[go: up one dir, main page]

BRPI0908406B1 - Derivados de quinoxalinona, processo para a preparação dos mesmos, seu uso e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de quinoxalinona, processo para a preparação dos mesmos, seu uso e composição farmacêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0908406B1
BRPI0908406B1 BRPI0908406-1A BRPI0908406A BRPI0908406B1 BR PI0908406 B1 BRPI0908406 B1 BR PI0908406B1 BR PI0908406 A BRPI0908406 A BR PI0908406A BR PI0908406 B1 BRPI0908406 B1 BR PI0908406B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
quinoxalin
ethyl
compound
formula
petition
Prior art date
Application number
BRPI0908406-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Botton
Eric Valeur
Micheline Kergoat
Christine Charon
Samer Elbawab
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of BRPI0908406A2 publication Critical patent/BRPI0908406A2/pt
Publication of BRPI0908406B1 publication Critical patent/BRPI0908406B1/pt
Publication of BRPI0908406B8 publication Critical patent/BRPI0908406B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

derivados de quinoxalinona, processo para a preparação dos mesmos, seu uso e composição farmacêutica a presente invenção refere-se a derivados de quinoxalinona de fórmula (i), em que r1, r2, r3, r4, r5 e r6 são como definidos na reivindicação 1, como estimulantes da secreção de insulina. a invenção também se refere à preparação e ao uso desses derivados de quinoxalinona para a profilaxia e/ou o tratamento de diabetes e patologias associadas. outros compostos preferidos são compostos de fórmula geral (i), em que r1, r2, r3, r4, r5 e r6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de z.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE QUINOXALINONA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a derivados de quinoxalinona de fórmula (I) como estimulantes da secreção de insulina. A invenção também se refere à preparação e ao uso desses derivados de quinoxalinona para a profilaxia e/ou o tratamento de diabetes e patologias associadas.
Antecedentes da Invenção [002] O diabetes melito tipo 2 é uma das doenças mais comuns no mundo. Em 2007, sua predominância foi estimada em 5,9% (246 milhões de pessoas) da população adulta e está em constante crescimento. Esta doença é ainda mais séria uma vez que ela pode levar a sérias microcomplicações e macrocomplicações, que podem deixar a pessoa inválida ou ser letal, uma vez que o diabetes é um grande fator de risco para doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.
[003] O diabetes tipo 2 caracteriza-se por uma hiperglicemia de jejum e pós-prandial consequente de dois defeitos importantes: uma resistência à insulina no nível dos tecidos alvo e uma secreção de insulina alterada das células beta pancreáticas. Esta última anormalidade parece aparecer muito cedo uma vez que ela está presente no estágio de tolerância à glicose prejudica (IGT) (Mitrakou e outros, N. Engl. J. Med. 326: 22-29, 1992). Foi observado no UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) que 50% da função das células beta já estão perdidos quando o diabetes é diagnosticado, sugerindo que a deterioração da função das células beta pode ter início 10-12 anos antes do diagnóstico do diabetes (Holman, Diabetes Res. Clin. Pract. 40: S21, 1998 ou UKPDS Group, Diabetes 44:1249-58,1995).
[004] A secreção defeituosa de insulina se deve a um defeito
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 3/72
2/53 quantitativo e a um defeito qualitativo das células beta, isto é, uma massa reduzida de células beta e um defeito específico na liberação de insulina em resposta à glicose, especialmente a primeira fase de secreção, uma vez que a resposta a secretagogos não-glicose é preservada (Pfeifer e outros, Am. J. Med. 70: 579-88, 1981). A importância de restaura um perfil normal de liberação de insulina em resposta à glicose para manter o controle glicêmico dentro de uma faixa normal foi suportada por estudos em voluntários não diabéticos mostrando que um atraso na primeira fase de secreção de insulina em resposta à glicose levou à intolerância à glicose (Calles-Escandon e outros, Diabetes 36: 1167-72,1987).
[005] Sabe-se que antidiabéticos orais disponíveis para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, tais como sulfonilureias ou glinidas, induzem a secreção de insulina, ligando-se ao receptor de sulfonilureia nos canais de K-ATP das células beta, levando a um aumento na exocitose do cálcio intracelular e da insulina. Esta liberação de insulina é portanto completamente independente do nível de glicose no plasma e o tratamento com essas moléculas geralmente induz hiperinsulinemia sistemática, o que poderia levar a vários efeitos colaterais, tais como hipoglicemia severa, ganho de peso, e agravamento de risco cardiovascular. Além disso, a hiperinsulinemia prolongada observada no tratamento com sulfonilureia, sem efeitos conservantes da massa de células beta, pode levar à insuficiência secundária devido à exaustão das células beta, um outro efeito colateral nocivo desses compostos.
[006] Um novo tratamento do diabetes tipo 2 deve restaurar o perfil normal de liberação de insulina especificamente em resposta à glicose, e ao mesmo tempo preservar ou aumentar a massa de células beta. Isto foi observado com análogos de GLP-1, tais como exenatida ou liraglutida, mas estas moléculas são peptídios e devem ser administradas por via parenteral.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 4/72
3/53 [007] Tais características para uma nova molécula pequena seriam bastante vantajosas sobre os outros fármacos antidiabéticos.
[008] De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) são estimulantes da secreção de insulina, úteis para o tratamento de diabetes e patologias associadas. Eles baixam os níveis de glicose no sangue restaurando a secreção defeituosa de insulina induzida por glicose em pacientes com diabetes tipo 2.
[009] O pedido de patente EP 995742 descreve inibidores de cGMP-PDE, caracterizados pela presença de um grupo sulfonamida SO2NHCO-, úteis como hipoglicêmicos, broncodilatadores, vasodilatadores, inibidores das células do músculo liso, e com efeitos antialérgicos.
[0010] O documento EP 1068190 descreve quinoxalinonas inibidoras da serina protease para tratamento de distúrbios trombóticos. Sumário da Invenção [0011] A presente invenção refere-se a derivados de quinoxalinona de fórmula (I). Os referidos derivados são úteis para o tratamento de diabetes e de patologias associadas ao mesmo. Os derivados de quinoxalinona de acordo com a invenção têm a fórmula (I) a seguir:
Figure BRPI0908406B1_D0001
R1
I
Figure BRPI0908406B1_D0002
(I) em que:
[0012] R1 é:
[0013] hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, alquiloxialquila, R7R8N-alquila, alquiltioalquila; os grupos heterocicloalquila e heteroarila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 5/72
4/53 [0014] cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z;
de preferência, R1 é:
[0015] alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquiloxialquila, R7R8N-alquila, alquiltioalquila; os grupos heterocicloalquila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z;
mais preferivelmente, R1 é:
[0016] alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, alquiloxialquila, R7R8N-alquila; os grupos heterocicloalquila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z;
[0017] ainda mais preferivelmente R1 é:
[0018] metila, etila, 2,2-difluoretila, 2,2,2-trifluoretila, butila, ciclopropila, ciclopropilmetila; cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z;
[0019] outros compostos preferidos são compostos onde R1 é: [0020] hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, alquiloxialquila, R7R8N-alquila, alquiltioalquila; os grupos heterocicloalquila e heteroarila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;
[0021] cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z; onde Y é tiazolidinila, oxazolidinila, tetra-hidrotienila, di-hidrofuranila, tetrahidrofuranila, pirazolidinila, 1,3-dioxolanila, piranila, di-hidropiranila, isoxazolidinila, imidazolidinila, e outros;
[0022] R6 é:
[0023] alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, ari
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 6/72
5/53 lalquila, ariloxialquila, arilalquiloxialquila, ariltioalquila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilalquila, arilalquiltioalquila, arilalquilsulfinilalquila, arilalquilsulfonilalquila, heteroarilalquila, heteroariloxialquila, heteroarilalcoxialquila, heteroariltioalquila, heteroarilsulfinilalquila, heteroarilsulfonilalquila, heteroarilalquiltioalquila, heteroarilalquilsulfinilalquila, heteroarilalquilsulfonilalquila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquiloxialquila, heterocicloalquilalquiloxialquila, heterocicloalquiltioalquila, heterocicloalquilsulfinilalquila, heterocicloalquilsulfonilalquila, heterocicloalquilalquiltioalquila, heterocicloalquilalquilsulfinilalquila, heterocicloalquilalquilsulfonilalquila;
[0024] os grupos heteroarila ou heterocicloalquila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;
[0025] cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z;
de preferência, R6 é:
[0026] alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, ariltioalquila, arilsulfonilalquila, ariloxialquila, arilalquiloxialquila, heteroarilalquila, heteroariloxialquila, heteroarilalcoxialquila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquiloxialquila; os grupos heteroarila ou heterocicloalquila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z;
[0027] mais preferivelmente, R6 é:
[0028] alquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, ariltioalquila, arilsulfonilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila; os grupos heteroarila ou heterocicloalquila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S; cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z;
[0029] ainda mais preferivelmente, R6 é:
[0030] metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, fenila, ben
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 7/72
6/53 zila, furanila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, feniltiometila, fenilsulfonilmetila; cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Y ou Z.
