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BRPI0907903A2 - composto derivado de diazpan-2-ona e composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0907903A2
BRPI0907903A2 BRPI0907903-3A BRPI0907903A BRPI0907903A2 BR PI0907903 A2 BRPI0907903 A2 BR PI0907903A2 BR PI0907903 A BRPI0907903 A BR PI0907903A BR PI0907903 A2 BRPI0907903 A2 BR PI0907903A2
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BR
Brazil
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ethyl
diazepan
propyl
diphenyl
Prior art date
Application number
BRPI0907903-3A
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English (en)
Inventor
Mark Arnold Thomas Blaskovich
Peter Joseph Cassidy
Original Assignee
Mimetica Pty Ltd
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Publication date
Application filed by Mimetica Pty Ltd filed Critical Mimetica Pty Ltd
Publication of BRPI0907903A2 publication Critical patent/BRPI0907903A2/pt
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Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE DIAZEPAN-2-ONA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção fornece compostos de fórmula (I) que são úteis para modular a atividade biológica do receptor da melanocortina-5 (MC5R). Compostos desta invenção podem ser usados para tratar doenças e/ou condições nas quais a relação negativa de MC5R é benéfica. Tais doenças e/ou condições incluem, mas não estão limitadas a seborréia, dermatite seborréica, câncer, e doenças inflamatórias.

Description

“COMPOSTO DERIVADO DE DIAZEPAN-2-ONA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção se refere ao campo dos antagonistas do receptor de melanocortina-5. Em particular, a presente invenção se refere a uma família de 1,4- diazepan-2-onas e seus derivados que são antagonistas do receptor de melanocortina-5. A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo estes compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O receptor de melanocortina-5 (MC5R) é um receptor ligado a proteína-G (GPCR), que pertence à família dos receptores de melanocortina. Existem, até à data, cinco receptores de melanocortina que foram isolados e clonados: MCIR, MC2R, MC3R, MC4R e MC5R. os receptores de melanocortina participam em várias funções fisiológicas, fornecendo uma variedade de oportunidades de intervenção terapêutica em processos fisiológicos através de alteração (ou seja, um aumento ou diminuição estatisticamente significativo) ou modulação (por exemplo, regulação positiva ou regulação negativa) da atividade de sinalização do receptor de melanocortina. Revisões dos receptores de melanocortina e do seu potencial como alvos de terapia têm sido publicadas (Wikberg 2001; Bohm 2006). Os membros da família de receptores de melanocortina são regulados por antagonistas peptídicos naturais tais como ACTH e os hormônios estimuladores de melanócitos (a-, B-, y-MSH) derivados de pró-opiomelanocortina (POMC) e por antagonistas peptídicos, tais como a Proteína de Sinalização Agouti (ASP) e Peptídeos Relacionados com Agouti (AGRP). O MCIR é amplamente expresso e está associado com a pigmentação em melanócitos e com respostas inflamatórias em muitas células envolvidas no sistema imune. O MC2R difere dos outros receptores de melanocortina porque se liga apenas aos ligantes de ACTH, mas não aos ligantes de MSH. É amplamente expresso na glândula adrenal e controla a síntese de corticosteróides. O MC3R é encontrado no cérebro, mas também em outros locais no corpo, e acredita-se que desempenha um papel na regulação da homeostase energética e, possivelmente, na disfunção sexual. O MC4R é encontrado quase exclusivamente no cérebro, embora existam alguns registros da sua presença em outros locais. Tem sido muito associado com o controle da ingestão de alimentos, e está também implicado no desejo sexual. O MC5R é amplamente expresso nos tecidos periféricos, em particular nas glândulas exócrinas, sendo que também há expressão de algum receptor no cérebro. Devido ao largo espectro de atividade associada com os receptores de melanocortina, é desejável que, quando se pretende atingir um desses receptores, fazê- lo seletivamente, de forma a evitar efeitos secundários associados com antagonismo ou agonismo de outros receptores dessa família.
O MCSR foi clonado e expresso a partir de várias espécies, incluindo humanos em 1993 (apesar de ser denominado MC2 nesse artigo) (Chhajlani 1993), ratazana em 1994 (Griffon 1994), ratos em 1994 (Gantz 1994; Labbé 1994) e em 1995 (Fathi 1995), cão (Houseknecht 2003), macaco Rhesus (Huang 2000), ovelha (Barrett 1994), peixe-zebra (Ringholm 2002), peixe-dourado (Cerdá-Reverter 2003), galhudo-malhado (Klovins 2004), truta arco-íris (Haitina 2004) e galinha (Ling 2004), com o gene MC5R também identificado no porco (Kim 2000). Patentes abrangendo a sequência do gene MC5SR em humanos (Wikberg 2002), ratos (Yamada 1997), macaco Rhesus (Fong 2003) e cães (Houseknecht 2003) foram já publicadas.
O MCSR foi implicado na regulação da secreção de sebo em vários estudos, tal como sumarizado em 2006 (Zhang 2006). Ratos que não possuem MCS5R têm produção de sebo reduzida, tal como evidenciado por uma incapacidade acentuada para liberar água do seu pelo, e uma quantidade reduzida de sebo isolado dos seus pelos. Significativamente, esses ratos eram, por outro lado, geralmente saudáveis, sem anormalidades evidentes (aparência, comportamento, crescimento, massa muscular,
10. massa adiposa, reprodução, corticosterona basal e induzida por estresse e níveis de glicose e insulina) (Chen 1997). Outros estudos identificaram reduções em feromônios, causando alterações em comportamentos agressivos entre ratos (Caldwell 2002; Morgan 2004a; Morgan 2004b; Morgan 2006). Em ratos nos quais os ligantes nativos de MC5R peptídicos derivados de POMC foram silenciados, eles apresentaram um fenótipo semelhante (Yaswen 1999). Ratazanas injetadas com a-MSH tinham taxas de produção de sebo aumentadas, cerca de 30-37%, enquanto que a remoção do lobo neurointermediário (a fonte de MSH) provocou uma diminuição de 35% na secreção de sebo, a qual foi reposta após administração de a-MSH (Thody 1973). Um efeito sinergístico entre a-MSH e testosterona foi observado em ratazanas, com a testosterona levando a um aumento dos volumes da glândula sebácea e celulares (presumivelmente através de proliferação aumentada), a-MSH levando a um aumento da lipogênese dérmica e a combinação levando a um aumento da secreção de sebo (Thody 1975a; Thody 1975b). Demonstrou-se que, a um nível celular, os sebócitos humanos expressam MC5R, através da detecção de transcritos de MCS5SR em glândulas sebáceas microdissecadas (Thiboutot 2000), detecção de MCS5R em glândulas sebáceas faciais humanas por imuno-histoquímica (Hatta 2001),
detecção de mRNA de proteína MCSR e MCSR em glândulas sebáceas humanas, sebócitos humanos cultivados e células prepuciais de ratazana (Thiboutot 2000) e detecção de MCSR como partículas pontuadas nas glândulas sebáceas através da utilização de anticorpos policlonais, verificada em sebócitos diferenciados, mas ausente de sebócitos não diferenciados (Zhang 2006). O mRNA de MCSR também foi detectado nas glândulas sebáceas da pele de ratos tipo selvagem, mas não em secções de pele dos ratos com MC5R inativado (Chen 1997). O tratamento de sebócitos humanos com a toxina da cólera (ChT), extrato de pituitária bovina (BPE), a-MSH ou NDP-MSH, aumenta a formação de gotículas lipídicas, síntese de esqualeno e a expressão de MC5R (Zhang 2003; Zhang 2006). Enquanto que MCIR e MC5R têm sido ambos detectados nas células sebáceas, o tratamento de cultura celular de sebócitos humanos primários com NPD-MSH ou BPE resultou em um aumento substancial da expressão de MC5R humano, em comparação com condições livres de soro, o que se associou a diferenciação dos sebócitos. Linhas celulares sebáceas imortalizadas (SZ-95, TSS-l e SEB-1 também apresentam expressão de MCS5R (Jeong 2007; Smith 2007a; Phan 2007). Esses estudos sugerem que antagonistas de MCSR podem ser úteis na redução da secreção de sebo em mamíferos e, portanto, no tratamento de condições associadas com o excesso de secreção de sebo.
Observou-se que uma família de derivados de 1,2,4-tiadiazóis com atividade antagonista de MC5R (138-320 nM) reduzia a formação de sebo tanto em culturas celulares de sebócitos humanos, e quando aplicados topicamente em pele humana enxertada em ratos imunossuprimidos (Eisinger 2003a-d; 2006a, b).
A secreção de sebo excessiva, ou seborréia, ocorre frequentemente. As glândulas sebáceas ocorrem na maior parte do corpo, com concentrações densas de grandes glândulas na face, no couro cabeludo e no tronco superior (Simpson e Cunliffe, pág. 43.1). A secreção sebácea é dependente, em parte, dos hormônios androgênicos, é possivelmente mediada parcialmente pelo processamento da testosterona em 5a-DHT (di-hidrotestosterona) pela 5a- redutase.
O sebo consiste em uma mistura de lípidios que é dependente da espécie.
Em humanos, isso consiste em aproximadamente 58% de glicerídeos, 26% de ésteres de cera, 12% de esqualeno e 4% de colesterol/ésteres de colesterol (Simpson e Cunliffe, pág. 43.5). A presença de esqualeno é quase exclusivamente característica do sebo humano.
A função do sebo ainda não está bem definida, mas acredita-se que tem propriedades fungistáticas, e que desempenha um papel na perda de umidade da epiderme e repulsão de água da epiderme (Simpson e Cunliffe, pág. 43.6; Danby 2005; Porter
2001; Shuster 1976; Kligman 1963). A secreção excessiva de sebo tem sido associada com o desenvolvimento de acne vulgaris.
A acne vulgaris é uma doença comum que afeta estimadamente 80% da população mundial em qualquer ponto das suas vidas.
Uma pessoa tem maior probabilidade de desenvolver acne do que qualquer outra doença, apesar de que a severidade varia muito (Simpson e Cunliffe, pág. 43.16). A acne tem um pico de prevalência e gravidade em adolescentes com idades de 14-19 anos, com 35-40% de afetados, mas em um número significativo de doentes (7-24%), ela persiste para além dos 25 anos de idade (Simpson e Cunliffe, pág. 43.15). Dos doentes tratados com acne, um estudo revelou que 80% ainda tinham sintomas aos 30-40 anos de idade (Simpson e Cunliffe, pág. 43.16). A acne não é uma doença que apresenta risco de vida, mas ela pode ter um impacto severo na qualidade de vida de um doente (Follador 2006), com um estudo mostrando que doentes com acne severa têm o mesmo impacto que condições médicas crônicas muito mais sérias, tais como asma, epilepsia, diabetes, dor nas costas ou artrite (Mallon 1999).
Acredita-se que quatro fatores principais estão envolvidos na patogénese da acne: (i) produção de sebo aumentada (seborréia), (ii) hipercornificação/bloqueio do ducto pilossebáceo (comedogênese), (iii) infecção do ducto com P. acnes, e (iv) inflamação do ducto pilossebáceo (Simpson e Cunliffe pág. 43.15; Williams 2006). Vários estudos demonstraram uma relação evidente entre a produção aumentada de sebo e a presença e gravidade da acne (Simpson e Cunliffe pág. 43.17; Youn 2005; Piérard 1987; Harris 1983; Cotterill 1981; Thody 1975c; Pochi 1964). Um estudo de 2007 encontrou uma correlação entre a secreção de sebo e o desenvolvimento de acne em crianças pré-adolescentes (Mourelatos 2007). O sebo é o principal nutriente de P. acnes, e por isso, a redução do sebo irá reduzir a infecção bacteriana e a resposta inflamatória subsequentes.
Hormônios sexuais androgênicos parecem desempenhar um papel no desenvolvimento de acne, com fortes correlações com a produção de sebo (Makrantonaki 2007). Duas pílulas contraceptivas orais estão aprovadas pela FDA para o tratamento de acne vulgaris (Harper 2005), e esses compostos parecem atuar através da redução da formação de sebo por androgênios. A dieta (Cordain 2005; Smith 2007b), o estresse (Zouboulis 2004) e fatores genéticos (Goulden 1999; Bataille 2006) também podem desempenhar um papel na acne, mais uma vez potencialmente através da produção aumentada de sebo.
Os tratamentos atuais para a acne vulgaris focam predominantemente o tratamento das fases da doença infecção e inflamação, com um grande número de diferentes formulações de antibióticos tópicos (por exemplo, peróxido de benzoíla, tetraciclina, eritromicina, clindamicina) e retinóides (por exemplo, ácido retinóico, isotretinoína, adapaleno, tazaroteno) em uso, isoladamente ou em combinação; alguns destes também possuem ação anti- inflamatória (Simpson e Cunliffe pág. 43.36-43.38). Muitos desses tratamentos apresentam eficácia limitada, especialmente para casos severos de acne. Um problema crescente é o desenvolvimento de cepas de P. acnes resistentes a antibióticos (Simpson e Cunliffe pág. 43.37,
43.46; Williams 2006). Os retinóides tópicos e o peróxido de benzoíla causam ambos irritação da pele, e os retinóides podem causar fotossensibilidade (Williams 2006). As terapias orais incluem isotretinoína, antibióticos, hormônios e esteróides. Em mulheres, demonstrou-se que os antiandrógenos reduzem a produção de sebo (aproximadamente 40-80%, apesar de não existir um grupo placebo) e melhoram a acne (Simpson e Cunliffe pág. 43.44; Burke 1984; Goodfellow 1984). Terapias baseadas em laser e UV estão ganhando aceitação, e acredita-se que atuam através do aquecimento da glândula sebácea, o que se segue de redução na formação de sebo; com reduções na formação de sebo e também nas lesões de acne medidas (Jih 2006; Bhardwaj 2005). Das inúmeras terapias para a acne disponíveis, apenas à isotretinoína e terapias hormonais orais atuam através da regulação da glândula sebácea para reduzir a secreção de sebo (Clarke 2007). o tratamento mais eficaz para acne, a isotretinoína oral (ácido 13-cis-retinóico, Roacutan, Acutan) foi introduzido em 1983 e ainda permanece a terapia antiacne clinicamente mais eficaz. É o único tratamento conhecido com forte atividade supressora de sebo, reduzindo a excreção de sebo em até 90% após 8-12 semanas de terapia
(60-70% após 2 semanas) (Simpson e Cunliffe pág. 43.47; Jones 1983; Goldstein 1982; King 1982). Os retinóides tópicos, em contraste, não têm efeito na produção de sebo. A isotretinoína oral também é anti-inflamatória, reduz a comedogênese, e reduz a infecção por P. acnes. O mecanismo de ação é ainda desconhecido, e metabólitos de isotretinoína parecem desempenhar um papel significativo. A isotretinoína induz a apoptose e interrupção do ciclo celular em cultura celular de sebócitos imortalizados humanos SEB-l1 (Nelson 2006). Infelizmente, a isotretinoína oral tem efeitos colaterais sérios; mais significativamente, ela é um teratogênico e é exigido um programa de registro para a sua utilização nos EUA. A FDA emitiu um aviso contra a compra online de isotretinoína.
Testes sanguíneos em jejum para lípidios e função do fígado também são recomendados durante o tratamento (Williams 2006). A isotretinoína foi associada (apesar de não substantivamente) com efeitos psicológicos adversos, incluindo suicídio e depressão (Marqueling 2005).
Outras formas de acne, tais como acne conglobata ou acne fulminans também podem responder a um agente redutor de sebo. Seborréia, ou produção excessiva de óleo pela pele, é frequentemente associada com acne severa. Dermatite seborréica (SD) é uma doença da pele associada com áreas do couro cabeludo, face e tronco ricas em sebo, com pele vermelha com incrustações, escamosa e comichões, afetando 3-5% da população; a caspa representa uma forma moderada desta dermatite afetando 15-20% da população. Seborréia e SD parecem ser mais comuns em pacientes com doença de Parkinson, ou transtornos de humor (paralisia cerebral, lesão supraorbital, póliomielite, siringomielia, quadriplegia, lesão unilateral do gânglio de Gasser e aqueles com HIV/AIDS) (Plewig 1999). Alguns estudos revelaram que a dermatite seborréica também está associada com pancreatite alcoólica crônica, o vírus da hepatite C e vários cânceres. É também comum em pacientes com doenças genéticas, tais como síndrome de Down, doença de Hailey- Hailey e síndrome cárdio-fácio-cutânea (Gupta 2004). Os antagonistas de MCSR podem ser úteis para o tratamento dessas indicações.
Apesar de raros, uma variedade de cânceres envolvendo glândulas sebáceas ou células sebáceas foi descrita (por exemplo, Ide 1999; Mariappan 2004; Kruse 2003). A síndrome de Muir-Torre consiste em um adenoma de glândula sebácea associado com um adenocarcinoma interno (normalmente cólon, mama, ovário ou próstata). A prevenção da diferenciação da célula sebácea pode fornecer um tratamento eficaz para parar o crescimento do tumor. A isotretinoína oral tem sido usada com esse fim (Graefe 2000). A hiperplasia sebácea é uma hiperplasia benigna das glândulas sebáceas, gerando pequenas pápulas amareladas na superfície da pele, geralmente na face. A doença está associada com a proliferação excessiva de sebócitos indiferenciados, mas não com a formação excessiva de sebo. Glândulas sebáceas ectópicas (manchas de Fordyce) são pápulas amarelas semelhantes, encontradas na boca ou na haste peniana. Ambos respondem a isotretinoína oral. Um composto que reduz a proliferação de sebócitos pode ser um tratamento eficaz.
O a-MSH apresenta efeitos imunossupressores em humanos, suprimindo uma variedade de respostas inflamatórias, e o MCSR tem sido associado com estas atividades imunomodulatórias. Verificou-se que o mRNA de MCSR é expresso em níveis elevados em células T auxiliares (Th) CD4+ humanas e em níveis moderados em outros leucócitos do sangue periférico humano (Andersen 2005). Em ratos, MCSR foi detectado nos órgãos linfóides (Labbé 1994), e MCSR foi encontrado na superfície de linfócitos pró-B de ratos, onde parece mediar a ativação da via de sinalização de JAK2 por a-MSH, aumentando a proliferação celular (Buggy 1998). A indução de células T regulatórias CD25+ CD4+ através de a-MSH também parece decorrer através de MCSR (Taylor 2001).
Pelas razões descritas anteriormente, seria desejável fornecer antagonistas de MCSR que possam ser usados em uma variedade de áreas terapêuticas. A regulação terapêutica da transdução de sinal biológico inclui a modulação de eventos celulares mediados por MCS5R, incluindo, designadamente, inibição ou potenciação de interações entre ligação de MCSR e moléculas ativadoras ou inativadoras, ou de outros agentes que regulam as atividades de MCSR. Uma capacidade aumentada para regular desse modo MCSR pode facilitar o desenvolvimento de métodos para a modulação da secreção de sebo ou outros processos biológicos, e para o tratamento de condições associadas com essas vias, tais como acne, tal como descrito anteriormente.
Os presentes requerentes identificaram uma família de 1,4-diazepan-2-onas que apresentam atividade antagonista de MCSR, as quais devem ser úteis para tratar condições relacionadas com MCSR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos da fórmula (1): Rn Joe Zz t Ae, nm ar Fórmula (1) em que: Y é um grupo de fórmula -(CRºR*),1-; x é selecionado do grupo consistindo em - C(=0)-, -OC=(0)-, -NHC(=0)-, -(CRUR);, e -S(=0)2-; Z é um grupo de fórmula -(CRURU),-; R' é selecionado do grupo consistindo em EH, alquila C1-Cir Opcionalmente substituído, alquenila C2-C12 opcionalmente substituído, alquinila C2-Ci2r Opcionalmente substituído, heteroalquila C;i-C12 opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituído, heteroclicloalquila C3;-Ci7r opcionalmente substituído, arila CÉg-Cig —Opcionalmente substituído e heteroarila Ci-Cie opcionalmente substituído.
Rº e Rº são selecionados do grupo consistindo em H, alquila C;-Ci7 opcionalmente substituído, alquenila-C2-Ci? opcionalmente substituído, alquinila C3-Cir Opcionalmente substituído, heteroalquila C1-C17 opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3-C17 opcionalmente substituído, heterociclo- alquila C3;-Ci opcionalmente substituído, arila Cç-Cig opcionalmente substituído e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituído; Rº* é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C;-Ci7 Opcionalmente substituído, alquenila C2-Ci2 opcionalmente substituído, alquinila C2-Cir Opcionalmente substituído, heteroalquila C1-C17 opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituído, heterocliclo-alquila C2-C12 opcionalmente substituído, arila Cs-Cig opcionalmente substituído e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituído, C(=O)R*, C(=O)NRURX, Cc(=0) OR”, SO2R*, C(=O)H, -C(=NR*?) -NR*RU, YoOR", R* é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C;i-Ci opcionalmente substituído, alquenila C3-Ci2 opcionalmente substituído, alquinila C2-C1ir Opcionalmente substituído, heteroalquila C;1-C17 opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituído, heteroclicloalquila C72-Ci7r opcionalmente substituído, arila Cg-Cig opcionalmente substituído e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituído, C(=O)R"”*, C(=O)NRURI, Cc(=0) OR”, ou R*º e R** quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, ou Um de R**º e R** quando tomado conjuntamente com um de Rº e Rº, forma um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; cada R**º e R** são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, alquila C1-C12, hidróxi-alquila C1-C12 e haloalquila Ci-C1i2, Ou um ou mais de Rº e Rº* quando tomados conjuntamente com um ou mais de Rº, R', e Rê e os átomos aos quais eles estão ligados formam uma porção selecionada do grupo consistindo em um ciclo-alquila C3-Ci2 Opcionalmente substituído, heteroclicloalquila C2a-Ci2 opcionalmente substituído, arila Cç-Cig Opcionalmente substituído, e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituído; Ré, R' e R são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em EH, halogênio, hidroxila, alquila C1-C12 opcionalmente substituído, alquenila C3;-Ci2 opcionalmente substituído, alquinila C3;-Ci2 opcionalmente substituído, heteroalquila C1-Ci12 opcionalmente substituído, heteroalquenila C1-C1o opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituído, heterociclo-alquila C2-C12 opcionalmente substituído, arila C6-C1g opcionalmente substituído, heteroarila C1i-Cig opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carboxila opcionalmente substituído, alquilóxi C1-Ci12 e tio opcionalmente substituído, ou (a) quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, dois ou mais de Rº, R' e Rº formam uma porção selecionada do grupo consistindo em alquenila C2a-C1io opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3a-C12 opcionalmente substituído, heterociclo-alquila Ca-C12 opcionalmente substituído, arila Cçs-Cig opcionalmente substituído e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituído, ou (b) um ou mais de Rº, R' e Rº quando tomados conjuntamente com um ou mais de Rº e R* e os átomos aos quais eles estão ligados, formam um grupo selecionado do grupo consistindo em um ciclo-alquila C3-C17 opcionalmente substituído, heterociclo-alquila Ca-Ci2 opcionalmente substituído, arila Cçs-Cig Opcionalmente substituído e heteroarila C;-Cig opcionalmente substituído; cada Rº e R"* é independentemente selecionado do grupo consistindo em EH, alquila Ci-Cir opcionalmente substituído; cada Rº e R?º é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e alquila Ci-Cir Opcionalmente substituído;
cada Rº e RÉ é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, OH, alquila C1i-Ci2, arila Cç-Cig, haloalquila C1-Ci, hidróxi-alquila Ci-Cio, alquilóxi Ci-C17 e haloalquilóxi C1-Ci2, OU ES quando tomados conjuntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, Rº e Rº formam um grupo ciclo-alquila C3-C12 —opcionalmente substituído ou um heterociclo-alquila C1-C12 opcionalmente substituído, ou um de R"*º e R*º quando tomado conjuntamente com um de cada Rº e Rº”, forma um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; cada R”, RX, e RR” é independentemente selecionado do grupo consistindo em EH, alquila Ci-Ci2 opcionalmente substituído, heteroalquila C1-C12 opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3a-C12 opcionalmente substituído, arila Ce-C1ag opcionalmente substituído e heteroarila Ci-Cig opcionalmente substituído, ou quaisquer dois de R*, R*, e RU, quando tomados conjuntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído; n é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; q é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4 e 5; r é um numero inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; s é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também se refere a composições farmacêuticas incluindo um composto da invenção com um veículo, diluente ou excipiente adequado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Nesta descrição, é usada uma variedade de termos, os quais são bem conhecidos do leitor com qualificações na especialidade. Contudo, para que seja mais claro, um número de termos será definido.
Tal com o aqui utilizado, o termo “insubstituido” significa que não há substituintes ou que os únicos substituintes são hidrogênio.
O termo “opcionalmente substituído”, tal como usado ao longo de toda a descrição, significa que o grupo pode ou não ser adicionalmente substituído ou ligado (de maneira a formar um sistema policíclico condensado), com um ou mais grupos substituintes não-hidrogênio. Em certas formas de modalidade, os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, =O, =S, -CN, -NOx, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, ciclo-alquila, ciclo- alquenila, heterocicio-alquila, heterociclo-alquenila, arila, heteroarila, ciclo-aquil-alquila, heterociclo-aquil- alquila, heteroaril-alquila, aril-alquila, ciclo-aquil- alquenila, heterociclo-aquil-alquenila, aril-alquenila, heteroaril-alquenila, ciclo-alquil-heteroalquila, heterociclo-alquil-heteroalquila, aril-heteroalquila, heteroaril-heteroalquila, hidroxila, hidróxi-alquila, alquilóxi, alquilóxi-alquila, alquilóxi-ciclo-alquila, alquilóxi-heterociclo-alquila, alquilóxi-arila, alquilóxi- heteroarila, alquilóxi-carbonila, alquil-amino-carbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, ciclo-alquilóxi, ciclo- alquenilóxi, heterociclo-alquilóxi, heterociclo- alquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, aril-alquilóxi, amino, alquil-amino, acil-amino, amino-
alquila, aril-amino, sulfonil-amino, sulfinil-amino, sulfonila, alquil-sulfonila, aril-sulfonila, aminossulfonila, sulfinila, alquil-sulfinila, aril- sulfinila, aminossulfinil-amino-alquila, -C (=0) OH, -C(=O)R, -C(=0)ORI, C(=O)NR'Rº, C(=NOH)Rº, C(=NRº)NRºRº, NRºRº, NRºC(=0)Rº, NRºC(=0) OR”, NRºC(=O)NRºRº, NRºC(=NRP)NRºRº, NRºSO2Rº”, -SRº, SOXNRºRº, -ORº, OC(=O)NRºRº, OC(=O)Rº e acila, em que Rº, R, R e R são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila C1-C12, haloalquila C1-C12, alquenila Ca-C12, alquinila C2;-C1i2, heteroalquila C;i-Cih, ciclo-alquila C1-Cio, ciclo-alquenila C3-C12, heterociclo-alquila C1-C12, heterociclo-alquenila C3;-C1i2, arila Cç6-Cig, heteroarila C1- Cig, e acila, ou quaisquer dois ou mais de Rº, R, Rº e Rº quando tomados conjuntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos de anel.
Em uma forma de modalidade, cada substituinte opcional é independentemente selecionado do grupo consistindo em: halogênio, =O, =S, -CN, -NOx, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, ciclo-alquila, ciclo- alquenila, heterociclo-alquila, heterociclo-alquenila, arila, heteroarila, hidroxila, hidróxi-alquila, alquilóxi, alquilóxi-alquila, alquilóxi-arila, alquilóxi-heteroarila, alquenilóxi, alquinilóxi, ciclo-alquilóxi, ciclo- alquenilóxi, heterociclo-alquilóxi, heterociclo- alquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aril-alquila, heteroaril-alquila, aril-alquilóxi, amino, alquil-amino, acil-amino, amino-alquila, aril-amino, sulfonila, alquil- sulfonila, aril-sulfonila, aminossulfonila, amino-alquila, -COOH, -SH e acila.
Exemplos de substituintes opcionais particularmente adequados incluem F, Cl, Br, I, CH3a, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2z, NH; e CN.
Na definição de um número de substituintes a seguir, é referido que “o grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação”. Isso deve significar que o uso desse termo deve compreender a situação em que o grupo é uma ligação entre duas outras porções da molécula, assim como a situação em que é um grupo terminal.
A utilização do termo alquila como um exemplo, algumas publicações usariam o termo “alquileno” para o grupo de ligação e, portanto, nessas outras publicações existe uma distinção entre os termos “alquila” (grupo terminal) e “alquileno” (grupo de ligação). No presente pedido, não é feita tal distinção e a maioria dos grupos pode ser tanto um grupo de ligação, quanto um grupo terminal.
Vários termos são prefaciados pelo modificador indicando o número de átomos de carbono presentes no grupo.
Por exemplo, o modificador “C;-CÀ” à frente de um termo “alquila” indica que o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono.
Adicionalmente, o modificador “C1-C18” à frente do termo “heteroarila” indica que o anel heteroaromático pode conter de 1 a 18 átomos de carbono como porção do número total de átomos no sistema de anel. “Acila” significa um grupo R-C(=0)-, no qual o grupo R pode ser um grupo alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila, arila ou heteroarila, como aqui definido.
Exemplos de acila incluem acetila e benzoíla.
O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do carbono carbonila. “Acil-amino” significa um grupo R-C(=O)-NH-, no qual o grupo R pode ser um grupo alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila; arila ou heteroarila, como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio.
“Alquenila” como um grupo ou porção de um grupo denota um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado, contendo —“preferencialmente 2-14 átomos de carbono, mais preferencialmente 2-12 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 2-6 átomos de carbono, na cadeia normal. O grupo pode conter uma multiplicidade de ligações duplas na cadeia normal e a orientação sobre cada é independentemente E ou Z. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila e nonenila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Alquenilóxi” se refere a um grupo alquenil-oO-, no qual alquenila é tal como aqui definido. Grupos alquenilóxi preferidos são grupos Ci-Ciç-alquenilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Alquila” como grupo ou porção de um grupo se refere a um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado, preferencialmente um alquila Ci-Cu, mais preferencialmente um alquila C1-Cior ainda mais preferencialmente C1i-C;, exceto indicado em contrário. Exemplos de substituintes alquila C1-CkK lineares ou ramificados adequados incluem metila, etila, n-propila, 2- propila, n-butila, sec-butila, t-butila, hexila e afins. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Alquil-amino” inclui mono-alquil-amino e dialquil-amino, a menos que especificado. “Mono-alquil-
amino” significa um grupo alquil-NH, no qual alquila é tal como aqui definido. “Dialquil-amino” significa um grupo (alquil)N-, no qual cada alquila pode ser a mesma ou diferente, e são, cada uma, tal como aqui definido para alquila. O grupo alquila é preferencialmente um grupo C1-Cç alquila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio. “Alquil-amino-carbonila” se refere a um grupo da fórmula (alquil).(H),NC(=O)-, no qual x é 1 ou 2, e a soma de x+y = 2. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do carbono carbonila.
“Alquilóxi” se refere a um grupo alquil-O-, no qual alquila é tal como aqui definido. O alquilóxi é preferencialmente um alquilóxi C1;-Cç;. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metóxi- e etóxi-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Alquilóxi-alquila” se refere a um grupo alquilóxi-alquila, no qual os grupos alquilóxi e alquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
“Alquilóxi-arila” se refere a um grupo alquilóxi- arila, no qual os grupos alquilóxi e arila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo arila.
“Alquilóxi-carbonila” se refere a um grupo alquil-O-C(=0)-, no qual alquila é tal como aqui definido. O grupo alquila é preferencialmente um grupo alquila C1-Cç. Exemplos incluemy&á mas não estão limitados a, metóxi-
carbonila e etóxi-carbonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do carbono carbonila.
“Alquilóxi-ciclo-alquila” se refere a um grupo alquilóxi-ciclo-alquila-, no qual os grupos alquilóxi e ciclo-alquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo ciclo-alquila.
“Alquilóxi-heteroarila” se refere a um grupo alquilóxi-heteroarila, no qual os grupos alquilóxi e heteroarila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroarila.
“Alquilóxi-heterociclo-alquila” se refere a um grupo alquilóxi-heterociclo-alquila, no qual os grupos alquilóxi e heterociclo-alquila são tal como aqui definido.
O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heterociclo-alquila.
“Alquil-sulfinila” significa um grupo alquil- S(=0)-, no qual alquila é tal como aqui definido.
Preferencialmente, o grupo alquila é um grupo C1-Cç alquila. Exemplos de grupos alquil-sulfinila incluem, mas não estão limitados a, metil-sulfinila e etil-sulfinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
“Alquil-sulfonila” se refere a um grupo alquil- S(=O0).-no qual o grupo alquila é tal como definido anteriormente. Preferencialmente, o grupo alquila é um grupo C1i-Ck alquila. Exemplos incluem, mas não estão limitados a metil-sulfonila e etil-sulfonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
“Alquinila” como um grupo ou porção de um grupo significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono, e o qual pode ser linear ou ramificado, contendo preferencialmente 2-14 átomos de carbono, mais preferencialmente 2-12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2-6 átomos de carbono na cadeia normal. Exemplos de estruturas incluem, mas não estão limitadas a etinila e propinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Alquinilóxi” se refere a um grupo alquinil-O-, no qual alquinila é tal como aqui definido. Grupos alquinilóxi preferidos são grupos C1i-Ck; alquinilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Amino-alquila” significa um grupo NH3;-alquila, no qual o grupo alquila é tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
“Aminossulfonila” significa um grupo NH;-S(=0)2-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
“Arila” como um grupo ou porção de um grupo significa (i) um carbociclo aromático monocíclico ou policíclico fundido, opcionalmente substituído (estrutura em anel com átomos em anel, que são todos carbonos),
preferencialmente com 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila e afins; (ii) um grupo carbocíclico aromático bicíclico parcialmente saturado opcionalmente substituído, no qual um grupo fenila e um grupo Cs-; ciclo-alquila ou Cs-; ciclo-alquenila são ligados um ao outro para formar uma estrutura cíclica, tal como tetra-hidronaftila, indenila ou indanila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Tipicamente, um grupo arila é um grupo Cç«-Cig arila.
