatro vezes e centrifugação foi usada para quebrar a emulsão. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas como um resíduo semi-sólido branco. Etil éter (50 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada vigorosamente durante 5 horas em temperatura ambiente para converter o semi-sólido em um sólido branco granular. A suspensão resultante foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado (médio) e seco sob alto vácuo a 24°C durante quatro horas para produzir uma amostra bruta de IAi (0,895 g, cerca de 89% de rendimento), que continha apenas impurezas menores por TLC e NMR. Uma porção do composto IAi (0,3198 g) foi recristalizado por dissolução em 12,5 mL de clorofórmio e então adição de éter etílico (42 mL). A solução foi refrigerada de um dia para o outro. O precipitado branco granular resultante foi coletado por filtração através de um funil de vidro sinterizado (médio) para produzir 0,23 g de produto recristalizado. Este produto foi recristalizado uma segunda vez usando 8 mL de clorofórmio e 27 mL de etil éter. O precipitado resultante foi seco sob alto vácuo a 24°C durante 10 horas até peso constante, produzindo 0,16 g de IAi purificado. 'H-NMR (CDCI3, δ): 1,28 (d), 1,77 (m), 2,08 (m), 2,80 (s), 2,83 ( m, não resolvido), 3,34 (s), 3,51 (m), 3,60, 5,26 (s), 7,08 (d) e 7,38 (d) ppm.
[00114] Espectrometria de massa foi usada para verificar se a diferença de massa molecular entre 10i e IAi era a esperada. Como no caso da diferença de massa entre 13 e 10i, a diferença de massa entre homólogos equivalentes de 10i e a IAi deveria depender da diferença entre os grupos terminais não repetitivos. As massas exatas das unidades não repetitivas para 10i e IAi são 238,12 daltons e 379,13 daltons, respectivamente, e a diferença de massa molecular entre o intermediário 10i e o produto IAi é um aumento de 141,01 daltons. O homólogo devido a 42 unidades repetitivas foi identificado para ambos 10i e IAi. As massas observadas foram 2110,12 daltons e 2251,38 daltons para 10i e IAi, respectivamente, e a diferença foi um aumento de 141,26 daltons. Este valor é favoravelmente comparável com a diferença esperada de 141,01 daltons e, portanto, os dados dos espectros de massa suportam a afirmação de que a reação esperada ocorreu. O número de unidades repetitivas em um homólogo particular foi determinado do mesmo modo como para 10i, acima. O fato de inteiros terem sido obtidos para este cálculo suportou a afirmação de que a massa assumida para as unidades não repetitivas foi correta. Exemplo 6 Preparação de Triptofano peguilado
[00115] Triptofano (1,7 mg, 8,3 pM) foi dissolvido em 1 mL de tampão PBS (0,10 M, NaCI 0,10 M, pH 7,5) e agitado. À solução em agitação foram adicionados 28,5 mg do derivado de PEG IAi (MW cerca de 2300, cerca de 12,4 pM), e a mistura deixada em agitação em temperatura ambiente durante 60 minutos. Derivado de PEG adicional (7,5 mg) foi adicionado a 0,7 mL desta mistura de reação e agitação em temperatura ambiente prosseguiu durante outras duas horas. Uma alíquota de 0,10 mL da mistura de reação foi misturada com 8 pL de HC1 (1,0 N) e diluído até cerca de 1 mL usando 20% acetonitrila contendo 0,01% de ácido trifluoroacético. Uma alíquota de 0,050 mL da solução resultante foi usada para análise por HPLC (Exemplo 8).
[00116] Uma alíquota de 0,1 mL da solução de reação de triptofano peguilado do Exemplo 7 foi diluída com 0,60 mL de tampão PBS (0,10 M, NaCl 0,10 M, glicina 0,10M, pH 7,5) e incubada a 37°C em um forno. Alíquotas de 0,10 mL foram retiradas em intervalos de incubação de 2, 7, 32 e 102 horas, e foram extintas com 10 pl de HC1 (1,0 N diluído com 0,4 mL de 20% acetonitrila contendo 0,01% de ácido trifluoroacético) para análise por HPLC (injeção de 0,1 mL ).
[00117] O procedimento acima foi repetido usando uma solução de clivagem com um pH de 8,5 e intervalos de incubação de 1,6, 24, e 32 horas.
[00118] Tanto o PEG-triptofano (Exemplo 7) como amostras de clivagem foram analisados com HPLC C-18 fase reversa com detecção a 280 nm. As condições de HPLC são as seguintes: coluna C-18 (Waters Symmetry, 4,6 x 250 mm), vazão de 1,0 mL/min, gradiente de acetonitrila 20% a 80% em 15 minutos seguido por 10 minutos de lavagem a 80% de acetonitrila (todas contêm 0,01 % de ácido trifluoroacético). Resultados: Os teores de triptofano e PEG-triptofano (área de integração) de reações de clivagem em pH 7,5 foram analisados com HPLC e listados abaixo.
[00119] Um aumento de triptofano e decréscimo de PEG-triptofano foi observado durante o periodo de tempo de 102 horas. A meia-vida de PEG- triptofano em pH 7,5 é cerca de 85 horas.