[0031] R2, R3, R4, R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, Y ou Z;
[0032] outros compostos preferidos são compostos de fórmula geral (I), em que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados de Z;
[0033] Y é:
[0034] alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, heteroarila, arila, alquilsulfonila, arilóxi, arilalcóxi, alquilsulfinila, alquiltio;
[0035] os grupos heteroarila ou heterocicloalquila podem incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;
[0036] cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Z;
de preferência, Y é:
[0037] alquila, cicloalquila, alcóxi, arila, alquilsulfonila, arilóxi, arilalcóxi, alquilsulfinila, alquiltio;
[0038] cada um desses grupos podendo ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de Z;
Z é:
[0039] hidróxi, tio, halogênio, ciano, trifluorometóxi, trifluorometila, carbóxi, carbóxi metila, carboxietila, alquila, cicloalquila, alcóxi, NR7R8, azido, nitro, guanidino, amidino, fosfono, oxo, alquiltio, alquilsulfonila, SF5, dois grupos Y podem formar um metilenodióxi;
de preferência, Z é:
[0040] halogênio, trifluorometila, carbóxi, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonila;
[0041] R7 e R8 são independentemente selecionados de:
- hidrogênio;
- alquila inferior, cicloalquila;
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 8/72
7/53 [0042] R7 e R8 também podem constituir um grupo heterocicloalquila, que pode incluir um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S;
[0043] R7 e R8 podem ser independentemente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de Z;
[0044] assim como suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser escolhidos de:
-(2,2-difluoretil)-3-fenil-quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoretil)quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-butil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)quinoxalin-2(1 H)-ona
1,3-dietil-5-flúor-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-7-metil-3-propil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-butil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-6,7-diflúor-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-6,7-diflúor-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-furan-2-il-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-5-flúor-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-butil-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-butil-3-fenil-quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(4-clorobenzil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona 3-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)quinoxalin-2(1 H)-ona 3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)quinoxalin-2(1 H)-ona
1-(2,2,2-trifluoretil)-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1 H)ona
-ciclopropilmetil-3-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 9/72
8/53
-etil-3-isopropil-7-metil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-5-flúor-3-isobutil-quinoxalin-2(1 H)-ona
1.3- dietil-6,7-diflúor-quinoxalin-2(1 H)-ona
-(2,2-difluoretil)-3-etilquinoxalin-2(1 H)-ona
1.3- dietil-5-fluorquinoxalin-2(1 H)-ona
1.3- dietil-7-metilquinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-5-flúor-3-propilquinoxalin-2(1 H)-ona
-butil-3-etilquinoxalin-2(1 H)-ona
3-butil-1-etilquinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-isobutil-7-metilquinoxalin-2(1 H)-ona
-ciclopropil-3-propilquinoxalin-2(1 H)-ona
-ciclopropil-3-etilquinoxalin-2(1 H)-ona
1.3- dietil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-(2,2-difluoretil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(4-clorofenil)-1-etil-5-fluorquinoxalin-2(1 H)-ona
3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(2-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-flúor-2-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-metanossulfonil-fenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-etilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-furan-3-il-quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-di-hidro-quinoxalin-2-il)-benzoico
-etil-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
3-(3-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-piridin-3-il-quinoxalin-2(1 H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 10/72
9/53
3-(2,5-difluorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(1 H-indol-6-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(1 H-indol-5-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-metilbenzil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-morpholin-4-ilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona 3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-etilquinoxalin-2(1 H)ona
3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilquinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-benzilquinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-{[(4-metilfenil)tio]metil}quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1 H)-ona 3-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-metil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-{[(4-metoxifenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1 H)-ona
-metil-3-[(fenilsulfonil)metil]quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-[(fenilsulfonil)metil]quinoxalin-2(1 H)-ona 3-{[(4-clorobenzil)sulfonil]metil}-1-etilquinoxalin-2(1 H)-ona 3-[(benzilsulfonil)metil]-1-etilquinoxalin-2(1 H)-ona [0045] assim como suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0046] Mais preferivelmente, os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser escolhidos de:
-Butil-3-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-Ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1 H)-ona
-Etil-3-(4-flúor-2-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-Etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-Etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
-Etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona 3-(4-Clorofenil)-1-(2,2-difluoretil)quinoxalin-2(1 H)-ona 3-(4-Clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona
-etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 11/72
10/53 [0047] assim como suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0048] A invenção também se refere às formas racêmicas, formas tautoméricas, enantiômeros, diastereoisômeros, epímeros e sais orgânicos ou minerais dos compostos de fórmula geral (I), assim como as suas formas cristalinas, incluindo suas formas polimórficas e as formas polimórficas dos compostos de fórmula (I).
[0049] A presente invenção refere-se não apenas às misturas racêmicas desses compostos, mas também aos estereoisômeros e/ou diastereoisômeros individuais dos mesmos, assim como às misturas destes em todas as proporções.
[0050] Os compostos da invenção de fórmula (I), definidos acima, contendo uma função suficientemente ácida ou uma função suficientemente básica, ou ambas, podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes de um ácido orgânico ou mineral, ou de uma base orgânica ou mineral.
[0051] A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se aos sais de adição de ácido mineral e orgânico relativamente atóxicos, e aos sais de adição de base, dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante as etapas finais de isolamento e purificação dos compostos.
[0052] Em particular, os sais de adição de ácido podem ser preparados reagindo-se separadamente o composto purificado em sua forma purificada com um ácido orgânico ou mineral e isolando-se o sal assim formado. Os sais resultantes são, por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, hidrogenossulfatos, di-hidrogenofosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoracetatos, 2-naftalenossulfonatos, paratoluenossulfonatos.
[0053] A invenção também se refere a sais farmaceuticamente aceitáveis com bases orgânicas ou inorgânicas. Em particular, os sais
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 12/72
11/53 de adição de base podem ser preparados reagindo-se separadamente o composto purificado em sua forma purificada com uma base orgânica ou inorgânica e isolando-se o sal assim formado. Os sais resultantes são, por exemplo, sais metálicos, particularmente sais de metais de álcali, sais de metais alcalinoterrosos e sais de metais de transição (tais como sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio), ou sais obtidos com bases, tais como amônia ou aminas secundárias ou terciárias (tais como dietilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, morfolina), ou com aminoácidos básicos, ou com osaminas (tais como meglumina), ou com aminoalcoóis (tais como 3-aminobutanol e 2-aminoetanol).
[0054] A invenção também se refere aos sais usados para resolução quiral dos racematos.
[0055] Como exemplos, os seguintes ácidos quirais podem ser usados: ácido (+)-D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-Obenzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O,O'-p-toluil-L- tartárico, ácido (+)-D-diO,O'-p-toluil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-málico, ácido (S)-(-)-málico, ácido (+)-canfórico, (-)-canfórico, ácido R-(-)1,1'-binafalen-2,2'-di-il hidrogenofosfônico, ácido (+)-canfânico, ácido (-)-canfânico, ácido (S)(+)-2-fenilpropiônico, ácido (R)-(+)-2-fenilpropiônico, ácido D-(-)mandélico, ácido L-(+)-mandélico, ácido D-tartárico, ácido L-tartárico, ou qualquer misturas dos mesmos.
[0056] Como exemplos, as seguintes aminas quirais podem ser usadas: quinina, brucina, (S)-1-(benziloximetil)propilamina (III), (-)efedrina, (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tetrametil-5-fenil-1,3-oxazolidina, (R)-1fenil-2-p-toliletilamina, (S)-fenilglicinol, (-)-N-metilfedrina, (+)-(2S,3R)-4dimetilamino-3-metil-1,2-difenil-2-butanol, (S)-fenilglicinol, (S)-ometilbenzilamina ou qualquer misturas das mesmas.
[0057] Também estão incluídas no escopo da presente invenção profármacos dos compostos de fórmula (I).
[0058] O termo profármaco conforme usado neste relatório refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 13/72
12/53 biológico gera a substância medicamentosa (um composto biologicamente ativo) como resultado de reações químicas espontâneas, reações químicas catalisadas com enzimas, e/ou reações químicas metabólicas.
[0059] De acordo com a presente invenção e conforme usado neste relatório, os termos a seguir são definidos com os seguintes significados, a menos que explicitamente especificado em contrário.
[0060] O termo arila refere-se a grupos aromáticos que têm 5-14 átomos no anel e pelo menos um anel tendo um sistema de elétrons pi (π) conjugado e inclui grupos biarila, todos eles podendo ser opcionalmente substituídos. Grupos arila adequados incluem fenila, naftila, bifenila, antrila, fenantrila, indenila, e outros.
[0061] O termo heteroarila refere-se a heterociclos aromáticos de 5-14 átomos no anel contendo 1 a 4 heteroátomos, como átomos de anel no anel aromático e o restante dos átomos de anel sendo átomos de carbono. Heteroátomos adequados incluem O, S, N. Grupos heteroarila adequados incluem furanila, benzofuranila, tienila, piridila, piridil-N-óxido, pirimidinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, quinolinila, triazolila, piridazinila, pirrolila, imidazolila, indazolila, isotiazolila, indolila, oxadiazolila, e outros.
[0062] O termo cicloalquila significa anéis carbocíclicos saturados, opcionalmente substituído, e inclui compostos monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos com 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquila adequados são: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclodecila, adamantila, e outros.
[0063] O termo heterocicloalquila refere-se a radicais monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos opcionalmente substituídos, compreendendo um ou mais heteroátomos, de preferência escolhidos entre O, S, e N, opcionalmente no estado oxidado (para S e N), e opcionalmente uma ou mais ligações duplas. Pelo menos um dos anéis de preferência compreendendo de 1 a 4 heteroátomos endocíclicos, mais
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 14/72
13/53 preferivelmente de 1 a 3 heteroátomos. Ainda mais preferivelmente, o radical heterocicloalquila (ou simplesmente heterocíclico) compreende um ou mais anéis, cada um tendo de 5 a 8 nós. Exemplos de radicais heterocíclicos são: morfolinila, piperidinila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidinila, tetra-hidrotienila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, pirazolidinila, 1,3-dioxolanila, pirrolidinila, piranila, dihidropiranila, isoxazolidinila, imidazolila, imidazolidinila, e outros.