“Aril-alquenila” significa um grupo aril- alquenila, no qual os grupos arila e alquenila são tal como aqui definido. Exemplos de grupos alquenila incluem fenilalila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquenila.
“Aril-alquila” significa um grupo aril-alquila, no qual os grupos arila e alquila são tal como aqui definido. Grupos aril-alquila preferidos contêm um grupo Ci-5 alquila. Exemplos de grupos aril-alquila incluem benzila, fenetila, l-naftalenometila e 2-naftalenometila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
“Aril-alquilóxi” se refere a um grupo aril- alquil-O- no qual os grupos alquila e arila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Aril-amino” inclui mono-aril-amino e di-aril- amino, à menos que especificado. Mono-aril-amino significa um grupo de fórmula arilNH-, no qual arila é tal como aqui definido. Di-aril-amino significa um grupo de fórmula (aril)N-, em que cada arila pode ser a mesma ou diferente e são, cada uma, tal como aqui definido para arila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio.
“Aril-heteroalquila” significa um grupo aril- heteroalquila, no qual os grupos arila e heteroalquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroalquila.
vArilóxi” se refere a um grupo aril-O-, no qual arila é tal como aqui definido. o arilóxi é preferencialmente um Cç-Cigarilóxi, mais preferencialmente um Cç-Ciparilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Aril-sulfonila” significa um grupo aril-S(=0),2-, no qual o grupo arila é tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
Uma “ligação” é uma ligação entre dois átomos em um composto ou molécula. A ligação pode ser uma ligação simples, uma ligação dupla, ou uma ligação tripla.
“Grupo cíclico” se refere a um sistema em anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. Exemplos de grupos cíclicos incluem ciclo-alquila, ciclo- alquenila e arila.
“Ciclo-alquenila” significa um sistema em anel monocíclico ou multicíclico não aromático, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e contendo preferencialmente de 5-10 átomos de carbono por anel.
Exemplos de anéis ciclo-alquenila monocíclicos incluem ciclo-pentenila, ciclo-hexenila ou ciclo-heptenila. O grupo ciclo-alquenila pode ser substituído por um ou mais grupos substituintes. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Ciclo-alquila” se refere a um carbociclo monocíclico ou fundido ou policíclico espiro, saturado, preferencialmente contendo de 3 a 9 átomos de carbono por anel, tal como ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila e afins, exceto se especificado em contrário. Inclui sistemas monocíclicos tais como ciclo-propila e ciclo-hexila, sistemas bicíclicos tais como decalina, e sistemas policíclicos tais como adamantano. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Ciclo-aquil-alquila” significa um grupo ciclo- alquil-alquila, no qual os grupos ciclo-alquila e alquila são tal como aqui definido. Exemplos de grupos monociclo- alquila incluem ciclo-propil-metila, ciclo-pentil-metila, ciclo-hexil-metila e ciclo-heptil-metila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
“Ciclo-aquil-alquenila” significa um grupo ciclo- alquil-alquenila, no qual os grupos ciclo-alquila e alquenila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquenila.
“Ciclo-alquil-heteroalquila” significa um grupo ciclo-alquil-heteroalquila, no qual os grupos ciclo-alquila e heteroalquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroalquila.
“Ciclo-alquilóxi” se refere a um grupo ciclo- alquil-O, no qual o grupo ciclo-alquilóxi é tal como aqui definido. O ciclo-alquilóxi é preferencialmente um Ci- Csciclo-alquilóxi. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, ciclo-propanóxi e ciclo-butanóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Ciclo-alquenilóxi” se refere a um grupo ciclo- alquenil-O-, em que a ciclo-alquenila é tal como aqui definido. O ciclo-alquenilóxi é preferencialmente um Ci-CÊciclo-alquenilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
“Haloalquila” se refere a um grupo alquila tal como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo. Um grupo haloalquila tem tipicamente a fórmula CnHronimjíám,K em que cada X é independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br e I. Em grupos desse tipo, n é tipicamente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, ainda mais preferencialmente de 1 a 3. m é tipicamente de 1 a 6, mais preferencialmente de 1 a 3. Exemplos de haloalquila incluem flúor-metila, diflúor-metila e triflúor-metila.
“Haloalquenila” se refere a um grupo alquenila tal como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Brel.
“Haloalquinila” se refere a um grupo alquinila tal como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br e IL.
“Halogênio” representa cloro, flúor, bromo e iodo.
“Heteroalquila” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 2 a 14 carbonos, mais preferencialmente 2 a 10 carbonos na cadeia, sendo que um ou mais dos quais foi substituído por um heteroátomo selecionado de S, O, P e N. Exemplos de heteroalquilas incluem éteres de alquila, aminas de alquila secundárias e terciárias, amidas, sulfetos de alquila, e afins. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Heteroarila”, quer isolada ou como porção de um grupo, se refere a grupos contendo um anel aromático (preferencialmente um anel aromático com 5 ou 6 membros), contendo um ou mais heteroátomos como átomos de anel no anel aromático, com os restantes átomos do anel sendo átomos de carbono. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto([2,3- bltiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, lH-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, iso- oxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolila, 1-, 3- , 41- ou 5-isoquinolinila, 1-, 2- ou 3-indolila, e 2- ou 3- tienila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Heteroaril-alquila” significa um grupo heteroaril-alquila, no qual os grupos heteroarila e alquila são tal como aqui definido. Grupos heteroaril-alquila preferidos contêm um grupo alquilo de baixo peso molecular. Exemplos de grupos heteroaril-alquila incluem piridil- metila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
“Heteroaril-alquenila” significa um grupo heteroaril-alquenila, no qual os grupos heteroarila e alquenila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquenila.
“Heteroaril-heteroalquila” significa um grupo heteroaril-heteroalquila, no qual os grupos heteroarila e heteroalquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroalquila.
“Heteroarilóxi” se refere a um grupo heteroaril- O, no qual heteroarila é tal como aqui definido. O heteroarilóxi é preferencialmente um heteroarilóxi Ci-C1io. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Heterocíclico” se refere a sistema em anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, enxofre e oxigênio, como átomo de anel. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem heterociclo-alquila, heterociclo-alquenila e heteroarila.
“Heterociclo-alquenila” se refere a uma heterociclo-alquila tal como aqui definido, mas contendo pelo menos uma ligação dupla. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Heterociclo-alquila” se refere a um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferencialmente de 1 a 3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel tem preferencialmente de 3 a 10 membros, mais preferencialmente de 4 a 7 membros. Exemplos de substituintes heterociclo-alquila adequados incluem pirrolidina, tetra-hidrofurila, tetra- hidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetra- hidropiranila, morfilino, 1,3-diazepan, 1,4-diazepan, 1,4- oxazepan e 1,4-oxatiapano. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
“Heterociclo-aquil-alquila” se refere a um grupo heterociclo-alquil-alquila, no qual os grupos heterociclo- alquila e alquila são tal como aqui definido. Exemplos de grupos heterociclo-aquil-alquila incluem (2-tetra-hidrofuril)metil, (2-tetra-hidrotiofuranil)metil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
“Heterociclo-aquil-alquenila” se refere a um grupo heterociclo-alquil-alquenila, no qual os grupos heterociclo-alquila e alquenila são como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquenila.
“Heterociclo-alquil-heteroalquila” significa um grupo heterociclo-alquil-heteroalquila, no qual os grupos heterociclo-alquila e heteroalquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroalquila.
“Heterociclo-alquilóxi” se refere a um grupo heterociclo-alquil-O0-, no qual heterociclo-alquila é tal como aqui definido. o heterociclo-alquilóxi é preferencialmente um Ci-Ckóheterociclo-alquilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Heterociclo-alquenilóxi” se refere a um grupo heterociclo-alquenil-O-, no qual heterociclo-alquenila é tal como aqui definido. O heterociclo-alquenilóxi é preferencialmente um Ci-Ckheterociclo-alquenilóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
“Hidróxi-alquila” se refere a um grupo alquila tal como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um grupo OH. Um grupo hidróxi-alquila tem tipicamente a fórmula CnH(annico(OH)x. Em grupos desse tipo, n é tipicamente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, ainda mais preferencialmente de 1la3. X é tipicamente de 1 à 6, mais preferencialmente de l1a33.
“Alquila de baixo peso molecular” como grupo significa, a menos que especificado em contrário, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, mais preferencialmente 1 a 4 carbonos, como por exemplo metila, etila, propila (n-propila ou isopropila) ou butila (n- butila, isobutila ou butila terciária). O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. “Sulfinila” significa um grupo R-S(=0)-, no qual o grupo R pode ser OH, alquila, ciclo-alquila, heterociclo- alquila; grupos arila ou heteroarila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre. “Sulfinil-amino” significa um grupo R-S(=0O)-NH-, no qual o grupo R pode ser OH, alquila, ciclo-alquila, heterociclo-alquila; grupos arila ou heteroarila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio.
“Sulfonila” significa um grupo R-S(=0);-, no qual o grupo R pode ser OH, alquila, ciclo-alquila, heterociclo- alquila; grupos arila ou heteroarila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
“Sulfonil-amino” significa um grupo R-S(=0O),-NH-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio.
É entendido que na família de compostos de fórmula (1) estão incluídas formas isoméricas, incluindo diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e isômeros geométricos em isômeros de configuração “E” ou “Z”, ou uma mistura de isômeros E e Z. É também entendido que algumas formas isoméricas, tais como diastereoisômeros, enantiômeros e isômeros geométricos podem ser separadas através de métodos físicos e/ou químicos e por peritos na especialidade.
Alguns dos compostos das formas de modalidade divulgadas podem existir como estereoisômeros únicos, racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos esses estereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos, devem ser entendidos como estando no âmbito da matéria objeto descrita e reivindicada.
A presente invenção inclui todos os compostos de fórmula (1) marcados isotopicamente, farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais átomos têm o mesmo número atômico que, mas uma massa atômica ou número de massa diferente de, a massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como *H e *H, carbono, tais como "Cc, “Cc e *C, cloro, tal como *Cl, flúor, tal como **F, iodo, tais como **I e “SI, nitrogênio, tais como **N e **N, oxigênio, tais como “O, “o e “O, fósforo, tal como *?P, e enxofre tal como *s.
Certos compostos de fórmula (1) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de uma droga e/ou substância em tecidos. Os isótopos radioativos tritium, isto é *H, e carbono-l4, isto é *'C, são particularmente úteis para esse propósito devido à facilidade da sua incorporação e forma de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados como deutério, isto é *ºH, pode garantir certas vantagens terapêuticas que resultam de em uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, de meia-vida in vivo aumentada ou necessidade reduzida de dose, e por isso podem ser preferidos em algumas circunstâncias.
Substituição com isótopos que emitem pósitron,
tais como "Cc, **F, “o e *N podem ser úteis para estudos de Tomografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação do receptor pelo substrato.
Compostos de fórmula (1) marcados isotopicamente podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas dos peritos da especialidade, ou através de processos análogos a esses descritos nos Exemplos e Preparações que acompanham este documento, usando reagentes marcados isotopicamente apropriados, em lugar dos reagentes não marcados previamente utilizados.
Adicionalmente, Fórmula (1) deve incluir, quando aplicável, formas “solvatadas e não solvatadas dos compostos. Assim, cada fórmula inclui compostos que possuem a estrutura indicada, incluindo as formas hidratadas assim como as não hidratadas.
O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos anteriormente identificados, e inclui sais de adição de ácido e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos destes ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados das classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, carboxílicos heterocíclicos e sulfônicos, exemplos dos quais são fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquil-sulfônico, aril-sulfônico. Informação adicional em sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19º Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. No caso de agentes que são sólidos, deve ser entendido pelo perito na especialidade que os compostos, agentes e sais da invenção podem existir em formas cristalinas ou polimórficas diferentes, sendo que se pretende que todas estejam dentro do âmbito da presente invenção e fórmulas especificadas. “Pró-fármaco” significa um composto que sofre conversão para um composto de fórmula (I) dentro de um sistema biológico, geralmente por meios metabólicos (por exemplo, através de hidrólise, redução ou oxidação). Por exemplo, uma pró-fármaco de um composto de fórmula (1) do tipo éster contendo um grupo hidroxila pode ser convertido na molécula parental através de hidrólise in vivo.
Ésteres de compostos de fórmula (1) contendo um grupo hidroxila adequados são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicicatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-f-hidróxi- naftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluil-tartratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p- toluenossulfonatos, ciclo-hexil-sulfamatos e quinatos.
Como outro exemplo, uma pró-fármaco de um composto de fórmula (1) do tipo éster contendo um grupo carboxila pode ser convertido na molécula parental através de hidrólise in vivo. (Exemplos de pró-fármacos do tipo éster são descritas por F.
J.
Leinweber, Drug.
Metab.
Res., 18:379, 1987). De forma análoga, uma pró-fármaco de um composto de fórmula (1) do tipo acila contendo um grupo amina pode ser convertida na molécula parental através de hidrólise in vivo (muitos exemplos de pró-fármacos para esses e outros grupos funcionais, incluindo aminas, são descritos em Prodrugs: Challenges and Rewards (Partes 1 e 2); Ed.
V.
Stella, R.
Borchardt, M.
Hageman, R.
Oliyai, H.
Maag e UU.
Tilley; Springer, 2007). Tal como em qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados, os quais possuem uma dada utilidade, certas formas de modalidade de variáveis dos compostos de Fórmula (1) são particularmente úteis na sua aplicação final.
Nos compostos da invenção, Y é um grupo de fórmula -(CR'Rº))-. Em uma forma de modalidade dos compostos adequados, n é igual a 1 e Y -(CR'RY)-. Em outra forma de modalidade n é igual a 2 e Y é -CR'R"CRºR-.
Em uma forma de modalidade de invenção, cada Rº e RÁ é independentemente selecionado de H e CH3. Em uma forma de modalidade específica, Rº e R** são ambos H. De acordo com uma forma de modalidade da invenção, Y é -CHy. Em outra forma de modalidade da invenção, Y é -CH;CH;-. Ainda em outra forma de modalidade da invenção, Y é -C(CH3)2-.
Em uma forma de modalidade da invenção, RéHou alquila Ci-Ck;. Em uma forma de modalidade específica, Rº é H.
Em uma forma de modalidade da invenção, R?º é H ou alquila Ci-Ck;. Em uma forma de modalidade específica, Rº é H.
Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, X é selecionado do grupo consistindo em -C(=0)- e -(CRURY);-. Em uma forma de modalidade específica X é -C(=0)-. Em uma forma de modalidade da invenção, em que X é -(CRURP);-, s é igual a 1. Em outra forma de modalidade da invenção, em que X é -(CRURI);-, s é igual a 2. Em uma variante de cada uma dessas formas de modalidade, R** e R*º são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H e alquila Ci-CkK. Em uma forma de modalidade específica, ambos R'* e Rº são H, es é igual a 1, tal que X é -CHy-.
Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, Y é CHi, R2 é H, Rº é H, X é -C(=0)-. Isso fornece compostos de fórmula (IT). Ra e / i E nº Fórmula IL em que R!, Rº, Rº”, Rº, Rº*, Rº, R', Rºày Z e r são tal como definido para a fórmula (1). Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção e em particular dos compostos de fórmula (1) e fórmula (II), r é selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4. Em uma forma de modalidade específica, r é igual a
1. Em outra forma de modalidade específica, r é igual a 2. Em outra forma de modalidade mais específica, r é igual a
3. Em outra forma de modalidade ainda mais específica, r é igual a 4. Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção e em particular dos compostos de fórmula (1) e fórmula (II), Rº e R* são independentemente selecionados de H e alquila C1i-Ck. Em uma forma de modalidade, Rº**º e R* são, cada um, independentemente selecionados de H e CH;. Em uma forma de modalidade específica, R*º e Rº** são ambos H. Em outra forma de modalidade, pelo menos um de Rº*º e R*, quando tomado conjuntamente com pelo menos um de Rº, R' e Rº e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um grupo ciclo-alquila opcionalmente substituído. Em uma forma de modalidade específica, pelo menos um de Rº*º e R*, quando tomado conjuntamente com pelo menos um de RÔ, ReR eos átomos aos quais eles estão ligados, forma um grupo ciclo- hexila.
Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, Y é CH, R é H, Rº é H, Rº e Rº são He X é - C(=0)-, e r é igual a 1. Isso fornece compostos de fórmula (III):
A Í ( AZ
É R Fórmula III em que R', Rº, Rº”, R$, R', Rº e z são tal como definido para a fórmula (1). Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (IT) e (III), R é H. Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, Y é CH, Rº é H, Rº é H, Rº e Rº são H, R é H, x é -C(=0)- e r é igual a 1. Isso fornece compostos de fórmula (IV). a
TO " e
E FR Fórmula (IV) em que R', R*º, Rº, Rº, Rº e z são tal como definido para a fórmula (1). Nos compostos da invenção, Z é um grupo de fórmula -(CRºRI)Ç. Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, e em particular os compostos de fórmula (1), fórmula (II), fórmula (III) e fórmula (IV),
Rº e R*º são independentemente selecionados de H e Ci-C;k alquila. Em uma forma de modalidade, R* e R** são, cada um, independentemente selecionados de H e CH;. Em uma forma de modalidade específica, R* e Rº são ambos H. Assim, em uma forma de modalidade específica, Z é um grupo (CH) qr. Ainda em outra forma de modalidade, pelo menos um de R* e R*º, quando tomados conjuntamente com pelo menos um de R“*º e R*?” e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um grupo heterociclo-alquila opcionalmente substituído. Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, e em particular dos compostos de fórmula (IV), q é um número inteiro, selecionado do grupo consistindo em O, 1, 2, 3, 4 e 5. Em uma forma de modalidade específica, q é igual a 1. Em outra forma de modalidade específica, q é igual a 2, em outra forma de modalidade mais específica, q é igual a 3 e em uma forma de modalidade ainda mais específica, q é igual a 4. Em circunstância em que R* e RR” são ambos H, isto fornece compostos de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), respectivamente. Ra os
H ; Ae
É ES º ' E Fórmula (TIVa) em que R', R“**, R”, Ré e Rº são tal como definido para a fórmula (I).
. Re y Ix$a R1 N. À h p RR Fórmula (IVb) em que R', Rºº, R”º, Rº e Rº são tal como definido para a fórmula (1).
A Noção H. ammH O i L R1 N. N- Y A / ye a Rô &* Fórmula (IVc) 5 em que R', R*º, R””, Rº e Rº são tal como definido para a fórmula (1). Re Re n aunH o j ra RA N. 4 N- ns & 9 RR Fórmula (IVd) em que R', Rº, R”, Rº e Rº são tal como definido para a fórmula (I).
Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I), (IL), (IIL), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº e Rº são, cada um, —independentemente selecionados do grupo consistindo em H, C1-C12 alquila opcionalmente substituído, C2-C1ir alquenila opcionalmente substituído, Ce-Cig arila opcionalmente substituído e C;-Cig heteroaríla opcionalmente substituído.
Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (IL), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Ré e Rê são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em C,1- C12 alquila opcionalmente substituído, C2-Cir alquenila opcionalmente substituído, Ce-C1g arila opcionalmente substituído e Ci-Cig heteroarila opcionalmente substituído.
Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (IIL), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em C3- C12 alquila opcionalmente substituído, C2-C12 alquenila opcionalmente substituído, Ce-Cig arila opcionalmente substituído e Ci-Cig heteroarila opcionalmente substituído.
Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº é selecionado do grupo consistindo em etila, 2,2,2-triflúor-etila, isopropila, isopropenila, propila, 2-etil-propila, 3, 3-dimetil-propila, butila, 2-metil- butila, isobutila, 3, 3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, fenila opcionalmente substituído, e Ci-Cs heteroarila opcionalmente substituído.
Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (I),
(II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº é fenila opcionalmente substituído, e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituído.
Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (IL), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVA), Rº é selecionado do grupo consistindo em etila, 2,2,2-triflúor-etila, isopropila, isopropenila, propila, 2-etil-propila, 3, 3-dimetil-propila, butila, 2-metil- butila, isobutila, 3, 3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, fenila opcionalmente substituído, e heteroarila C,1-Cs opcionalmente substituído.
Em uma forma específica de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVA), Rº é metila, etila, fenila ou heteroarila C1-Cs opcionalmente substituído.
Em uma forma específica de modalidade dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVC) e (IVA), Rº, R' e Rº, quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo selecionado do grupo consistindo em alquenila C2-Ci> opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituído, heterociclo-alquila Ca-C12 opcionalmente substituído, arila CÉÊ-Cig —Opcionalmente substituído e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituído.
Em uma forma específica de modalidade dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVC) e (Iva), Ré, R' e R$, quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo Cçs- C1ig arila opcionalmente substituído.
Em uma forma específica de modalidade dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (IITL), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº, R' e Rº, quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo fenila dissubstituído. Em uma forma de modalidade, o grupo fenila dissubstituído é um grupo 2,4-dissubstituído-fen-1- ila ou um grupo 3,5-dissubstituído-fen-l-ila. Uma grande variedade de substituintes pode estar presente no grupo fenila dissubstituído, tal como definido anteriormente. Exemplos de substituintes particularmente adequados incluem, mas não estão limitados a, F, Br, Cl, metila, triflúor-metila, etila, 2,2,2-triflúor-etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3, 3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2- metil-pentila, pent-4-ila, hexila, heptila, octila, fenila, NH, ciano, fenóxi, hidroxila, metóxi, etóxi, metilenodióxi, pirrol-l-ila e 3,5-dimetil-pirazol-l-ila. Em uma forma de modalidade específica, o grupo fenila dissubstituído é 3,5-dissubstituído-fen-l-ila.
Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), R*º é selecionado do grupo consistindo em H, C (=NH) NH, C (=NH) N(CH3)2, C(=NH)NHCH3, C(=NH)N-hisopropila, C(=0) CH3, C(=O0) ciclo-hexila, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH (CH3) CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, C(CH3)3, ciclo- propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos.
Em uma forma de modalidade dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVC) e (IVd), R* é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2,
CH2CH2CH2CH3, CH (CH3) CH2CH3, CH2CH (CH3) 2, C(CH3)3, ciclo- propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos. Em uma forma de modalidade dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (IV), (Iva), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº e R*, quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído. O grupo cíclico opcionalmente substituído pode ser um grupo heterociclo-alquila Ca-C12 opcionalmente substituído, heterociclo-alquenila C1-Ci2 opcionalmente substituído ou um grupo heteroarila C;i-Cig opcionalmente substituído. Em uma forma de modalidade específica, R**º e R*, quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo-alquila C2-C12 opcionalmente substituído.
Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº e R”, quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo-alquila opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo em piperidina-l-ila, pirrolidina-l-ila, azetidina-l-ila, morfolina-4-ila, piperazina-l-ila e azepan-l-ila.
Exemplos específicos de NRºR* incluem:
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É | KO) e. A o Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (IV), um de R*º e R*”* quando tomado conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados e um de Rº e Rº e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C2-Cis heterociclo-alquila opcionalmente substituído. Em uma forma de modalidade da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (IV), um de Rº e R* quando tomado conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados e um de R*º e Rº e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C2o-Ci> heterociclo-alquila opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, azetidinila, morfolinila, piperazinila e azepanila. Exemplos específicos destas cadeias laterais ZN(R*) (R*) em que existe uma ciclização entre um de Rº*º e R* e um de Rº e R*º incluem:
RE Tv Tr Em uma forma de modalidade dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (TI), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVc) e (IVd), Rº é selecionado do grupo consistindo em alquenila Ca-Ci2 opcionalmente substituído, arila Ce-Cig opcionalmente substituído e heteroarila C;i-Cig opcionalmente substituído. Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (IT), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVC) e (IVd), R' é arila Cs-C1g Opcionalmente substituído. O arila Cç-Cig pode ser um grupo monocíclico, bicíclico ou policíclico. Em certas formas de modalidade, arila Cç-Cig É um grupo monocíclico. Em certas formas de modalidade, arila Cç«-Cig É um grupo bicíclico.
Em uma forma de modalidade específica R' é um arila Cç«-Cig selecionado do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituído, bifenila e naftila opcionalmente substituído. Os grupos podem ser insubstituídos ou podem ser substituídos com um ou mais substituintes opcionais. Uma grande variedade de substituintes opcionais pode ser utilizada, como definido anteriormente. Exemplos de substituintes opcionais particularmente adequados incluem, mas não estão limitados a, F, Br, Cl, metila, triflúor- metila, etila, 2,2,2-triflúor-etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3, 3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3, 3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil- pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, fenila, NH2z, ciano, fenóxi, hidroxila, metóxi, etóxi, pirrol-l1-ila e 3,5-dimetil-pirazol-l-ila.
Os substituintes podem estar localizados em qualquer posição adequada à volta do anel arila, disponível para substituição, como seria evidente para o perito na especialidade. Exemplos de compostos fenila opcionalmente "substituídos adequados incluem, mas não estão limitados a, 2-metóxi-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-metóxi-fenila, 2- triflúor-metil-fenila, 3-triflúor-metil-fenila, 4-triflúor- metil-fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro- fenila, 4-bromo-fenila, 2-flúor-fenila, 3-flúor-fenila, 4- flúor-fenila, 4-hidróxi-fenila, 4-fenil-fenila, 4-metil-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 3,4- dicloro-fenila, 2,5-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2- cloro-6-flúor-fenila, 3-flúor-4-cloro-fenila, 3-metil-4- cloro-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 3-cloro-4-metil- fenila, 2-hidróxi-fenila, 3-hidróxi-fenila, 4-hidróxi- fenila, 4-etóxi-fenila, 3-fenóxi-fenila, 4-fenóxi-fenila, 2-metil-fenila, 3-metil-fenila, 4-metil- fenila, 4-isopropil-fenila, 4-ciano-fenila, 3,4-dimetil-
fenila, 2,4-dimetil-fenila, 4-t-butil-fenila, 2,4-dimetóxi- fenila e 3,4-metilenodióxi-fenila.
Quando R* é bifenila opcionalmente substituído, o ponto de ligação de Rº' à restante molécula pode ser na posição 2-, 3- ou 4-, relativa ao ponto de ligação do segundo anel fenila. Assim, o grupo bifenila pode ser um bifen-2-ila opcionalmente substituído ou um bifen-3-ila opcionalmente substituído, ou um bifen-4-ila opcionalmente substituído. Em geral, o grupo bifenila opcionalmente substituído é um bifen-4-ila opcionalmente substituído. O grupo bifenila opcionalmente substituído pode ser substituído em qualquer posição adequada.
Quando R*' é naftila opcionalmente substituído, o ponto de ligação de R' à restante molécula pode ser na posição 1 ou 2. Neste caso, a naftila pode ser um naft-l1- ila opcionalmente substituído, ou um naft-2-ila opcionalmente substituído. Em geral, o grupo naftila opcionalmente substituído é um naft-2-ila opcionalmente substituído. O grupo naftila opcionalmente substituído pode ser substituído em qualquer posição adequada. Exemplos de naft-2-ilas opcionalmente substituídos adequados incluem, mas não são limitados a, 6-flúor-naft-2-ila, 6-bromo-naft- 2-ila, 6-cloro-naft-2-ila, l-metóxi-naft-2-ila, 3-metóxi-naft-2-ila, G6-metóxi-naftil- 2-ila, l-hidróxi-naft-2-ila e 6-amino-naft-2-ila.
Em uma forma de modalidade específica dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVC) e (IVd), Rº é heteroarila C1-Cia opcionalmente substituído. O heteroarila C;i-Ci pode ser um grupo monocíclico, bicíclico ou policíclico. Em certas formas de modalidade, o heteroarila C1-C' é um grupo monocíclico. Em certas formas de modalidade, o heteroarila-Ci-Ciw é um grupo bicíclico.
Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem, mas não são limitados a, indol-2-ila, indol-3-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalina-2-ila, benzo[b] furan-2-ila, benzo[b]tiopen-2-ila, benzo[b]tiopen- 5-ila, tiazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzotriazol-5- ila, furan-2-ila, benzo[d]jtiazol-6-ila, pirazol-l-ila, pirazol-4-ila e tiofen-2-ila. Esses podem também ser opcionalmente substituídos, como discutido anteriormente. Em uma forma de modalidade específica dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (1), (II), (III), (IV), (IVa), (IVb), (IVC) e (IVA), Rº é um alquenila C7;-C;i27 opcionalmente substituído. O grupo alquenila opcionalmente substituído pode conter uma ou mais ligações duplas, com cada uma das ligações duplas sendo independentemente na configuração E ou Z. Em uma forma de modalidade da invenção, o grupo alquenila contém uma única ligação dupla, a qual é na configuração E. Em uma variação específica desta forma de modalidade, Rº é um alquenila C2a-C12 opcionalmente substituído da fórmula: Rs Re R"** é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio e alquila C;1-C17 opcionalmente substituído; RR” e Rº são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, alquila
25. Ci-Cio opcionalmente substituído, alquenila Ca-C12 opcionalmente substituído, alquinila C2-Cir Opcionalmente substituído, heteroalquila C1-C12 opcionalmente substituído, ciclo-alquila C3-C17 opcionalmente substituído, heterociclo- alquila C2-C2 opcionalmente substituído, arila Cçs-Cig opcionalmente substituído e heteroarila Ci-Cig opcionalmente substituído.
Em uma variação desta forma de modalidade, R*º é H. Em uma variação desta forma de modalidade, R** é H. Isso fornece compostos, em que Rº tem a fórmula:
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H Em uma forma de modalidade dos compostos da invenção, R"º é arila CÊ-Cig Opcionalmente substituído. O arila Cç-Cig pode ser um grupo monocíclico, bicíclico ou policíclico. Em certas formas de modalidade, arila Cç-Cig É um grupo monocíclico. Em certas formas de modalidade, arila C6s-C1g É um grupo bicíclico.
Em uma forma de modalidade específica, R"º é um arila Cs-Cig opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituído e naftila opcionalmente substituído. os grupos podem ser insubstituídos ou podem ser substituídos com um ou mais substituintes opcionais. Uma grande variedade de Ssubstituintes opcionais pode ser usada, como definido anteriormente. Exemplos de substituintes opcionais particularmente adequados incluem, mas não estão limitados a, F, Br, Cl, metila, triflúor-metila, etila, 2,2,2- triflúor-etila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3- dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2- etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, fenila, NH, ciano, fenóxi, hidroxila, metóxi, etóxi, metilenodióxi, pirrol-l-ila e 3, 5-dimetil-pirazol-l-ila.