[00120] Os teores de triptofano e PEG-triptofano (área de integração) de reações de clivagem em pH 8,5 foram analisados em HPLC e listados abaixo.
[00121] Um aumento de triptofano e decréscimo de PEG-triptofano foi observado ao longo de um periodo de tempo de 32 horas. A meia-vida de PEG-triptofano em pH 8,5 é cerca de 17 horas.
[00122] Incubação de triptofano peguilado em pH 7,5 mais glicina ou em pH 8,5 mostra claramente a tendência de aumento de triptofano e decréscimo de triptofano peguilado. A meia-vida de triptofano peguilado foi determinada resultando em 17 horas em pH 8,5 e 85 horas em pH 7,5 na presença de glicina. A soma total de triptofano mais triptofano peguilado decresceu ao longo do tempo, muito provavelmente devido a reações secundárias de triptofano, cujos produtos são mostrados nos espectros de HPLC.
Claims (18)
1. Composto, caracterizadopelo fato de ser de Fórmula I:
em que Y é selecionado do grupo que consiste em halogeneto, -N3, -CN, RO-, NH2O-, NHRO-, NR2O-, RCO2-, ROCO2-, RNCO2-, RS-, RC(S)O-, RCS2-, RSC(O)S-, RSCS2-RSCO2-, ROC(S)O-, ROCS2-, RSO2-, RSO3-, ROSO2-, ROSO3-, RPO3-, ROPO3-, imidazolila, N-triazolila, N- benzotriazolila, benzotriazolilóxi, imidazolilóxi, N-imidazolinona, N- imidazolona, /V-imidazolinationa, V-succinimidila, V-ftalimidila, N- succinimidilóxi, V-ftalimidilóxi, V-(5-norborneno-2,3-dicarboxi-imidilóxi), 2- tioxotiazolidin-3-ila, -ON=C(CN)R, 2-piridilóxi, fenóxi, p-clorofenóxi, p- nitrofenóxi, triclorofenóxi, e pentaclorofenóxi; R é um grupo alquila ou um grupo arila; X é selecionado no grupo que consiste de O, S e NR3; n é 1, 2 ou 3; POLYMER é um polímero solúvel em água, não-peptídico; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-Cój-alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila, com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 seja diferente de hidrogênio; e R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, (Ci-Ce)- alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que POLYMER é selecionado do grupo que consiste em poli(alquileno glicol), polivinilpirrolidona, poloxâmero, polissacarídeo, poli(ácido siálico), amido hidroxietílico, icodextrina, sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, heparina, quitosana, ácido hialurônico, dextrana, sulfato de dextrana, e polissulfato de pentosana.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste de metila, etila, n- propila, isopropila e n-butila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo que consiste de O e NH.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado no grupo que consiste em 4-(2-metoxipolietóxi)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 4-(2-metoxipolietóxi)-2,2-dimetilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 5-(2-metoxipolietóxi)-2,2-dimetilpentanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 6-(2-metoxipolietóxi)-2,2-dimetil-hexanoato de 4-(((2,5- dioxop irrol idi n-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-etil-5-(2-metoxipolietóxi)pentanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 5-(2-metoxipolietóxi)-2-propilpentanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-(2-(2-metoxietóxi)etil)hexanoato de 4-(((2,5-dioxopirrolidin- l-ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 3-(2-metoxipolietóxi)-2,2-dimetilpropanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-((2-metoxipolietóxi)metil)-2-metilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-etil-2-((2-metoxipolietóxi)metil)butanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-((2-metoxipolietóxi)metil)-2-metilpentanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-((2-metoxipolietóxi)metil)-2-propilpentanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-((2-metoxipolietóxi)metil)-3-metilbutanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; 2-((2-metoxipolietóxi)metil)hexanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila; e 3-(2-metoxietóxi)-2-metilpropanoato de 4-(((2,5- dioxopirrolidin-1 -ilóxi)carbonilóxi)metil)fenila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 3.
8. Conjugado de droga, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula II:
em que X é selecionado no grupo que consiste de O, S e NR3; n é 1, 2 ou 3; POLYMER é um polímero solúvel em água, não-peptídico; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C6)-alquilenoarila, e arila, com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 seja diferente de hidrogênio; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-Có)-alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila; e DRUG é uma molécula contendo amina, peptídeo, ou proteína, ou um sal, éster, ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. Conjugado de droga de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que DRUG é uma proteína de plasma ou fator de coagulação de sangue.
10. Conjugado de droga de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que n é 1.
11. Conjugado de droga de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que n é 2.
12. Conjugado de droga de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que n é 3.
13. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o conjugado de droga como definido na reivindicação 8 ou 9 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a formulação é encapsulada em uma micropartícula.
15. Uso de um conjugado como definido na reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar uma doença em um paciente.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença de coagulação do sangue e DRUG é uma proteína de plasma ou fator de coagulação de sangue.
17. Composto, caracterizado pelo fato de ter a estrutura C:
em que n é 1, 2, 3, ou 4; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, (Ci-Có)-alquila, (Ci-Cój-alquilenoarila, e arila; e m-PEG-é monometóxi poli(etileno glicol) tendo um peso molecular de cerca de 200 a cerca de 500.000; com a condição de que pelo menos um de R1 e R2 seja diferente de hidrogênio.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:
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