[0064] O termo alquila refere-se a grupos alifáticos saturados, incluindo grupos de cadeia reta e de cadeia ramificada. Grupos alquila adequados, tendo 1 a 20 átomos de carbono, incluem grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, octila, decanoíla, dodecanoíla, hexadecila, octadecila, e outros.
[0065] O termo alquenila refere-se a grupos insaturados compreendendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e inclui grupos de cadeia reta, de cadeia ramificada e cíclica. Grupos alquenila adequados, tendo 2 a 20 átomos de carbono, incluem etenila, 2propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, e outros.
[0066] O termo alquinila refere-se a grupos insaturados compreendendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e inclui grupos de cadeia reta, de cadeia ramificada e cíclica; e opcionalmente inclui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquinila adequados, tendo 2 a 20 átomos de carbono, incluem etinila, 2propinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, e outros.
[0067] O termo arilalquila refere-se a um grupo alquila, de preferência um grupo alquila tendo 1 a 20 átomos de carbono, substituído com um grupo arila. Grupos arilalquila adequados incluem benzila, picolila, e outros.
[0068] O termo alcóxi refere-se ao grupo alq-O- onde alk é um grupo alquila.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 15/72
14/53 [0069] O termo arilóxi refere-se ao grupo aril-O-.
[0070] O termo ariloxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arilóxi.
[0071] O termo arilalquiloxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arilalquilóxi.
[0072] O termo arilalcóxi refere-se ao grupo aril-Alq-O-, em que Alk é um grupo alquila.
[0073] O termo alquiltioalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um alquiltio.
[0074] O termo ariltioalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo ariltio.
[0075] O termo alquilsulfinila refere-se a um grupo alquila-SO-.
[0076] O termo alquilsulfonila refere-se a um grupo alquila-SO2-.
[0077] O termo arilsulfinilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arilsulfinila (aril-SO-).
[0078] O termo arilalquilsulfinilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arilalquilsulfinila.
[0079] O termo arilsulfonilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arilsulfonila (aril-SO2-).
[0080] O termo arilalquilsulfonilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arilalquilsulfonila.
[0081] O termo arilalquiltioalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um arilalquiltio.
[0082] O termo heteroarilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarila.
[0083] O termo heteroariloxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilóxi.
[0084] O termo heteroarilalcoxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilalcóxi.
[0085] O termo heteroariltioalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroariltio.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 16/72
15/53 [0086] O termo heteroarilsulfinilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilsulfinila.
[0087] O termo heteroarilsulfonilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilsulfonila.
[0088] O termo heteroarilalquiltioalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilalquiltio.
[0089] O termo heteroarilalquilsulfinilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilalquilsulfinila.
[0090] O termo heteroarilalquilsulfonilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarilalquilsulfonila.
[0091] O termo heterocicloalquilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquila.
[0092] O termo heterocicloalquiloxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilóxi.
[0093] O termo heterocicloalquilalcoxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalcóxi.
[0094] O termo heterocicloalquiltioalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquiltio.
[0095] O termo heterocicloalquilsulfinilalquila refere-se aum grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilsulfinila.
[0096] O termo heterocicloalquilsulfonilalquila refere-se aum grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilsulfonila.
[0097] O termo heterocicloalquilalquiltioalquila refere-se aum grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalquiltio.
[0098] O termo heterocicloalquilalquilsulfinilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalquilsulfinila.
[0099] O termo heterocicloalquilalquilsulfonilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterocicloalquilalquilsulfonila.
[00100] O termo alquiloxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo alquilóxi.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 17/72
16/53 [00101] O termo cicloalquilalquila refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo cicloalquila.
[00102] O termo inferior neste relatório usado associado a radicais ou compostos orgânicos, respectivamente, define que eles possuem até e inclusive 10, de preferência até e inclusive 6, e vantajosamente 1 a 4 átomos de carbono. Tais grupos podem ser de cadeia reta, ramificada ou cíclica.
[00103] O termo alquiltio refere-se ao grupo alquila-S-, onde alk é um grupo alquila.
[00104] O termo halogênio refere-se a um átomo de flúor, bromo ou cloro.
[00105] O termo amidino refere-se a -C(NR7)-NR7R8 onde R7R8 são como definidos acima, todos, exceto o hidrogênio, sendo opcionalmente substituídos.
[00106] Os compostos da invenção de acordo com a fórmula (I) apresentam uma atividade hipoglicêmica, e são úteis no tratamento de patologias associadas à síndrome de resistência à insulina.
[00107] A resistência à insulina caracteriza-se por uma redução na ação da insulina (conforme Presse Medicale, (1997), 26(14), 671677) e está envolvida em muitas condições patológicas, tais como diabetes e mais particularmente diabetes não dependente de insulina (diabetes tipo II ou NIDDM), dislipidemia, obesidade, hipertensão arterial, e também certas complicações cardíacas, microvasculares e macrovasculares, por exemplo aterosclerose, retinopatia e neuropatia. Neste aspecto, citamos, por exemplo, Diabetes, 37, (1988), 1595-1607; Journal of Diabetes and its complications, 12, (1998), 110-119; Horm. Res., 38, (1992), 28-32.
[00108] A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo como ingrediente ativo pelo menos um composto de fórmula (I), definido acima, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou vários veículos, adjuvantes, diluentes
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 18/72
17/53 ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O versado na técnica conhece toda uma gama desses compostos veículos, adjuvantes, diluentes ou excipientes adequados para formular uma composição farmacêutica.
[00109] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por diversas vias que incluem oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, retal, permucosa ou percutânea.
[00110] Elas são assim apresentadas na forma de soluções ou suspensões injetáveis ou frascos com múltiplas doses, na forma de comprimidos simples ou revestidos, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas do tipo wafer, cápsulas gelatinosas, pílulas, sachês, pós, supositórios ou cápsulas retais, soluções ou suspensões, para uso percutâneo em um solvente polar, ou para uso permucoso.
[00111] Os excipientes que são adequados para tais administrações são excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose ou derivados de celulose microcristalina, carbonatos de metais alcalinoterrosos, fosfato de magnésio, amidos, amidos modificados, lactose, e outros, para formas sólidas.
[00112] Para uso retal, manteiga de cacau ou estearatos de polietileno glicol são os excipientes preferidos.
[00113] Para uso parenteral, água, soluções aquosas, solução salina fisiológica e soluções isotônicas são os veículos mais apropriadamente usados.
[00114] Por exemplo, no caso de administração oral, por exemplo na forma de grânulos, comprimidos ou comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, cápsulas gelatinosas, géis, cachets ou pós, uma posologia adequada dos compostos varia entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, de preferência entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 50 mg/kg, mais preferivelmente entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg e ainda mais preferivelmente entre cerca de 2 mg/kg e cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 19/72
18/53 [00115] Se for considerado pesos corporais de 10 kg e 100 kg, para ilustrar a faixa de dosagem oral diária que pode ser usada e como descrito acima, as dosagens adequadas dos compostos de fórmula (I) vão variar entre cerca de 1-10 mg/por dia e 1000-10000 mg/por dia, de preferência entre cerca de 5-50 mg/por dia e 500-5000 mg/por dia, mais preferivelmente entre 10-100 mg e 100-1000 mg/por dia e ainda mais preferivelmente entre 20-200 mg e 50-500 mg/por dia.
[00116] Ficará entendido, no entanto, que o nível específico de dose para qualquer paciente particular vai depender de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto específico empregado; a idade, o peso, o estado geral de saúde, o sexo e a dieta do indivíduo sendo tratado; o tempo e a via de administração; a taxa de excreção; outros fármacos que foram anteriormente administrados; e a severidade da doença particular em tratamento, como sabem os versado na técnica.
[00117] Como observado acima, as formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, cachets ou comprimidos, cada uma delas contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou como grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
[00118] No diabetes não dependente de insulina, para o homem, a hiperglicemia é resultado de dois defeitos principais: uma alteração na secreção de insulina e uma redução na eficácia da insulina no nível de três sítios, a saber, o fígado, os músculos e o tecido adiposo.
[00119] A presente invenção também se refere a compostos de fórmula geral (I) assim como suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 20/72
19/53 mesmos, e aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de patologias associadas à hiperglicemia; para a preparação de um medicamento que induz secreção de insulina em resposta à concentração de glicose, de preferência para o tratamento de diabetes, mais preferivelmente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes tipo II e patologias associadas a distúrbios metabólicos, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentados por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas de complicações microvasculares e macrovasculares relacionadas ao diabetes, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir a hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças cardiovasculares, compreendendo aterosclerose, isquemia do miocárdio.
[00120] A presente invenção também se refere ao uso de pelo menos um composto de fórmula geral (I), assim como de suas formas racêmicas, tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, epímeros e polimorfos, e misturas dos mesmos, e de sais farmaceuticamente aceitáveis, e profármacos do mesmo, para a prevenção e/ou o tratamento de patologias associadas à hiperglicemia, de preferência para o tratamento de diabetes, mais preferivelmente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes tipo II e patologias associadas a distúrbios metabólicos, hipercolesteremia, hiperlipidemia, que são aumentados por hiperinsulinemia e hiperglicemia; para o tratamento de doenças escolhidas de complicações microvasculares e macrovasculares relacionadas ao diabetes, tais como hipertensão arterial, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia; para reduzir a hiperglicemia, para o tratamento de dislipidemia e obesidade; ou doenças tais como doenças cardiovasculares, compreendendo aterosclerose, isquemia do miocárdio.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 21/72
20/53 [00121] A presente invenção também se refere a um processo de produção dos compostos de fórmula (I), definidos acima, de acordo com os métodos representativos mostrados a seguir no Esquema 1 (Preparação dos diaminofenila derivados intermediários); no Esquema 2 (Método A) ou no Esquema 3 (Método B), nos quais R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos acima na fórmula (I) e Hal é um átomo de halogênio, de preferência Cl, Br.