Os substituintes podem estar localizados em qualquer posição substituível à volta do anel arilo disponível para substituição, como seria evidente para o perito na especialidade. Exemplos de compostos fenila opcionalmente substituídos adequados incluem, mas não estão limitados a, 2-metóxi-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-metóxi- fenila,y 2-triflúor-metil-fenila, 3-triflúor-metil-fenila, 4-triflúor-metil-fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 4- cloro-fenila, 4-bromo-fenila, 2-flúor-fenila, 3-flúor-fenila, 4-flúor-fenila, 4-hidróxi-fenila, 4-fenil-fenila, d4d-metil-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 3,4- dicloro-fenila, 2,5-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, 2- cloro-6-flúor-fenila, 3-flúor-4-cloro-fenila, 3-metil-4- cloro-fenila, 3-cloro-4-flúor-fenila, 3-cloro-4-metil- fenila, 2-hidróxi-fenila, 3-hidróxi-fenila, 4-hidróxi- fenila, 4-etóxi-fenila, 3-fenóxi-fenila, 4-fenóxi-fenila, 2-metil-fenila, 3-metil-fenila, 4-metil-fenila, 4 isopropil-fenila, 4-ciano-fenila, 3,4-dimetil-fenila, 2,4- dimetil-fenila, 4-t-butil-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila e 3, 4-metilenodióxi-fenila. Compostos específicos da invenção incluem os seguintes: a no so & Do 3-0 FD 00
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E A E D 0538 É " P so ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
Para auxiliar o leitor, os nomes dos compostos adequados para o uso na invenção tal como discutido anteriormente são os seguintes: (14) N-(((38S,58) -1-(3,5-dicloro-benzil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (25) N-(((38S,58) -3- (2- (dietil-amino)etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2- naftamida (31) N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida (33) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (37) N-(((38,58) -3- (2-amino-etil)-2-ox0-1-(2- fenil-butil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (38) N-(((38,58) -2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (39) N-(((38,58) -2-0x0-1-((R)-2-fenil-butil)-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (49) N-(((38S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (50) N-(((38S,58S) -1- (2, 2-di fenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)naftaleno- 2-sulfonamida (54) N-(((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
(60) N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-N- metil-2-naftamida (62) N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-4-metil-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6- bromo-2-naftamida (63) N- (((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (64) N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(3- (piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (65) N-(((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- (isopropil-amino)propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (67) N-(((38,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-(3- metil-guanidino)propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (71) (E) -N- (( (38,58) -3-butil-1-(2,2-difenil- etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida (79) N-((S)-1-((38S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- il)etil)acetamida (81) (S) -2-acetamido-N-((S)-1-((38S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il) -2-(naftalen-2-il)etil)-3-(lH-imidazol-5-il)propanamida (83) propil (8) -1-((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)-2- (naftalen-2-il)etil-carbamato (85) N-((R)-1-((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- il)etil)acetamida
(86) (S) -2-acetamido-N-((R)-1-((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il) -2- (naftalen-2-il)etil)-3-(lH-imidazol-4-il)propanamida (87) propil (R)-l1-((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)- 3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2- (naftalen-2-il)etil-carbamato (105) N-(((38S,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (106) N- (( (38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil-4- carboxamida (107) N- (((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH-indole-2- carboxamida (108) N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil-4- carboxamida (109) N-(((38S,58) -1- (2,2-difenil-etil)-3-(3- —qguanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH-indole- 2-carboxamida (110) N-(((38,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- (naftalen-2-il)acetamida (111) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidronaftaleno-2-carboxamida (112) N-(((38,58) -1- (2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)quinolina- 3-carboxamida (113) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il) metil)quinoxalina-2-carboxamida
(114) N-(((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il) metil)isoquinolina-3-carboxamida (115) N- (((3S,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida (116) N-(((38S,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)quinolina- 2-carboxamida (117) N-(((38S,58S)-3-(4-amino-butil)-l-(naftalen- 1-il-metil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (118) N-(((3S,58)-3-(4-amino-butil)-1-(naftalen- 1-il-metil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(naftalen-2- il) acetamida (119) N-(((3S,5S)-3-(4-amino-butil)-l-(naftalen- 1-il-metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-l-naftamida (120) N-(((3S,5S) -3- (4-amino-butil)-1l1-(naftalen- 1-il-metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(1H-indol-3- il) acetamida (121) N-(((38,58)-3-(4-amino-butil)-l-(naftalen- 2-il-metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(bifenil-4- il) acetamida (122) N-(((38,58)-3-(4-amino-butil)-l-(naftalen- 2-il-metil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (123) N-(((38S,58S)-3-(4-amino-butil)-l-(naftalen- 2-il-metil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(naftalen-2- il) acetamida (124) N-(((38,58S)-3-(4-amino-butil)-l-(naftalen- 2-il-metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-l-naftamida (125) N-(((38,58)-3-(4-amino-butil)-l1-(naftalen- 2-il-metil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(naftalen-l- il) acetamida (126) N-(((38,58) -3- (4-amino-butil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
(127) (S) -N-( ((3S,5S) -3- (4-amino-butil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-carboxamida (128) (R) -N- ( ( (38,58) -3- (4-amino-butil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina-3-carboxamida (129) N-(((3S,5S)-3- (4-amino-butil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)benzofuran-2- carboxamida (130) (R) -N- (((38S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- (3-metil-guanidino)propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxamida (131) (S) -N- (((3S,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina-3-carboxamida (132) N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)benzofuran- 2-carboxamida (133) N-(((38,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,3-di- hidro-l1H-indene-2-carboxamida (134) (R) -N- (((38S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida (135) N-(((3S,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (136) 2,4-dicloro-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (137) 2, 5-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida
(138) N-(((38,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida (139) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)ciclo- hexano-carboxamida (140) N-(((38S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-fenóxi- benzamida (141) N-(((38S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-d-fenóxi- benzamida (142) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH-indol- 2-carboxamida (143) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-fenil- propanamida (144) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dimetil-benzamida (145) 4-terc-butil—-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (146) N-(((3S,58S)-1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- —guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,4- dimetóxi-benzamida (147) 2-ciclo-hexil-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil- etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)acetamida (148) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo([d] [1,3] dioxole-5-carboxamida
(149) N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH- benzo[d] imidazole-5-carboxamida (150) N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH- benzo[d] [1,2,3] triazole-5S-carboxamida (151) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)ciclo- pentano carboxamida (152) 3, 4-dicloro-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (153) N-(((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)cinamamida (154) 3, 5-dicloro-N-(((3S,5S) -1-(2,2-difenil- etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0o-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (155) 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)acetamida (156) N-(((3S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-l-metóxi- 2-naftamida (157) 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)acetamida (158) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-metóxi- 2-naftamida (159) (E) -3- (2, 4-dicloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1- (2,2-difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (160) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-
guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)- adamantano-l-carboxamida
(161) N-(((3S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- fenóxiacetamida (162) N- (((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-metóxi- 2-naftamida (163) 4-bromo-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (164) (S) -N- (( (38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1 ,4]dióxina-2-carboxamida (165) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (166) (E) -N- (((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(tiofen- 2-il)acrilamida (167) (R) -N- (( (38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,3-di- hidrobenzo[b] [1,4] dióxina-2-carboxamida (168) (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidinino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- hidróxi-fenil)acrilamida (169) (E) -N- (((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- metóxi-fenil)acrilamida (170) (E)-N-(((3S,5S8)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p-tolil- acrilamida
(171) (E) -N- (((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- triflúor-metil)fenil)acrilamida (172) (E) -N-(((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- flúor-fenil)acrilamida (173) (E) -N-(((3S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-metil-3- fenil-acrilamida (174) N-(((38,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-fenil- ciclo-propano-carboxamida (175) 2-(2,4-dicloro-fenóxi)-N-(((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)acetamida (176) (E) -3- (3-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (177) N-(((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- —“guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo[d]tiazole-6-carboxamida (178) N-(((3S8,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-fenil- furano-2-carboxamida (179) (E) -N- (((38,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- metóxi-fenil)acrilamida (180) 6-bromo-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (181) N-(((3S,58S)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1- fenetil-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
(182) N-(((38S,58) -1- (3, 4-dicloro-fenetil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (183) N-(((3S,58S) -1- (2, 4-dicloro-fenetil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (184) N-(((3S,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo[b]tiofene-5-carboxamida (185) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-5S-metil-l1- fenil-lH-pirazole-4-carboxamida (186) (E) -N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- metóxi-fenil)acrilamida (187) N-(((38,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2- naftamida (188) (E) -3- (2-cloro-fenil)-N-(((38S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (189) (E) -N- (((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- hidróxi-fenil)acrilamida (190) (E)-N-(((38S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-m-tolil- acrilamida (191) (E) -N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- (triflúor-metil)fenil)acrilamida (192) (E) -N-(((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- hidróxi-fenil)acrilamida
(193) (E) -N- (( (38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- flúor-fenil)acrilamida (194) (E) -N- (((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-o-tolil- acrilamida (195) (Z) -N- (( (38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-flúor-3- fenil-acrilamida (196) N- ((1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (piperidin-4-il)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (197) N-((1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (piperidin-4-il-metil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (198) (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il (metil)-3-(4- flúor-fenil)acrilamida (199) (E)-N-(((38,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- (triflúor-metil)fenil)acrilamida (200) N-(((3S,58S) -1- (2, 2-difenil-propil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (201) N-(((38,58) -1- (ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (202) N-(((3S,58) -1- (1-adamantil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (203) N-(((38,58S) -1-((S) -1, 1-di fenil-propan-2- i1)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1l,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida
(204) N-(((38,5S)-1-((R)-1,1-difenil-propan-2- il) -3- (3-guanidino-propil)-2-o0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naft amida (205) N-(((38,5S) -1-ciclo-hexil-3-(3-guanidino- propil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (206) N-(((38,58S) -1- ((R) -1-flúor-1,1-difenil- propan-2-il)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (207) (E) -3- (2, 6-diflúor-fenil)-N-(((3S,5S)-1- (2,2-difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (208) (E) -3- (2-cloro-6-flúor-fenil)-N-(((38S,5S)- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (209) (E) -3- (4-bromofeni1l)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0xo0-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (210) (E) -N- (( (38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- etóxi-fenil)acrilamida (211) N- (((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-2- naftamida (212) N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)cinamamida (213) (E)-N-(((3S,58)-3-(3-amino-propil)-1l-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida (214) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- —guanidino-propil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,4- dimetóxi-2-naftamida
(215) N-(((3S8,58) -3-(3- (3, 3-dimetil- guanidino)propil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan- 5-il)metil)-2-naftamida (216) N-(((3S,5S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-G6-hidróxi- 2-naftamida (217) 6-amino-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (218) (E) -N- (( (38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p-tolil- acrilamida (219) (E) -N- (( (38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-flúor- fenil)acrilamida (220) N- (((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil-6-flúor-2- naftamida (221) N- (((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-etil- hexanamida (222) N- (((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dimetil- benzamida (223) N-(((38S,5S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (224) N- (((3S,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-etil- hexanamida (225) N-(((38S,58) -3- (3- (ciclo-hexil- amino) propil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida
(226) N-(((38S,58) -3- (3-guanidino-propil)-1l- (naftalen-2-il)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (227) N- (((38,58S) -1-((9H-fluoren-9-il)metil)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (228) (E) -N-(((3S,58) -3- (3- (ciclo-hexil- amino) propil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-3-(4-flúor-fenil)acrilamida (229) N-(((3S,58)-1(2,2-difenil-etil)-3-(4- (isopropil-amino)butil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (230) (E) -N- (( (38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2,4- diflúor-fenil)acrilamida (231) (E) -N- (((38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- cianofenil)acrilamida (232) (E) -N- (((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0xo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(naftalen- 2-il)acrilamida (233) N- (((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(4-flúor- fenóxi) acetamida (234) N- (((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-(4-cloro- fenil)furan-2-carboxamida (235) N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(1 H-pirrol- 1-i1) benzamida (236) N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-oxo-l1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida
(237) N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-(4-cloro- fenil) isoxazol-3-carboxamida (238) N-(((38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-5-(furan-2- il) isoxazol-3-carboxamida (239) N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-fenil- tiazol-4-carboxamida (240) N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(3,5- dimetil-lH-pirazol-1-il)benzamida (241) N-(((38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-metil-l1- fenil-l H-pirazol-4-carboxamida (242) N- (((38S,58) -1- (2-ciclo-hexil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (243) N-(((38,58S) -1- (2- (biciclo[2.2.1]heptan-2- il) etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (244) N-(((38,58) -1- (2,2-bis (4-metóxi- fenil)etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0xo0-1,4-diazepan-5- il)metil-2-naftamida (245) N-(((38S,58) -3- (3- (benzil-amino)propil)-1- (2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (246) N- (((38S,58) -3- (3- (ciclo-pentil- amino)propil)-l-(2,2-difenil-etil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (247) N-(((3S,5S)-3- (3- (ciclo-butil- amino) propil)-1l-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida
(248) N-(((3S,5S) -3-(3- (diciclo-butil- amino) propil)-l-(2,2-difenil-etil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (249) N-(((38S,5S) -1-benzil-3-(3-guanidino- propil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (250) N-(((3S,58)-1-(2,2-bis(4-flúor-fenil)etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (251) N-(((38S,58) -3- (3-guanidino-propil)-1- (naftalen-2-il-metil)-2-o0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (252) (E)-N-(((38S,58)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(5-metil- tiofen-2-il)acrilamida (253) N- (((38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-fenil-1l H- pirazol-5-carboxamida (254) (E) -N- ( ((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-flúor- fenil)-N-metil-acrilamida (255) (E) -N- (( (38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-4-metil-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- flúor-fenil)acrilamida (256) N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(3-metil-5- oxo0-4,5-di-hidro-lH-pirazol-1-il)benzamida (257) (E) -N- (( (38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- bromofenil)acrilamida (258) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-3-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida
(259) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((38S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (260) N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (261) N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (3- (pirrolidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (262) N-(((3S,5S8)-3-(3-(azetidin-1-il)propil)-1- (2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (263) N-(((3S,5S) -3- (3-guanidino-propil)-l- (naftalen-l-il-metil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (264) N-(((3S,58S) -3- (3-guanidino-propil)-1-(2- (naftalen-2-1il)etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (265) N-(((38S,58S) -1- ((S) -2-acetamido-2-fenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (266) N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (3- (piperidin-1-il)propil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)cinamamida (267) N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (3- (piperidin-1-il)propil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dimetil-benzamida (268) 3,4 -dicloro-N-(((38S,5S)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3- (3- (piperidin-1-il)propil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (269) N-(((38,58) -1- ((S) -2- (ciclo-butano- carboxamido) -2-fenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
(270) N-(((3S,58) -1-((S) -2- (ciclo-hexano- carboxamido) -2-fenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (271) N-(((38S,58)-3-(amino-metil)-l-(2,2-difenil- etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (272) (E) -N- (( (38,58) -3- (amino-metil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida (273) (E) -N- (((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-flúor- fenil)acrilamida (274) (E) -N- (((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p-tolil- acrilamida (275) N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (piperidin-l1-il-metil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (276) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((38S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3- (piperidin-l-il-metil)-l1,4-diazepan- 5-il)metil)acrilamida (277) N-(((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (278) N-(((38S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dimetil- benzamida (279) N-(((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)cinamamida (280) (E) -N- ( ((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida (281) 3,4-dicloro-N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida
(282) N-(((38S,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5S-il)metil)-3,4- dimetil-benzamida (283) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)cinamamida (284) (E)-N-(((38,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0- 3-(2- (piperidin-1-1i1)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- flúor-fenil)acrilamida (285) (E)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0o- 3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p- tolil-acrilamida (286) N-(((38,58) -1- (3, 5-dimetil-benzil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (287) N- (((38S,58S) -1- ((S) -2-benzamido-2-fenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (288) N-(((38,58S) -1- ((R) -2-benzamido-2-fenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (289) N-(((38,58S) -3- (3-guanidino-propil)-1-(2- metóxi-2-fenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (290) N-(((3S,5S)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0o-1- (2-fenil-2-propóxi-etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (291) N-(((3S,5S)-1-(2-(benzilóxi)-2-fenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (292) N-(((3S,58)-1-(2-(alilóxi)-2-fenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida
(293) (E)-N-(((3S,58S)-3-(3-acetamidopropil)-l1 - (2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p- tolil-acrilamida (294) N-(3-((28S,7S)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-7- (((E) -3-p-tolil-acrilamido)metil)-1,4-diazepan-2- il) propil)ciclo-hexano-carboxamida (295) N-(((3S,58S)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1- (2-fenóxi-2-fenil-etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (296) etil 3-((38,58)-5-((2-naftamido)metil)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-l1-il)-2-fenil- propanoato (297) N-(((3S,58) -1- (2-etil-butil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (298) N-(((38,58) -1-((3,5-dimetil-ciclo- hexil)metil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (299) N-(2-((28,78S) -7- (((E) -3- (4-cloro- fenil)acrilamido)metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4- diazepan-2-il)etil)ciclo-hexano-carboxamida (300) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-3-(2-(2- ciclo-hexil-acetamido)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (301) N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2-amino-etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)benzamida (302) 3,4-dicloro-N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3- (2-amino-etil)-1,4-diazepan-5- il)etil)benzamida (303) N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-ox0o-3- (2-amino-etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)-2-naftamida (304) N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1l,4-diazepan-5-il)etil)benzamida
(305) 3, 4-dicloro-N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)etil)benzamida (306) N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)-2- naftamida (307) N-(((38S,58S) -1- (3- (dimetil-amino)-3-ox0-2- fenil-propil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (308) N- (((38S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (309) (E) -N- (((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil-3-(4-cloro- fenil)acrilamida (310) N-(((38,58) -1- (3-cloro-S-flúor-benzil)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (311) N-(((38S,58S) -1- (3, 5-diflúor-benzil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (312) N-(((3S,58S)-3-(3-amino-propil)-1-(3-cloro- S-flúor-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (313) N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(3,5- diflúor-benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (314) N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,5- dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (315) N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,6- dicloro-benzil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (316) N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(3,5- dimetóxi-benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (317) N-(((38S,58)-3-(3-amino-propil)-1l-(2-cloro- benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
(318) N-(((3S,5S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,3- dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (319) N- (((38,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,4- dicloro-benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (320) N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(3,4- dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (321) N-(((38S,5S)-3-(3-amino-propil)-1-(3-flúor- 5-metil-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (322) “N-(((38,58)-3-(3-amino-propil)-1-(3-flúor- 5- (triflúor-metil)benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida R (323) N-(((3S,58)-3-(3-amino-propil)-1l-(4-cloro- benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (324) N-(((3S8,58)-3-(3-amino-propil)-2-oxo-1-(2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (325) N-(((3S,58S)-3-(3-amino-propil)-2-oxo-1-((1- fenil-ciclo-hexil)metil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (326) 3, 4-dicloro-N-(((3S,5S)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-ox0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5- il)metil)benzamida (327) N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (328) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (329) N- (((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro-benzamida (330) (E)-N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida
(331) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2- etil-butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)acrilamida (332) 3,4-dicloro-N-(((38,58)-1-(2-etil-butil)-2- ox0-3- (2- (piperidin-l1-1il1)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (333) N- (((38,58S) -1- (2-etil-butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (334) N- (((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-0ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-cloro-3-flúor- benzamida (335) N-(((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-cloro-3-metil- benzamida (336) N-(((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-cloro-4-flúor- benzamida (337) N-(((38S,58) -3- (2-amino-etil)-l1-(2-etil- butil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-cloro-4-metil- benzamida (338) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2- etil-butil)-2-0x0-3- (piperidin-1-il-metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (339) N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)-2- naftamida (340) N-(((38S,58)-3-(3-amino-propil)-1-(3,5- bis (triflúor-metil)benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (341) N-(((3S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(3-cloro- benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
(342) N-(((38S,58) -2-0x0-1- (2-fenil-butil)-3-(3- (piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (343) N-(((3S,58)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1- (3-oxo-2-fenil-3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (344) N-(((3S,58)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1- (3-oxo-2-fenil-3-(fenil-amino)propil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (345) 3,4-dicloro-N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5- il)etil)benzamida (346) 3, 4-dicloro-N-(2-((3S,5R)-3-(2- (di- isopropil-amino)etil)-1l-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0-1,4- diazepan-5-il)etil)benzamida (347) N-(((3S,58)-3-(amino-metil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (348) N-(((3S,58)-3-(amino-metil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (349) (E) -N-(((3S,58) -3- (amino-metil)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida (350) 3,4-dicloro-N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0x0-3- (piperidin-l1-il-metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (351) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-0x0-3- (piperidin-l-il-metil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (352) N-(((38S,58) -3- (2-amino-etil)-2-0xo-1-(2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro-benzamida
(353) (E) -N-( ((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-2-o0x0-1- (2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida (354) 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-oxo-3-(pirrolidin-l-il-metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (355) N-(((38S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)-2-0x0-3- (pirrolidin-1-il-metil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (356) N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-2-ox0o-1- ((S) -2-fenil-propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (357) N-(((3S,5S) -3- (3-amino-propil)-2-oxo-1- ((R) -2-fenil-propil)-1l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (358) N-(((38S,58S) -3- (2- (dimetil-amino)etil)-1- (2,2-difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (359) N- (((3S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (3- (piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6- flúor-2-naftamida (360) N- (((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(3,5- dietinil-benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (361) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-3-(2- (dietil-amino)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (362) N-(((3S,58) -3- (2- (dietil-amino)etil)-1- (2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (363) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S8)-2-ox0o-1-((R)-2- fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5- il)metil)benzamida (364) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((38S,58)-2-0ox0-1- ((R) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida
(365) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58) -2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (366) N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida (367) N-(((38,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (368) N-(((3S,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (369) N-(((3S,5S) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida (370) N- (((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida (371) N-(((3S,5S) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-2-naftamida (372) N-(((3S,58S) -1-(2-etil-butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2- naftamida (373) 6-cloro-N-(((3S,58S)-1-(2-etil-butil)-2-oxo- 3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (374) G6-bromo-N-(((38S,58S)-1-(2-etil-butil)-2-oxo- 3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (375) N-(((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-((3,5- dimetil-ciclo-hexil)metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 3, 4-dicloro-benzamida (376) N-(((38S,58)-3- (2-amino-etil)-1-((3,5- dimetil-ciclo-hexil)metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida
(377) (E) -N-( ((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-((3,5- dimetil-ciclo-hexil)metil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 3- (4-cloro-fenil)acrilamida (378) G6-cloro-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-2- oxo-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (379) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor- 2-naftamida (380) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S8)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0ox0-3-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (381) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-ox0-1,4- diazepan-S-il)metil)acrilamida (382) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(2- isopropil-amino)etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (383) 3, 4-dicloro-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (384) N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-((2,6- dimetil-ciclo-hexil)metil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (385) N- (((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (386) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -1- ((3, 5-dimetil- ciclo-hexil)metil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (387) 3, 4-dicloro-N-(((3S,58S) -1-((3, 5-dimetil- ciclo-hexil)metil)-3-(2-isopropil-amino)etil)-2-ox0-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida
(388) “N-(((3S,58)-3-(2-amino-etil)-1-(3-metil-2- fenil-butil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (389) “N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-2-oxo-1-((S)- 2-fenil-butil)-l1,4-diazepan-5S-il)metil)-2-naftamida (390) N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-2-ox0o-1- ((R) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (391) 3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)propanamida (392) N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)propanamida (393) N-(((28,7S)-7-(((E)-3- (4-cloro- fenil)acrilamido)metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4- diazepan-2-il)metil)picolinamida (394) “N-(((38S,5S)-l1-((R)-3-metil-2-fenil-butil)- 2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (395) N-(((38,58)-1-((S)-3-metil-2-fenil-butil)- 2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (396) (E)-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0o- 3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- isopropil-fenil)acrilamida (397) (E) -N-( ((3S8,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- isopropil-fenil)acrilamida (398) (E) -3- (2, 4-dimetil-fenil)-N-(((3S,5S)-1- (2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (399) (E) -N-( ((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2,4- dimetil-fenil)acrilamida
(400) (E) -3- (2, 4-di flúor-fenil)-N-(((3S,5S)-1 - (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (401) (E) -N- (((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2,4- diflúor-fenil)acrilamida (402) N-(((28,7S) -7-(((E) -3- (4-cloro- fenil)acrilamido)metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4- diazepan-2-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida (403) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((38S8,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(2-morfolino-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (404) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-3-(2- (2, 5-dimetil-lH-pirrol-1-il)etil)-l1-(2,2-difenil-etil)-2- oxo-l1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida (405) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-3-(2- (2, 5-dimetil-pirrolidin-1-il)etil)-l1-(2,2-difenil-etil)-2- oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida (406) 6-cloro-N-(((3S,58) -2-0ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (407) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58) -2-oxo-1- ((S8) -2-fenil-butil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (408) (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S) -3-(2- (isopropil-amino)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (409) 6-cloro-N-(((3S,5S) -2-0ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (410) 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -2-0x0-1-((S)-2- fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida
(411) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -2-0x0-1-((S)-2- fenil-butil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (412) benzil ((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo- 3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil- carbamato (413) (E) -3- (4-bromofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-1il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (414) 5- (4-cloro-fenil)-N-(((38S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il1)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)isoxazole-3-carboxamida (415) 6-cloro-N-(((3S,58) -2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(piperidin-1-il-metil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (416) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -2-oxo0-1-((S)-2- fenil-butil)-3-(piperidin-1-il metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (417) 6-cloro-N-(((38S,58) -2-oxo0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (418) 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -2-ox0-1-((8S)-2- fenil-butil)-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (419) (E) -N- (2- ((3S, 58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5- il) propan-2-il)-3-(4- cloro-fenil)acrilamida (420) (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(2-((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)propan-2-il)acrilamida (421) N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-((R)-2-(4- cloro-fenil)propil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida
(422) N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-(2-(4-cloro- fenil)propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (423) N- (((38S,58S) -1- ((R) -2- (4-cloro- fenil)propil)-2-o0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (424) N-(((38,58S) -1- ((S) -2- (4-cloro- fenil)propil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (425) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S8)-3-(2- (metil (fenil)amino)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-l1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (426) 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-3-(2- (dietil- amino) etil)-2-ox0o-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (427) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-3- (2-morfolino- etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-l1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (428) 3,4-dicloro-N- (((3S,58)-2-0x0-3- (2- (fenil- amino) etil)-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (429) N-(((3S,58S)-3-(2-(benzil-amino)etil)-2-0x0- 1-((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (430) N-(((3S,58S)-3-(2-(terc-butil-amino)etil)-2- oxo-l-((S)-2-fenil-butil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dicloro-benzamida (431) 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-3-(2- (4-metil- piperazin-1-1il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (432) N-(((3S,58S)-2-0x0-1-((R)-2-fenil-pentil)-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida
(433) N-(((3S,58S)-2-0x0-1-((S)-2-fenil-pentil)-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (434) N- (((38,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-4- (triflúor-metil)benzamida (435) N-(((38S,58)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(triflúor- metil)benzamida (436) N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- (triflúor-metil)benzamida (437) N- (((3S,58)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(triflúor- metil)benzamida (438) G6-cloro-N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)- 3- (2- (isopropil-amino)etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (439) 3,4-dicloro-N-(((38S,58)-1-(3,5-dicloro- benzil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (440) 6-cloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (isopropil- amino) etil)-2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (441) N-(((3S,58)-3-(2-amino-etil)-2-oxo-1 -((S)- 2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida (442) N-(((38S,58)-3-(2-(benzil (metil)amino)etil)- 2-o0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-1l,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dicloro-benzamida (443) 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -2-0x0-1-((S)-2- fenil-butil)-3-(2-(piperazin-l-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida
(444) 3,4-dicloro-N-(((3S,58)-3-(2- (metil (pentil)amino)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (445) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-3-(2-(di-isopropil- amino)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (446) 3, 4-dicloro-N-(((38S,58)-3-(2- (4-metil- piperidin-1-il)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (447) (S) -6-cloro-N-((2-oxo-1- (2-fenil-butil)-3- (piperidin-4-il)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (448) (S) -6-cloro-N- (3- (1-isopentil-piperidin-4- il) -2-0x0-1- (2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (449) —3,4-dicloro-N-(((38S,58)-3-(2-(3,5-dimetil- piperidin-1-il1)etil)-2-oxo0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (450) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -3- (2- (4-hidróxi- piperidin-1-il)etil)-2-0xo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (451) ácido 1 -(2-((28,78) -7- ((3, 4-dicloro- benzamido)metil)-3-oxo0-4-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan- 2-il)etil)piperidina-4-carboxílico (452) “N-(((38,58)-3-(2-(azepan-l-il)etil)-2-0x0o- 1-((8)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (453) 3,4-dicloro-N-(((3S,58)-3-(2-((S)-2-metil- piperidin-1-il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (454) N-(((38,58)-3- (2- (terc- butil (metil)amino)etil)-2-ox0o-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro-benzamida
(455) G6-cloro-N-((3-(1 -etil-piperidin-4-il)-2- oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (456) (38,58) -5- ((3, 4-dicloro-benzil- amino)metil)-1l-(2,2-difenil-etil)-3-(2-(piperidin-l- il)etil)-1,4-diazepan-2-ona (457) 6-cloro-N-(((3S,5S)-3- (2-guanidinino-etil)- 2-0ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (458) 6-cloro-N- (((3S,58) -3- (2- (3-metil- guanidino)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (459) N-(((3S8,58)-3-(2-amino-etil)-1-((R)-2-etil- 3-metil-butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (460) N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-((S)-2-etil- 3-metil-butil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (461) 3, 4-dicloro-N-(((3S,5S) -1-((R)-2-etil-3- metil-butil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan- S5-il)metil)benzamida (462) 3, 4-dicloro-N-(((3S,5S) -1-((S)-2-etil-3- metil-butil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1l,4-diazepan- S5-il)metil)benzamida (463) N-(((3S,58) -3- (2-amino-2-metil-propil)-2- oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro- 2-naftamida (464) N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-2-oxo-1-((S)- 2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (465) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -3- (2- (isopropil- amino) etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida
(466) N- (((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)6-cloro-2- naftamida (467) 6-cloro-N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)- 2-0x0-3-(2- (piperidin-1 -il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (468) 6-cloro-N-(((3S,58)-3- (2-metil-2- (piperidin-1-il)propil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (469) N-(((3S,5S)-3-(2-amino-etil)-1-((R)-2-etil- 3-metil-butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida (470) N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-((S)-2-etil- 3-metil-butil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida (471) 6-cloro-N-(((3S,5S)-1-((R) -2-etil-3-metil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (472) 6-cloro-N-(((38S,58)-1-((S)-2-etil-3-metil- butil)-2-oxo-3-(2-(piperidin-1l —il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (473) 6-cloro- (((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2- oxo0-3- (2- (piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil- carbamoil)-2-naftóico (474) 6-cloro-N-(((3S,58) -3- (2- (3-isopropil- guanidino)etil)-2-0x0o-1-((S)-2-fenil-butil)-l1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (475) N-(((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-3- metil-but-3-enil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dicloro-benzamida (476) 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2-etil-3-metil- but-3-enil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-1il)etil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)benzamida
(477) N- (((38S,58)-3-(2-amino-etil)-1-(2-etil-3- metil-but-3-enil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida (478) 6-cloro-N-(((3S,5S) -1- ((R) -2-etil-3-metil- but-3-enil)-2-0ox0-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)-2-naftamida (479) 6-cloro-N-(((38S,58S) -1-((S) -2-etil-3-metil- but-3-enil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)-2-naftamida (480) N-(((38,58S) -1-(ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil-4i- carboxamida (481) N-(((3S,58S) -1- (ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(1H- indol-3-il)acetamida (482) N-(((38,58S) -1- (ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)quinolina- 3-carboxamida (483) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -3- (2- (4, 4-diflúor- piperidin-1-il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (484) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -3-(2-(3,3-diflúor- piperidin-1-il)etil)-2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (485) (38,58) -5- ( (3, 4-dicloro-benzil- amino)metil)-1-((S)-2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1- il)etil)-1,4-diazepan-2-ona (486) 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2-ciclo-propil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il(metil)benzamida (487) N-(((3S,58)-3- (2-amino-etil)-l1-(2-ciclo- propil-butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida
(488) 6-cloro-N-(((3S,58)-1- (2-ciclo-propil- butil)-2-0ox0-3-(2- (piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (489) 3,4-dicloro-N-(((38S,58S)-3-(2-(2,5- dioxopirrolidin-1-il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (490) 6-cloro-N-(((3S,5S8S) -2-0oxo0o-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(3-ureidopropil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (491) 3,4-dicloro-N-(((38S,58S) -2-0oxo0o-1-((S)-2- fenil-butil)-3-(2-(1,1,1-triflúor-propan-2-il-amino)etil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida (492) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -3-(2- (3, 3-dimetil- 2,5-dioxopirrolidin-1-i1)etil)-2-ox0o-1-((S)-2-fenil-butil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida (493) N-(((38,58S)-3-(2-(azepan-l-il)etil)-2-0ox0- 1-((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida (494) 6-cloro-N-(((3S,58)-3-(2-(3- isopropilureido)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (495) N-(((38S,58)-2-ox0o-1-((S)-2-fenil-butil)-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil-4d- carboxamida (496) N-(((3S,58)-2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-3- (2- (piperidin-1 -il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2-fenil- tiazol-4-carboxamida (497) 4 '-cloro-N-(((38S,58S) -2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)bifenil-2-carboxamida (498) 6-cloro-N-(((3S,5S) -3- (2- (N-isopropil- acetamido)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida
(499) 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-((isopropil- amino)metil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (500) G6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(guanidino-metil)-2- oxo-l-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (501) 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(((3S,58)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acetamida (502) N-(((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,4- dicloro-benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida (503) 3, 4-dicloro-N-(((3S,58S) -1- (2, 4-dicloro- benzil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1l —-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (504) 3, 4-dicloro-N-(((3S,58S)-1- (2, 4-dicloro- benzil)-3-(2-(metil-sulfonamido)etil)-2-o0xo0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (505) 3, 4-dicloro-N-(((38S,58)-1-(2,4-dicloro- benzil)-3-(2-(4-metil-fenil-sulfonamido)etil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (506) N-(((38S,5S) -3- (2- ((S) -2-amino-3-metil- butanamido)etil)-1-(2,4-dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan- 5-il)metil)-3,4-dicloro-benzamida (507) N-(((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2,4- dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida (508) G6-cloro-N-(((38S,58S)-1-(2,4-dicloro-benzil)- 2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (509) N-(((38,58)-3-(2-amino-etil)-2-0xo-1 -(2- (tiofen-3-il)butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida
(510) 6-cloro-N-(((3S,58S) -2-0x0-3- (2- (piperidin- 1-il)etil)-1-((R)-2-(tiofen-3-il)butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (511) 6-cloro-N-(((3S,58S) -2-0x0-3- (2- (piperidin- 1-il)etil)-1-((S)-2-(tiofen-3-il)butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (512) N-(((38S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-2- metil-butil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida (513) 6-cloro-N-(((3S,58S)-1- (2-etil-2-metil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (514) 6-cloro-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (2-morfolino-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (515) 6-cloro-N-(((3S,58S)-3-(2-morfolino-etil)-2- oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (516) 6-cloro-N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)- 3- (2-morfolino-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (517) 3, 4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(3,5-dicloro- benzil)-3-(2-morfolino-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (518) N-(3,4-dicloro-benzil)-N-(((3S,5S)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acetamida (519) 1- (4-cloro-benzil)-3-(((3S,58S)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)urea (520) N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-2- metil-butil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida
(521) 3, 4-dicloro-N-(((3S,58S)-1- (2-etil-2-metil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (522) G6-cloro-N-(((3S,58)-2-0x0-3-(2- (piperidin- 1-il)etil)-1-(2,3,5-tricloro-benzil)-1,4- diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (523) 6-cloro-N-(((3S,58) -3-(2- (1-metil-etil- sulfonamido)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan- S-il)metil)-2-naftamida (524) butil 2-((28,78) -7- ((6-cloro-2- naftamido)metil)-3-oxo-4-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan- 2-il)etil-carbamato (525) (S)-6-cloro-N-((3-(l1-isopropil-piperidin-4- 11) -2-0x0-1- (2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (526) 6-cloro-N-(((3S,5S8S) -2-ox0o-1-((R)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (527) 5-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S8)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)isoxazol-3-carboxamida (528) 2,4-dicloro-N-(((3S,58)-1-(3,S5-dicloro- benzil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida (529) N-(((38S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-1il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-metóxi- 2-naftamida (530) 6-cloro-N-(([5-*ºC, 4-**N] (38,58) -2-0x0-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il) [*ºC]metil)-2-naftamida (531) N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1 —-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-1i- metóxi-2-naftamida
(532) (E) -N- (( (38,58) -1- (3, 5-dicloro-benzil)-2- oxo0-3- (2- (piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- (4- (triflúor-metóxi-) fenil)acrilamida (533) 5-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-2-0ox0-1-((S)- 2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)isoxazol-3-carboxamida (534) 2,4-dicloro-N-(((3S,58S) -2-0x0-1 —-((S8)-2- fenil-butil)-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4- diazepan-5- il)metil)benzamida (535) 5, 6-dicloro-2-(((3S,58S)-1- (3, 5-dicloro- benzil)-2-0ox0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5- il)metil)isoindoline-1l,3-diona (536) (E) -N-( ((3S,5S) -1- (3, S-dicloro-benzil)-2- oxo-3- (2- (piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- (3-flúor-4- (triflúor-metóxi-) fenil)acrilamida (537) 6-metóxi-N-(((3S,5S)-2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (538) l1-metóxi-N-(((3S,58S)-2-0ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida (539) (E)-3-(3-flúor-4-(triflúor-metóxi)fenil)-N- (((38,58) -2-0x0-1-((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1- il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida (540) 6-cloro-N-(([5,6,6-ºH3] (38,58) -2-0x0-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il) [º?H)]metil)-2-naftamida ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- fármaco dos mesmos.