[00122] Os esquemas a seguir são dados a título representativo, e têm apenas a finalidade de facilitar a representação. Não é preciso dizer que, dependendo da natureza dos compostos de fórmula (I) a serem obtidos, as metodologias apresentadas podem ser adaptadas pelo versado na técnica selecionando os materais de partida apropriados, nos quais a natureza dos substituintes R1, R6 pode ser modificada, especialmente em função da natureza e do comprimento da cadeia desejada.
[00123] Os compostos úteis de acordo com a invenção podem ser preparados, a menos que especificamente mencionado, por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, com o que queremos dizer métodos até hoje usados ou descritos na literatura, patentes ou pe didos de patente, no Chemical Abstracts e na Internet.
Preparação dos diaminofenila derivados intermediários:
Esquema 1:
Figure BRPI0908406B1_D0003
(1)
Hal
NO
Figure BRPI0908406B1_D0004
(2)
Figure BRPI0908406B1_D0005
(3) em que:
[00124] Hal é um átomo de halogênio, de preferência Cl, Br;
[00125] R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima na formula
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 22/72
21/53 (I).
[00126] Fenil nitro amino derivados (2) são preparados por reação de um halo-nitrofenila derivado (1) com uma amina, na presença de pelo menos um equivalente de uma base, tal como carbonato de sódio ou potássio, carbonato de césio, ou na presença de pelo menos dois equivalentes da amina considerada, em um solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, acetonitrila ou tolueno, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo por 1 a 24 horas. Os diamino fenila derivados (3) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (2) por redução do nitro na amina primária aromática correspondente. Os métodos preferidos utilizam metal, tal como Zn, Sn ou Fe, em ácidos, tais como HCl aquoso. Outro método preferido utiliza metal no estado de oxidação inferior, tal como cloreto de Sn(II) em HCl. Particularmente preferida é a redução por hidrogenação catalítica, que utiliza catalisadores metálicos de metais tais como Pd, Pt ou Ni, de preferência Pd sobre carvão ou níquel de Raney em solventes, tais como metanol, etanol, tetrahidrofurano.
Preparação dos derivados de quinoxalinona:
Esquema 2 - Método A
Figure BRPI0908406B1_D0006
Figure BRPI0908406B1_D0007
Figure BRPI0908406B1_D0008
[00127] Este método é particularmente adequado para compostos de fórmula (I), em que:
Rx é Hal, ORe (em que Re é hidrogênio, alquila inferior);
Hal é um átomo de halogênio, de preferência Cl, Br;
R1 é como definido acima na fórmula (I);
R6 é como definido acima na fórmula (I);
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 23/72
22/53
R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima in formula (I). [00128] As quinoxalinonas (I) são preparadas por ciclização de (3) com um derivado de α-ceto ácido em um solvente, tal como, por exemplo, metanol, acetonitrila, dimetilformamida (DMF) ou tolueno, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo, mais preferivelmente a tem peratura de refluxo, por 1 a 36 horas.
Esquema 3 - Método B
R2 R1
R3^ A XNH
R4'”’ V s''nh2
R5 (3)
O
Figure BRPI0908406B1_D0009
R1
I
Figure BRPI0908406B1_D0010
Brominação
R2 I R1 1
R3... X Λ „-O
ΓΙΪ
R4' T N 'Br
R5 (6)
(5)
Figure BRPI0908406B1_D0011
[00129] Este método é particularmente adequado para compostos de fórmula (I), em que:
Rx é Hal, ORe (em que Re é hidrogênio, alquila inferior);
Hal é um átomo de halogênio, de preferência Cl, Br;
R1 é como definido acima na fórmula (I);
R6 é como definido acima na fórmula (I);
R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima in formula (I).
[00130] As hidroxiquinoxalinonas (5) são obtidas por ciclização de (3) com, por exemplo, derivados de cloro(oxo)acetato na presença de pelo menos um equivalente de uma base, uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio ou potássio, carbonato de césio, ou uma base orgânica, tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina, em um solvente inerte, tal como, por exemplo, diclorometano, acetonitrila, DMF, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo, por 1 a 24 horas.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 24/72
23/53 [00131] Os bromo derivados (6) são preparados por bromação de (5) usando um agente de bromação, tal como POBr3, em um solvente inerte, tal como 1,2-dicloroetano, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo, mais preferivelmente à temperatura de refluxo por 1 a 24 horas.
[00132] As quinoxalinonas (I) são preparadas por reação dos bromo compostos (6) com derivados de ácido borônico ou seus ésteres, na presença de uma base, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e um catalisador, tal como cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II), em um solvente inerte, tal como dimetilformamida ou tolueno, a uma temperatura entre 20°C e o refluxo, mais preferivelmente à temperatura de refluxo, por 1 a 24 horas.
[00133] Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem, contudo, limitá-la. Os materiais de partida usados são produtos conhecidos ou produtos preparados de acordo com procedimentos conhecidos. As percentagens estão expressas em peso, a menos que de outra forma mencionado.
[00134] Os compostos foram caracterizados especialmente via as técnicas de análise a seguir.
[00135] Os espectros de RMN foram obtidos usando um espectrômetro de RMN Bruker Avance DPX 300 MHz.
[00136] As massas foram determinadas por HPLC acoplada a um detector de massas Agilent Série 1100. Os pontos de fusão (p.f.) foram medidos em um bloco da Stuart Scientific.
Exemplos:
Exemplo 1: M-(2,2-difluoretil)-2-nitroanilina
Figure BRPI0908406B1_D0012
Figure BRPI0908406B1_D0013
[00137] 2 ml (19 mM) de 2-Cloronitrobenzeno e 2,7 ml (36 mM) de
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 25/72
24/53
2,2-difluoretil amina em 2 ml de acetonitrila foram refluxados com agitação por 24 horas. Água foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo para dar 3,65 g de M-(2,2-difluoretil)-2-nitroanilina como um sólido laranja. Rendimento: 95%.
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 3,96(m,2H), 6,30(tt,1H), 6,82(t,1H), 7,29(d,1H), 7,62(t,1H), 8,13(d,1H), 8,27(t,1H) [00138] Os compostos a seguir foram obtidos usando o mesmo procedimento que aquele do Exemplo 1.
Exemplo 1-2: M-etil-2-nitroanilina
Figure BRPI0908406B1_D0014
C8H10N2O2 = 166,18 Espectrometria de massas M+1 =
167,1
Exemplo 1-3: M-ciclopropil-2-nitroanilina
Figure BRPI0908406B1_D0015
C9H10N2O2 = 178,19 Espectrometria de massas M+1 =
179,0
Exemplo 1,4: M-butil-2-nitroanilina
Figure BRPI0908406B1_D0016
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm):
0,94(t,3H),
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 26/72
25/53
1,41(m,2H), 1,63(m,2H), 3,35 (m,2H), 6,69(t,1H), 7,08(d,1H),
7,55(t,1H), 8,06(d,1H), 8,13(m,1H)
Exemplo 1,5: M-etil-4,5-diflúor-2-nitroanilina
Figure BRPI0908406B1_D0017
RMN 1H (300 MHz/CDCh) δ (ppm): 1,31(t,3H), 3,23(m,2H),
6,54(m,1H), 7,94(m,2H)
Exemplo 1,6: M-etil-5-metil-2-nitroanilina
Figure BRPI0908406B1_D0018
C9H12N2O2 = 180,20 Espectrometria de massas M+1 =
181,1
p.f.: 45°C
Exemplo 1,7: M-etil-3-flúor-2-nitroanilina
Figure BRPI0908406B1_D0019
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1, 19(t,3H),
3,29(q,2H), 6,56(m,1H), 6,78(d,1H), 7,19(m,1H), 7,43(m,1H)
Exemplo 2: M-(2,2-difluoretil)benzeno-1,2-diamina
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 27/72
26/53
Figure BRPI0908406B1_D0020
Figure BRPI0908406B1_D0021
[00139] A uma solução de 3,6 g (18 mM) de M-(2,2-difluoretil)-2nitroanilina em 25 ml de metanol, foram adicionados 470 mg de paládio sobre carvão a 5%. A mistura reacional foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio, à pressão ambiente e temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado em Celite e o filtrado foi evaporado a vácuo para dar 3 g de M-(2,2-difluoretil)benzeno-
1,2-diamina como um óleo. Rendimento: 97,5%.
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 3,48(m,2H), 4,56(s,2H), 4,80(t,1H), 6,15(tt,1H), 6,56(m,4H) [00140] Os compostos a seguir foram obtidos usando o mesmo procedimento que aquele do Exemplo 2.
Exemplo 2-2: M-etilbenzeno-1,2-diamina
Figure BRPI0908406B1_D0022
C8H12N2 = 136,19 Espectrometria de massas M+1 = 137,2
Exemplo 2-3: M-ciclopropilbenzeno-1,2-diamina
Figure BRPI0908406B1_D0023
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,27(m,2H),
0,59(m,2H), 2,21(m,1H), 4,33(s,2H), 4,88(s,1H), 6,39(m,3H),
6,68(d,1H)
Exemplo 2-4: M-butilbenzeno-1,2-diamina
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 28/72
27/53
Figure BRPI0908406B1_D0024
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,94(t,3H),
1,44(m,2H), 1,60(m,2H), 3,02 (m,2H), 4,31(m,1H), 4,49(s,2H),
6,43(m,2H), 6,53(m,2H
Exemplo 2-5: M-etil-4,5-difluorbenzeno-1,2-diamina ^CH3 XCn..
RMN 1H (300 MHz/CDCl3) δ (ppm): 1,22(t,3H), 2,98(q,2H),
3,13(m,2H) 6,37(m,1H), 6,49(m,1H), 7,19(s,1H)
Exemplo 2-6: M2-etil-4-metilbenzeno-1,2-diamina
Figure BRPI0908406B1_D0025
C9H14N2 = 150,22 Espectrometria de massas M+1 = 151,1
Exemplo 2-7: M1-etil-3-fluorbenzeno-1,2-diamina
Figure BRPI0908406B1_D0026
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,22(t,3H),
3,07(m,2H), 4,45(s,2H), 4,72(m,1H), 6,28(1H), 6,50(m,2H)
Método A
Exemplo 3: 1-(2,2-difluoretil)-3-fenil-quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 29/72
28/53
Figure BRPI0908406B1_D0027
F
Figure BRPI0908406B1_D0028
[00141] A uma solução de 400 mg (2,32 mM) de M-(2,2-difluoretil) benzeno-1,2-diamina em 7 ml de metanol foram adicionados 349 mg (2,32 mM) de ácido 2-Oxo-2-fenilacético. A mistura foi refluxada por 3 horas e o solvente foi então removido a vácuo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando diclorometano /ciclo-hexano como eluente, para dar 231,8 mg de 1-(2,2-difluoretil)-3fenil-quinoxalin-2(1H)-ona como um sólido bege pálido. Rendimento: 35%.
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 4,87(td,2H), 6,44(tt,1H), 7,46(m,1H) 7,55(m,3H), 7,68(t,1H), 7,76(d,1H), 7,92(d,1H), 8,25(m,2H)
p.f.: 85-88°C
C16H12F2N2O = 286,28 Espectrometria de massas M+1 =
287,1
Exemplo 3-2: 3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoretil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0029
Figure BRPI0908406B1_D0030
F
Figure BRPI0908406B1_D0031
[00142] A uma solução de 400 mg (2,32 mM) de M-(2,2-difluoretil) benzeno-1,2-diamina em 7 ml de metanol foram adicionados 428 mg (2,32 mM) de ácido 4-cloro-a-oxo-benzenoacético. A mistura foi refluxada por 3 horas. Um sólido foi filtrado, lavado e seco a vácuo para dar 236 mg de 3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoretil) quinoxalin-2(1H)-ona Rendimento: 32%.
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 30/72
29/53
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 4,85(td,2H),
6,43(tt,1H), 7,46(t,1H), 7,59(d,2H), 7,70(t,1H), 7,77(d,1H), 7,92(d,1H), 8,31(d,2H)
p.f.: 133-136°C [00143] Os compostos a seguir foram obtidos usando-se o mesmo procedimento ou um procedimento similar àquele usado no Exemplo 3 ou 3-2.
Exemplo 3-3: 3-(4-clorofenil)-1-ciclopropil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0032
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,91(m,3H),
1,35(m,2H), 3,09(m,1H), 7,41(t,1H), 7,57(d,2H), 7,67(t,1H), 7,87(m,2H), 8,27(d,2H)
p.f.: 102-105°C
Exemplo 3-4: 1-butil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0033
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,96(t,3H),
1,46(m,2H), 1,68(m,2H), 4,31(t,2H), 7,34(m,3H), 7,66(m,2H),
7,92(d,1H), 8,39(t,2H)
Exemplo 3-5: 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 31/72
30/53
Figure BRPI0908406B1_D0034
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 4,94(q,2H),
7,10(t,2H), 7,29(d,1H), 7,36(t,1h), 7,53(t,1h), 7,88(d,1H), 8,35(m,2H)
C16H10F4N2O = 322,26 Espectrometria de massas M+1 = 324,0
Exemplo 3-6: 1,3-dietil-5-flúor-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0035
C12H13FN2O = 220,24 Espectrometria de massas M+1 =
221,1
Exemplo 3-7: 1-etil-7-metil-3-propil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0036
C14H18N2O = 230,31 Espectrometria de massas M+1 =
231,0
Exemplo 3-8: 1-etil-3-butil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0037
C14H18N2O = 230,31 Espectrometria de massas M+1 =
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 32/72
31/53
231,1
Exemplo 3-9: 1-etil-6,7-diflúor-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0038
RMN 1H (300 MHz/CDCh) δ (ppm): 1,34(t,3H), 4,23(q,2H), 7,08(m,3H), 7,66(t,1H), 8,34(m,2H)
p.f.: 116-118°C
Exemplo 3-10: 1-etil-6,7-diflúor-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0039
RMN 1H (300 MHz/CDCls) δ (ppm): 1,34(t,3H,) 4,25(q,2H),
7,04(m,1H), 7,36(d,2H), 7,70(t,1H), 8,27(d,2H)
p.f.: 135-137°C
Exemplo 3-11: 1-ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0040
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 0,97(m,2H),
1,40(m,2H), 3,17(m,1H), 7,45(t,1H), 7,57(m,3H), 7,70(t,1H), 7,92(t,2H), 8,24(m,2H)
p.f.: 102-105°C
Exemplo 3-12: 1-etil-3-furan-2-il-quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 33/72
32/53
Figure BRPI0908406B1_D0041
Figure BRPI0908406B1_D0042
C14H12N2O2 = 240,26 Espectrometria de massas M+1 =
241,1
Exemplo 3-13: 1-etil-5-flúor-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0043
Figure BRPI0908406B1_D0044
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,28(t,3H),
4,31(q,2H), 7,25(t,1H), 7,33(t,2H), 7,48(d,1H), 7,65(m,1H), 8,38(m,2H)
Exemplo 3-14 1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)ona
Figure BRPI0908406B1_D0045
C17H13FN2O = 280,30 Espectrometria de massas M+1 =
281,1
p.f.: 179-182°C
Exemplo 3-15: 1-butil-3-(4-clorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0046
Figure BRPI0908406B1_D0047
Cl
C18H17ClN2O = 312,80 Espectrometria de massas M+1 =
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 34/72
33/53
313,0
p.f.: 99-102°C
Exemplo 3-16: 1-butil-3-fenil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0048
C18H18N2O = 278,35 Espectrometria de massas M+1 = 279,0
p.f.: 40-43-°C
Exemplo 3-17: 3-(4-clorobenzil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0049
C17H15ClN2O = 298,77 Espectrometria de massas M+1 =
299,1
Exemplo 3-18: 3-(4-clorofenil)-1-(2,2,2-trifluoretil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0050
C16H10CF3N2O = 338,72 Espectrometria de massas M+1 =
339,0
Exemplo 3-19: 3-fenil-1-(2,2,2-trifluoretil)quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 35/72
34/53
Figure BRPI0908406B1_D0051
C16H11F3N2O = 304,27 Espectrometria de massas M+1 =
305,1
Exemplo 3-20: 1-(2,2,2-trifluoretil)-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0052
C17H10F6N2O = 372,27 Espectrometria de massas M+1 =
373,0
Exemplo 3-21: 1-ciclopropilmetil-3-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0053
C14H16N2O = 228,29 Espectrometria de massas M+1 =
229,0
Exemplo 3-22: 1-etil-3-isopropil-7-metil-quinoxalin-2(1H)-ona r
Figure BRPI0908406B1_D0054
C14H18N2O = 230,31 Espectrometria de massas M+1 =
231,0
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 36/72
35/53
Exemplo 3-23: 1-etil-5-flúor-3-isobutil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0055
F
C14H17FN2O = 248,30 Espectrometria de massas M+1 =
249,1
Exemplo 3-24: 1,3-dietil-6,7-diflúor-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0056
C12H12F2N2O = 238,23 Espectrometria de massas M+1 =
239,1
p.f.: 117-119°C
Exemplo 3-25: 1-(2,2-difluoretil)-3-etilquinoxalin-2(1H)-ona
F
Figure BRPI0908406B1_D0057
C12H12F2N2O = 238,23 Espectrometria de massas M+1 =
239,1
Exemplo 3-26: 1,3-dietil-5-fluorquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0058
C12H13FN2O = 220,24 Espectrometria de massas M+1 =
221,1
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 37/72
36/53
Exemplo 3-27: 1,3-dietil-7-metilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0059
C13H16N2O = 216,28 Espectrometria de massas M+1 =
217,1
Exemplo 3-28: 1-etil-5-flúor-3-propilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0060
C13H15FN2O = 234,27 Espectrometria de massas M+1 =
235,1
Exemplo 3-29: 1-butil-3-etilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0061
C14H18N2O = 230,31 Espectrometria de massas M+1 =
231,1
p.f.: 48-51°C
Exemplo 3-30: 3-butil-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0062
C14H18N2O = 230,31 Espectrometria de massas M+1 =
231,1
Exemplo 3-31: 1-etil-3-isobutil-7-metilquinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 38/72
37/53
Figure BRPI0908406B1_D0063
C15H20N2O = 244,33 Espectrometria de massas M+1 =
245,1
Exemplo 3-32: 1-ciclopropil-3-propilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0064
C14H16N2O = 228,29 Espectrometria de massas M+1 =
229,1
p.f.: 72-75°C
Exemplo 3-33: 1-ciclopropil-3-etilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0065
C13H14N2O = 214,26 Espectrometria de massas M+1 =
215,1
p.f.: 77-80°C
Exemplo 3-34: 1-(2,2-difluoretil)-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 39/72
38/53
F
Figure BRPI0908406B1_D0066
C16H11F3N2O = 304,27 Espectrometria de massas M+1 =
305,1
p.f.: 151-154°C
Exemplo 3-35: 3-(4-clorofenil)-1-etil-5-fluorquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0067
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,29(t,3H),
4,35(s,2H), 7,29(t,1H), 7,48(d,1H), 7,61(s,1H), 7,69(m,1H), 8,33(d,2H)
Método B
Exemplo 4: 1-etil-1,4-di-hidroquinoxalina-2,3-diona
Figure BRPI0908406B1_D0068
Figure BRPI0908406B1_D0069
[00144] A 12 g (88,1 mmols) de N-etilbenzeno-1,2-diamina em 150 ml de metanol foram adicionados em gotas 8,1 g (92,5 mM) de cloreto de oxalila. A mistura exotérmica atingiu 55°C e solidificou. A mistura foi aquecida a 130°C por 2 horas. O sólido roxo formado foi filtrado e lavado com isopropanol para dar 1-etil-1,4-di-hidroquinoxalina-2,3-diona como um sólido (7,2g). Rendimento: 43%.