Utilidade Industrial Como anteriormente referido, os compostos da invenção são antagonistas de MCS5SR e podem por isso ser usados para modular a atividade de MCS5R ou um fragmento ou análogo ou equivalente funcional do mesmo, expondo MC5R ou um fragmento ou análogo ou equivalente funcional do mesmo a um composto da invenção.
Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de qualquer condição na qual a modulação da atividade de MCSR ou um fragmento ou análogo ou equivalente funcional do mesmo seria um efeito benéfico nessa condição.
Desse modo, os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma condição associada direta ou indiretamente com a atividade de MCSR ou um fragmento ou análogo ou equivalente funcional do mesmo em um mamífero, em que uma quantidade moduladora de MCSR de composto da invenção é administrada ao mamífero.
Uma condição associada com a atividade de MCSR é a secreção excessiva de sebo e condições com ela relacionadas.
Em uma forma de modalidade do método, a condição é selecionada do grupo consistindo em acne, seborréia e dermatite seborreica.
Em uma forma de modalidade, a acne é selecionada do grupo consistindo em acne vulgaris, acne, acne conglobata e acne fulminans.
Em uma forma de modalidade específica, a condição é acne vulgaris.
Por exemplo, a regulação negativa de MC5R resulta em uma redução da secreção de sebo e pode por isso ser usada no tratamento ou profilaxia de uma variedade de condições nas quais a secreção excessiva de sebo é observada, tal como acne, seborréia e dermatite seborreica.
Os compostos da invenção também podem ser úteis para o tratamento, prevenção, ou controle de um número de condições associadas com processos biológicos controlados por MCSR, tais como doenças relacionadas com inflamação.
Os compostos também podem ser úteis para o tratamento e prevenção de cânceres, como por exemplo, a síndrome de
Muir-Torre ou outros cânceres da glândula sebácea.
Devido ao seu impacto na secreção de sebo, os compostos também podem encontrar aplicação em tratamentos em que uma secreção reduzida de sebo é desejável, como por exemplo, em tratamentos de cosmética. Os compostos podem assim ser utilizados em métodos para reduzir a secreção de sebo por um mamífero; o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1).
A administração de compostos de fórmula (1) a um doente humano pode ser realizada através de administração tópica, através de qualquer modo aceite de administração entérica, como por exemplo, oral ou retal, ou administração parenteral, como por exemplo, através de via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. A injeção pode ser em bolus ou via infusão constante ou intermitente. O composto ativo é tipicamente incluído em um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade suficiente para liberar no doente uma dose terapeuticamente eficaz.
Na utilização dos compostos, eles podem ser administrados em qualquer forma ou modo que tone o composto biodisponível. Um perito na especialidade de preparação de formulações pode facilmente selecionar a forma e o modo de aplicação apropriados, dependendo “das características particulares do composto selecionado, da condição a ser tratada, do estágio da doença e de outras circunstâncias relevantes. Referimos o leitor para Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19º Ed., Mack Publishing Co. (1995) para informação adicional.
Os compostos podem ser administrados isoladamente ou na forma de uma composição farmacêutica com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos, enquanto eficazes eles próprios, são tipicamente formulados e administrados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma vez que essas formas são tipicamente mais estáveis, são mais facilmente cristalizadas e possuem solubilidade aumentada.
Os compostos são, contudo, tipicamente usados na forma de composições farmacêuticas, as quais são formuladas dependendo do modo de administração desejado. Assim, em uma forma de modalidade adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto de Fórmula (1) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições são preparadas de formas bem conhecidas do estado da técnica.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados ou administrados em combinação com uma ou mais drogas. Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais compostos farmaceuticamente ativos, tais como outros tratamentos antiacne. Em uma forma de modalidade, o outro agente farmaceuticamente ativo é selecionado do grupo consistindo em antibióticos, retinóides, antiandrógenos e esteróides. Exemplos de outros compostos farmaceuticamente ativos que podem ser combinados com um composto de fórmula (I) e administrados aqui em combinação concorrente ou sequencial podem incluir, mas não estão limitadas a, outros agentes antiacne tais como retinóides orais (por exemplo, isotretinoína), retinóides tópicos (por exemplo, isotretinoína, adapaleno, tazaroteno), antibióticos orais ou tópicos (por exemplo, clindamicina, eritromicina, minociclina, tetraciclina, peróxido de benzoíla) ou terapias hormonais (por exemplo, drospirenona, norgestimato-etinil estradiol, acetato de ciproterona). Como afirmado, esses componentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Se administrados em formulações separadas, os compostos da invenção podem ser administrados sequencialmente ou em simultâneo com outra(s) droga(s).
O composto da invenção é habitualmente combinado com um portador para produzir uma dose adequada para um paciente com um tratamento em particular e o modo particular como é efectuada a administração. Por exemplo, a formulação utilizada para humanos por administração oral pode conter entre cerca de 0.5 mg até cerca de 5 g do composto apresentado nesta invenção, misturada com uma quantidade conveniente e apropriada de material portador que pode variar entre cerca de 5 até cerca de 99,95 por cento da composição total. Formas de dose representativas contêm entre cerca de 1 mg e cerca de 500 mg do composto desta invenção, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg. Os compostos apresentados nesta invenção podem ser formuladas para entrega tópica em formulações tais como soluções, unguentos, loções, gel, cremes, microemulsões ou penso transdérmico. Por exemplo, estas formulações tópicas podem conter entre 0,005 e 5% (peso/peso ou peso/volume) do composto apresentado nesta invenção.
Composições farmacêuticas da invenção para injeção parenteral compreendem soluções aquosas e não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis —farmaceuticamente aceitáveis, assim como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injetáveis imediatamente antes de serem usadas. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e afins), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo,
através da utilização de materiais de revestimento, como por exemplo, lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e através da utilização de surfactantes.
Estas composições também podem conter adjuvantes tais como preservantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada através da inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, como por exemplo, parabeno, clorobutanol fenol, ácido sórbico, e afins. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e afins. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser atingida através da inclusão de agentes que atrasam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em liberação lenta ou entrega alvejada tais como matrizes de polímero, lipossomas e microesferas.
As formulações injetáveis podem ser estabilizadas, por exemplo, por intermédio de filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições de sólidos estéreis que podem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outros meios estéreis injetáveis, imediatamente antes da sua utilização.
Formas de dose sólidas para administração oral incluem cápsulas, pastilhas, comprimidos, pós e grânulos. Nessas formas de dose sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável inerte, como por exemplo, citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) materiais de enchimento ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose,
manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carbóxi-metilc-elulose, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarose e acácia, c) absorventes de umidade tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tais como parafina, £) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, 9) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool de cetila e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulino e argila bentonítica e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso das cápsulas, pastilhas e comprimidos, a forma de dose também pode compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina moles ou de enchimento rígido, usando excipientes como lactose ou açúcar de leite, assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular a afins.
As formas de dose sólidas de pastilhas, drágeas, cápsulas, comprimidos e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que eles liberam 0/0s ingredientes ativos apenas, Ou preferencialmente em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente de uma forma retardada. Exemplos “de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz,
os compostos podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta ou entrega alvejada tais como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas.
Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes anteriormente referidos.
As formas de dose líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dose líquidas podem conter diluentes inertes frequentemente utilizados no estado da técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato etílico, acetato etílico, álcool benzílico, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetil formamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos.
Para além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e odorantes.
As suspensões, em adição ao composto ativo, podem conter agentes de suspensão, como por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados, polióxi-etileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e adragante e misturas dos mesmos.
Composições para administração retal e vaginal são preferencialmente supositórios, os quais podem ser preparados através da mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, pPpolietilenoglicol ou cera de supositório, os quais são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e por isso derretem na cavidade retal ou vaginal, e liberam o composto ativo.
Para administração tópica, o agente ativo pode encontrar-se na forma de uma pomada, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Alternativamente, a composição pode ser entregue via lipossoma, nanossoma, ribossomo ou veículo nutri-difusor. Alternativamente, a formulação pode compreender um emplastro ou curativo transdérmico, como por exemplo, uma faixa de gaze impregnada com o ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais veículos ou diluentes. Para ser administrada na forma de um sistema de entrega transdérmica, a administração da dose será, obviamente, contínua em vez de intermitente ao longo do regime de administração. Métodos para a produção de formulações para administração tópica são conhecidos do estado da técnica.
As composições usadas para a administração tópica contêm tipicamente um veículo farmaceuticamente aceitável, o qual pode ser qualquer veículo que é aceitável tóxi- cologicamente e farmaceuticamente. Veículos farmaceuticamente aceitáveis típicos que podem ser usados em composições da presente invenção incluem água, etanol, acetona, álcool isopropílico, álcool de estearila, freons, polivinil-pirrolidona, propilenoglicol, polietilenoglicol, fragrâncias, materiais produtores de gel, óleo mineral, ácido esteárico, espermacete, sorbitano, monoleato, polisorbatos, “Tweens”, sorbitol, metilc-elulose, petrolatum, um óleo mineral (óleo de vaselina), o qual pode ser qualquer produto à base de petróleo; Óleos vegetais modificados ou não modificados, tais como óleo de amendoim,
óleo de gérmen de trigo, óleo de linhaça, óleo de jojoba, óleo de semente de damasco, óleo de noz, óleo de palmeira, óleo de pistache, óleo de sésamo, óleo de colza, óleo de cade, óleo de gérmen de milho, óleo de semente de pêssego, óleo de semente de papoula, óleo de pinheiro, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cártamo, óleo de coco, óleo de avelã, óleo de semente de uva, óleo de abacate, óleo de soja, óleo de amêndoa doce, óleo de tamanu, óleo de rícino, óleo de azeitona, óleo de girassol, ou óleos animais, tais como óleo de baleia, óleo de foca, óleo de savelha, óleo de fígado de alabote, óleo de fígado de bacalhau, bacalhau, atum, sebo de tartaruga, casco de cavalo, pé de ovelha, pele de marta, lontra, óleo de marmota, e afins; óleos sintéticos tais como óleo de silicone, por exemplo, dimetil-polisiloxano; ésteres de ácido graxo de alquila e de alquenila, tais como ésteres de ácidos mirístico, palmítico e esteárico de isopropila e ésteres graxos os quais podem ser sólidos à temperatura ambiente; ceras tais como cera de lanolina, cera de candellila, espermacete, manteiga de cacau, manteiga de karitê, ceras de silicone, óleos hidrogenados, os quais são sólidos à temperatura ambiente, sucro-glicéridos, oleatos, miristatos, linoleatos, estearatos, parafina, cera de abelhas, cera de carnaúba, ozoquerita, cera de candellila, cera microcristalina; alcoóis graxos tais como alcoóis de laurila, cetila, miristila, estearila, palmitila e oleíla; alcoóis graxos polióxi-etilados; e ésteres de cera, lanolina e seus derivados, peridroesqualeno e ésteres saturados, palmitato de etila, miristatos de alquila tais como miristato de isopropila, miristato de butila e miristato de decila, estearato de hexila, ésteres de triglicerídeos, triglicerídeos de ácido octanóico e decanóico, ricinoleato de cetila, octanoato de estearila
(óleo de Purcellin), ácidos graxos, alcoóis polihídricos, derivados de poliéter, monoglicerídeos de ácido graxo, polietilenoglicol, propilenoglicol, etóxi- éter sulfonatos de alquila, sulfatos de alquila e amônio, sabões de ácidos graxos e poli-isobuteno hidrogenado, e misturas de ceras e óleos.
As composições para administração tópica podem ser formuladas em inúmeras formas. Contudo, a composição pode frequentemente tomar a forma de uma solução, aquosa ou oleosa ou dispersão ou emulsão ou um gel ou um creme. Uma emulsão pode ser uma emulsão óleo em água ou uma emulsão água em óleo.
A fase oleosa de emulsões óleo em água ou água em óleo pode compreender, por exemplo, a) óleos hidrocarbonetos tais como óleos minerais ou de parafina; b) ceras tais como cera de abelha ou cera de parafina; c) óleos naturais tais como óleo de girassol, óleo de semente de damasco, óleo de karitê ou óleo de jojoba; d) óleos de silicone tais como dimeticone, ciclo-meticone ou cetildimeticone; e) ésteres de ácidos graxos tais como palmitato de isopropila, miristato de isopropila, dioctil- maleato, oleato de glicerila e isononanoato de cetoestearila; £) alcoóis graxos tais como álcool de cetila ou álcool de estearila e misturas destes (por exemplo, álcool de cetearila); gq) éteres de polipropilenoglicol ou polietilenoglicol, por exemplo, PPG-14 éter de butila; ou h) misturas dos mesmos.
Os emulsificantes usados podem ser qualquer emulsificante conhecido do estado da técnica para uso em emulsões água em óleo ou óleo em água. Emulsificantes cosmeticamente aceitáveis conhecidos incluem: a) sesquioleatos, tais como sesquioleato de sorbitano, disponível "comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial Arlacel 83 (ICI), ou poligliceril-2-sesquioleato; b) ésteres etoxilados de derivados de óleos naturais tais como o éster polietoxilado de óleo de castor hidrogenado, disponível — comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial Arlacel 989 (ICI); c) emulsificantes de silicone, tais como polióis de silicone disponíveis comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial ABIL WSO8 (Th.
Goldschmidt AG); d) emulsificantes aniônicos, tais como sabões de ácido graxo, por exemplo, estearato de potássio e sulfatos de ácidos graxos, por exemplo, cetoestearil sulfato de sódio disponível comercialmente sob o nome comercial Dehydag (Henkel); e) alcoóis graxos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Brij (ICI); £) ésteres de sorbitano, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Span (ICI); g) ésteres de sorbitano etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Tween (ICI); h) ésteres de ácido graxo etoxilados, tais como estearatos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome de marca Myrj (ICI); i) mono-, di- e triglicerídeos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Labrafil (Alfa Chem.); j) ceras auto-emulsificantes não iônicas, por exemplo, a cera disponível comercialmente sob o nome comercial Polawax (Croda); k) ácidos graxos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Tefose (Alfa Chem.); 1) ésteres “de metilglicose tais como diestearato de metil-glicose- poliglicerol-3 disponível comercialmente sob o nome comercial Tegocare 450 (Degussa Goldschmidt); ou m)
misturas dos mesmos.
Géis para administração tópica podem ser aquosos ou não aquosos.
Géis aquosos são preferidos.
O gel irá conter um agente espessante ou um agente gelificante para dar viscosidade suficiente ao gel.
Uma variedade de agentes espessantes pode ser utilizada, de acordo com a natureza do veículo líquido e a viscosidade necessária, e esses são enumerados doravante.
Um espessante particularmente adequado é um copolímero de ácido táurico acriloil-dimetila (ou um sal do mesmo), preferencialmente um copolímero desse monômero com outro monômero vinílico.
Por exemplo, o agente espessante é um copolímero de um sal de ácido táurico acriloil dimetil com outro monômero vinílico.
O sal pode ser um sal de um metal alcalino do grupo I, mas é mais preferivelmente um sal de amônio.
Exemplos de copolímeros agentes espessantes adequados são: i) copolímero acriloil dimetil taurato de amônio I pirrolidona de vinila, isto é, um copolímero de acriloil-dimetil-taurato de amônio e pirrolidona de vinila (l1-vinil-2-pirrolidona). A composição pode, adicionalmente, compreender agentes ativos de cuidado da pele, os quais são bem conhecidos no estado da técnica, e que podem ser eficazes no auxílio do funcionamento normal da pele.
Um grupo de composições preferidas compreende — proteína de leite hidrolisada para regular a produção de sebo.
A composição pode, adicionalmente, compreender outros componentes, os quais serão bem conhecidos dos peritos na especialidade, tais como emolientes, umectantes, sais estabilizantes de emulsão, preservantes, agentes quelantes ou agentes de sequestro (sequestrantes), abrasivos, antioxidantes, estabilizantes, agentes de ajuste do pH, surfactantes, espessantes, diluentes, perfumes e corantes.
As formulações tópicas podem incluir, desejavelmente, um composto que aumente a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele, ou outras áreas afetadas. Exemplos de potenciadores de penetração dérmica incluem dimetil-sulfóxido e análogos relacionados.
SÍNTESE DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO A via sintética geral para os produtos reivindicados procede através do intermediário-chave A, produzido como indicado nos esquemas 1 ou 2. No Esquema 1, um derivado de aminoácido V-N(Rº)- Y-CO2XH (V = R'X ou um grupo protetor amina P*) é convertido em uma amida de Weinreb, através da ativação do grupo carboxila e amidação com N-metil metóxi-amina. A adição de um reagente vinila de Grignard produz uma amino-alquil vinil cetona, a qual sofre adição conjugada pelo componente amina — RºR'RºC-(CRººR*º) NH (apresentado como WNH, para simplificação). A amina secundária resultante é acilada em condições padrão de acoplamento de peptídeo com o aminoácido protegido, P?-NHCH (U) -CO>-H, onde U representa quer a cadeia lateral ZNR“ºR*” final, uma cadeia lateral final protegida, quer um precursor que requere modificação química para formar a cadeia lateral ZNRºR* final. Desproteção do grupo protetor P? é seguida por aminação redutiva intramolecular da cetona, usando condições de redução padrão, tais como catalisador H./Pd, NaBHa, NaBH;CN ou NaBH(OAc)3, formando o intermediário chave A. Se Y = CH, ou CHCH, A é formado como o diastereômero predominante. Se V= R'X e U = ZNRºR*”, A é o produto final.
Esquema 1: Síntese do intermediário A através de aminação redutiva intramolecular formação de formação de amida de Weinreb CH; cetona de vinila MAN OH GH Ve AAA Dá ? HNooy TT NNCINE OCH, TA RO 3 agente de Ro MgBrCH=CH, acoplamento adição conjugada de amina H amidação NES Ce É RO W-NH; RR Oo agente de acoplamento u
PAÇO
U HO P2 o ciclização uv N femtttttttntt RR mo We AY. N 2 J “Nº W 1) desproteção 7º No N Re TT” 2) aminação redutiva — V A w
A em que U = ZNR**R*”*, uma forma protegida deste ou um precursor deste, V = P* ou RX, e W = RºR'RºC(CRÓAR?),- produto final se V=RX, U= ZNRERO No Esquema 2, uma via alternativa para oO intermediário A desejado começa com a mesma formação de amida de Weinreb, adição de vinila de Grignard e adição conjugada de amina. Nesse ponto, a amina secundária é protegida com um grupo protetor de amina Pº. A cetona é depois aminada em condições redutoras com um aminoéster protegido, HoNCH (U) -CO2P*, produzindo uma mistura de diastereômeros que são transportados para os próximos passos da reação. O sistema de anel é gerado através de desproteção dos grupos protetores Pº* e Pº?, seguido de formação de ligação amina usando reagentes de acoplamento peptídico padrão. Alternativamente, o grupo protetor Pº é removido e a ciclização é atingida através de ciclização térmica ou induzida por base com o éster protegido P*. A ciclização produz uma mistura de dois diastereômeros, A e B, dos quais os diastereômeros A preferidos podem ser separados por cromatografia.
Esquema 2: Síntese do intermediário A através de aminação redutiva intramolecular formação de formação de NE . & amida de Weinreb oo cetona de vinila Ro "OCH; agente de à ? MeBrCH=CH, acoplamento adição conjugada h IX de amina proteção com P* N WA w R2 és W-NH, nº VT"
RO " y i ão dutiva ya, FE ES ne ico NO y ANA ÇA Roo o. voo fo Hon “Pé o mistura de isômeros z uU y 1) desproteção Pº e pé memo EE Eae ormação de f amida vi Na v"y PAT intramolecular A B separar isômero desejado à por cromatografia em que U = ZNR“R”, uma forma protegida deste ou um precursor deste, V = P* ou RX, e W = RÍR'RºC(CRSºR*),- produto final se V = RX, U = zZNRºR?O O intermediário chave A pode ser o produto final se U = ZNRºR? e v=RX, mas de outro modo é convertido no produto final, tal como ilustrado nos Esquemas 3, 4 e 5. No Esquema 3, onde V = RX, o produto final é obtido pela modificação da cadeia lateral de U, tal como remoção de um grupo protetor Pº, ou remoção de um grupo protetor Pº? seguido de modificação química adicional. Esquema 3: V = RX
R%º
U -N. U 2º OR? modificação U o R mo t——————>- RR me RI AN. Á . Ri AN: À N xOOY N w x Y w A: VERX Ra Rº R8 W= 2 Rô No Esquema 4, onde V = P!, o produto final é obtido através da remoção do grupo protetor P' seguida da introdução do substituinte R'X. Se U = ZNRºRº, isto produz um produto final. Alternativamente, a cadeia lateral de U é depois modificada para produzir o grupo ZNR*ºR* final, tal como no Esquema 3. Esquema 4: V = P* U o D desproteção 2º y o R? me —&—- RR me No . 2) derivatização RL No N. prlçà Ny Deris x A: V=P' Re Ra Rs 2z-Npas Rê tes W= E nte R mo Rô AN: À . R xOY Ny No Esquema 5, em que V = P!, o produto final é obtido primeiro através da modificação da cadeia lateral de U para produzir o grupo ZNRºR*” final, tal como no Esquema
3. Isto é seguido pela remoção do grupo de proteção P!, seguida da introdução do substituinte R'X. Esquema 5: V = P*
Ra
U U z Digo Rn? uno uooiriranis Do R? Ns pre Á Ny pre NA, Ny A: V =P! Re pe RO Ng Me. 1) desproteção º W= 25 PKg —— nº ado R 2) cerivazização RLNÇAÁ Ny Também é possível modificar o substituinte W, se desejado, durante estas sequências de reação. Exemplos Os seguintes exemplos devem ilustrar as formas de modalidade divulgadas e não devem ser considerados como uma limitação das mesmas. Compostos adicionais, outros que não os descritos a seguir, podem ser preparados usando os seguintes esquemas de reação descritos como discutido anteriormente ou variações ou modificações apropriadas destes. Todos os materiais de partida descritos nos Exemplos abaixo estão disponíveis comercialmente ou são facilmente sintetizados pelos peritos na especialidade. Instrumentação As análises de HPLC foram realizadas em um sistema de purificação Agilent série 1100 com uma coluna analítica de HPLC Phenomenex Synergi 4 up Max-RP 80A, 50 x
2.00 mm, com detecção pico por UV. A análise padrão empregou uma taxa de fluxo de 1 mL/min de ácido triflúoracético (TFA) a 0,05% em água (Solvente A) e TFA a 0,05% em 90:10 acetonitrila:água (Solvente B), usando um gradiente de 5% B (inicial) a 95% B ao longo de 9 min. Os espectros de massa foram realizados em um espectrômetro de massa triplo quadrupolo Applied Biosystems MDS Sciex API 2000 LC/MS/MS e analisados por espectrometria de massa por spray ionizante (ISMS). HPLC à escala preparativa foi realizado em um sistema de HPLC Waters Delta Prep 3000, com detecção de pico por UV (detector de absorbância Ssintonizável modelo Waters 486), usando colunas de HPLC Phenomenex Luna 10 p C5 100A, 250 x 21,20 mm (escala 20 mg), Phenomenex Luna 15 p C8(2) 100A, 250 x 30,00 mm (escala 50 mg), ou Phenomenex Luna 15 1 C8(2) 100A, 250 x 50,00 mm (escala 100 mg). O sistema de solvente empregou vários gradientes de TFA 0,05% em água (Solvente A) e 0,05% TFA em 90:10 acetonitrila:água (Solvente B). os seguintes Exemplos 1 a 7 fornecem procedimentos sintéticos gerais que podem ser seguidos para realizar as transformações descritas nos Esquemas 1 a 5. Com o intuito de fazer produtos finais diferentes usando esses procedimentos, é necessário variar um grupo de variáveis no material de partida ou variar um grupo de variáveis em um dos reagentes, dependendo da natureza da reação.
Será evidente para um leitor com conhecimento na área, a partir de uma leitura dos procedimentos gerais, como variar quer O material de partida, quer os reagentes usados no procedimento para produzir produtos finais diferentes.
Adicionalmente, dependendo dos materiais de partida e dos reagentes, pode ser necessário e/ou desejável fazer ligeiras modificações aos procedimentos gerais descritos, para providenciar a síntese mais fácil do produto final desejado.
Exemplo 1 - Procedimento geral - Formação de Amida de Weinreb
GÇHs — acopramento o o ” Woo, Tr a foor, 1 2 O reagente BOP (100 mmol) e di-isopropil-etil- amina (DIPEA) (100 mmol) são adicionados a uma solução agitada do aminoácido (1) (100 mmol) em diclorometano (DCM) (100 mL). A solução é depois agitada à temperatura ambiente durante 10 min, antes da adição de uma solução pré- misturada de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxil-amina (100 mmol) e DIPEA (100 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite.
O DCM é então removido por evaporação rotativa e o resíduo é tomado em acetato de etila (EtoAc) (200 mL). A fase orgânica é então lavada com HCl 1 N (3 x 100 mL), HO (3 x 100 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3z (3 x 100 mL) e solução salina (1 x 10 mL). A fase orgânica é então seca (MgSO0s) e o EtOAc é removido para produzir a amida de Weinreb (2) na forma de um sólido branco ou de um óleo.
Exemplo 2 - Procedimento geral - Adição de Vinila Grignard à Amida de Weinreb para formar cetonas a,f- insaturadas de fórmula (3) me E MeBrCH=CIH, WAS & fm so 2 3 À amida de Weinreb (2) (15 mmol) em DCM (10 mL) a 0ºC é adicionado brometo de vinil-magnésio (45 mmol) em THF (45 mL). A reação é agitada durante 2 horas e monitorizada por HPLC.
A reação é depois parada adicionando-a a uma mistura de gelo e HCl 1 M (200 mL). A mistura aquosa é extraída com DCM (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas são combinadas e lavadas com HCl 1 M (2 x 200 mL) e HO (3 x 100 mL). A fase orgânica é seca (MgSOs) para providenciar uma solução da cetona a,f-insaturada (3). A cetona a,f-
insaturada (3) pode ser isolada por evaporação rotativa Ou pode ser usada em solução sem purificação adicional. Se a intenção é usar a cetona a,B-insaturada (3) em solução, o volume é reduzido para 100 mL por evaporação rotativa, e armazenado para usar mais tarde.
Exemplo 3 - Procedimento geral - Adição Conjugada de Amina às cetonas a,f-insaturadas (3) para produzir compostos de fórmula (4) ” Es adição conjugada H “Nº “ ls
ETTA NA 3 4 À amina W-NH2 (7,4 mmol) em DMC (10 mL), é adicionada uma solução da cetona a,f-insaturada (3) (5,7 mmol) em DCM (50 mL). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 15 min, ou até que a análise indique que todo (3) foi consumido. A solução do composto (4) é imediatamente usada sem purificação para a reação subsequente.
Exemplo 4 - Procedimento geral - Acilação de Aminocetona (4)
X U Weed, CN ado EATON É x A A, RO agente de DNCNA Ow 4 acoplamento RO 5 O aminoácido Pº-NHCH(U)-COXH (15 mmol) e DIC (15 mmol) é adicionado a uma solução de DCM contendo 10 mmol do aduto de ligação conjugada 4. A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM é removido por evaporação rotativa e o resíduo é então sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel, usando éter de petróleo:EtOAc para dar 5.
Como alternativa, o DIC pode ser substituído por HATU (15 mmol) e DIPEA (15 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM é removido por evaporação rotativa e o resíduo é tomado em EtOAc (100 mL).
A camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2 x 100 mL), solução de cloreto de amônio saturada (2 x 100 mL) e solução salina (2 x 100 mL). A fase orgânica é seca e o solvente é removido em condições de pressão reduzida. O resíduo é sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo:EtOAc para dar
5.
Exemplo 5 - Procedimento geral - Desproteção de P? e Ciclização mÃo ciclização X o RR O 2) aminação redutiva VOOY wW 5 A O procedimento adotado para a remoção do grupo protetor P? irá variar dependendo da natureza exata do grupo protetor. Como será apreciado por um leitor com conhecimento na especialidade, um grande número de grupos protetores possíveis pode ser usado e o perito na especialidade será facilmente capaz de determinar o procedimento adequado para a remoção de qualquer grupo protetor particular, a partir dos procedimentos conhecidos no estado da técnica. Contudo, com o intuito de assistir o leitor, são fornecidos procedimentos gerais para a remoção dos grupos protetores mais comuns.
P? = Fmoc: Ao composto 5 (2 mmol) em DCM (3 mL), é adicionado dietil-amina (20 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM e a dietil-amina são então removidos por evaporação rotativa. DCM (5 mL) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (3 mmol) são então adicionados, e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (25 mL), seca (MgSOs) e o DCM é removido para gerar o produto A ciclizado. Esse pode ser purificado por cromatografia flash em sílica gel ou usado sem purificação.
P? = Boc: Ao composto 5 (2 mmol) em DCM (3 mL) é adicionado TFA (3 mL) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O DCM e TFA são depois removidos por evaporação rotativa. O DCM (5 mL) e triacetóxi-boro- hidreto de sódio (3 mmol) são então adicionados, e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (25 mL), seca (MgSO,) e o DCM é removido para dar o produto A ciclizado. Esse pode ser purificado por cromatografia flash em sílica gel ou usado sem purificação.
P? = Cbz: Uma mistura de 5 bruto (1 mmol) e Pd/C 5% (200 mg) em 2-propanol (15 mL) é agitada à temperatura ambiente na presença de hidrogênio (30 psi) durante 24 horas. A mistura é depois filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para resultar em um produto bruto. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (100% EtOAc) pode ser usada para gerar A.
Exemplo 6 - Procedimento geral - Desproteção de P* e Derivatização com RX
V U RF meo Io R mo pe NÃ No com RX RA A: V=P! 6 O procedimento adotado para a remoção do grupo protetor P' irá depender da natureza exata do grupo protetor. Tal como será apreciado pelo leitor com conhecimento na especialidade, um grande número de grupos protetores possíveis pode ser usado e o perito na especialidade será facilmente capaz de determinar o procedimento adequado para a remoção de qualquer grupo protetor particular, a partir dos procedimentos conhecidos no estado da técnica. Contudo, com o intuito de assistir o leitor, são fornecidos procedimentos gerais para a remoção dos grupos protetores mais comuns.
Desproteção, P' = Cbz: Ao produto A ciclizado (1 mmol) em metanol (5 mL) é adicionado Pd/C catalítico. A reação é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação é filtrada através de Celite e o metanol é removido por evaporação rotativa para gerar a amina livre. A amina pode ser usada na próxima reação sem purificação.
Desproteção, P' = Boc: Ao produto A ciclizado (1 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado TFA (1 mL) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido por evaporação rotativa para gerar O sal de amina TFA, o qual pode ser usado na reação seguinte sem purificação.
Desproteção, P' = Alloc: Ao produto A ciclizado (1 mmol) em DCM (6 mL) é adicionado ácido 1,3-dimetil-barbitúrico (0,2 mmol) e tetrakis trifenil-fosfina paládio (10 mg). A reação é evacuada e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM é removido em condições de pressão reduzida para gerar a amina em forma bruta, a qual pode ser usada na reação seguinte sem purificação.
Derivatização com RX quando X = C(=O): À amina livre (1 mmol) em DCM (5 mL) é adicionado
DIPEA (1 mmol), reagente BOP (1,5 mmol) e componente ácido R'COH (1,5 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
Evaporação rotativa e HPLC preparativa resultam no aduto purificado.
Exemplo 7 - Procedimento geral - Modificação de U via Desproteção de P* e Dialquilação com Dibrometo ". R R2 mo modificação U Re mo RNA, Ny nas RA Ny A 7 O procedimento adotado para modificação de U via desproteção e derivatização irá depender na natureza exata do grupo U.
Tal como será apreciado pelo leitor com conhecimento na especialidade, um grande número de grupos protetores possíveis pode ser usado e o perito na especialidade será facilmente capaz de determinar o procedimento adequado para a remoção de qualquer grupo R protetor particular, a partir dos procedimentos conhecidos no estado da técnica.
Contudo, com o intuito de assistir o leitor, são fornecidos procedimentos gerais para a remoção dos grupos protetores mais comuns.
P? = Boc: À amina protegida (1 mmol) em DCM (5 ml) é adicionado TFA (5 mL) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.
DCM (20 mL) é adicionado e a solução é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), seca (MgSOs) e evaporada para gerar a amina bruta.
À amina bruta é adicionado DMF (0,5 mL), carbonato de potássio (50 mg) e 1,5-dibromopentano (5 mmol). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, após o que o DCM (20 mL) é adicionado, a camada orgânica é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e HO (20 mL), seca (MgSO0,) e evaporada.
O resíduo pode ser purificado por HPLC preparativa para gerar produtos piperidinila. O produto purificado é isolado na forma de sal de TFA, mas é prontamente convertido na base livre via neutralização com NaHCO; aquoso e extração em um solvente orgânico, ou adicionalmente convertido em sal de HCl através de acidificação com HCl 1N. Exemplo 8 - Síntese do Composto 8 N-(2-(metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil) -2-naftamida
CO CO A os o CH; 8 N-(2- (metóxi- (metil)amino)- 2-oxoetil)-2-naftamida A uma mistura de ácido 2-naftóico (5,8 g, 33,7 mmol), 2-amino-N-metóxi-N-metil-acetamida (amida de Weinreb Gly; preparada a partir de amida de Weinreb Boc-Gly 15 como no Exemplo 44) (3,8 g, 32,1 mmol) e DIPEA (12,0 mL, 68,9 mmol) em DCM (70 mL), foi adicionado BOP (14,9 g, 33,7 mmol) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, depois solução aquosa saturada de NaHCO; foi adicionada. A camada orgânica foi lavada com solução salina (5 x 60 mL) e HCl 1 N (2 x 30 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto, o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. Exemplo 9 - Síntese do Composto 9 N-(2(metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil)-2-naftamida o
O o 9 N- (2-oxobut-3-enil)-2- naftamida A uma solução 8 (3,5 gq, 12,85 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada uma solução de brometo de vinil- magnésio em THF (1 M, 31 mL), lentamente, a 0ºC. Após a adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi vertida em uma solução de HCl 1 N gelada (50 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 80 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto. MS (ESI) 240 (M+1); HPLC tg, 5,46 min. Exemplo 10 - Síntese do Composto 10 N-(4-(3,5- dicloro-benzil-amino)-2-oxobutil)-2-naftamida Cc À A, CS“ 10 N- (4- (3, 5S-dicloro-benzil-amino)- 2-oxobutil)-2-naftamida A uma solução de 3,5-dicloro-benzil-amina (12 mg, 0,068 mmol) em DCM (0,2 mL), foi adicionada uma solução de 9 (13 mg, 0,054 mmol) em DCM (0,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada até todo o 9 ter sido consumido (no espaço de uma hora) e depois usada para na reação seguinte. MS (ESI) 415 (M+1); HPLC tg 6,00 min.
Exemplo 11 - Síntese do Composto 11 (S)-N-(4-(5- (3-Pbf-guanidino) -2- (Fmnoc-amino) -N- (3, 5-dicloro-benzil) pentanamido) -2-oxobutil)-2-naftamida HN, Fo CPB
C NH o Cc! 1 (S) -N- (4- (5- (3-Pbf-guanidino)-2-(Fmoc-amino)-N-(3,5- dicloro-benzil)pentanamido) -2-oxobutil)-2-naftamida A uma solução de aminocetona 10, acabada de preparar, em DCM (2 mL), foi adicionado Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (53 mg, 0,082 mmol), seguido de DIC (12,5 uL, 0,082 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e depois o solvente foi removido em condições de pressão reduzida. O resíduo foi filtrado através de sílica gel eluindo com DCM, seguido de EtOAc para gerar o produto desejado 11, na forma de um sólido branco. Foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 1045 (M+1); HPLC tg 9,99 min. Exemplo 12 -— Síntese do Composto 12 (S)-N-(4-(5- (3-Pbf-guanidino) -2-amino-N-(3, S-dicloro-benzil) pentanamido) -2-oxobutil)-2-naftamida HNsQZNHPHA
NH Cl o HAN “O
N 12
(S) —N- (4- (5- (3-Pbf-guanidino)-2-amino-N-(3,5-dicloro- benzil)pentanamido)-2-oxobutil)-2-naftamida Dietil-amina (0,5 mL) foi adicionada a 11 protegido com EFmoc (56 mg, 0,054 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A quantidade em excesso de dietil-amina foi removida em condições de pressão reduzida para gerar a amina livre desejada 12. Essa foi usada no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 823 (M+1); HPLC tg 7,49 min. Exemplo 13 - Síntese do Composto 13 N-(((3S,5S)- 3- (3- (3-Pbf-guanidino)propil)-1-(3,5-dicloro-benzil)2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida Pot
NQZNH
NH Cc CO Es CO XS E: 5 13 N-(((38,58) -3- (3- (3-Pbf-guanidino)propil)-1-(3,5- dicloro-benzil)2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida A aminocetona 12 (44 mg, 0,053 mmol) em DCM (2 mL) foi ciclizada através da adição de NaBH(OAc); (40 mg, 0,18 mmol) em uma porção, à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas, seguida de adição de solução aquosa saturada de NaHCO; (3 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 3 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO's, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida. O resíduo foi filtrado através de sílica gel eluindo com DCM, seguido de EtOAc, depois EtOAcC/IPA (9:1), para gerar o produto desejado 13 na forma de sólido branco. Esse foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 807
(M+1); HPLC tg 7,75 min.
Exemplo 14 - Síntese do Composto 14 N-(((3S,5S)- 1-(3,5-dicloro-benzil) (3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida HNaNH>
A co CO, Ás Cc o 14 N-(((38S8,58) -1- (3, 5-dicloro-benzil) (3- (3-guanidino- propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida Uma solução de TFA/DCM (2:1) (1 mL) com 5% de HsO foi adicionada a 13 à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas. Os solventes foram removidos em condições de pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC prep (100% HO para acetonitrila/água 9:1, gradiente) para gerar 14 (7,6 g) na forma de sólido branco (sal de TFA). O rendimento total (de 9) foi cerca de 18%. MS (ESI) 556,2 (M+1); HPLC tg 5,74 min.
Exemplo 15 - Síntese do Composto 15 terc-butil 2- (metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil-carbamato (amida de Weinreb Boc-Gly)
AA o NOS 15 terc-butil 2- (metóxi- (metil)amino) —-2-oxoetil-carbamato A uma mistura agitada de Boc-Gly-OH (20 g, 114,1 mmol), DIPEA (19,8 mL, 114,1 mmol) e BOP (50,5 g, 114,1 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução pré- misturada de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxil-amina (11,2 g, 114,1 mmol) e DIPEA (19,8 mL, 114,1 mmol) em DCM
(20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas, depois lavada com HCl 1 N (3 x 120 mL), HO (3 x 120 mL), solução aquosa saturada de NaHCO; (3 x 120 mL) e solução salina (40 mL), seca em MgSO04a, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar 15 na forma de um sólido branco (20 g, 80%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 219 (M+1); HPLC tg 4,12 min. Exemplo 16 - Síntese do Composto 16 terc-butil 2- oxobut-3-enil-carbamato
AA o OS 16 terc-butil 2-oxobut-3-enil-carbamato A 0ºC, uma solução de brometo de vinil-magnésio em THF (184 ml, 1 M) foi adicionada a uma porção de amida de Weinreb 15 (20 g, 91,6 mmol) na presença de nitrogênio, com agitação. A mistura resultante foi deixada a agitar durante 2 horas e vertida em uma mistura de HCl 1 N/gelo (400 mL). A mistura aquosa foi extraída com DCM (5 x 100 mL), o extrato DCM combinado foi lavado com HCl 1 N (2 x 100 mL), solução aquosa saturada de NaHCO; (100 mL) e solução salina (100 mL), depois seca em MgSOa. O solvente foi removido em condições de pressão reduzida para gerar a cetona 16 (12,9 g, 76%) na forma de um óleo amarelo pálido, o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 186 (M+1); HPLC tg 4,19 min. Exemplo 17 - Síntese do Composto 17 terc-butil 4- (2,2-difenil-etil-amino)-2-oxobutil-carbamato
AA RX o esa Ph o 7 a”
terc-butil 4-(2,2-difenil-etil-amino)- 2-oxobutil-carbamato A uma solução agitada de 2,2-difenil-etil-amina (0,33 g, 1,66 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada a cetona afb-insaturada 16 (0,3l g, 1,66 mmol) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 2 horas; a mistura de reação bruta de 17 foi usada no passo seguinte sem purificação. MS (ESI) 383 (M+1); HPLC tr 5,98 min. Exemplo 18 - Síntese do Composto 18 (S)-terc- butil 3-metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7-diazadecano- 6-carboxilato
ANO o o
SAE o 18 (S) -terc-butil 3-metil-4,8-dioxo-l0-fenil-2,9-dioxa- 3, T-diazadecano-6-carboxilato A uma suspensão de sal de Cbz-L-Asp-OtBu-DCHA (10,1 g, 20,0 mmol), N,O-dimetil-hidroxilamina-HCl (5,9 g, 60,5 mmol) e DIPEA (12,0 mL, 68,9 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado BOP (10,6 g, 24,0 mmol) em uma porção, à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas, depois HO (100 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi lavada com HCl 1 N (2 x 100 mL), solução aquosa saturada de NaHCO; (2 x 100 mL) e solução salina (3 x 100 mL) e depois seca em MgSO4, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida, para gerar o produto bruto. A purificação por cromatografia flash em sílica gel (éter de PET/EtOAc 1:2) gerou 18 (6,4 g, 87%) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) 367 (M+1); HPLC tg 6,87 min.
Exemplo 19 - Síntese do Composto 19 ácido (S)-3- metil-4,8-dioxo-l10-fenil-2,9-dioxa-3,7-diazadecano-6- carboxílico
PN o o Crê OH
O 19 ácido (S)-3-metil-4,8-dioxo-l0-fenil-2,9-dioxa-3,7- diazadecano-6-carboxílico O composto 18 (300 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em uma solução (2 mL) de TFA/DCM (1:1) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram removidos em condições de pressão reduzida e o resíduo foi re-dissolvido em DCM (10 mL). Essa solução foi lavada com HCl 1 N (1 x 10 mL) e a camada orgânica foi seca em MgSO's, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 19 (235 mg, 92%), o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 311 (M+1); HPLC tg 4,96 min.
Exemplo 20 - Síntese do Composto 20 (S)-benzil 8- (2,2-difenil-etil)-3,16,16-trimetil-4,7,11,14-tetraoxo- 2,15-dioxa-3,8,13-triaza-heptadecano-6-il-carbamato
ONO o O Oo
IA II o O Os Ph 20 (S) -benzil 8-(2,2-difenil-etil)-3,16,16-trimetil- 4,7,11,14-tetraoxo-2,15-dioxa-3,8,13-triaza-heptadecano-6-il- carbamato O composto 20 foi preparado a partir dos compostos 17 e 19, seguindo o procedimento do Exemplo 4. MS
(EST) 675 (M+1); HPLC tg 8,31 min.
Exemplo 21 - Síntese do Composto 21 terc-butil ((3S,5S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(2- (metóxi- (metil)amino)-2- oxoetil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil-carbamato
ANO o H O Ph
SPA AA 21 terc-butil ((38,5S8)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(2- (metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil)-2-oxo-1l, 4-diazepan-5-il)metil- carbamato Uma mistura de 20 bruto (350 mg) e Pd/C 5% (200 mg) em 2-propanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente na presença de hidrogênio (30 psi) durante 24 horas. A mistura foi então filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (100% de EtOAc) gerou 21 (175 mg, 65% em 3 passos), na forma de um sólido branco. MS (EST) 525 (M+1); HPLC tg 6,24 min.
Exemplo 22 - Síntese do Composto 22 2-((28,78S)-7- amino-metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4-diazepan-2-il)- N-metóxi-N-metil-acetamida
ANO <Q HN o Ph ENA, No, 2 2-((28,78) -7- (amino-metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3- oxo-1,4-diazepan-2-il)-N-metóxi-N-metil-acetamida O composto 21 (175 mg, 0,333 mmol) foi dissolvido em uma solução de TFA/DCM (1:1) (1 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram removidos em condições de pressão reduzida e o resíduo foi re-dissolvido em EtOAc (20 mL). Solução aquosa saturada de NaHCO; (10 mL) e solução salina (10 mL) foram adicionados à solução anterior e a camada aquosa foi extraída com EtOAC (9 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOs, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 22 (120 mg, 85%) na forma de um sólido amarelo, o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 425 (M+1); HPLC tg 5,20 min. Exemplo 23 - Síntese do Composto 23 N-(((3S,5S)- 1- (2,2-difenil-etil)-3-(2- (metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil)- 2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida
AP o F CO " O Ph TOU, o 23 N- (((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(2-(metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor- 2-naftamida A uma solução de 22 (50 mg, 0,118 mmol) e ácido 6-flúor-2-naftóico (27 mg, 0,142 mmol) em DMC (4 mL), foi adicionado DIC (22 uL, 0,142 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas, depois o solvente foi removido em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo:EtOAc (1:1) depois EtOAc) gerou 23 (29 mg, 41%) na forma de um sólido branco. MS (ESI) 597 (M+1); HPLC tg 6,75 min.
Exemplo 24 - Síntese do Composto 24 N-(((3S,5S)- 1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2-oxoetil)-1l, 4-diazepan-5- il)metil)-6-flúor-2-naftamida o
H à H A Ph TOSA IA, o 24 N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2-oxoetil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida A uma solução de 23 (29 mg, 0,049 mmol) em THF seco (1 mL) foi adicionado LiAIH(OtBu)3; (38 mg, 0,145 mmol) em uma porção, à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada durante a noite. Essa suspensão foi depois lentamente vertida em uma solução aquosa de KHSO, 0,4 M fria (0ºC) (2 mL, 0,8 mmol) e a mistura resultante foi diluída com EtoAc (3 mL). A camada aquosa foi extraída com EtoAC (3 x 3 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1 N (3 x 6 mL), solução aquosa saturada de NaHCO; (1 x 6 mL), e solução salina (1 x 6 mL). A solução orgânica foi então seca em MgSO's, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 24 (24 mg, 91%), o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 538 (M+1); HPLC tg 6,41 min. Exemplo 25 —- Síntese do Composto 25 N-(((3S,5S)- 3- (2- (dietil-amino)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo-1 47 diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida
LA f CO Dr Ph TOA,
O
N-(((38,58) -3- (2- (dietil-amino)etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida A uma solução de 24 (24 mg, 0,044 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado dietil-amina (55 1pL, 0,532 mmol) à temperatura ambiente.
Após agitação durante 5 min, NaBH(OAC); (20 mg, 0,090 mmol) foi adicionado à solução anterior em uma porção e a suspensão resultante foi agitada durante 10 min adicionais.
Solução aquosa saturada de NaHCO; (4 mL) foi adicionada à suspensão e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 4 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (10 mL), secas em MgSOa, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto.
Este produto bruto foi purificado por HPLC prep (100% HO para acetonitrila:água 90:10 gradiente) para gerar 25 na forma de um sólido branco (sal de TFA). MS (ESI) 595,3 (M+1); HPLC tg 6,22 min.
Exemplo 26 - Síntese do Composto 26 benzil 2- (metóxi- (metil)amino)-2-oxoetil-carbamato Aut O A A oct O CH; 26 benzil 2-(metóxi- (metil)amino)-2-oxoetil-carbamato A Cbz-glicina (10 g, 47,8 mmol, Aldrich) em DCM (100 mL) foi adicionado reagente BOP (21,5 g, 48,6 mmol) e DIPEA (6,5 mL, 46,0 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 10 min, hidrocloreto de N,O0- dimetilhidroxil-amina (4,9 g, 50,2 mmol) e DIPEA (6,5 mL, 46,0 mmol) foram adicionados.
A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
O DCM foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi tomado em EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com HO (3 x 100 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 100 mL), HO
(3 x 100 mL), ácido clorídrico 1 M (3 x 100 mL), solução salina (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO0',) e o EtOAC foi removido para gerar a amida de Weinreb 26, na forma de um sólido branco (7,78 g, 64%). Exemplo 27 - Síntese do Composto 27 benzil 2- oxobut-3-enil-carbamato
Y 27 benzil 2-oxobut-3-enil-carbamato À amida de Weinreb 26 (3,89 g, 15,42 mmol) em DCM (10 mL) a 0ºC, foi adicionado brometo de vinil-magnésio (45 mmol) em THF (45 mL). A reação foi agitada durante 2 horas e monitorizada por HPLC. A reação foi adicionada a uma mistura de gelo e ácido clorídrico 1 M (200 mL). A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e lavada com ácido clorídrico 1 M (2 x 200 mL) e HO (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO's) e o volume foi reduzido para 100 mL por evaporação rotativa. A cetona a,B-insaturada 27 foi armazenada e usada em solução sem purificação. Exemplo 28 - Síntese do Composto 28 (S)-9- fluorenil-metil 10-(2,2-difenil-etil)-2 ,2-dimetil-l8-fenil- 4,9,13,l6-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaoctadecan-8-il- carbamato
USO À SO mod [9
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CO 28
(S) -9-fluorenil-metil 10-(2,2-difenil-etil)-2,2- dimetil-l18-fenil-4,9,13,16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15- triazaoctadecan-8-il-carbamato A 2,2-difenil-etil-amina (0,95 g, 7,4 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada a cetona a,f-insaturada 27 (5,7 mmol) em DCM (75 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, ácido Fmoc-L-2,4-diamino-butírico (Boc)-OH (2,4 g, 8,55 mmol) e DIC (0,87 mL, 5,6 mmol) foram adicionados.
A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
O DCM foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo: EtOAc (1:1 a 0:1), para gerar 28 (1,5 g, 31%). Alternativamente, à 2,2-difenil-etil-amina (0,97 g, 7,4 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada a cetona a,f- insaturada 27 (5,95 mmol) em DCM (40 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, ácido Fmoc-L-2,4- diamino-butírico (Boc)-OH (2,4 g, 8,55 mmol), DIPEA (2,5 mL) e HATU (2,3 g, 6,0 mmol) foram adicionados.
A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
O DCM foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi tomado em EtoAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 mL), solução saturada de cloreto de amônio (2 x 100 mL) e solução salina (2 x 100 mL). A fase orgânica foi seca e o solvente foi removido em condições de pressão reduzida.
O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo:EtoOAc (3:1 a 1:1 a 0:1) para gerar 28 (0,86 9, 17%). Exemplo 29 - Síntese do Composto 29 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(benzilóxi-carbonil- amino-metil)-l-(2,2-difenil-etil)-1,4-diazepan-2-ona
[e] mA
FAS 29 (38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5- (benzilóxi-carbonil-amino-metil)-1l-(2,2-difenil-etil)-1,4- diazepan-2-ona Ao composto 28 (1,5 g, 1,8 mmol) em DCM (3 mL) Es) foi adicionado dietil-amina (1,5 mL, 14,5 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM e a dietil-amina foram removidos por evaporação rotativa. DCM (5 mL), triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,4 g, 1,9 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), seca (MgSO0a) e o DCM foi removido para gerar o produto ciclizado 29, o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 30 - Síntese do Composto 30 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-amino-metil-1-(2,2- difenil-etil)-1, 4-diazepan-2-ona o inA De BPNRA, à 30 (38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5- amino-metil-1l-(2,2-difenil-etil)-1,4-diazepan-2-ona Ao produto ciclizado 29 em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C catalítico. A reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o metanol foi removido por evaporação rotativa para gerar a amina 30 (0,7 dg, 83% de 28). Exemplo 31 - Síntese do Composto 31 N-(((3S,5S)- 3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo-1 , 41 -diazepan-5- il)metil)-6-flúor-2-naftamida NH? | É
TOA í ? 31 N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2- oxo-1,4-diazepan-5-il)metil-6-flúor-2-naftamida À amina 30 (0,08 g, 0,17 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (0,25 ml), reagente BOP (0,08 g, 0,18 mmol) e ácido 6-flúor-2-naftóico (0,06 g, 0,32 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TFA (1 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporação rotativa e HPLC preparativa geraram 31 (0,05 g, 54%). MS (ESI) 539,3 (M+1); HPLC tg 5,92 min. Exemplo 32 - Síntese do Composto 32 ácido 6- cloro-2-naftóico Cl. Z TOA +
O 32 ácido 6-cloro-2-naftóico Uma suspensão de ácido 6-cloro-2-naftóico (3,0 g, 11,47 mmol), Cucl (11,7 g, 114,64 mmol) e Cul (2,19 g,
11,50 mmol) e DMF desgaseificado (45 mL) foi aquecida até refluxo em argônio no escuro durante 4 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a solução foi decantada em HO (200 mL) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com HsO (4 x 500 mL) depois solução salina (1 x 500 mL), secas em MgSO's, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida até completamente secas. O resíduo foi triturado com CH;CN e o sólido obtido foi então re-cristalizado de EtOAc para gerar o produto puro 32 (2,2 g, 93%) na forma de um sólido quase branco. HPLC tg 6,47 min. Exemplo 33 - Síntese do Composto 33 (E)-3-(4- cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida
Ç Ou e 33 (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida À amina (E) -3- (4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2-amino-etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (21 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,25 mL) foi adicionado K2CO0; (5 mg) e 1,5-dibromopentano (0,066 mL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi deixada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido em vácuo elevado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 8 mg (aproximadamente 30%) de 33 como sal de
TFA. MS (ESI) 599,4 (M+1); HPLC tg 6,31 min.
Exemplo 34 - Síntese do Composto 34 (S)-9- fluorenil-metil 10- (2-fenil-butil)-2,2-dimetil-l18-fenil- 4,9,13,16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaoctadecan-8-il- carbamato US? > ido o
LEO
IX 34 (S) -9-fluorenil-metil 10-(2-fenil-butil)-2,2-dimetil- 18-fenil-4,9,13,16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaoctadecan- 8il-carbamato A hidrocloreto de 2-fenil-butil-amina (0,26 gq9, 1,4 mmol) em DCM (10 mL) e DIPEA (0,25 mL, 1,8 mmol), foi adicionada a cetona a,f-insaturada 27 (1,06 mmol) em DCM (20 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, ácido EFmoc-diamino-butírico (Boc)-OH (0,7 g, 1,56 mmol) e DIC (0,25 mL, 1,61 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo: EtOAc (1:1 a 0:1), para gerar 34 na forma de uma mistura de diastereômeros (0,17 g, 21%).
Exemplo 35 - Síntese do Composto 35 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(benzilóxi-carbonil- amino-metil)-1l-(2-fenil-butil)-1,4-diazepan-2-ona o ind Our
O 35 (38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(benzilóxi- carbonil-amino-metil)-1l-(2-fenil-butil)-1,4-diazepan-2-ona Ao composto 34 (0,17 g, 0,2 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado dietil-amina (1,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM e a dietil- amina foram removidos por evaporação rotativa. DCM (5 mL) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,1 g, 0,47 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), seca (MgS01) e o DCM foi removido para gerar o produto ciclizado 35, na forma de uma mistura de diastereômeros (0,11 qg, 100%).
Exemplo 36 - Síntese do Composto 36 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(amino-metil)-1l-(2- fenil-butil)-1l,4-diazepan-2-ona o mod HJ o o : 36 (38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5- (amino-metil)-1-(2-fenil-butil)-1,4-diazepan-2-ona Ao produto ciclizado 35 (0,11 g) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C catalítico. A reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o metanol foi removido por evaporação rotativa para gerar a amina 36 na forma de uma mistura de diastereômeros (0,11 g, 100%).
Exemplo 37 — Síntese do Composto 37 (3S,5S)-3-(2- amino-etil)-5-(N-2-naftamido-metil)-1-(2-fenil-butil)-1,4- diazepan-2-ona NH? o 37 (38,58) -3- (2-amino-etil)-5-(2-naftamido-metil)-1-(2- fenil-butil)-1,4-diazepan-2-ona À amina 36 (0,02 mg, 0,05 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (0,1 mL, 0,7 mmol), reagente BOP (0,02 mg, 0,045 mmol) e ácido 2-naftóico (0,015 mg, 0,09 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TFA (1 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporação rotativa e HPLC preparativa geraram 37, na forma de uma mistura de diastereômeros (13,4 mg, 57%). MS (ESI) 473,4 (M+1); HPLC tg 5,59 min.
Exemplo 38 - Síntese dos Compostos 38-39 N- (((3S,58) -2-0x0-1-((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1- il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida e N- (((3S,5S) -2-0x0-1-((R) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1- il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
PD * CD So 38 39 N-(((38,58) -2-0x0-1-((S)-2- N-(((38,58) -2-0x0-1-((R) -2- fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1- fenil-butil)-3-(2- il)etil)-1,4-diazepan-5- (piperidin-1-il)etil)-1,4- il)metil)-2-naftamida diazepan-5-il)metil)-2- naftamida Preparado a partir do Composto 37 por alquilação, tal como no Exemplo 33. Purificação por HPLC preparativa separou os dois diastereômeros.
A configuração correta foi atribuída através da re-síntese dos compostos usando (S)-2- fenil-butil-amina 43 ou (R)-2-fenil-butil-amina. 38: MS (EST) 541,3 (M+1); HPLC tg 5,78 min; 39: MS (ESI) 541,3 (M+1); HPLC tg 5,67 min.
Exemplo 39 - Síntese do Composto 40 (S)-2-fenil- butanol el, 40 A uma solução de boro-hidreto de sódio (2,36 g, 62,4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução de ácido (S)-2-fenil-butírico (4,27 g, 26,0 mmol) em THF (40 mL), lentamente, a O0ºC.
A mistura foi agitada até parar a evolução do gás.
A solução de iodo (6,60 g, 26,0 mmol) em THF (40 mL) foi então adicionada lentamente a 0ºC.
Após a adição, a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora.
A solução de reação foi então lentamente vertida em uma solução de HCl 1 N (280 mL) e a mistura resultante foi diluída com EtOAc (250 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL x
3) e as camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com NaHCO; saturado (aq.), Nas;S.0; 0,5 M (aq) e solução salina.
A solução orgânica foi seca em MgSO's, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto final bruto.
Purificação por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo:EtOAc 4:1) produziu o produto desejado 40, na forma de um óleo incolor, em rendimento quantitativo.
HPLC tg 5,24 min.
Exemplo 40 - Síntese do Composto 41 (S)-1- mesilóxi-2-fenil-butano o, 41 A uma mistura de 40 (3,9 g, 26,0 mmol) e trietil- amina (5,5 mL, 39,5 mmol) em DCM (90 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonila (4,47 g, 39,0 mmol) em DCM (30 mL), lentamente, a 0ºC.
Após a adição, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas.
HCl 1 N (70 mL) foi então adicionado à mistura anterior e a solução aquosa foi extraída com DCM (1 x 70 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (150 mL), secas em MgSOas, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 41, na forma de um óleo incolor.
Este produto bruto foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
HPLC tg, 6,48 min.
Exemplo 41 - Síntese do Composto 42 (S)-l-azido- 2-fenil-butano La 42 Uma suspensão de 41 (5,93 g, 26,0 mmol) e azida de sódio (5,7 g, 78.0 mmol) em DMF (60 mL), foi aquecida a
85ºC durante 3 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H;O (200 mL) e extraída com EtoAC (250 mL). A camada orgânica foi então lavada com HO (4 x 150 mL), seguida de solução salina (150 mL), seca em MgSO0s, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (100% éter de petróleo como eluente) gerou o produto 42 puro (4,03 g, 88%) na forma de um óleo incolor. HPLC tg 7,67 min. Exemplo 42 — Síntese do Composto 43 (S)-2-fenil- butil-amina sl, 43 Uma mistura de 42 (4,0 g, 22,8 mmol) e catalisador de Lindlar (1,5 g) em EtOAc (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente em H> (40 psi) durante a noite. A mistura foi então filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 43 (3,4 g, 100%) na forma de um óleo amarelado. Este produto bruto foi usado para as reações de adição conjugada sem purificação adicional. MS (EST) 150 (M+1); HPLC tg 1,84 min. Exemplo 43 - Síntese do Composto 44 2-(metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil-carbamato de alila H o
AO AA OH o CH; 4u4 2- (metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil-carbamato de alila A Alloc-glicina (1,45 g, 9,1 mmol) em DMC (20 mL) foi adicionado reagente BOP (3,3 g, 7,46 mmol) e DIPEA (1,5 mL, 10,7 mmol). Após agitação, à temperatura ambiente durante 10 min, hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxil-amina (0,8 g, 8,2 mmol) e DIPEA (1,5 g, 10,7 mmol) foram adicionados.
A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
O DMC foi removido por evaporação rotativa eo resíduo foi tomado em EtoAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com HO (3 x 100 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 mL), HO (3 x 50 mL), ácido clorídrico 1 M (3 x 50 mL), solução salina (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO,) e o EtOAc foi removido para gerar a amida de Weinreb 44, na forma de um sólido branco (0,43 g, 23%). Alternativamente, o terc-butil 2- (metóxi- (metil) amino) -2-oxoetil-carbamato 16 (amida de Weinreb Boc- Gly, 1,4 g, 6,4 mmol) em DCM (5 ml) e TFA (3 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 hora.
O solvente foi removido em condições de pressão reduzida, seguido de adição de DCM (20 mL) e depois DIPEA até se tornar básico.
A solução foi arrefecida para 0ºC e cloro-formato de alila foi adicionado (1,4 mL, 13,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M e extraída com EtOAC.
O EtOAC foi removido por evaporação rotativa e oO resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo:EtOAc (1:1 a 0:1), gerando 44 (0,86 gq, 66%). Exemplo 44 - Síntese do Composto 45 2-oxobut-3- enil-carbamato de alila o aid o 45 2-oxobut-3-enil-carbamato de alila À amida de Weinreb 44 (0,43 g, 2,1 mmol) em DCM (5 mL) a 0ºC, foi adicionado brometo de vinil-magnésio (10 mmol) em THF (10 mL). A reação foi agitada durante 2 horas e monitorizada por HPLC. A reação foi adicionada a uma mistura de gelo e ácido clorídrico 1 M (100 mL). A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 ml) e lavada com ácido clorídrico 1 M (2 x 100 mL) e HO (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO,) e o volume foi reduzido para 50 mL por evaporação rotativa. A cetona a,fB-insaturada 45 foi armazenada e usada em solução sem purificação adicional. Exemplo 45 - Síntese do Composto 46 (S)-9- f£luorenil-metil 10-(3,5-dicloro-benzil)-2,2-dimetil-4,9- 13,16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaiscos-l19-en-8-il- carbamato USO 3 SD ih o
AA RDo > [e Cl 46 (S) -9-fluorenil-metil 10-(3,5-dicloro-benzil)-2,2-dimetil-4,9- 13, 16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaiscos-l9-en-8-il- carbamato A 3,5-dicloro-benzil-amina (0,49 g, 2,8 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada a cetona a,fB-insaturada 45 (2,12 mmol) em DCM (10 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, ácido EFmoc-diamino-butírico (Boc)-OH (1,35 qg, 3,1 mmol) e DIC (0,5 mL, 3,2 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo: EtOAc (1:1 a 0:1), para gerar 46 (0,48 gq, 22%).
Exemplo 46 - Síntese do Composto 47 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(alilóxi-carbonil-amino- metil)-1-(3,5-dicloro-benzil)-1,4-diazepan-2-ona o mo PO NH rn
TAS Cl o 47 (38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5- (alilóxi-carbonil-amino-metil)-1-(3,5-dicloro-benzil)-1,4- diazepan-2-ona Ao composto 46 (0,48 g, 0,63 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado dietil-amina (1,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM e a dietil- amina foram removidos por evaporação rotativa. DCM (5 ml) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,2 g, 0,94 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), seca (MgSO04) e o DCM foi removido para gerar o produto ciclizado 47 (0,24 gq, 72%).
Exemplo 47 - Síntese do Composto 48 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-S-amino-metil-1-(3,5- dicloro-benzil)-1,4-diazepan-2-ona (e) mA Drº ENA à DD. Cc 48
(38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5- amino-metil-1l-(3,S5-dicloro-benzil)-1,4-diazepan-2-ona Ao produto ciclizado 47 (0,24 g, 0,45 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado ácido 1,3-dimetil-barbitúrico (13 mg, 0,08 mmol) e tetrakis trifenil-fosfina paládio (5 mg). A reação foi evacuada e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM foi removido em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 48 (0,15 g, 75%), o qual foi usado na reação seguinte sem purificação.
Exemplo 48 - Síntese do Composto 49 (3S,5S)-3-(2- amino-etil)-5-(2-naftoil-amino-metil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-1,4-diazepan-2-ona NH,
SST o DD. Ci 49 (38,58) -3- (2-amino-etil)-5-(2-naftoil-amino-metil)-1l-(3,5- dicloro-benzil)-1,4-diazepan-2-ona À amina 48 (0,05 mg, 0,11 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIPEA (0,1 mL, 0,7 mmol), reagente BOP (0,05 mg, 0,11 mmol) e ácido 2-naftóico (0,04 mg, 0,23 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TFA (1 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporação rotativa e cromatografia HPLC preparativa geraram 49 (48 mg, 90%). MS (EST) 499,3 (M+1); HPLC tg 5,77 min.
Exemplo 49 - Síntese do Composto 50 N-(((3S,5S)- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftaleno-2-sulfonamida ANS NH2
NH ' A É (OD so N-(((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-guanidino- propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)naftaleno-2-sulfonamida Preparado a partir de 2-oxobut-3-enil-carbamato de alila 45, Boc-L-Arg(Fmoc);-OH e 2,2-difenil-etil-amina de acordo com os procedimentos dos Exemplos 46-48, com a seguinte modificação: o grupo Boc foi removido com TFA durante o procedimento de desproteção/ciclização do Exemplo 47, em vez de usar dietil-amina para a remoção de EFmoc. A seguir à desproteção de Alloc pelo procedimento do Exemplo 48, a amina livre foi dissolvida em DCM, ao qual foi adicionado cloreto de naftaleno-2-sulfonila (10 mg) e DIPEA (20 upuL), e a reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Dietil-amina (1 mL) foi adicionada e agitada durante a noite para remover a proteção Fmoc, e a reação foi evaporada até completamente seca. HPLC preparativa gerou o composto do título 50 (13 mg). MS (ESI) 613,5 (M+1); HPLC tg, 5,89 min.