C10H10N2O2 = 190,20 Espectrometria de massas M-1 =
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 40/72
39/53
189,1
Exemplo 5: 3-bromo-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0070
Figure BRPI0908406B1_D0071
O
Br [00145] A 2 g (10,5 mM) de 1-etil-1,4-di-hidroquinoxalina-2,3-diona em 20 ml de dicloroetano foram adicionados em gotas 3,16 g (11,0 mM) de POBr3. A mistura reacional foi refluxada com agitação por 2 horas e em seguida tratada com gelo e uma solução aquosa de carbonato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com diclorometano, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 1,4 g de 3-bromo-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 53%.
CwH9BrN2O = 253,1 Espectrometria de massas M-1 = 252,9 Exemplo 6: 3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0072
+
OH I
Figure BRPI0908406B1_D0073
Cl
Figure BRPI0908406B1_D0074
[00146] A 200 mg (0,79 mM) de 3-bromo-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona e 27,7 mg (0,04 mM) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) em 1 ml de dimetilformamida foram adicionados em uma atmosfera de nitrogênio 185,3 mg (1,185 mM) de ácido 4-clorofenilborônico e 0,8 ml (1,6 mM) de uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M. A mistura reacional foi aquecida até 90°C e agitada por 30 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, e concentrada. O composto foi purificado através de um tampão de sílica eluindo com diclorometano, que deu, depois de evap
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 41/72
40/53 oração, 132 mg de 3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalina-2(1H)-ona como um sólido. Rendimento: 59%.
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,35(t,3H),
4,42(q,2H), 7,49(m,1H), 7,62(d,2H), 7,73(d,2H), 7,99(d,1H), 8,37(d,2H)
C16H13ClN2O = 284,74 Espectrometria de massas M+1 = 285,0
p.f.: 138-140°C [00147] Este composto também foi preparado usando o método A.
[00148] Os compostos a seguir foram obtidos usando o mesmo procedimento que aquele do Exemplo 6.
Exemplo 6-2: 3-(2-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0075
C16H13ClN2O = 284,74 Espectrometria de massas M+1 =
285,1
Exemplo 6-3: 1-etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0076
C16H13FN2O = 268,29 Espectrometria de massas M+1 =
269,1
p.f.: 110-115°C
Exemplo 6-4: 1-etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 42/72
41/53 ch3
Figure BRPI0908406B1_D0077
C17H16N2O = 264,32 Espectrometria de massas M+1 =
265,1
Exemplo 6-5: 1-etil-3-(4-flúor-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0078
C17H15FN2O = 282,31 Espectrometria de massas M+1 =
283,1
Exemplo 6-6: 1-etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0079
Figure BRPI0908406B1_D0080
C17H15ClN2O = 298,77 Espectrometria de massas
M+1
299,1
Exemplo 6-7: 1-etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0081
M+1
C17H13F3N2O = 318,29 Espectrometria de massas
319,1
Exemplo 6-8: 1-etil-3-(4-metanossulfonil-fenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 43/72
42/53
Figure BRPI0908406B1_D0082
C17H16N2O3S = 328,39 Espectrometria de massas M+1 =
329,1
Exemplo 6-9: 3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0083
C16H16N4O3 = 312,33 Espectrometria de massas M+1 =
313,0
Exemplo 6-10: 1-etil-3-(4-etilfenil)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0084
Figure BRPI0908406B1_D0085
C18H18N2O = 278,35 Espectrometria de massas M+1 =
279,1
Exemplo 6-11: 1-etil-3-furan-3-il-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0086
Figure BRPI0908406B1_D0087
Figure BRPI0908406B1_D0088
C14H12N2O2 = 240,26 Espectrometria de massas M+1 =
241,1
Exemplo 6-12: 3-(3,4-dimetoxifenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 44/72
43/53
Figure BRPI0908406B1_D0089
C18H18N2O3 = 310,35 Espectrometria de massas M+1 =
311,1
Exemplo 6-13: ácido 4-(4-etil-3-oxo-3,4-di-hidro-quinoxalin-2-il)benzoico
Figure BRPI0908406B1_D0090
C17H14N2O3 = 294,3 Espectrometria de massas M+1 = 295,1
Exemplo 6-14: 1-etil-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0091
C14H14N4O= 254,29 Espectrometria de massas M+1 = 255,1
Exemplo 6-15: 3-(3-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0092
C14H13ClN2O= 284,74 Espectrometria de massas M+1 =
285,0
Exemplo 6-16: 1-etil-3-piridin-3-il-quinoxalin-2(1 H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 45/72
44/53
Figure BRPI0908406B1_D0093
N
Ci5Hi3N3O= 251,29 Espectrometria de massas M+1 = 252,1
Exemplo 6-17: 3-(2,5-difluorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0094
Figure BRPI0908406B1_D0095
C1ôH12F2N2O= 286,28 Espectrometria de massas M+1 =
287,1
Exemplo 6-18: 1-etil-3-(1H-indol-6-il)quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0096
C18H15N3O = 289,33 Espectrometria de massas M+1 =
290,1
Exemplo 6-19: 1-etil-3-(1H-indol-5-il)quinoxalin-2(1H)-ona ^CH3
Figure BRPI0908406B1_D0097
C18H15N3O = 289,33 Espectrometria de massas M+1 =
290,1
Exemplo 6-20: 1-etil-3-(4-metilbenzil)quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 46/72
45/53
Figure BRPI0908406B1_D0098
C18H18N2O = 278,35 Espectrometria de massas M+1 =
279,1
Exemplo 6-21: 1-etil-3-(4-morpholin-4-ilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0099
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,30(t,3H)
2,40(s,2H) 3,55(s,4H) 3,67(t,2H) 4,37(q,2H) 7,46(m,3H) 7,68(d,2H) 7,90(d,1H) 8,24(d,2H)
Exemplo 6-22: 3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-etilquinoxalin2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0100
C18H16N2O3 = 308,33 Espectrometria de massas M+1 =
309,1
Exemplo 6-23: 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0101
C17H14N2O3 = 294,30 Espectrometria de massas M+1 =
295,1
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 47/72
46/53
Exemplo 6-24: 1-etil-3-benzilquinoxalin-2(1 H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0102
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,23(t,3H),
4,18(s,2H), 4,27(q,2H), 7,15-7,40(m,6H), 7,60(d,2H), 7,80(d,1H)
Exemplo 7: 1-etil-3-metil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0103
Figure BRPI0908406B1_D0104
[00149] 5,4 g (39,6 mM) de N-etilbenzeno-1,2-diamina e 2,76 ml (39,6 mM) de ácido 2-oxopropanoico em 200 ml de metanol foram refluxados por 8 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando diclorometano, seguido de diclorometano/dimetilcetona (95/5) como eluente para dar 4,2 g de 1-etil-3-metil-quinoxalin-2(1H)-ona como um sólido amarelo. Rendimento: 56,7%.
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,24(t,3H), 2,45(s,3H), 4,25(q,2H), 7,34(m,1H), 7,59(d,2H), 7,75(d,1H) Exemplo 8: 3-(bromometil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0105
Figure BRPI0908406B1_D0106
Br [00150] 4,2 g (22,3 mM) de 1-etil-3-metil-quinoxalin-2(1H)-ona, 3,97 g (22,3 mM) de N-bromossuccinimida e 53,3 mg de benzoilperóxido em 220 ml de tetracloreto de carbono foram refluxados por 4 horas. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 48/72
47/53 foi ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel, usando diclorometano/ciclo-hexano (70/30) como eluente para dar um sólido, que foi recuperado em metilterbutilóxido. Depois de filtração, 2,4 g de 3-(bromometil)-1-etil-quinoxalin-2(1H)-ona foram obtidos como um sólido castanho. Rendimento: 40,3%.
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,26(t,3H), 4,29(q,2H), 4,67(s,2H), 7,42(m,1H), 7,67(m,2H), 7,85(d,1H) Exemplo 9: 1-etil-3-{[(4-metilfenil)tio]metil}quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0107
Br
Figure BRPI0908406B1_D0108
SH
Figure BRPI0908406B1_D0109
[00151] 162,7 mg (1,3 mM) de 4-metiltiofenol foram adicionados a
480,6 pl (1,3 mM) de etilato de sódio a 21% em etanol. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, e o solvente foi então removido a vácuo. 350 mg (1,3 mM) de 3-(bromometil)-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona em 3 ml de acetonitrila foram então adicionados e a mistura reacional foi mantida com agitação por 20 horas à temperatura ambiente. A água foi despejada e o precipitado foi filtrado e lavado com água para dar 370 mg de 1-etil-3-{[(4metilfenil)tio]metil}quinoxalin-2(1H)-ona. Rendimento: 91%.