Exemplo 50 - Síntese do Composto 51 (S)-9- fluorenil-metil 10- (2-etil-butil)-2,2-dimetil-18-fenil- 4,9,13,16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaoctadecan-8-il- carbamato
Q
AXO A o
ALOE
PASRSOO (S) -9-fluorenil-metil 10-(2-etil-butil)-2,2-dimetil-18-fenil- 4,9,13,16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaoctadecan-8-il- carbamato A 2-etil-butil-amina (0,15 g, 1,48 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada a cetona a,B-insaturada (27) (1,47 mmol) em DCM (30 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, ácido Fmoc-diamino-butírico (Boc)-OH (0,95 g9g, 2,16 mmol) e DIC (0,34 mL, 2,19 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM foi removido por evaporação rotativa e oO resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo:EtoAc (1:1 a 0:1), gerando o Composto 51 (0,5 g, 46%). Exemplo 51 - Síntese do Composto 52 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(benzilóxi-carbonil- amino-metil)-l-(2-etil-butil)-1l,4-diazepan-2-ona o mA x A / CW 52
(38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(benzilóxi- carbonil-amino-metil)-1-(2-etil-butil)-l,4-diazepan-2-ona Ao composto 51 (0,5 g, 0,67 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado dietil-amina (1,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM e à dietil- amina foram removidos por evaporação rotativa. DCM (5 mL) e triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,2 g, 0,94 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), seca (MgSO0s) e O DCM foi removido para gerar o produto ciclizado bruto 52 (0,4 g). Exemplo 52 - Síntese do Composto 53 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(amino-metil)-l-(2-etil- butil)-1,4-diazepan-2-ona o ho HAN. re
VV EX) (38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(amino-metil)-l- (2-etil-butil)-1,4-diazepan-2-ona Ao produto ciclizado 52 (0,4 g) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C catalítico. A reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o metanol foi removido por evaporação rotativa para gerar a amina 53 (0,17 g, 68% de 51). Exemplo 53 - Síntese do Composto 54 N-(((3S,5S)- 3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-butil)-2-oxo-1 , 4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida
NH2 md E o W 54 N- (((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-butil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida À amina 53 (0,030 g, 0,08 mmol) em DMC (1 mL) foi adicionado DIPEA (0,1 mL, 0,7 mmol), reagente BOP (0,03 g, 0,07 mmol) e ácido 2-naftóico (0,025 g, 0,14 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TFA (1 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporação rotativa e HPLC preparativa geraram o Composto 54 (23 mg, 68%). MS (EST) 425,7 (M+1); HPLC tg 5,27.
Exemplo 54 - Síntese do Composto 55 (3S,5S)-3-[2- (piperdin-1-il)etil]-5- (benzilóxi-carbonil-amino-metil)-1- (2-etil-butil)-1,4-diazepan-2-ona
QD TA ” 55 (38,58) -3- [2- (piperdin-1-il)etil]-5-(benzilóxi-carbonil-amino- metil)-1-(2-etil-butil)-1,4-diazepan-2-ona Ao Composto 54 (0,25 g, 0,5 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL), com a solução agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. DCM (20 mL) foi adicionado e a solução foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), seca em MgSO'4, e evaporada para gerar a amina bruta (0,16 g). Aqui, foi adicionado DMF (0,25 nmL), carbonato de potássio (10 mg) e 1,5-
dibromopentano (0,35 mL, 2,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, após o que DCM (20 mL) foi adicionado, a camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e HO (20 mL), seca (MgS0s) e evaporada para gerar 55 bruto, o qual foi usado na reação seguinte sem purificação. Exemplo 55 - Síntese do Composto 56 (3S,5S)-3-[2- (piperdin-1-il)etil] -5-amino-metil-1l-(2-etil-butil)-1,4- diazepan-2-ona
GO “o Dao 56 (38,58) -3- [2- (piperdin-1-il)etil]-5-amino-metil-1-(2-etil- butil)-1,4-diazepan-2-ona Ao produto ciclizado 55 (0,4 gq) em metanol (5 mL) foi adicionado Pd/C catalítico. A reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o metanol foi removido por evaporação rotativa para gerar a amina 56 (0,12 gq). Exemplo 56 - Síntese do Composto 57 2-etil-3- metil-butan-l-amina
A
EA 2-etil-3-metil-butan-l-amina Uma solução de ácido 3,3-dimetil-acrílico (2,00 9, 20 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de LDA (44 mmol) em THF/hexano (60 mL) a -78ºC.
Depois de aquecer a 10ºC, e agitação durante 20 min, a reação foi re-arrefecida para -78ºC e uma solução de iodeto de etila (6,86 g, 44 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada.
A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite.
À solução laranja escuro resultante foi adicionado HCl 1M até esta se tornar ácida.
A camada orgânica foi separada, lavada com HSO e solução salina, seca (MgSOs), filtrada e concentrada para resultar em um óleo castanho de ácido 2-etil-3-metil-but-3-enóico (3,08 g) o qual foi utilizado bruto na reação seguinte.
Para reduzir o grupo ácido, o produto bruto foi dissolvido em THF (70 mL) e arrefecido para 0ºC.
A isto se adicionou LiAIH, (2280 mg, 60 mmol). O processamento resultou em 2,7 g de um óleo amarelo pálido, o qual foi purificado por cromatografia flash (sílica gel EtOAc 10% em éter de petróleo) para gerar 1,70 g de 2-etil-3-metil-but-3-en-l-0l, na forma de um óleo.
O álcool (560 mg, 4,91 mmol) foi convertido em um mesilato, dissolvendo-se em DCM (25 mL), a 0ºC, depois se adicionando MsCI (675 mg, 5,9 mmol), seguido por Et3;N (595 mg, 5,9 mmol). Após 30 min, a reação foi dividida entre DCM e HCl 1 N, a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x), e as frações orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina, filtradas e concentradas para gerar 200 mg de um óleo amarelo pálido.
O mesilato bruto (4,91 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20 mL) e NaN; (957 mg, 14,7 mmol) foi adicionado.
Após 1 hora, DMF (6,5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida para refluxo durante 3 horas e depois arrefecida.
EtOAC (40 mL) e solução de NaHCO; foram adicionados e a camada orgânica foi lavada com H2O (2x), solução salina (1x) e seca, depois filtrada para gerar uma solução amarela pálida de 3-(azidometil)-2-metil- pent-l-eno, que foi usada em bruto na reação seguinte.
Uma suspensão de azida (4,91 mmol) em 50 mL de EtOAc foi hidrogenada a 40 psi em catalisador de Lindlar (460 mg) durante 16 horas, depois filtrada através de Celite, para deixar uma solução incolor. Cromatografia flash (sílica gel, 1-5% MeOH em DCM) produziu 120 mg de amina 57 pura, mais 95 mg de material impuro. Exemplo 57 —- Síntese do Composto 58 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-propil)-5-[benzilóxi- carbonil (metil-amino)metil]-1-(2,2-difenil-etil)-1,4- diazepan-2-ona Os Pb
NH OQ. 4 Ae f N E A) ) " 58 (38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-propil)-5-[benzilóxi- carbonil (metil-amino)metil]-1-(2,2 difenil-etil)-1,4-diazepan-2- ona Preparado a partir de Cbz-Sar, 2,2-difenil-etil- amina e Fmoc-L-Orn(Boc), de acordo com os procedimentos dos Exemplos 26-29. Exemplo 58 —- Síntese do Composto 59 (3S,5S)-3-(2- terc-butóxi-carbonil-amino-propil)-5-(metil-amino)metil-1- (2,2-difenil-etil)-1,4-diazepan-2-ona o
NH 1 o ENS) “S 59
(38,58) -3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-propil)-5-(metil- amino)metil-1-(2,2-difenil-etil)-l,4-diazepan-2-ona O produto ciclizado 58 (1,9 g) foi dissolvido em metanol (10 mL) com Pd/C catalítico, e hidrogenado em atmosfera de hidrogênio (40 psi) durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o metanol foi removido por evaporação rotativa para gerar a amina 59 (1,86 g, 97%). Exemplo 59 - Síntese do Composto 60 N-(((3S,5S)- 3- (3-amino-propil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo-1 ,41-diazepan- 5-il)metil)-6-bromo-N-metil-2-naftamida NH?
BR Pa: Bnoo
Õ AA O (D 60 N-(((38,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2-difenil-etil)- 2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-N-metil-2-naftamida A amina 59 foi acoplada ao ácido G6-bromo-2- naftóico, depois desprotegida com TFA de acordo com o Exemplo 31. Evaporação rotativa e HPLC preparativa geraram 60 (7,8 g). MS (ESI) 629,4 (M+1); HPLC tg 6,27 min. Exemplo 60 - Síntese do Composto 61 (3S,5S)-3- (terc-butóxi-carbonil-amino-propil)-5-(6-bromo-2-naftamido- metil)-1-(2,2-difenil-etil)-1, 4-diazepan-2-ona Das
NH PA: BN 3 a
(35,58) -3- (terc-butóxi-carbonil-amino- propil)-5-(6-bromo-2- naftamido-metil)-1-(2,2-difenil-etil)-l1,4- diazepan-2-ona Preparado a partir de 2,2-difenil-etil-amina, Fmoc-L-Orn(Boc) e ácido 6-bromo-2-naftóico de acordo com os procedimentos nos Exemplos 29-32, sem os passos de desproteção por TFA do Exemplo 31. Exemplo 61 - Síntese do Composto 62 N-(((3S,5S)- 3- (3-amino-propil)-1-(2,2-difenil-etil)-4-metil-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)-6-bromo-2-naftamida NH? oa
OI
É OQ 62 N-(((38,58) -3- (3-amino-propil)-l-(2,2-difenil-etil)- 41-metil-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-2-naftamida O composto 61 (20,8 mg) foi dissolvido em DMF (1 mL) e tratado com iodeto de metila (6 ul) à temperatura ambiente durante 1 semana. Iodeto de metila adicional (0,5 mL) e KxCO0;z foram adicionados e a reação foi deixada à temperatura ambiente durante mais 2 dias. TFA (2 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporação rotativa seguida de evaporação em vácuo elevado, depois HPLC preparativa geraram 62 (8,5 mg). MS (ESI) 629,3 (M+1); HPLC tg 6,22 min. Exemplo 62 - Síntese do Composto 63 N-(((3S,5S)- 3- (3-amino-propil)-1l-(2,2-difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan- 5-il)metil)-2-naftamida
NH? TAS O
O 6 N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-l1-(2,2-difenil-etil)- 2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida Obtido a partir de 9, 2,2-difenil-etil-amina e Fmoc-L-Orn(Boc) de acordo com os Exemplos 10-12. O grupo Boc foi removido sob condições padrão para gerar a amina livre. MS (ESI) 535 (M+1); HPLC tg 5,78 min.
Exemplo 63 - Síntese do Composto 64 N-(((3S,5S)- 1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(3- (piperidin-1-il)propil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida
O CO: ra A à "ÃO 64 N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3-(3-(piperidin-l- il) propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida A amina 63 (0,79 q, 1,48 mmol), 1,5- dibromopentano (0,2 mL, 1,48 mmol) e K5CO3z (0,79 g) em DMF (11 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura resultante foi diluída com etil-acetato (30 mL), lavada com HO (5 x 30 mL), solução salina (10 mL) e seca em MgSO,. Purificação por HPLC preparativa resultou em 64 (0,23 g, 25%). MS (EST) 603,3 (M+1); HPLC tg 6,04 min.
Exemplo 64 - Síntese do Composto 65 N-(((3S,5S)- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-(isopropil-amino)propil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida & CA e
FAS O (7 65 N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-(isopropil- amino)propil)-2-oxo-1,414-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida A uma mistura agitada da amina 63 (11 mg, 0,02 mmol), acetona (2 ml) e MgSO. (50 mg) em DMC (5 mL), foi adicionado triacetóxi-boro-hidreto de sódio (8,5 mg, 0,04 mmol) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 2 horas, a mistura foi concentrada, re-dissolvida em EtOAc (5 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO;3 (10 mL) e solução salina (10 mL), seca em MgSO, e concentrada em condições de pressão reduzida. Purificação por HPLC preparativa resultou em 65 (9,5 mg, 80%). MS (ESI) 577,2 (M+1); HPLC tg 5,97 min. Exemplo 65 - Síntese do Composto 66 terc- butil (metil-amino) (metil-tio)metileno-carbamato o [a terc-butil (metil-amino) (metil-tio)metilenocarbamato DIAD (2,7 mL, 13,8 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de tiopseudoureia (2,0 g, 6,9 mmol), PPh; (3,6 g, 13,8 mmol) e MeOH (0,55 mL, 13,8 mmol) em THF
(5 mL) seco a 0ºC na presença de nitrogênio. A agitação continuou a 0ºC durante 3 horas, depois à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido em condições de pressão reduzida e o resíduo resultante foi re-dissolvido em EtOAc, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO; (20 mL) e solução salina (20 mL) e seco em MgSO,. Purificação por cromatografia em sílica gel usando EtOAc 20% em éter de petróleo como eluente gerou 66 (1,63 g, 78%) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) 305 (M+1); HPLC tr 7,97 min.
Exemplo 66 - Síntese do Composto 67 N-(((3S,5S)- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- (3-metil-guanidino)propil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida med,
NH CO: e O AU () (DZ 67 N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-(3-metil- guanidino)propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida Uma mistura do composto 63 (10 mg, 0,019 mmol) agente de guanilação 66 (56,9 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (6,6 uL, 0,038 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. TFA (5 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido em condições de pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar 67 (0,53 mg, 4,7%) na forma de um sólido branco. MS (ESI) 591,3 (M+1); HPLC tg 5,94 min.
Exemplo 67 - Síntese do Composto 68 (S)-9- fluorenil-metil 1-fenil-10-(2,2-difenil-etil)-18,18- dimetil-4,9,13,16-tetraoxo-2,17-dioxa-4,10,15- triazanonadecan-8-il-carbamato OR.
DO A O
AA "oo 68 (S) -9-fluorenil-metil 1-fenil-10-(2,2-difenil-etil)- 18,18-dimetil-4,9,13,16-tetraoxo-2,17-dioxa-4,10,15- triazanonadecan-8-il-carbamato A uma mistura agitada de Fmoc-L-Orn(Cbz)-OH (1,78 g, 3,65 mmol), DIPEA (0,64 mL, 3,65 mmol) e HATU (1,39 g, 3,65 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução da amina 17 à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (20 mL) e solução salina (20 mL), e seca em MgSO0,. O solvente foi removido em condições de pressão reduzida, com 68 bruto usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 853 (M+1); HPLC tg 9,90 min. Exemplo 68 - Síntese do Composto 69 (S)-(9H- fluoren-9-il)metil 7-((4- (terc-butóxi-carbonil-amino)-3- oxobutil) (2,2-difenil-etil)carbamoil)-3-metil-1,3-diazepan- l-carboxilato rw,
OA ON. AI Ao N.
TO 69 (S) - (9H-fluoren-9-il)metil 7-((4-(terc-butóxi- carbonil-amino)-3-oxobutil) (2,2-difenil-etil)carbamoil)-3-metil- 1,3-diazepan-l-carboxilato Uma mistura de 68 (136 mg, 0,159 mmol) e Pd/C (20 mg) em etanol (5 mL) foi agitada sob H; a 30 psi durante 16 horas, depois filtrada, concentrada em condições de pressão reduzida para gerar a amina bruta (90 mg, 78%). A amina (90 mg, 0,125 mmol) foi tratada com excesso de solução de formaldeído em HO (37 mmol) em MeOH (5 mL), seguido de triacetóxi-boro-hidreto de sódio (23,5 mg, 0,375 mmol). Após 1 hora, a mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (10 mL) e solução salina (10 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada. O material bruto foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 745 (M+1); HPLC tg 7,83 min.
Exemplo 69 - Síntese do Composto 70 (S)-(9H- fluoren-9-il)metil T7-((4- (2-naftamido) -3-oxobutil) (2,2- difenil-etil)carbamoil)-3-metil-l,3-diazepan-l-carboxilato Ore.
SA O -N. o XY o N.
US CO o 70 (S) - (9H-fluoren-9-il)metil 7-((4-(2-naftamido)-3- oxobutil) (2,2-difenil-etil)carbamoil)-3-metil-1l,3-diazepan-l1-
carboxilato O composto 69 (8 mg, 0,011 mmol) foi tratado com uma mistura 1:1 vol/vol ácido triflúoracético/DCM (2 mL) durante 30 min, à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em condições de pressão reduzida, re-dissolvida em DCM (5 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (5 mL) e solução salina (5 mL), seca em MgSO, e filtrada. O filtrado foi então tratado com uma mistura de ácido 2- naftóico (1,8 mg, 0,011 mmol), DIPEA (5,7 uL, 0,033 mmol) e BOP (4,8 mg, 0,011 mmol) em DCM (1 mL) com agitação à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (10 mL) e solução salina (10 mL), seca em MgSOs, filtrada e concentrada. O material bruto foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 799 (M+1); HPLC tg 7,90 min.
Exemplo 70 -— Síntese do Composto 71 N-(((3S,5S)- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- (metil-amino)propil)-2-o0xo-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida he H ra 7a N-(((38,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-(metil- amino) propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida A uma solução agitada de 70 (0,011 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado dietil-amina (5 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 1 hora, depois concentrada em condições de pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em DCM (5 mL), seguido da adição de triacetóxi-boro-hidreto de sódio (5 mg, 0,08 mmol) à temperatura ambiente.
A agitação continuou durante 1 hora, com a mistura resultante lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (10 mL) e solução salina (10 mL), seca em MgSO,s, filtrada e concentrada.
Purificação por HPLC preparativa resultou em 71 (0,21 mg) na forma de um sólido branco.
MS (EST) 549,3 (M+1); HPLC tg 5,93 min.
Exemplo 71 - Síntese do Composto 72 ácido (S)-2- (alilóxi-carbonil-amino)-3- (naftalen-2-il)propanóico o f ; ê So CO T2 ácido (S) -2- (al ilóxi-carbonil-amino)-3-(naftalen-2- il) propanóico A uma mistura agitada de hidrocloreto de L-3-(2- naftil)alanina (5,0 g, 19,8 mmol), NazCO3s (7,3 g, 69,3 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL) em HO (50 mL) foi adicionado alilc-loro-formato (2,1 mL, 19,8 mmol) a 0ºC.
A mistura resultante foi agitada durante 16 horas, depois concentrada em condições de pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com etil-acetato (50 mL) e acidificado para pH 2, a 0ºC.
A fase aquosa foi extraída com etil-acetato (3 x 20 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com HO (50 mL) e solução salina (20 mL), seca em MgSO,, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar 72 na forma de um óleo incolor (5,8 g, 97%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
HPLC tg 6,60 min.
Exemplo 72 - Síntese do Composto 73 (S)-alil 1- (metóxi- (metil) amino) -3- (naftalen-2-il) -1-oxopropan-2-il- carbamato o
AZ nO 8 73 (S)-alil 1- (metóxi-(metil)amino)-3-(naftalen-2-il)-l-oxopropan- 2-il-carbamato A uma mistura agitada do ácido 72 (5,84 g, 19,5 mmol), DIPEA (3,7 mL, 2,09 mmol) e BOP (8,63 g e 19,5 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução pré-misturada de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxil-amina (1,9 g, 19,5 mmol) e DIPEA (7,3 mL, 41,6 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 16 horas, a mistura de reação foi lavada com HCl 1 N (3 x 60 mL), HO (3 x 60 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 60 mL) e solução salina (60 mL), seca em MgSO.. Purificação por cromatografia em sílica gel usando etil- acetato 20% em éter de petróleo como eluente gerou 73 (4,83 g, 71%) na forma de um óleo incolor. MS (EST) 343 (M+1); HPLC tg 7,07 min. Exemplo 73 - Síntese do Composto 74 (S)-alil 1- (naftalen-2-il) -3-oxopent-4-en-2-il-carbamato o Woo E no 74 (S)-alil 1-(naftalen-2-il)-3-oxopent-4-en-2-il-carbamato A 0ºC, uma solução de brometo de vinil-magnésio em THF (11,5 mL, 1 M) foi adicionada em uma porção a uma amida de Weinreb 73 (1,58 g, 4,62 mmol) na presença de nitrogênio, com agitação. A mistura resultante foi deixada a agitar durante 2 horas, e vertida em uma mistura de HCl 1
N / gelo (50 ML). A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL), o extrato de DCM combinado foi lavado com HCl 1 N (50 mL), solução aquosa saturada de NaHCO; (50 mL) e solução salina (20 mL), seco em MgSOs. O solvente foi removido em condições de pressão reduzida produzindo oO produto 74 (1,14 g, 80%), oO qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 310 (M+1); HPLC tg 7,51 min. Exemplo 74 - Síntese do Composto 75 (S)-alil 5- (2,2-difenil-etil-amino)-1l-(naftalen-2-il)-3-oxopentan-2- il-carbamato o AL : 7
OO 75 (S)-alil 5-(2,2-difenil-etil-amino)-l-(naftalen-2- il) -3-oxopentan-2-il-carbamato A uma solução agitada de 2,2-difenil-etil-amina (0,45 g, 2,3 mmol) em DCM (55 mL) foi adicionada a cetona vinílica 74 (0,71 g, 2,3 mmol) em uma porção. A agitação continuou durante 2 horas, com a mistura de reação usada no passo seguinte sem purificação. MS (EST) 507 (M+1); HPLC tr 7,22 min. Exemplo 75 - Síntese do Composto 76 (S)-alil 5- (N- (Boc-L-Arg(Cbz),) 2,2-difenil-etil-amino)-l-(naftalen-2- il) -3-oxopentan-2-il-carbamato
.
ANA a. O )=NH QN om QE Fº
TO o Wo, N y Mo 76 (S) -alil-5-(N- (Boc-L-Arg(Cbz),)2,2-difenil-etil- amino)-1l-(naftalen-2-il)-3-oxopentan-2-il-carbamato A uma solução agitada do aduto de amina 75 (2,3 mmol) foi adicionada uma mistura de Boc-Arg(Cbz),-OH (1,25 5 g, 2,3 mmol), DIPEA (0,8 mL, 4,6 mmol) e HATU (0,87 g, 2,3 mmol) em DCM (15 mL) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 16 horas, após o que a mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (3 x 20 mL) e solução salina (10 mL), depois seca em MgSO,.. Purificação por cromatografia em sílica gel usando etil- acetato 20% em éter de petróleo como eluente gerou 76 na forma de um óleo incolor (708 mg, 30% em 3 passos). MS (EST) 1031 (M+1); HPLC tg 10,80 min. Exemplo 76 - Síntese do Composto 77 alil (S)-l- ((3S,5RS) -1- (2, 2-difenil-etil)-3- (bis Cbz 3-guanidino- propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2-il)etil- carbamato
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TT alil (S)-1-((3S,5RS)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (bis Cbz 3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- il)etil-carbamato A uma solução agitada de intermediário acíclico 76 (0,48 g, 0,47 mmol) em DCM (5 mL), foi adicionado TFA (5 mL) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 30 min, após o que a mistura foi diluída com DCM (20 mL) depois lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 20 mL) e solução salina (10 mL), e seca em MgSO,. À solução resultante foi adicionado triacetóxi-boro-hidreto de sódio (0,2 g, 0,94 mmol) com agitação à temperatura ambiente; após 30 min, a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO;z (3 x 20 mL) e solução salina (10 mL), depois seca em MgS0.. O 77 bruto, uma mistura de diastereômeros em diazepan-2-ona C5, foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (EST) 915 (M+1). Exemplo 77 - Síntese do Composto 78 bis(Cbz)-1- (3- ((28,7RS) -7-((S) -1-amino-2- (naftalen-2-il)etil)-4-(2,2- difenil-etil)-3-oxo-1,4-diazepan-2-il)propil)guanidina
H uai O O NÃO.
Y o o Sa
CL Ô fo 78 bis(Cbz) 1-(3-((2S,7RS) -7-((S)-1-amino-2- (naftalen-2-il) etil)-4- (2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4-diazepan-2-il)propil)guanidina Uma mistura do composto 77 (36 mg, 0,039 mmol), ácido 1,3-dimetil-barbitúrico (7,4 mg, 0,047 mmol) e Pd(PPh3), em DCM (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente, em vácuo, durante 4 horas. A mistura resultante foi usada no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 832 (M+1). Exemplo 78 - Síntese dos Compostos 79 e 80 N- ((S) -1-((3S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-guanidino- propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- il)etil) acetamida e N-((S)-1-((3S,5R) -1-(2,2-difenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2- (naftalen-2-il)etil)acetamida
HNS NH HNQZNH
NH NH ra HN” à. N a Vão TX 79 so N-((S)-1-((38S,58)- N-((S8)-1-((3S,5R)- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4- diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- il)etil)acetamida il)etil)acetamida
Uma solução da amina 78 (0,09 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com anidrido acético (8,6 pVL, 0,09 mmol) com agitação à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura foi concentrada, re-dissolvida em EtOAc, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (10 ml) e solução salina (10 mL), seca em MgSO,s, depois concentrada em condições de pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), Pd/C (5 mg) foi adicionado, e a solução foi agitada sob H> a 20 psi durante 16 horas. A reação foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o diastereômero preferido 79 (3 mg) e o diastereômero menos preferido 80 (6 mg) na forma de sólidos brancos. 79: MS (ESI) 606,4 (M+1); HPLC tg 6,033 min 80: MS (EST) 606,3 (M+1); HPLC tg 6,046 min Exemplo 79 - Síntese dos Compostos 81 e 82 (S)-2- acetamido-N-((S)-1-((3S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- il)etil)-3-(1H-imidazol-5-il)propanamida e (S)-2-acetamido- N-((S)-1-((3S,5R) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-guanidino- propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2- (naftalen-2-il)etil)-3- (1H-imidazol-5-il)propanamida isa e re e PÚVhA Pr HN, SO Woo SO
IH NH
SE SE 1 a pa BE o ee (S) -2-acetamido-N- (S) -2-acetamido-N- ((S)-1-((38,58) -1-(2,2- ((8) -1- ((38, 5R) -1- (2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino- difenil-etil)-3-(3-guanidino-
propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il) -2- (naftalen-2-il)etil)-3- il)-2-(naftalen-2-il)etil)-3- (1H-imidazol-5-il)propanamida (1H-imidazol-5-il)propanamida A uma mistura agitada de Ac-L-His-OH (33,6 mg, 0,156 mmol), DIPEA (112,5 pL, 0,312 mmol) e BOP (68,8 mg, 0,156 mmol) em DMF (1 mL), foi adicionada a amina 78 (0,039 mmol) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 16 horas, depois a mistura de reação foi diluída com uma mistura DCM/H;O (10 mL, 1:1 vol/vol), e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 5 mL). Os extratos DCM combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO; (3 x 20 mL) e solução salina (10 mL), secos em MgSO,s, e concentrados em condições de pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em MeOH (5 ml), e Pd/C (20 mg) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em H>; a 30 psi durante 16 horas, depois filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o diastereômero preferido 81 (1,9 mg) e o diastereômero menos preferido 82 (0,9 mg), na forma de sólidos brancos. 81: MS (EST) 743,4 (M+1); HPLC tr 5,489 min 82: MS (EST) 743,4 (M+1); HPLC tg 5,555 min Exemplo 80 - Síntese dos Compostos 83 e 84 propil(S)-1-((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino- propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2-il)etil- carbamato e propil (S)-1-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen- 2-il) etil-carbamato HNQNH; mao pá b ra e
SO TÃO ç t 83 84 propil (S)-1- propil (S)-l- ((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)- ((3S,5R)-l-(2,2-difenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-oxo- 3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0- 1,4-diazepan-5-il)-2- 1,4-diazepan-5-1il)-2- (naftalen-2-il)etil-carbamato (naftalen-2-il)etil-carbamato Uma mistura de 77 (36 mg, 0,039 mmol) e Pd/C (5 mg) em MeOH (5 mL) foi agitada sob H; a 20 psi durante 16 horas, depois filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar o diastereômero preferido 83 (0,07 mg) eo diastereômero menos preferido 84 (2,7 mg), na forma de sólidos brancos. 83: MS (EST) 650,3 (M+1); HPLC tr 6,52 min 84: MS (ESI) 650,2 (M+1); HPLC tg 6,64 min Exemplo 81 - Síntese dos Compostos 85-87 1-(3- ((2S,7S) -7T-(N-R1 (R)-l1-amino-2- (naftalen-2-il)etil)-4-(2,2- difenil-etil)-3-oxo-1,4-diazepan-2-il)propil)guanidina
HNQANH
NH O 7, re & TIO Ri 85-87 1-(3-((28,78S) -7-(N-R1 (R)-l-amino-2-(naftalen-2- il)etil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4-diazepan-2- il) propil)guanidina Os compostos 85-87 foram preparados da mesma forma que os Compostos diastereômeros preferidos 79, 81 e 83, usando os procedimentos descritos nos Exemplos 71-80, com hidrocloreto de D-(2-naftil)alanina como material de partida.
E Fez ee Po LE carbonila Exemplos 82-90 - Síntese via Esquema 2: Preparação dos Quatro Diastereômeros de N-((1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida 88 HN NH, o AS OO O j 88 N-((1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2- oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida Exemplo 82 - Síntese do Composto 89 2,2-dimetil- 10-(2,2-difenil-etil)-4,7,11-trioxo-3,12-dioxa-5,10- diazapentadec-14-eno n 2 o EPA o o 89 2,2-dimetil-10-(2,2-difenil-etil)-4,7,11-trioxo-3,12- dioxa-5,10-diazapentadec-l4-eno 2,2-difenil-etil-amina (3 g) foi adicionado à Boc-vinilc-etona 16 (2,8 g) tal como no Exemplo 18. Ao aduto bruto 17 foi adicionado Alloc-Cl (1,6 mL) e a reação foi agitada até TLC indicar consumo da amina secundária.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (gel de SiO,, éter de petróleo/EtOAC) para gerar 3,2 g (57%) de 89. Exemplo 83 - Síntese do Composto 90 (S)-alil 2- amino-5-(benzilóxi-carbonil-amino)pentanoato L-H-Orn(Cbz)- Oalila oO
NH Ko o 9% (S) -al i1-2-amino-5- (benzilóxi-carbonil- amino)pentanoato H-L-Orn(Cbz)-OH (6,66 g, 25 mmol), álcool de alila (17,56 mL, 25 mmol) e p-TsOH (5,7 g, 30 mmol) foram dissolvidos em benzeno (200 mL) e refluídos em condições de Dean-Stark durante 5 horas. A maioria do solvente foi então destilada, com o restante removido sob vácuo. O sólido resultante foi re-cristalizado a partir de DCM, filtrado e seco para gerar 11,19 g (94%) do sal tosilato. Para obter a amina livre, o sólido foi dissolvido em DCM, lavado com NaHCO; saturado, a camada aquosa foi lavada com DCM (3 x), e as camadas orgânicas foram secas em MgSO, e evaporadas até secas.
Exemplo 84 - Síntese do Composto 91 (R)-alil 2- amino-5- (benzilóxi-carbonil-amino)pentanoato-D-H-Orn(Cbz)- Oalila o
NH /
DS AAA o a
(R)-alil 2-amino-5-(benzilóxi-carbonil- amino) pentanoato H-L-Orn(Cbz)-OH (6,66 g, 25 mmol) foi convertido em 10,93 g (91%) do sal tosilato de 91 tal como no Exemplo 83, depois convertido na amina livre. Exemplo 85 - Síntese do Composto 92 (2R)-alil 5- (benzilóxi-carbonil-amino)-2-(10-(2,2-difenil-etil)-2,2- dimetil-4,11-dioxo-3,12-dioxa-5,10-diazapentadec-l4-en-7- il-amino)pentanoato Ra
NH / So ROO
MI NA = o (OD
E (2R)-alil 5- (benzilóxi -carbonil-amino) -2- (10-(2,2- difenil-etil)-2,2-dimetil-4,11-dioxo-3,12-dioxa-5,10- diazapentadec-l4-en-7-il-amino)pentanoato A aminocetona protegida 89 (746 mag, 1,6 mmol), D- Orn(Cbz)-Oalila 91 (583 mg, 1,76 mmol) e NaBH(OAC)3z (678 mg, 3,2 mmol) em um volume mínimo de DCM, foram agitados durante 24 horas. Uma gota de ACOH foi adicionada imediatamente antes do processamento, ponto em que NaHCO; saturado foi adicionado, extraído com DCM (3x), e os extratos orgânicos combinados e lavados com NaHCO; saturado e HO, secos em MgSO, e evaporados até completamente secos. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (gel de SiO,, éter de petróleo/EtOAc), para gerar 890 mg (74%) de 92, na forma de uma mistura de diastereômeros.
Exemplo 86 - Síntese do Composto 93 (2S)-alil 5- (benzilóxi-carbonil-amino)-2-(10-(2,2-difenil-etil)-2,2- dimetil-4,11-dioxo-3,12-dioxa-5,10-diazapentadec-l4-en-7- il-amino)pentanoato O: De
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Y Y J 9 o JA = o EX) (28) -alil 5-(benzilóxi-carbonil-amino)-2-(10-(2,2- difenil-etil)-2,2-dimetil-4,11-dioxo-3,12-dioxa-5,10- diazapentadec-l4-en-7-il-amino)pentanoato L-Orn(Cbz)-Oalila 90 (592 mg, 1,93 mmol) foi convertido em uma mistura do conjunto de diastereômeros 93 (925 mg, 76%), seguido dos procedimentos do Exemplo 85. Exemplo 87 - Síntese dos Compostos 94 e 95 (3R,5S) -5- (N-Boc amino-metil)-3-(N-Cbz 3-amino-propil)-1- (2,2-difenil-etil)-1,4-diazepan-2-ona e (3R,5R) -5- (N-Boc amino-metil)-3-(N-Cbz-3-amino-propil)-1-(2, 2-difenil-etil)- 1,4-diazepan-2-ona A Pr: Ao Ao
H HN H HN JE, o | | a 9 (3R,58S) -5- (N-Boc amino- metil)-3-(N-Cbz 3-amino-
propil)-1-(2,2-difenil-etil)- metil)-3-(N-Cbz 3-amino- 1,4-diazepan-2-ona propil)-1l1-(2,2-difenil-etil)- (3R, SR) -5- (N-Boc amino- 1,4-diazepan-2-ona O derivado protegido Alloc/alila 92 (840 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em um mínimo de DCM. Ácido 1,3- dimetil-barbitúrico (346 mg, 2,22 mmol) e Pd(PPh3). catalítico foi adicionado, e a reação foi desgaseificada em condições de vácuo, selada e agitada durante a noite. A reação foi diluída para 50 mL com DCM, DIPEA (430 mg, 3,33 mmol) e BOP (540 mg, 1,22 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada durante 30 min. O DCM foi removido em condições de vácuo e o resíduo foi tomado em EtOAc, lavado (NaHCO; saturado, HO, NaCl saturado), seco (MgSO.) e evaporado até seco (TLC: EtOAc, 2 pontos, Re 0,33 e 0,57). Os dois produtos diastereômeros foram separados por cromatografia em coluna (gel SiO,, éter de petróleo/EtOAc) para gerar 362 mg do primeiro isômero eluído (3R,5S) 94, e 342 mg do último isômero eluído (3R,5R) 95. Exemplo 88 - Síntese dos Compostos 96 e 97 (3S,5R) -5- (N-Boc amino-metil)-3-(N- Cbz 3-amino-propil)-l- (2,2-difenil-etil)-1,4-diazepan-2-ona e (38,58) -5- (N-Boc amino-metil)-3-(N-Cbz 3-amino-propil)-1-(2,2-difenil-etil)- 1,4-diazepan-2-ona To ps o À ra HW ra O “So! O
CD % 9 (3S, 5R) -5- (N-Boc amino-metil)- (2,2-difenil-etil)-1,4- 3-(N- Cbz 3-amino-propil)-l- diazepan-2-ona
(38,58) -5- (N-Boc amino-metil)- (2,2-difenil-etil)-1,4- 3-(N-Cbz 3-amino-propil)-l- diazepan-2-ona Os isômeros (3S,5R) (312 mg) e (3S,5S) (331 mg) foram obtidos a partir de material acíclico derivado de L- Orn 93 (870 mg), seguindo o procedimento do Exemplo 87. Exemplo 89 - Síntese dos Compostos 98-101 5-(N- Boc amino-metil)-3-(N,N'-Cbz, 3- guanidino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-1,4-diazepan-2-ona Que tom
TALO
Y o
NE "IO 98-101 O grupo Orn Cbz de 94 foi removido por hidrogenação (H7, 30 psi) em Pd/C catalítico em metanol durante a noite. A solução foi filtrada através de Celite e evaporada para gerar um sólido. A solução da amina resultante (187 mg, 0,39 mmol) em DCM foi misturada com uma solução de reagente de guanilação CbzNHC(=NCbz)NHTf (196 mg, 0,43 mmol) em DCM. TEA (43 mg, 0,43 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. A solução foi diluída com DCM, lavada (KHSO,, NaHCO; sat., solução salina), seca (MgSO,) e evaporada até completamente seca, depois purificada por cromatografia flash em SiO,, usando hexanos/EtOAc como eluente, para gerar (3R,5S) 98 (182 mg, 59%). Os outros isômeros 95-97 foram convertidos de uma forma semelhante para dar: 99 (3R,5R): 171 mg (68%) de 148 mg de amina 100 (38,58): 80 mg (65%) de 72 mg de amina 101 (3S8,5R):142 mg (58%) de 144 mg de amina
Exemplo 90 - Síntese dos Compostos 102-105 102 N- (((3R,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida 103 N-(((3R,5R) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida 104 N-(((3S,5R) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida 105 N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida HNQ NH: ANQANH:
NH NH
JS JS o d—. (O o . O 102 103 N-(((3R,58) -1- (2,2-difenil- N-(((3R,5R) -1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)- etil)-3-(3-guanidino-propil)- 2-0x0-1,4-diazepan-5- 2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida il)metil)-2-naftamida
A
HNayZNH> HNQ NH? Te He 104 105 N-(((38S,5R)-1-(2,2-difenil- N- (((38,5S) -1- (2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)- etil)-3-(3-guanidino-propil)- 2-0x0-1,4-diazepan-5- 2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida il)metil)-2-naftamida O derivado de BOC 99 (180 mg) em DCM (1 mL) foi tratado com TFA (1 mL) para 20 mL.
O solvente foi removido S por evaporação, uma solução de NaHCO;z foi adicionada, e extraída com 3 x DCM.
A solução de diclorometano foi seca em MgSO's, filtrada e evaporada até seca.
Uma porção (56 mg, 0,086 mmol) da amina desprotegida bruta em DCM foi agitada com ácido 2-naftóico (16 mg), DIPEA (60 npL) e BOP (42 mg) durante 30 min.
MeOH foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite.
A reação foi filtrada, depois purificada por cromatografia flash em SiO, usando éter de petróleo/EtOAc como eluente, para gerar o isômero (3R,5R) (43 mg, 94%). Os outros isômeros foram convertidos de uma forma semelhante para gerar: (3R,5S): 41 mg (85%) de 60 mg de 98, (3S,5R): 27 mg (70%) de 40 mg de 101 e (38,58): 13 mg (74%) de 20 mg de 100. Cada composto foi dissolvido em dioxano:MeO0H e hidrogenado em Pd/C catalítico a 30 psi H, durante à noite.
A solução foi filtrada através de Celite e evaporada para gerar um sólido. 102 (3R,58): 27 mg (96%) de 41 mg, 103 (3R,5R):
25 mg (85%) de 43 mg, 104 (3S,5R): 11 mg (quantitativo) de 13 mg, e 105 (38,58): 3 mg (73%) de 6 mg.
Exemplo 91 - Síntese dos Compostos 406, 526, 541- 546 406 6-cloro-N- (((3S,58S) -2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida 526 6-cloro-N- (((3S,58S) -2-o0x0-1-((R)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida 541 6-cloro-N-(((3R,5R) -2-ox0-1-((R)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida 542 6-cloro-N- (((3S,5R) -2-ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida 543 6-cloro-N-(((3R,58S) -2-oxo-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida 544 6-cloro-N-(((3S,5R) -2-0ox0-1-((R)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida 545 6-cloro-N-(((3R,58) -2-0ox0-1-((R) -2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida
546 6-cloro-N-(((3R,5R) -2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-
Q O QD Q Ç SS + <çÇ o o AO O no no mo nº N. N 1 N 1 q S 406 526 54 sao er ci ci Cc 2 S 2 Ps Ao o Ao Ao ad nm mi imo rea e 7 Rn Oo VM Pl TV cf S843 a sas ct sas cl sao 2-naftamida Os compostos 406, 526 e 541-546 e foram preparados seguindo procedimentos semelhantes aos usados para preparar os Compostos 102-104 (via do Esquema 2). Em adição, os compostos 406, 526, 541 e 546 foram preparados de acordo com a via do Esquema 1; um procedimento detalhado para a preparação do Composto 406 é contido nos Exemplos 92-99. | «o6 (3S8,58,2'S) 575,3 6,269 [526 (3S,58,2'R) 574,8 6,265 (3R,5R,2'R) 575,4 6,404 | 542 — (3S,5R,2'S) 575,2 6,262 (3R,58,2'S) 575,2 6,110 [548 (3S,5R,2'R) 575,1 6,211 [545 (3R,58,2'R) 575,2 6,253 [546 (3R,5R,2'S) 575,4 6,274
Exemplo 92 - Síntese do Composto 547 (S)-N-(2- oxo-4- (2-fenil-butil-amino)butil)-3-fenil-propanamida
H
TÃO 547 A uma solução de (S)-fenil-butil-amina (8,5 9, 57,07 mmol) em DCM (100 mL), foi adicionada uma solução de cetona a,f-insaturada 27 (12,5 g, 57,1 mmol) em DCM (100 mL) à temperatura ambiente em uma porção. A mistura resultante foi agitada até toda a cetona a,fB-insaturada ser consumida (dentro de uma hora), depois o aduto da adição conjugada 547 foi usado diretamente na reação seguinte. HPLC tR 5,71 min MS (EST) 369,3 (M + 1) Exemplo 93 - Síntese do Composto 548 (S)-9- fluorenil-metil 10-[(S) -2-fenil-butil]-2,2-dimetil-18- fenil-4,9,13,16-tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15- triazaoctadecan-8-il-carbamato e md ho
AA o no SS saB À amina preparada 547 de fresco em DCM (200 mL) foi adicionado Emoc-L-Dab(Boc)OH (32,7 g, 74,2 mmol), seguido por DIPC (11,5 g, 74,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas, o produto secundário di-isopropilureia foi removido por filtração através de um bloco de Celite?, e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, usando EtOAC/éter de petróleo 30-70% como eluente para gerar 548 (19,9 g, rendimento 44% em dois passos).
TCL rf 0,23 (EtOAc/éter de petróleo 50%) HPLC tR 10,03 min MS (ESI) 791,2 (M+ 1) Exemplo 94 - Síntese do Composto 549(S)-10-[(S)- 2-fenil-butil]-2,2-dimetil-8-amino-18-fenil-4,9,13,16- tetraoxo-3,17-dioxa-5,10,15-triazaoctadecano mA x e 549 Dietil-amina (30 mL) foi adicionado a uma solução da amina acilada 548 (19,9 g, 25,19 mmol) em DCM (30 mL) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. O solvente e dietil-amina foram removidos em condições de pressão reduzida para gerar o produto desejado 549. Este foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.
HPLC tR 6,85 min MS (ESI) 569,3 (M + 1) Exemplo 95 - Síntese do Composto 550 (3S,5S)-3- (2-terc-butóxi-carbonil-amino-etil)-5-(benzilóxi-carbonil- amino-metil)-1l-[(S)-2-fenil-butil]-1l,4-diazepan-2-ona o imo As 4 dg Ne 550 A uma solução de material Fmoc desprotegido bruto 549 em DCM (50 mL) foi adicionado AcCOH (15 mL) seguido de NaBH(OAC)3 (5,34 g, 25,2 mmol) em uma porção à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 30 min, depois lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; (80 mL x 3), solução salina (80 mL) e seca em MgSO,. Filtração e concentração da fase orgânica em condições de pressão reduzida geraram o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, usando EtOAc/éter de petróleo 50-100%, seguido de MeCN/EtOAc 20% para gerar o produto 550 (12,3 g, 88% em dois passos).
TLC rf 0,19 (ELOAcC/éter de petróleo 70%) HPLC tR 7,06 min MS (EST) 553,3 (M + 1) Exemplo 96 - Síntese do Composto 551 terc-butil 2-( (28,78) -T-amino-metil-3-oxo-4-[(S)-2-fenil-butil]-1,4- diazepan-2-iljetil-carbamato o moh nO” Uma mistura de produto Cbz protegido 550 (12,3 g, 22,3 mmol) e Pd/C 5% (2 g) em MeOH (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente na presença de hidrogênio, à pressão atmosférica durante 1 hora. A mistura foi então filtrada através de um bloco Celiteº, e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para gerar a amina bruta
551. O material bruto foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC tR 5,77 min MS (ESI) 419,3 (M + 1) Exemplo 97 - Síntese do Composto 552 terc-butil 2-((28,78S) -T- ((6-cloro-2-naftamido)metil)-3-ox0-4-((S)-2- fenil-butil)-1,4-diazepan-2-il)etil-carbamato o Cc! md ok
O 552 A uma solução da amina livre 551 e ácido 6-cloro- 2-naftóico (4,58 g, 22,3 mmol) em DCM (125 mL), foi adicionado di-isopropil-etil-amina (7,74 mL, 44,5 mmol) e BOP (9,84 g, 22,3 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas, depois o DCM foi removido em condições de pressão reduzida. O resíduo foi tomado em EtOAc (80 mL), depois lavado com NaHCO; aquoso saturado (100 mL x 5), solução salina (100 mL), e seco em MgSOs. Filtração e concentração da fase orgânica geraram o material bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel usando EtOAc/éter de petróleo 80-100% como eluente para gerar o produto 552 (10,7 g, 79%). TLC rf 0,31 (EtOAc/éter de petróleo 80%) HPLC tR 7,66 min MS (ESI) 607,2(M + 1)
Exemplo 98 - Síntese do Composto 441 N-(((3S,5S)- 3- (2-amino-etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-l1,4-diazepan- 5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida [3 NH, - À B “o d es 441 Ao material Boc protegido 552 (10,7 g, 17,6 mmol) em bDCM (26 mL) foi adicionado TFA (26 mL) em uma porção, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM foi removido em condições de pressão reduzida e o resíduo foi tomado em EtOAc (30 mL), lavado com NaHCO; aquoso saturado (30 mL x 3), solução salina (30 mL) e seco em MgSO0,. Filtração e concentração da fase orgânica em condições de pressão reduzida geraram a amina bruta 441, a qual foi usada no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC tR 5,98 min MS (EST) 507,0(M + 1) Exemplo 99 - Síntese do Composto 406 6-cloro-N- (((3S,58S) -2-0x0-1-((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-l1- il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida US o
N à Et 406 A uma mistura da amina bruta 441 em CH;CN (800 mL) foi adicionado 1,5-dibromopentano (23,9 mL, 175,7 mmol), seguido por KxCO; (48,6 g, 351,4 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 44 horas, monitorizada por HPLC para conversão de sm (6,0 min) para produto (6,4 min), evitando tempos de reação prolongados levando a uma sobre-alquilação, para gerar o produto secundário alquilado com bromopentil (7,1 min). Durante o isolamento, aquecimento/concentração excessivos da solução bruta devem ser evitados antes da remoção do excesso de dibromopropano, para evitar a sobre-alquilação do anel piperidina. O K,;CO0; foi removido por filtração através de um bloco de Celiteº, e o filtrado foi lavado com éter de petróleo (800 mL x 2). A fase de MeCN foi concentrada em condições de pressão reduzida para 400 mL, e foi lavada com éter de petróleo (400 mL x 2). O MeCN foi ainda mais concentrado em condições de pressão reduzida para 200 mL e foi lavado com éter de petróleo (200 mL x 2). Evaporação da lavagem final de éter de petróleo mostrou que não houve mais 1,5-dibromopentano extraído, por isso a fase MeCN foi concentrada em condições de pressão reduzida. TCL rf amino-propil-funcionalizado 0,05-0,47 —(EtOAc/éter de petróleo 80%) HPLC analítico tR 6,41 min MS (ESI) 575,2 (M + 1).
O produto bruto foi purificado por uma combinação de cromatografia flash em sílica gel amino-propil- funcionalizada, e/ou por re-cristalização a partir de acetonitrila.
Coluna flash: a uma coluna empacotada com sílica gel amino-propil-funcionalizada (154 g) em etil- acetato/éter de petróleo 20%, o óleo base livre bruto foi carregado (7,2 gg). A coluna foi eluída com etil- acetato/éter de petróleo 20% (150 mL), seguido de etil- acetato/éter de petróleo 50% (150 mL), etil-acetato/éter de petróleo 80% (150 mL x 2), etil-acetato 100% (150 ml) e finalmente acetonitrila 100% (150 mL). Frações contendo 406 foram combinadas e evaporadas até secas, para gerar um sólido cristalino branco.
Cristalização: o sólido cristalino branco (2,87 q) obtido por purificação por coluna foi dissolvido em acetonitrila a ferver (50 mL), 85ºC.
Carbono ativado (Darcod G-60, malha 100, Sigma-Aldrich) (200 mag) foi adicionado para remover impureza de cor.
Uma porção adicional de acetonitrila (50 mL), e a mistura resultante foram aquecidas até ferver durante 5 min.
O carvão foi filtrado enquanto a solução estava quente, com o papel do filtro e o carvão lavados com acetonitrila (25 mL). A solução limpa de acetonitrila foi reduzida com 50 mL e deixada a arrefecer até à temperatura ambiente durante 16 horas.
Os cristais brancos foram filtrados e secos por sucção para gerar 2,22 g (pureza 99,0% por análise de HPLC). 117,2 mg adicionais (pureza 93,3%) foram recuperados por cristalização adicional a partir do filtrado.
Conversão para sal bis-HCl: A base livre (2,4229 g, 42,1 mmol) foi ressuspendida em uma mistura de acetonitrila e HO milliQ 1:1 (10 mL). Uma solução de HCl 1 M (aq.) foi adicionada até todos os sólidos se dissolverem (aproximadamente 5 mL). Uma quantidade adicional de HO milliQ foi depois adicionada (20 mL) e a solução resultante foi congelada e liofilizada durante a noite, resultando em um pó branco (2,61 g, rendimento 95,6%). HPLC tR 6,27 min MS (EST) 575,1 (M + 1). *H NMR (600 MHz CDCIs): 5 0,75 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,40 (my, 1 H), 1,56 (m, 1 H), 1,65 (my, 1 HH), 1,76-1,90 (m, 4 H), 1,90-2,06 (my, 2 H), 2,13 (my, 1 H), 2,30 (br, 1 H), 2,57 (m, 1 H), 2,64-2,86 (m, 4 H), 2,90-3,10 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H, J = 15,2, 10,4 Hz), 3,53 (m, 2 H), 3,70-3,85
(m, 3 H), 4,00 (m, 2 H), 4,10 (dd, 1 H, J = 13,6, 5,6 Hz), 4,45 (m, 1 HH), 7,10 (df, 2 H, J= 7,2 Hz), 7,18 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,26 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,37 (dd, 1 H, J= 9,0, 1,8 Hz), 7,71 (df, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,75 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 8,09 (dy, 1 H, J = 9,0 Hz), 8,64 (s, 1 H), 8,68 (m, 1 H), 9,85 (br, 1 H).
*C NMR (100 MHz, CDCI3): & 1 1,78, 21,86, 23,08 (2), 24,59, 26,14, 28,09, 42,01 , 46,24, 47,22, 53,14, 53,53, 54,03, 56,74, 57,79, 61,96, 125,35, 126,24, 126,89, 127,20, 127,33, 127,85, 128,51 , 128,72, 130,69, 130,76, 130,91 , 133,48, 135,28, 142,29, 167,18, 167,74 Exemplo 100 - Síntese do Composto 540 6-cloro-N- (([5,6,6-?2H;] (38,58) -2-0x0-1-( (S) -2-fenil-butil)-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il) [ºH)]metil)-2- naftamida
QD
É 9 No x A *
O Cc! 540 O Composto 540 foi sintetizado de acordo com os procedimentos nos Exemplos 92-99, exceto que os passos de desproteção de Fmoc/aminação redutiva do Exemplo 94 e 95 foram substituídos pelos seguintes procedimentos com o intuito de introduzir átomos de deutério.
A uma solução de (S)-9-fluorenil-metil 10-[(S)-2- fenil-butil)-2,2-dimetil-l8-fenil-4,9,13,16-tetraoxo-3,17- dioxa-5,10,15-triazaoctadecan-8-il-carbamato 548 (370,5 mg, 0,47 mmol) em THF seco (7,5 mL), foi adicionado trietil- amina seca (7,5 mL, 54 mmol) em uma porção à temperatura ambiente, seguido de DO (percentagem de átomo de deutério 99,96, 3,0 mL, 168 mmol). Esta mistura foi agitada na presença de nitrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas, com a mistura de reação usada no passo seguinte sem purificação.
MS (EST) 573,0 (M + 1). tR 6,95 min À mistura de reação de troca de deutério bruta foi adicionado NaBD;CN (152 mg, 2,31 mmol) em uma porção, com a reação agitada à temperatura ambiente durante 24 horas.
Uma porção adicional de NaBD;CN (182,4 mg, 3,28 mmol) foi adicionada e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 24 horas.
A reação foi parada pela adição de NaHCO; (aq) saturado e a mistura aquosa foi extraída com EtoAC (3 x 10 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (15 mL), secos em MgSO, e concentrados em vácuo.
Cromatografia flash (EtOAc/éter de petróleo 60%) deu origem ao produto (175,8 mg, 67%). TLC rf 0,32 (EtOAc/éter de petróleo 70%) HPLC analítica tR 7,06 min MS (ESI) m/z 558,0 (M + 1), 559,0, 557,0, 560,0. Exemplo 101 - Síntese dos Compostos 106-540 R4 Joe z at CNA T 7 W= É NESSA Jo PF r Ro ã ” Os compostos 106-540, com substituintes tal como identificado na Tabela 1, foram preparados tal como nos Exemplos anteriores, de acordo com a vias identificadas nos esquemas 1-5, tal como sumarizado na Tabela 2, com as propriedades experimentais sumarizadas na Tabela 4.
Tabela 1: Identidade dos Compostos
FL FEL ESA (CH3) aNHC (= 3, 5-dicloro- 14 2-naftoil q CH, NH) NH, benzil 6-fIúor-2- (CH3) N(CHC | 2,2-difenil- H CH, naftoil H3) 2 etil 6-flúor-2- 2,2-difenil- 31 H | «E CH, (CH) NH, naftoil etil (CH2) 2 (1- : À 4-cloro- 2,2-difenil- 33 CH, piperi- cinamoil etil dinil) 2-naftoil JE] A | cm | (CH) NH; 2-fenil-butil (CH3) 2 (17 : (8) -2-fenil- 2-naftoil q CH, piperi- butil dinil) : (CH2)2(1- . (R) -2-fenil- 2-naftoil A CH, piperi- butil dinil) 3, 5-dicloro- 2-naftoil A CH, (CH) NH, benzil 2-naftil- (CH2) NHC (= 2,2-difenil- A CH; sulfonil NH) NH, etil 6-bromo-2- 2,2-difenil- CH, (CH) NH, naftoil etil 6-bromo-2- 2,2-difenil- H CH, (CHz) NH, naftoil etil 2,2-difenil- 63 2-naftoil CH, (CH) NH, etil (CH2) 3 (1- R : 2,2-difenil- 2-naftoil A CH, piperi- etil dinil) (CH2) ;NHCH ( 2,2-difenil- 2-naftoil CH, CH3) 2 etil (CH2)3 : R 2,2-difenil- 67 2-naftoil 8 | A CH, NHC (=NH) NHM etil e 2,2-difenil- 71 2-naftoil H CH, (CH,) ;NHMe etil (S)- : (CH])NHC(= | 2,2-difenil- 79 acetil H | CHCH- 2 NH) NH; etil (2-
day (RÃ: [FLEEEE Leer T e (8)- CHCH(2 | (CH) NHC(= 2,2-difenil- 81 Ac-L-His ; - NH) NH, etil naftil) (S)- Propilóxi- - CHCH;- | (CH);NHC(= 2,2-difenil- carbonil (2- NH) NH, etil naftil) (R)- CHCH,- (CHz) NHC (= 2,2-difenil- acetil A (2- NH) NH, etil naftil) (R)- CHCH,y- | (CH) NHC(= 2,2-difenil- Ac-L-His A (2- NH) NH, etil naftil) (R)- ” Propilóxi- CHCH;- | (CH);NHC(= 2,2-difenil- carbonil (2- NH) NH, etil naftil) (CHz) aNHC (= 2,2-difenil- 105 2-naftoil H CH; NH) NH, etil 4-bifenil- 2,2-difenil- 106 HE | «E CH, (CHz) ;NH, carbonil etil indol-2- 2,2-difenil- 107 H CH; (CHz) NH, carbonil etil 4-bifenil- cn (CHz) NHC (= 2,2-difenil-
H carbonil ? NH) NH, etil indol-2- (CH3) NHC (= 2,2-difenil- 109 A | CH, carbonil NH) NH, etil (CHz) ;NHC (= 2,27difenil- 110 |2-naftil-acetil | H | E CH, NH) NH, etil 1,2,3,1-tetra- (CH2) NHC (= 2,2-difenil- 111 HE | A CH, hidro-2naftoil NH) NH, etil quinolin-3- (CHz) NHC (= 2,2-difenil- 112 E CH, carbonil NH) NH, etil quinoxalina-2- (CHz) NHC (= 2,2-difenil- E CH, carbonil NH) NH, etil isoquinolina-3- (CHz) NHC (= 2,2-difenil- 114 HA H CH; carbonil NH) NH, etil
(CH2) aNHC (= 2,2-difenil- 115 benzoil A CH, NH) NH; etil (CH;)NHC(= | 2,2-difenil- 116 quinaldoil HE | Re CH, : NH) NH, etil l1-naftoil (CHz) aNHz l1-naftil-metil indol-3-acetil (CHz) NH? I-naftil-metil d-bifenil- 121 A | AA CH, (CH2) NH, 2-naftil-metil acetil 2-naftoil [E] | ça o] (CH2) NH; 2-naftil-metil | 123 |2-naftil-acetil (CHz) NH; 2-naftil-metil 2,2-difenil- 126 2-naftoil AH CH, (CHz) NH> etil 2,2-difenil- 127 S-Tic CH, (CH) NHz etil 2,2-difenil- 128 R-Tic A CcHz (CH2) NH etil 2 2,2-difenil- 129 É CH, (CH2) NH, benzofurananoil etil (TA A End 2,2-difenil- 130 R-Tic H CH, NHC (=NHE) NEM etil e (CH2) 5 2,2-difenil- 131 S-Tic A CH, NHC (=NH) NH, etil (CH2) 3 2,2-difenil- 132 | 2-benzofuranoil | HE CH, NHC (=NH) NH, etil indano-2- (CH2) 3 2,2-difenil- 133 CH, carbonil NHC (=NH) NH, etil (CH2) 3 2,2-difenil- 134 R-Tic RB | CH, NHC (=NH) NH, etil benzotiofeno-2- (CH2) 3 2,2-difenil- 135 E | AR CH; carbonil NHC (=NH) NH, etil 2,1-dicloro- (CH2) 3 2,2-difenil- 136 A CH, benzoil NHC (=NH) NH, etil 2, 5-dicloro- (CH2) 3 2,2-difenil- 137 CH, benzoil NHC (=NH) NH, etil (CH2) 3 2,2-difenil- 138 benzoil E CH; t NHC (=NH) NH, etil
[em pe Ee as | x | (CH2)3 2,2-difenil- 139 ciclo-hexanoil H H CHz NHC (=NH) NH etil 3-fenóxi- (CHz) 3 2,2-difenil- 140 A CH, benzoil NHC (=NH) NE, etil 4-fenóxi- TCH2) 5 2,2-difenil- 141 HR CH; benzoil NHC (=NH) NH, etil indol-2- (CH2)3 2,2-difenil- 142 H CH; carbonil NHC (=NH) NH, etil 3-fenil- (CH2)3 2,2-difenil- 143 É cH, : propanoil NHC (=NH) NH, etil 3,4-dimetil- (CH2) 5 2,2-difenil- 144 H CH, benzoil NHC (=NH) NH, etil 4-terc-butil- (CH3); 2,2-difenil- HR CH; benzoil NHC (=NH) NHo etil (CH2)s 2,4dimetóxi- 2,2-difenil- H CH; NHC (=NH) NH, benzoil etil Ciclo-hexil- (CH2) 3 2,2-difenil- 147 H CH; acetil NHC (=NH) NH; etil : (CE) 5 2,2-difenil- piperoniloil | H | n CH NHC (=NH) NH, etil benzimidazol-5- oa (CH2)3 2,2-difenil-
H carbonil ? NHC (=NH) NHo etil benzotriazol-5- (CH2) 5 2,2-difenil- 150 q CH? carbonil NHC (=NH) NH; etil (CH2) 2,2-difenil- 151 | ciclo-pentanoil H CH, NHC (=NH) NH, etil 3, 4-dicloro- TEB7) 5 2,2-difenil- 152 É CH benzoil NHC (=NH) NH, etil (CH2)3 2,2-difenil- 153 | trans-cinamoil | À CH, NHC (=NH) NH, etil 3, 57&icIoro" | (CH2) 5 2,2-difenil- CH; benzoil ? NHC (=NH) NH, etil 2,4-dicloro- (CH2); 2,2-difenil- H CH; fenil-acetil ? NHC (=NH) NH, etil l-metóxi-2- q (CH2)3 2,2-difenil- CH; naftoil ? NHC (=NH) NH, etil 3, 4-dicloro- (CH3) 5 2,2-difenil- 157 H | A CH, fenil-acetil NHC (=NH) NH, etil 6-metóxi-2- TEH7) 5 2,2-difenil- 158 A | A CHz naftoil NHC (=NH) Nº, etil aero Ai | E piso