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 1,25(t,3H), 2,26(s,3H), 4,29(m,4H), 7,14(m,2H), 7,36(m,3H), 7,62(m,2H),
7,76(m,1H)
C18H18N2OS = 310,41 Espectrometria de massas M+1 =
311,1
Exemplo 10: 1-etil-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 49/72
48/53
Figure BRPI0908406B1_D0110
Figure BRPI0908406B1_D0111
[00152] A 280 mg (0,90 mM) de 1-etil-3-{[(4-metilfenil)tio]metil} quinoxalin-2(1H)-ona e 75,8 mg (0,90mM) em uma mistura de 6 ml de THF/água (50/50) foram adicionados aos poucos 1,1 g (1,8 mM) de oxônio. A mistura reacional foi mantida em agitação por 30 minutos e água foi adicionada. Um precipitado foi filtrado e lavado vigorosamente com água para dar, depois de secagem, 154 mg de 1-etil-3-{[(4metilfenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1H)-ona como um sólido. Rendimento: 50%.
C18H18N2O3S = 342,41
Espectrometria de massas M+1 = 343,1 [00153] Os compostos a seguir foram obtidos usando o mesmo procedimento que aquele do Exemplo 10.
Exemplo 10-2: 3-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-metil-quinoxalin-2(1H)ona
Figure BRPI0908406B1_D0112
Cl
RMN 1H (300 MHz/DMSO-d6) δ (ppm): 3,62(s,3H), 4,98(s,2H), 7,43(t,1H), 7,56-7,69(m,3H), 7,72-7,74(dd,2H), 7,837,86(dd,2H)
C16H13ClN2OsS = 348,80 Espectrometria de massas M+1 =
349,1
Exemplo 10-3: 1-etil-3-{[(4-metoxifenil)sulfonil]metil}quinoxalin-2(1H)ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 50/72
49/53
Figure BRPI0908406B1_D0113
C18H18N2O4S = 358,41 Espectrometria de massas M+1 =
359,0
Exemplo 10-4: 1-metil-3-[(fenilsulfonil)metil]quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0114
C16H14N2O3S = 314,36 Espectrometria de massas M+1 =
315,1
Exemplo 10-5: 1-etil-3-[(fenilsulfonil)metil]quinoxalin-2(1H)-ona
Figure BRPI0908406B1_D0115
C18H16N2O3S = 328,39 Espectrometria de massas M+1 =
329,1
Exemplo 10-6: 3-{[(4-clorobenzil)sulfonil]metil}-1-etilquinoxalin-2(1H)ona
Figure BRPI0908406B1_D0116
Cl
C18H17ClN2O3S = 376,86 Espectrometria de massas M+1 =
377,0
Exemplo 10-7: 3-[(benzilsulfonil)metil]-1-etilquinoxalin-2(1H)-ona
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 51/72
50/53
Figure BRPI0908406B1_D0117
C18H18N2O3S = 342,41 Espectrometria de massas M+1 =
343,1
ENSAIOS BIOLÓGICOS [00154] As células INS-1 foram selecionadas para avaliar os compostos da presente invenção quanto a sua resposta superior à glicose e outros secretagogos de insulina fisiológicos e farmacológicos. Cultura de células INS-1 pancreáticas [00155] Células INS-1 foram cultivadas em meio completo, RPMI1640 contendo 1mM de piruvato de sódio, 50μΜ de 2mercaptoetanol, 2mM de glutamina, 10mM de HEPES, 100IU/mL de penicilina, e 100μg/mL de estreptomicina (CM), suplementado com 10mM de glicose, e 10% (vol/vol) de soro de bezerro fetal inativado com calor (FCS), como descrito por Asfari e outros (Endocrinology 130: 167-178, 1992).
Ensaio de secreção de insulina [00156] Células INS-1 foram plaqueadas e cultivadas em placas de 48 poços. Depois de 2 dias de cultura, o meio foi removido e as células foram cultivadas por 24 horas com uma troca de meio para 5mM de glicose, 1% de FCS. As células foram então lavadas com o tampão Bicarbonato HEPES de Krebs-Ringer (KRBH; 135mM de NaCl; 3,6mM de KCl; 5mM de NaHCO3; 0,5mM de NaH2PO4; 0,5mM de MgCl2; 1,5mM de CaCl2 e 10mM de HEPES; pH 7,4) 0,1% de BSA contendo 2,8mM de glicose e pré-incubadas por 30 minutos a 37°C no mesmo tampão. As células foram então lavadas duas vezes e incubadas por 1 hora em KRBH 0,1% de BSA contendo 4,2mM de glicose e diferentes concentrações da molécula testada. A concentração de insulina nos sobrenadantes coletados foi medida com ELISA usando anticorpo para
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 52/72
51/53 insulina de rato (Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref. 10-1145-01).
[00157] Os resultados da secreção de insulina estão expressos em % de controle (glicose 4,2mM).
Secreção de insulina em células INS-1 (glicose a 4,2 mM)
Exemplo % de controle a 10 pM de composto % de controle a 50 pM de composto
6 325 495
6-3 316 423
6-4 305 391
6-7 221 466
3-2 540 666
6-5 287 325
3-11 371 468
Secreção de insulina em ilhotas de rato N0STZ diabéticos.
Materiais e Métodos.
Isolamento de ilhotas e tratamentos.
[00158] Ratos machos N0STZ (PORTHA e outros, 1974) de 14 ± 3 semanas sem jejum (Charles Rivers-Domaine des Oncins, l'Arbresle, França) foram anestesiados com pentobarbital sódico (Nembutal®: 45 mg/kg em 5 ml/kg administrados por via intraperitoneal) e a temperatura do corpo foi mantida com uma lâmpada térmica.
[00159] Ilhotas de Langerhans de pâncreas de rato foram isoladas do pâncreas de 8 ratos por digestão com colagenase P (Boehringer, Meylan, França). As ilhotas foram purificadas por sedimentação em solução salina equilibrada de Hanks [NaCl (137mM); KCl (5,36 mM); MgSO4, 7 H2O (0,81 mM); Na2HPO4, 12 H2O (0,34 mM); KH2PO4 (0,44 mM); CaCl2, 2 H2O (1,26 mM); NaHCO3 (4,17 mM)] seguido de separação por gradiente de Ficoll. As ilhotas foram então manualmente selecionadas sob um microscópio estereoscópico e bateladas de 3 il
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 53/72
52/53 hotas foram incubadas por 90 minutos a 37°C com agitação contínua em uma condição umidificada (95% O2, 5% CO2) em 1 ml de solução de Krebs/Hepes pH 7 [NaCl (115 mM), NaHCO3 (24 mM), KCl (5 mM), MgCl2 (1 mM), CaCl2, 2 H2O (1mM), 0,2 % de albumina sérica bovina (Fração V, livre de ácidos graxos, Boehringer, Mannheim), 10 mM de Hepes] contendo a concentração necessária de glicose ou do composto. Os compostos foram dissolvidos em soluções de estoque de DMSO 2,10-2M. Eles foram então diluídos até a concentração necessária no tampão de Krebs/Hepes contendo a concentração necessária de glicose.
[00160] Ao final da incubação, o meio foi recolhido e os níveis de insulina foram medidos usando ELISA (EUROBIO, Courtaboeuf, França).
Tabela - Efeito dose resposta dos compostos na secreção de insulina em ilhotas de ratos N0STZ diabéticos.
Glicose 2,8 mM Glicose 8 mM
Exemplo 0 10-4 0 10-7 10-6 10-5 10-4
(M)
100 ± 100 ± 126 ± 124 ± 226 ± 413 ±
6 13 94 ± 17 9 9 8 12 7
100 ± 114 ± 100 ± 133 ± 135 ± 168 ± 440 ±
6-3 13 17 9 8 11 9 8
[00161] As ilhotas foram se ecionadas manualmente e incubadas na
presença de concentrações crescentes dos compostos na presença de glicose a 2,8 ou 8 mM. Ao final da incubação, o meio foi recolhido e os níveis de insulina foram medidos usando o método ELISA. Os resultados estão expressos com % de controle de glicose (2,8 ou 8 mM) e representam a média ± SEM.
[00162] Nas ilhotas isoladas de ratos N0STZ diabéticos, os compostos não apresentam qualquer efeito na presença de uma concentração
Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 54/72
53/53 baixa e não estimulante de glicose (2,8 mM), e até mesmo a uma concentração alta (10-4 M), mas potencializaram a secreção de insulina em resposta a 8 mM de glicose, uma concentração estimulante de glicose. Esses resultados mostram que o efeito dos compostos na secreção de insulina é dependente do nível de glicose e sugerem que um tratamento com esses compostos devem evitar o risco de hipoglicemia.

Claims (7)

    REIVINDICAÇÕES
  1. (1) na qual:
    R2, R3, R4, R5 são hidrogênio;
    Hal é um átomo de halogênio, de preferência, Cl ou Br;
    com uma amina R1-NH2, em que R1 é etila, ciclopropila ou CH2CHF2, na presença de uma base, em um solvente inerte, para ob-
    ter um composto de fórmula (2): R1 1 NH R3 R2 R4 R5 NO2
    1 -etil-3-(4-cloro-2-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    1 -etil-3-(4-trifluorometilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona,
    1 -etil-3-(4-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona,
    1 -etil-3-(4-fluorofenil)quinoxalin-2(1 H)-ona,
    1 -etil-3-(4-flúor-2-metilfenil)quinoxalin-2(1 H)-ona,
    1 -ciclopropil-3-fenilquinoxalin-2(1 H)-ona,
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos seguintes compostos:
  2. (2)
    d) reduzir o composto de fórmula (2) com um metal, tal co- mo Zn, Sn ou Fe, ou um metal em baixo estado de oxidação, tal como cloreto de Sn(II), em ácidos; ou por hidrogenação catalítica com catali sadores metálicos, tais como Pd, Pt, Ni, de preferência, Pd sobre car vão ou níquel de Raney, em solventes, para obter um composto de fórmula (3):
    Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 58/72
    2/6 (2)
    b) reduzir o composto de fórmula (2) com um metal, tal co mo Zn, Sn ou Fe, ou um metal em baixo estado de oxidação, tal como cloreto de Sn(II), em ácidos; ou por hidrogenação catalítica com catali sadores metálicos, tais como Pd, Pt, Ni, de preferência, Pd sobre carvão ou níquel de Raney, em solventes, para obter um composto de fórmula (3):
    2. Processo para a preparação dos compostos, como defi- nidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a) reagir um composto de fórmula (1):
    na qual:
    R2, R3, R4, R5 são hidrogênio;
    Hal é um átomo de halogênio, de preferência, Cl ou Br;
    com uma amina R1-NH2, em que R1 é etila, ciclopropila ou CH2CHF2, na presença de uma base, em um solvente inerte, para obter um composto de fórmula (2):
    Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 56/72
  3. 3. Processo para a preparação dos compostos, como defi- nidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a) reagir um composto de fórmula (1):
    3/6 drogênio ou alquila inferior;
    em um solvente, para obter um composto de fórmula (I).
    (3) na qual:
    R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima;
    c) reagir o composto de fórmula (3) com um derivado de um α-cetoácido da seguinte fórmula
    O
    O na qual:
    R6 é fenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-metilfenila, 4trifluorometilfenila ou 4-fluoro-2-metilfenila;
    Rx é Hal, como definido acima, ou ORe, em que Re é hi
    Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 57/72
    3-(4-clorofenil)-1-(2,2-difluoretil)quinoxalin-2(1 H)-ona, 3-(4-clorofenil)-1-etil-quinoxalin-2(1 H)-ona,
  4. 4. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de patologias associadas à hiperglicemia.
    4/6 (3) na qual:
    R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima;
    e) reagir o composto de fórmula (3) com um composto da seguinte fórmula:
    O
    O na qual Rx é como definido na reivindicação 2, na presença de uma base, em um solvente inerte para obter o composto de fórmula (5):
    na qual:
    R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima;
    f) reagir o composto de fórmula (5) com um agente de bromação, tal como POBr3, em um solvente inerte, para dar o composto de fórmula (6):
    Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 59/72
  5. 5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento que induz secreção de insulina em resposta à concentração de glicose.
    5/6 na qual:
    R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima;
    g) reagir o composto de fórmula (6) com derivados de ácido borônico ou seus ésteres, na presença de uma base e um catalisador, tal como cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II), em um solvente inerte, para obter um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1.
  6. 6/6
    6. Uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento adequado para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes, diabetes tipo II, patologias associadas a distúrbios metabólicos, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, que são aumentadas por hiperinsulinemia e hiperglicemia, dislipidemia, obesidade, doenças cardiovasculares, compreendendo aterosclerose, isquemia do miocárdio e doenças escolhidas de complicações microvasculares e macrovasculares relacionadas ao diabetes, cujas complicações incluem hipertensão arterial, aterosclerose, processos inflamatórios, microangiopatia, macroangiopatia, retinopatia e neuropatia, bem como para reduzir a hiperglicemia.
    Petição 870190012264, de 06/02/2019, pág. 60/72
  7. 7. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que contém pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
BRPI0908406A 2008-03-05 2009-01-15 Derivados de quinoxalinona, processo para a preparação dos mesmos, seu uso e composição farmacêutica BRPI0908406B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08004053 2008-03-05
EP08004053.8 2008-03-05
PCT/EP2009/000209 WO2009109258A1 (en) 2008-03-05 2009-01-15 Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0908406A2 BRPI0908406A2 (pt) 2015-08-11
BRPI0908406B1 true BRPI0908406B1 (pt) 2019-04-09
BRPI0908406B8 BRPI0908406B8 (pt) 2023-02-07

Family

ID=40547943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0908406A BRPI0908406B8 (pt) 2008-03-05 2009-01-15 Derivados de quinoxalinona, processo para a preparação dos mesmos, seu uso e composição farmacêutica

Country Status (18)

Country Link
US (2) US8415352B2 (pt)
EP (1) EP2247580B1 (pt)
JP (1) JP5618837B2 (pt)
KR (1) KR101637387B1 (pt)
CN (1) CN101952258B (pt)
AR (1) AR070797A1 (pt)
AU (1) AU2009221327B2 (pt)
BR (1) BRPI0908406B8 (pt)
CA (1) CA2717718C (pt)
DK (1) DK2247580T3 (pt)
EA (1) EA021904B1 (pt)
ES (1) ES2548583T3 (pt)
HU (1) HUE027811T2 (pt)
IL (1) IL207720A (pt)
MX (1) MX2010009576A (pt)
PT (1) PT2247580E (pt)
WO (1) WO2009109258A1 (pt)
ZA (1) ZA201007059B (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9296701B2 (en) 2012-04-24 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
CA2904641C (en) 2013-03-12 2021-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
WO2015058067A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
CN104628661A (zh) * 2015-02-05 2015-05-20 北京理工大学 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途
KR102723194B1 (ko) 2015-12-24 2024-10-28 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Cftr 조절제 및 이의 사용 방법
JP6938510B2 (ja) 2015-12-24 2021-09-22 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｃｆｔｒ制御因子及びこの使用方法
BR112018012934B1 (pt) * 2015-12-24 2023-11-07 The Regents Of The University Of California Reguladores cftr e métodos de uso dos mesmos
CN105769870A (zh) * 2016-04-09 2016-07-20 李曼 一种治疗糖尿病的药物
EP3518931A4 (en) 2016-09-27 2020-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD FOR TREATING CANCER WITH A COMBINATION OF DNA-DAMAGING SUBSTANCES AND DNA-PK INHIBITORS
AU2018321926B2 (en) 2017-08-24 2023-09-21 The Regents Of The University Of California Ocular pharmaceutical compositions
CN109796417A (zh) * 2019-01-14 2019-05-24 北京理工大学 一系列喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途
CN109793739A (zh) * 2019-01-14 2019-05-24 北京理工大学 一种喹喔啉酮衍生物的结构、制备方法及用途
CN114957222B (zh) * 2022-05-31 2023-08-15 内蒙古民族大学 化合物及其制备方法和用途
CN114907323B (zh) * 2022-05-31 2023-08-15 内蒙古民族大学 喹喔啉酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU410015A1 (pt) * 1971-06-22 1974-01-05
SU616955A1 (ru) * 1977-03-02 2006-12-27 Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им.А.М.Горького 2-(α-бромфенацил)-хиноксалон-3, проявляющий противовоспалительную активность
US4181724A (en) * 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals
FR2653430B1 (fr) 1989-10-23 1991-12-20 Pf Medicament Nouveaux derives de dihydro-1,2 oxo-2 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique.
BR9810456A (pt) 1997-06-27 2001-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto de sulfonamida, método para sua obtenção e seu uso farmacêutico
KR100588247B1 (ko) * 1997-09-01 2006-06-13 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 6,7-비대칭 이치환된 퀴녹살린카복실산 유도체와 이의부가염 및 이들의 제조방법
KR20010042298A (ko) 1998-03-31 2001-05-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 인자 Ｘａ 및 트롬빈과 같은 세린 프로테아제억제제로서의 퀴녹살리논
DE10343098A1 (de) 2003-09-18 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung
ES2290782T3 (es) * 2004-01-06 2008-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de (3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il-amino)-benzamida y compuestos aferentes como inhibidores de la glucogeno fosforilasa en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad.
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
WO2007135527A2 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR101637387B1 (ko) 2016-07-07
BRPI0908406B8 (pt) 2023-02-07
HUE027811T2 (en) 2016-11-28
ES2548583T3 (es) 2015-10-19
ZA201007059B (en) 2011-06-29
MX2010009576A (es) 2010-09-24
EP2247580A1 (en) 2010-11-10
AR070797A1 (es) 2010-05-05
EA201001407A1 (ru) 2011-06-30
IL207720A (en) 2014-12-31
WO2009109258A1 (en) 2009-09-11
EP2247580B1 (en) 2015-07-08
JP2011513343A (ja) 2011-04-28
CA2717718A1 (en) 2009-09-11
CN101952258A (zh) 2011-01-19
DK2247580T3 (en) 2015-10-05
IL207720A0 (en) 2010-12-30
JP5618837B2 (ja) 2014-11-05
PT2247580E (pt) 2015-10-19
EA021904B1 (ru) 2015-09-30
BRPI0908406A2 (pt) 2015-08-11
AU2009221327B2 (en) 2014-03-27
KR20100123899A (ko) 2010-11-25
CA2717718C (en) 2016-05-31
US20130123257A1 (en) 2013-05-16
US20110015194A1 (en) 2011-01-20
US8835634B2 (en) 2014-09-16
US8415352B2 (en) 2013-04-09
AU2009221327A1 (en) 2009-09-11
CN101952258B (zh) 2014-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0908406B1 (pt) Derivados de quinoxalinona, processo para a preparação dos mesmos, seu uso e composição farmacêutica
JP5530370B2 (ja) インスリン分泌刺激剤としてのピラジノン誘導体、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用
JP5735806B2 (ja) ピリドピラジノン誘導体インスリン分泌刺激剤、それらを得る方法および糖尿病を治療するためのそれらの使用
JP5498482B2 (ja) アリールピラジノン（ａｒｙｌｐｙｒａｚｉｎｏｎｅ）誘導体インスリン分泌刺激薬、それを得る方法、および糖尿病の治療のためのその使用
HK1153459A (en) Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
HK1153193A (en) Pyrazinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatmentof diabetes
HK1153385A (en) Pyridopyrazinones derivatives insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/04/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/04/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 15/01/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A RPI 2629 DE 25/05/2021, QUANTO AO ITEM (54) TITULO.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2809 DE 05-11-2024 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.