FILE FPI Es TA FAO Io ea adamantano-1- " (CH3) 5 2,2-difenil- carbonil É NHC (=NH) NH, etil (CH7) 5 2,2-difenil- 161 fenóxiacetil An CH, NHC (=NH) NH, etil B-metóxi-2- TCH3)s 2,2-difenil- 162 BA | CH, ; naptoil NHC (=NH) NH, etil (CH3) a 2,2-difenil- 4-bromobenzoil | H | à CH, NHC (=NH) NH, etil S-benzodioxan- (CHZ) 5 2,2-difenil- 164 n CH, 2-carbonil NHC (=NH) NH, etil t-cloro- TCH2) 5 2,2-difenil- 165 CH, cinamoil NHC (=NH) NH, etil 3-2 (HZ) 5 2,2-difenil- 166 CH, tienil)acriloil NHC (=NH) NE, etil R-benzodioxan- (CH3) 5 2,2-difenil- 167 A CH, 2-carbonil NHC (=NH) NH, etil 1-hidróxi- TCH3) 5 2,2-difenil- 168 A cH, cinamoil NHC (=NH) NH, etil Z-metóxi- TEH3) 5 2,2-difenil- 169 A | CH cinamoil NHC (=NH) NE, etil Tmetil- 1CH2) 5 2,2-difenil- 170 A | E CH, : cinamoil NHC (=NH) Nº, etil 2-triflior- (CH3) 5 2,2-difenil- 171 CH, metil-cinamoil NHC (=NH) NH, etil 3-flúor- (CHZ) 5 2,37difenil- 172 q CH, cinamoil NHC (=NH) NH, etil alfa-metil TCE) 5 2,2-difenil- 173 nl A CH, cinamoil NHC (=NH) NH, etil trans-2fenil- : (CH2) 5 2,2-difenil- 174 | ciclo-propaneo- H CH, NHC (=NH) NH, etil 1-carbonil 2,i-dicloro- (CHZ) 5 2,2-difenil- 175 CH, fenóxiacetil NHC (=NH) NH, etil 3-cIoro- TCH3) 5 2,2-difenil- 176 H HA CH? cinamoil NHC (=NH) NH, etil 1,37 (CH2) 3 2,2-difenil- 177 benzotiazol-6- | H | H CH, À NHC (=NH) NH, etil carbonil 5-fenil-2- (CH2) 5 2,2-difenil- 178 A CH, É furoil NHC (=NH) NH, etil
EO ss O ea 6-bromo-2- TCH3) 5 2,2-difenil- 180 H H CH? naftoil NHC (=NH) NH; etil (CH2)3 R 181 2-naftoil A CH; fenetil NHC (=NH) NH, (CH2)3 3,4-dicloro- 182 2-naftoil H H CH; NHC (=NH) NH; fenetil (CH2) 3 2,1-dicloro- 183 2-naftoil H A CH; NHC (=NH) NH, fenetil benzotiofeno-5- (CH2) 3 2,2-difenil- 184 H CH; carbonil NHC (=NH) NH, etil 3-metil-2- (CH2) 3 2,2-difenil- 185 fenil-pirazol- A H CH; NHC (=NH) NH, etil 4-carbonil 4-metóxi- (CH2) 3 2,2-difenil- 186 H H CH? cinamoil NHC (=NH) NH, etil 6-flúor-2- (CH2)3 2,2-difenil- 187 H CH; naftoil NHC (=NH) NH, etil 2-cloro- (CH2)3 2,2-difenil- 188 H H CH; cinamoil NHC (=NH) NH, etil 2-hidróxi- (CH2)3 2,2-difenil- 189 A CH, cinamoil NHC (=NH) NH; etil 3-metil- (CH2) 3 2,2-difenil- 190 H HE CH, cinamoil NHC (=NH) NH, etil 3-triflúor- (CH2)3 2,2-difenil- 191 H HR CH, metil-cinamoil NHC (=NH) NH, etil 3-hidróxi- (CH2)3 2,2-difenil- 192 H CH, cinamoil NHC (=NH) NH, etil 2-flúor- (CH2)3 2,2-difenil- 193 CH; cinamoil NHC (=NH) NH, etil 2-metil- (CH2) 5 2,2-difenil- 194 HA HE CH; cinamoil NHC (=NH) NH, etil alfaflúor- (CH2)3 2,2-difenil- 195 A A CH, cinamoil NHC (=NH) NH, etil 4-piperi- 2,2-difenil- 196 2-naftoil HH | e CH, dinil etil CH; (4- : 2,2-difenil- 197 2-naftoil cH, piperi- etil dinil) 1-flúor- (Ha) 5 2,2-difenil- 198 H H CH; cinamoil NHC (=NH) NH, etil
FILL E PFIFFIL ES Lo o am
(CH;)3 2,2-difenil- 2-naftoil A CH, NHC (=NH) NH, propil (CH2)s cicio- 2-naftoil H H CH; NHC (=NH) NH, hexanemetil (CH2)3 l-adamantano- 2-naftoil H H CH; NHC (=NH) NH metil (8)-1,1- (CH2)3 : : 203 2-naftoil H CH; difenil-2- NHC (=NH) NH; propil (EA2)s (R)-1L 1 2-naftoil H CH NHC (=NH) NH; | difenil-2propil i (CH2) 5 : ; 2-naftoil É CH ciclo-hexil NHC (=NH) NH; (R)-1 ,1- : (CH2)3 : R 2-naftoil a | CH, difenil-1flúor- NHC (=NH) NH, 2-propil 2,6-diflior- (CH) 2,2-difeni1- 207 A | A CH; cinamoil NHC (=NH) NH, etil 2-cloro-6- (CH2)3 2,2-difenil- H H CH; flúor-cinamoil NHC (=NH) NH, etil 4-bromo- (CH2)3 2,2-difenil- : H | «E CH; cinamoil NHC (=NH) NH, etil 1-etôxi- (CH) 5 2,2-difenil- R H CH; : cinamoil NHC (=NH) NH, etil Z,2-difenil- 211 | 6-bromonaftoil | H& | À CH, (CH2) NH, etil 2,2-difenil- 212 trans-cinamoil H CH; (CH2) ;NH, etil t-cloro- 2,2-difenil- 213 : H CH, (CHz) NH> cinamoil etil 1,4-dimetóxi-2- (CH2)3 2,2-difenil- 214 na CH, naftoil NHC (=NH) NH, etil (CH7) A 2,2-difenil- 215 2-naftoil A CHo — | NHC(=NH)N(M etil e): 6-hidróxi-2- (CH2)3 2,2-difenil- 216 8 | A CH? naftoil NHC (=NH) NH, etil 6-amino-2- (EH2) 5 2,2-difenil- 217 H H CH> naftoil NHC (=NH) NH, etil 2,2-difenil- 218 | 4-Me cinamoil A CH, (CH2) sNH2 etil
1-flúor 2,27difenil- 219 CH (CH2) NH> f cinamoil etil 6-Elúor-2- 2,2-difenil CH; (CH2) 3NH2 naftoil etil 2,2-difenil- 221 | 2-etil-hexanoil CH (CH,) NH, etil 3, 1dimetil- 2,2-difenil CH (CH2) 3NHo ; benzoil etil 3,1-dicloro- F,3-difenil- 223 8 | A CH (CH) NH i benzoil etil (EH) 2,2-difenil 2-etil-hexanoil | E | n CH NHC (=NH) NH, etil TEA) o 2,2-difenil- 2-naftoil q CH NH(ciclo- etil nexil) 7 TEM) 2-naftoil A CHz 2-naftil NHC (=NH) NH, (CH2)3 (9- 227 2-naftoil CH NHC(=NH)NHz | £fluorenil)metil 1-flãor- (CH, NH(ci | 2,2-difenil H CH2 cinamoil clo-nexil) etil (CHJNHCH( | 2,2-difenil 2-naftoil HA CH, CH3) > etil 2, 1-diflãor- 2,2-difenil H CH; (CH2) 3NH2 : cinamoil etil T-ciano- 2,2-difenil 231 8 | CH (CH) NH cinamoil etil 3 2,2-difenil- 232 A fo: (CH2) 3NHy naftil)acriloil etil 1-flúor- 2,2-difenil- fenóxiacetil | H CHa (CH7) NH, etil Br (d-cloro- 2,2-difenil 234 CH? (CH) NH fenil)-2-furoil etil AT pirrol-Il- 2,2-difenil- 235 CH, (CHy) NH ; 11)- benzoil etil 2-oxo-I-fenil- ; 2,2-difenil- 236 | pirrolidina-3- H CH (CH2) NHo etil carbonil B-(A-ciloro- 2,2-difenil- 237 | fenil)isoxazol- É CH (CH3) sNHo etil 3-carbonil
Es E EA A RA ERA RR 5-(2-furil)- 2,2-difenil- 238 isoxazol-3- H CH, (CH2) NH, : etil carbonil 2-fenil-4- 2,2-difenil- H H CH; (CH2) NH; tiazol carbonil etil 4-(3,S-dimetil- 2,2-difenil- lH-pirazol-1- CH, (CH2) ;NH? etil il) benzoil 3-metil-2-fenil 2,2-difenil- 241 pirazol-4- H | E CH; (CH2) :NH2 etil carbonil (CH2)3 ciclo- 2-naftoil CH, NHC (=NH) NH, hexanoetil ; (CH) 3 2- 243 2-naftoil H CH, NHC (=NH) NH, norbornanoetil 2,2-bis(4- (CH) 3 2-naftoil H H CH; metóxi-fenil) NHC (=NH) NH, etil (CHz) aNHCH,P 2,2-difenil- 2-naftoil H CH; h etil (CH27) aNH (Ci 2,2-difenil- 2-naftoil A CH, : clo-pentil) etil (CH2) aNH (ci 2,2-difenil- 247 2-naftoil H H CH? clo-butil) etil (CH) ANE (ci 2,2-difenil- 248 2-naftoil HA CH, clo-butil), etil ; (CH2) 5 : 2-naftoil HR H CH; benzil NHC (=NH) NH, (CH2)3 2,2-bis (4flúor- 2-naftoil H CH; NHC (=NH) NH, fenil)etil (CH3) 3 2-naftaleno- 251 2-naftoil HE CH; NHC (=NH) NH, metil 3- (S-metil-2- À 2,2-difenil- 252 tienil)- q CH, (CHz) :NH> etil acriloil 5S-fenil- 2,2-difenil- pirazol-3- E H CH; (CH2) 3NHz Ú etil carbonil 4-flúor- 2,2-difenil- Me CH, (CH) NH, T cinamoil etil 4-flúor- 2,2-difenil- CH; (CH2) NH? cinamoil etil
FL E EFE LEE 4- (3-metil-5- oxo-2- 2,2-difenil- CH; (CH2) ;NH; . pirazolin-1- etil il) benzoil 4-bromo- 2,2-difenil- 257 H CH, (CH2) NH; cinamoil etil (CH2)s (1- "o 4-cloro- 2,2-difenil- HE CH, pirroli- cinamoil etil dinil) (CH3)s (1 na 4-cloro- 2,2-difenil- A CH, piperi cinamoil etil dinil) 2,2-difenil- 260 2-naftoil H CH; CH;CH,NH, BR etil (CH2)3 (1- o. 2,2-difenil- 261 2-naftoil E | A; CH, pirroli etil dinil) (OH7)s (1- | 2,2-difenil 2-naftoil H H CH; azetidinil) etil (CHz2) 1- 2-naftoil 1 | CH, 2 NHC (=NH) NH, naftalenometil (CH) 2-(2- 264 2-naftoil H CH, 2 NHC (=NH) NH, naftil)etil ; TCE) s (15) 265 2-naftoil H CH; NHC (=NH) NH, CH,CH (Ph) NHCOMe TH2)s (1- o 2,2-difenil- trans-cinamoil | E | «E CH, piperi- etil dinil) R : (CH); (1- : 3,4-dimetil- 2,2-difenil- 267 H CH, piperi- benzoil etil dinil) ' TCHZ)s (1 Em 3,4-dicloro- 2,2-difenil- CH, piperi- benzoil etil dinil) (CH2) (S) -CH,CH(Ph)- 269 2-naftoil CH, >> ? NHC (=NH) NH; NHCOCBu (CH2) (S) -CH,CH(Ph)- 270 2-naftoil CH, = ? NHC (=NH) NH, NHCOcHex 7,2-difenil 271 2-naftoil H CH; CHA NH, etil Teloro- 2,2-difenil- 272 EH CH, CH,NH; cinamoil etil
1-Elúor- 2,2-difenil- 273 cH, (CH2) NH ; cinamoil etil T-metil” 2,2-difenil 274 A CH, (CH2) NH2 ; cinamoil etil (EH) (1- TE 2,2-difenil- 275 2-naftoil A CH piperi- etil dinil) (CH) (= 4-cloro- 2,2-difenil- 276 A cH7 piperi- cinamoil etil dinil) 3,4-dicloro- 2,2-difenil- 277 n | CH, (CHz) NHy benzoil etil 3,1-dimetil- 2,2-difenil 278 À a | 6 cz (CHy) NH benzoil etil 2,2-difenil 279 | trans-cinamoil Rn cH7 (CH2) NH, etil imcloro- 2,2-difenil- 280 ; A CH (CHz) NH> cinamoil etil i (CH2)2 (1 So! 3, 4-dicloro- 2,2-difenil- 8 | cH2 piperi- benzoil etil dinil) — (CH7)z (1 EE 3,41-dimetil- i 2,2-difenil- A CH piperi- benzoil etil dinil) (CH2)2 (1 2 2,2-difenil- trans-cinamoil | n | n cH, piperi- etil dinil) , (CH2)2 (1- [I 41-flúor- 2,2-difenil- É CH piperi- cinamoil etil dinil) ; (EH2)2 (1- 4-metil- 2,2-difenil- : CH, piperi- À cinamoil etil dinil) (CH); 3, 5-dimetil- 2-naftoil E CH NHC (=NH) Nº, benzil TCH2) (ST 287 2-naftoil Rn cH, E NHC (=NH) NH, | cHCH(Ph)NHCOPh (CE7) 5 (R)- 288 2-naftoil A CH, NHC (=NH)NH, | CH;CH(Ph)NHCOPN : (HZ) 3 2-naftoil É CcHz CH,CH (Ph) OMe NHC (=NH) NH,
FL FL FILLIEESSS TE Lo o ee (CH2)3 291 2-naftoil H | E CH; CH2CH (Ph) OBn NHC (=NH) NH, (CH2) 5 : 2-naftoil CH, CHCH(Ph)Oalil NHC (=NH) NH, 4-metil- (CH2) :NHCOC 2,2-difenil- A CH, cinamoil Hs etil (CHz) NHCO ( 4-metil- 2,2-difenil- HE | 8 CH, ciclo- cinamoil etil hexil) (CH2)3 2-naftoil HE | 8 CH, CH,CH (Ph) OPh NHC (=NH) NH, : (CH2) 3 2-naftoil H CH, CH3CH (Ph) COJEt NHC (=NH) NH, ! TCH3) 5 : 297 2-naftoil HR | A CH, 2-etil-butil NHC (=NH) NH, 3,5-dimetil- (CH2)3 298 2-naftoil H CH, ciclo-hexil- NHC (=NH) NH, metil (CHz) NHCO ( 4-cloro- 2,2-difenil- 299 CH; ciclo- cinamoil etil hexil) (CHz) NHCOC 4-cloro- 2,2-difenil- q CH, Hy(ciclo- cinamoil etil hexil) 2,2-difenil- 301 benzoil H HE (CH2) 2 (CH2) NH? etil 3,4-dicloro- 2,2-difenil- ) HA | A (CH2) 2 (CH) NH, : benzoil etil 2,2-difenil- 2-naftoil H (CH2) 2 (CHz) NH? etil (CH7) 2 (1- A 2,2-difenil- benzoil H (CH2)2 piperi- etil dinil) ; 1CH2) 2 (1- : 3, 4-dicloro- 2,2-difenil- 305 H (CH2) 2 piperi- benzoil etil dinil) (CH2) 2 (1- — 2,2-difenil- 306 2-naftoil H H (CH2) 2 piperi etil dinil) (CHz3) :NHC (= 307 2-naftoil AH | 8 (CH2) 2 CH,CH (Ph) CONMe, NH) NH,
eme emo [ee] peemes] 3,4-dicloro- 3, 5-dicloro- 308 H CH; (CH) NH; . benzoil benzil 4-cloro- 3, 5-dicloro- 309 H H CH; (CHz) 2NH? cinamoil benzil (CH2)3 3-cloro-Sflúor- 310 2-naftoil H CH, NHC (=NH) NH, benzil (CH2)3 3, 5-diflúor- 311 2-naftoil H CH, B NHC (=NH) NH, benzil 3-cloro-Sflúor- 312 2-naftoil CH; (CHz) NH? benzil 3, 5-diflúor- 313 2-naftoil H CH, (CHz) NH; benzil 2,5-dicloro- 2-naftoil H CH, (CH) NH? benzil 2,6-dicloro- 2-naftoil H CH; (CH) NH? benzil 3, 5-dimetóxi- 316 2-naftoil H CH; (CH2) NH, benzil 2,3-dicloro- 318 2-naftoil H H CH, (CH3) aNH, . benzil 2,4-dicloro- 319 2-naftoil H CH; (CH2) ;NH, benzil 3,4-dicloro- 2-naftoil CH; (CHz2) NH; benzil 3-flúor-Smetil- 2-naftoil CH; (CH2) NH, benzil 3-flúor-5- 2-naftoil H CH; (CH2) aNH, (triflúor- metil)-benzil 1-(1-feniíl- 2-naftoil H CH, (CH) aNH,; ciclo-hexil)- metil : (CH2) 2 (1- R 3,4-dicloro- 3,S-dicloro- CH, piperi- benzoil benzil dinil) (CH2) 3 (1- : 3, 5-dicloro- 327 2-naftoil H H CH, piperi- benzil dinil)
FEL FFP EA A cinamoi1 piperi- Benzil dinil) 3, 4-dicloro- A CH, (CHz) NH? 2-etil-butil benzoil 4-cloro- 330 q CH (CH) NH, 2-etil-butil cinamoil (CH3) 2 (1- 4-cloro- o 331 A CH, piperi- 2-etil-butil cinamoil dinil) (CH3) 2 (1- 3, 4-dicloro- 22 A CH, piperi- 2-etil-butil benzoil dinil) (CH7) 2 (17 2-naftoil nu | «e CH, piperi- 2-etil-butil dinil) E-cloro-3- É CH, (CHz) NH, 2-etil-butil flúor-benzoil t-cloro-3- 335 H CH? (CH) NH, 2-etil-butil metil-benzoil 3-cloro-4- 336 HE | «e CH, (CH) 2NH, 2-etil-butil flúor-benzoil 3-cloro-d- 337 H fe: (CH2) 2NH, 2-etil-butil metil-benzoil CE, (1- 4-cloro- HE | Re CH, piperi- 2-etil-butil cinamoil dinil) (CH2)2(1- 2 2,2-difenil- 339 2-naftoil HE | E (CH7) 2 pirroli- etil dinil) 3,5- 2-naftoil 8 | CH, (CH2) sNH7 bis(triflúor- metil)benzil (CH) s (1- o 2-fenil-butil 2-naftoil n la CH, piperi- dinil) (CH) aNHC(= | CHCH(PR)CONI- 2-naftoil 8 | CH, NH) NH, (CHz) 5-] (CHy) NHC (= 2-naftoil 1 | a CH, CH,CH (Ph) CONHPh NH) NH? 3,4-dicloro- (CH) NHCH( | 2,2-difenil- 345 H H (CH2) > benzoil CH;3) 2 etil em pro peer aee o 3,4-dicloro- (CH) AN (CH ( 2,2-difenil- E H (CH2) 2 ; benzoil CHg) 2) 2 etil 3,4-dicloro- 3,5-dicloro- 347 E | A CH, CH,NH, benzoil benzil 3,5-dicloro- 2-naftoil É H CH, CHANH, benzil 4-cloro- 3,5-dicloro- , HR CH, CH,NH, cinamoil benzil CH(1- 3,4-dicloro- 3,5-dicloro- E | E CH, piperi- benzoil benzil dinil) CH; (1- 4-cloro- 3,5-dicloro- A A CH, piperi- cinamoil benzil dinil) 3,4-dicloro- H | AE CH, (CHz) NH, 2-fenil-butil benzoil 4-cloro- , : n CH, (CHz) NHz 2-fenil-butil cinamoil CH; (1- 3,4-dicloro- 3,5-dicloro- H CH, pirroli- benzoil benzil dinil) CH; (1- j 3,5-dicloro- 2-naftoil H CH, pirroli- benzil dinil) (S) -Bmetil- 2-naftoil H H CH, (CH2) 3NHz fenetil (R) -Bmetil- 357 2-naftoil H H CH, (CHz) NH, fenetil (CH2) 2N (CH3) 2,2-difenil- 2-naftoil CH, 2 etil . (CH) 3 (1- y 6-flúor-2- 2,2-difenil- CH, piperi- natoil etil dinil) 3,5-dietinil- 360 2-naftoil H | e CH, (CHz) NH, benzil 4-cloro- (CHz) N(CHC | 2,2-difenil- 361 H CH, cinamoil Hs) o etil (CH) N(CHC | 2,2-difenil- 2-naftoil CH, H3) 2 etil ; (CH) 2 (1- ; 3,4-dicloro- (R) -2-fenil- 363 CH, piperi- benzoil butil dinil)
(CH7) 2 (1- 4-cloro- 2 (R) -2-feni1- H CH2 piperi- À cinamoil butil dinil) (CH7) 2 (17 ; 4-cloro- i (8) -2-fenil- H CH, piperi- : cinamoil butil dinil) 6-cloro-2- 2,2-difenil- CH, (CH) 2NHz ; naftoil etil (CH3) 2 (17 SS. 2,2-difenil- 367 2-naftoil CH pirroli- etil dinil) (CH) 2 (1 piperi- 2,2-difenil- 2-naftoil A CH, dinil) etil 6-flúor-2- A CH (CH) NH 2-etil-butil naftoil 6-cloro-2- 370 A CH, (CH) NH2 2-etil-butil naftoil 6-bromo-2- 371 A CH, (CH) NHz 2-etil-butil naftoil (CH2) 2 (1- 6-flúor-2- 372 8 | a CH, piperidi- 2-etil-butil naftoil nil) (CH2)2 (1 6-cloro-2- 373 H cH, piperidi- 2-etil-butil naftoil nil) (CH7) 2 (17 6-bromo-2- 374 CH, piperidi- 2-etil-butil naftoil nil) 3,4-dicloro- 3,5-dimetil- 375 É CH (CH2) 2NH2 benzoil ciclo-nexil 3,5-dimetil- 376 2-naftoil BE | CH (CHz) NH7 ciclo-hexil t-cloro- 3,5-dimetil- 377 H CH2 (CH2) NA? cinamoil ciclo-hexil (CH2) 2 (= — 6-cloro-2- 2,2-difenil- 378 H cH, piperidi- naftoil etil nil) (CH) 2 (1- 6-flúor-2- Fa 2,2-difenil- 379 HE | CH piperidi- naftoil etil nil)
FLEEEFEFL EAST (EH2)2(1- 4-cloro- ão 2,2-difenil- 380 2 CH pirroli- cinamoil etil dinil) 1-cloro- (CH NHCH( | 2,2-difenil- 381 A E CH, cinamoil CH3) o etil (CH) NHCH( | 2,2-difenil- 382 2-naftoil H CH, CH3)2r etil 3,1-dicloro- (CH) NHCH( | 2,2-difenil- 383 CH benzoil CH3)2 etil 2,6-dimetil- 384 2-naftoil 8 | CH (CH7) NHz ciclo-hexil- metil (S)-2-fenil- 2-naftoil A CH, (CH2) NHy butil TCH2)2(T- 3, 5-dimetil- 3,4-dicloro- 386 É CH piperi- ciclo-hexil- benzoil dinil) metil 3,5-dimetil- 3,4-dicloro- (CH) NHCH ( 387 A CHz ciclo-hexil- benzoil CH3),z metil 3-metil-2fenil 388 2-naftoil 8 | A fo: (CH2) NH, butil (s)-2-fenil- 389 2-naftoil A CHz (CH2) NHz butil (R)-2-fénil- 2-naftoil A CHa (CH2) sNHz butil (CH2)2(1- 3- (4-cloro- 2,2-difenil- 391 8 | cH7 piperi- fenil)propanoil etil dinil) 3- (1-cIoro- 2,2-difenil- fenil)- HE | A CH (CH2) NH7 etil propanoil 1-cloro- CHNHCO(2- | 2,2-difenil- ; É CH, cinamoil piridil) etil (CH2)2(1- 2 (R) -3-metil-2- 394 2-naftoil E CH piperi- fenil-butil dinil) (CH2)2(1- R (8) -3-metil-2- 2-naftoil HH | A cH, piperi- fenil-butil dinil) d-isopropil- TCH2) 3 (1 2,2-difenil- 396 - E CH, nb cinamoil piperi- etil a A E E A AA RS FO Ea a 41-isopropil- 2,2-difenil- 397 H | A CH> (CHz) NH, . cinamoil etil ! (CH2) 2 (1- A. 2,4dimetil- 2,2-difenil- É CH, piperi- cinamoil etil dinil) 2,4dimetil- 2,2-difenil- 399 É CH; (CHz) NH, cinamoil etil : (CH7)2(1- E 2,4diflúor- : 2,2-difenil- CH; piperi- cinamoil etil dinil) 2,4diflúor- 2,2-difenil- 401 A CH2 (CHz) NH; cinamoil etil 4-cloro- CHAINHCO (cic 2,2-difenil- H H CH, cinamoil lo-hexil) etil 4-cloro- (CH) 2 (4- 2,2-difenil- H CH> cinamoil morfolinil) etil (CH) N[- 4-cloro- 2,2-difenil- CH, C (Me) =CHCH= cinamoil etil C(Me)-] CH2CH7 (2, 5- 4-cloro- dimetil-2- 2,2-difenil- CH, cinamoil ? pirroli- etil din-1-il) (CH2) 2 (1- À 6-cloro-2- (S8) -2-fenil- H CH; piperi- naftoil butil dinil) (CH2) 2 (1- : 4-cloro- (8) -2-fenil- 407 : É A CHa pirroli- cinamoil butil dinil) cloro” TCH;3) NHCH ( (S) -2-fenil- 408 , É A CH, cinamoil CH3) 2 butil (CH2)2(1- 6-cloro-2- (8) -2-fenil- A CH, pirroli- naftoil butil dinil) ; (CH2) 2 (1- 3,4-dicloro- (8) -2-fenil- 410 H CH, piperi benzoil butil dinil) ; (CH) 2 (1 ; 3,4-dicloro- (8) -2-fenil- 411 H CH, pirroli- benzoil butil dinil) [mr qo eo qa Rs eo | 2 2areir
[em po ee as Ppiperi etil dinil) (CH2) 2 (1- NE 4-bromo- 2,2-difenil- 413 H CH, piperi- cinamoil etil dinil) 5- (4-cloro- (CH) 2(1- ; ; fenil)- 2,2-difenil- 410 HE | CH, piperi- isoxazol-3- etil dinil) carbonil TH) 2(1- 6-cloro-2- piperi- (8) -2-fenil- H H CH, naftoil dinil) butil ' TER) 2 (= : 3,4-dicloro- (8) -2-fenil- 416 H | A CH, piperi- benzoil butil dinil) (CH2) 3 (1- ; 6-cloro-2- (S)-2-fenil- 417 H CH, piperi- naftoil butil dinil) B (CH2) 3; (1- 3,4-dicloro- (8) -2-fenil- 418 CH, piperi- benzoil butil dinil) 4-cIoro- 2,2-difenil- 419 NEN A Cc (Me), (CHz) NH, cinamoil etil (CH) 2(1- Y 4-cloro- 2,2-difenil- H C(Me), piperi- cinamoil etil dinil) (R)-2- (d-cloro- 421 2-naftoil H CH, (CH2) 2NH2 fenil)propil 2-(4-cloro- 422 2-naftoil H CH; (CHz) NH; fenil)propil (CH) 2(1- (R) -2- (4-cloro- 2-naftoil E | AE cH, piperi- fenil)propil dinil) (CH2)2(1- (8) -2- (4-cloro- 2-naftoil H CH, piperi- fenil)propil dinil) 3,4-dicloro- ” (CH;).N(fen | (S)-2-fenil-
H benzoil ? 11) CHs butil 3,4-dicloro- (CHz) 2N (CH;C (S)-2-fenil- H | AA CH, benzoil Hs) butil
[e Pa RE o aee DO 3, 4-dicloro- (CH7) 2 (5)-2-fenil-
É CH benzoil NH(fenil) butil 3,4-dicloro- (CH) aNH(be | (S)-2-fenil- 429 A CH benzoil nzil) butil 3, 1-dicloro- (CH)NHC(C | (8)-2-fenil-
A CH benzoil Hs)s butil (CHz) 2 (4- 3, 4-dicloro- cH,- (S)-2-fenil- 431 É CH benzoil piperazin- butil 1-11) (CH23) 2 (1- Ê (R)-2-fenil- 2-naftoil É CcHz piperi- pentil dinil) (CH2) 2 (1- e (S)-2-fenil- 433 2-naftoil CH, piperi- pentil dinil) ; (CH2) 2 (1- Ee p-triflúor- 2,2-difenil- q cH, piperi- metil-benzoil etil dinil) p-triflãor- 2,2-difenil- CH, (CHz) NH, metil-benzoil etil - (CH7) 2 (I- : m-triflúor- 2,2-difenil- A H CH, piperi- metil-benzoil etil dinil) mtriflõor- 2,2-difenil- 437 q CH, (CHz) NHz metil-benzoil etil 6-cloro-2- " (CH]) NHCH( | 3,5-dicloro- H; naftoil ? CH3) 2 benzil 3,4-dicloro- (CH3)NHCH( | 3,5-dicloro 8 | A CH, benzoil CH3)2 benzil 6-cloro-2- 7 (CH2) NHCH( | (S)-2-fenil
H naftoil ? CHs) 2 butil 6-cloro-2- (8) -2-fenil 441 CH, (CHz) 2NH? naftoil butil 3, 4-dicloro- (CH)).N(ben | (S)-2-fenil
A CH benzoil zil) (CH) butil 3,1-dicloro- = (CH3)2 (pipe | (S)-2-fenil-
H benzoil ? razin-1-i1) butil 3, 4-dicloro- (CH) AN (nº (8) -2-fenil- n CH, benzoil pentil) CH, butil [| 995 | 3 ateroro- nela | aeserePnido
[em o ex TaeSem] x For Ae (Hz) 2 (4 3,4-dicloro- fi (S)-2-fenil- H CH; benzoil piperidin- butil 1-1) ' 6-cloro-2- 4-piperi- (8) -2-fenil- 447 RH CH naftoil dinil butil - 6-cloro-2- isopentil- | (s)-2-fenil- 448 A fu: naftoil 4- butil Piperidinil (CH7) 203,57 3,4-dicloro- Mer (8) -2-fenil- H CH; benzoil piperidin- butil 1-1) TOH7) 2 (d= 3,4-dicloro- or- (8) -2-fenil-
A CH benzoil piperidin- butil 1-i1) TH) (7 3, 4-dicloro- coH- (8) -2-fenil- 451 A CH, benzoil Piperidin- butil 1-1) 3, 1-dicloro- (CH) NAT (85) =2-fenil- AR CH, benzoil (CH2) 6-] butil (CH2) 2[(S)- 3,4-dicloro- 2-Me- (S) -2-fenil- n | CH benzoil piperidin- butil 1-i1) 3,1-dicloro- 7 " (CH) N(tBu | (S)-2-fenil- H; benzoil ? ) (CH3) butil T-etil- 6-cloro-2- (S)-2-fenil- É cHz piperidin- naftoil butil 4-i1 ; [GF "o 3,41-dicloro- 2,2-difeni1- A CH, piperi- benzil etil dinil) 6-cloro-2- (CH3)ANHC(= | (S)-2-fenil 457 A CcHz naftoil NH) NH, butil 6-cloro-2- (CH3)NHC(= | (S)-2-fenil CH, naftoil ? NH) NHMe butil [ 459 | 3,1atetoro areas aii eme pm ee Teen 3,41-dicloro- (8) -2- HH | A CH, (CH2) NHo À benzoil isopropil-butil (CH) 2 (1- 3, 4-dicloro- (R) -2- 461 H CH, piperi- benzoil isopropil-butil dinil) ; (CH2) 2 (1 3, 4-dicloro- À (8) -2- A CH, piperi- benzoil isopropil-butil dinil) 6-cloro-2- (8) -2-fenil- HE | A CH, CH,C (Mez) NH, naftoil butil 3,4-dicloro- (8) -2-fenil- 8H | A CH, (CHz) NH? benzoil butil 3,4-dicloro- (CH2) NHCH ( (8) -2-fenil- H CH, benzoil CH3) 2 butil 6-cloro-2- 3, 5-dicloro- 8 | A CH, (CH) NH? naftoil benzil (CH) 2 (1- 6-cloro-2- 2 3, 5-dicloro- 467 H CH; piperi- naftoil benzil dinil) CH2C (Me,) (1 6-cloro-2- (S)-2-fenil- 468 H CH, piperi- naftoil butil dinil) 6-cloro-2- (R) -2- E CH, (CH) NH, naftoil isopropil-butil 6-cloro-2- (8) -2- 470 H CH; (CHz) NH; naftoil isopropil-butil (CH2) 2 (1- 6-cloro-2- E (R) -2- 471 A CH, piperi- naftoil isopropil-butil dinil) (CH) 2 (1- 6-cloro-2- E (8) -2- 472 AH CH, piperi- ; naftoil isopropil-butil dinil) ; (CH2) 2 (1 : 6-carboxi-2- 2,2-difenil- 473 A CH, piperi- naftoil etil dinil) (CHz) 2NHC (= 6-cloro-2- (8) -2-fenil- 474 H CH, NH) NA- naftoil butil CH(CH3) 2 3,4-dicloro- 2-etil-3-metil- 475 CH, (CH) NH, benzoil but-3-enil 3,4-dicloro- [E] | ça (CH) (1- | 2-etil-3-metil-
[eme Pa e een o benzoil piperi- but3-enil dinil) 6-cloro-2- 2-etil-3-metil- 477 A CH, (CHz) NH, naftoil but-3-enil (CH2) 2 (17 (R) -2-etil-3- 6-cloro-2- 478 8 | A CH, piperi- metil-but-3- naftoil dinil) enil (CH2)2(1- (S)-2-etil-3- 6-cloro-2- 479 A | A CH, piperi- metil-but-3- naftoil dinil) enil 4-bifenil- (CHz) NHC (= Ciclo- 480 A | A CH, carboxilil NH) NH; hexanometil (CH3) NHC (= | Ciclo-hexano- 481 | indol-3-acetil q CH, NH) NH metil 32 , (CH) ;NHC (= Ciclo- quinolinocarbox | H | H CH, NH) NH, hexanometil i1il (CH2)2(4,4- 3, 1-dicloro- diflúor-1- (8) -2-fenil- H H CH; benzoil piperi- butil dinil) (CH2) 2 (3, 3- 3,4-dicloro- diflúor-1- (S) -2-fenil- 484 H H CH, benzoil piperi- butil dinil) ; (CH2) 2 (1- i 3,4-dicloro- (S) -2-fenil- HE | 8 CH, piperi- benzoil butil dinil) I (CH) 2 (1- ; : 3,4-dicloro- 2-ciclo-propil- 486 H CH; piperi- benzil butil dinil) 6-cloro-2- 2-ciclo-propil- 487 A fe:A (CHz) NH> naftoil butil (CH2) 2 (1- : : 6-cloro-2- 2-ciclo-propil- 488 An CH, piperi- naftoil butil dinil) . (CH2) AN [- 3,4-dicloro- (S) -2-fenil- 489 HE | A CH, CO (CHz) 2CO- benzoil ) butil 6-cloro-2- "" (CHz) NHCON (S)-2-fenil-
É naftoil ? Hz butil
FL FEEL ESSA 3,d-dicloro- (CH2) aNHCH ( (8) -2-fenil- 491 H CH7 benzoil Me) CF; butil CH;CANT- E 3,4-dicloro- (5) -2-fenil- 492 CH, COC (Me) ;CH, benzoil butil co-] 6-cloro-2- (CH3) NT (8) -2-fenil- A CH, naftoil (CH2) 6-] butil 6-cloro d- (CHz) 2NHCON (8) -2-fenil- H | A CH, naftoil HiPr butil , (CH2) 2 (1- | 4-bifenil (8) -2-fenil- A CH, piperi- carboxílico butil dinil) Nm. (CH2) 2 (1- | 2-fenil-tiazol- (8) -2-fenil- HH | CH, piperi- 4-carbonil butil dinil) 4-cloro- (CH2)2(1- (8) -2-fenil- 497 bifenil-2- A CH, piperi- butil carbonil dinil) 6-cloro-2- (CHz) N (RC) (S)-2-fenil- 498 An CH? naftoil iPr butil E eloro-2- (5) -2-fenil- H CH, CH,NHiPr naftoil butil 6-cloro-2- CHNC(=NA)N | (S)-2-fenil- CH; naftoil Í Hz butil ; (CH2) 2 (1- : 2,4dicloro- (8) -2-fenil- ; CH, piperi- fenil-acetil butil dinil) 3,4-dicloro- 2,t-dicloro- 502 H CH, (CHz) 2NHz benzoil benzil (CH2) (17 3,4-dicloro- ads 2,4-dicloro- A CH, piperi- benzoil benzil dinil) 3,4-dicloro- (CH3)NHSOM | 2,4-dicloro H CH; benzoil É e benzil 3,4-dicloro- q e TCH3)aNASO;( | 2,4-dicloro- benzoil é 4-Me-Ph) benzil i (s)- À 3,4-dicloro- 2,4-dicloro- 506 À É CH, (CH) NHCO- benzoil benzil CH(iPr) NH, 6-cloro-2- 2,t-dicIoro- 507 H CH, (CHz) NH, naftoil benzil
FL EE LESS O (CH2) 2 (1- ! 6-cloro-2- 2,41-dicloro- H CH piperi- naftoil benzil dinil) 6-cloro-2- 2-7 CH (CH2) NH? naftoil tienil)butil (CH2) 2 (1- 6-cloro-2- (R) -2- (3- 510 A CH, piperi- naftoil tienil)butil dinil) (CH2) 2 (1- 6-cloro-2- (8) -2- (3- 511 H CH; piperi- naftoil tienil)butil dinil) E-cloro-2- 2-etil-2-metil- 512 H CH, (CHz) NH, naftoil butil (EH) 2 (T- í 6-cloro-2- 2-etil-2-metil- 513 H CH, piperi- naftoil butil dinil) 6-cloro-2- f TCH2) 2 (47 2,2-difenil- H; naftoil ? morfolinil) etil 6-cloro-2- (CH7) 2 (4- (S)-2-fenil- 515 H CH, naftoil morfolinil) butil 6-cloro-2- 1CH7) 2 (4= 3,5-dicloro” 516 H fe: naftoil morfolinil) benzil 3,4-dicloro- (CH) 2 (4- 3,5-dicloro- 517 8 lan CH, benzoil morfolinil) benzil (CH2) 2(1- : (4-cloro- (8) -2-feni1- 518 B | A CH, piperi- benzil)NHCO butil dinil) (CH2) 2 (1- ; 3,4-dicloro- (8) -2-fenil- 519 aC CH piperi- benzil + MeCO butil dinil) 3,4-dicloro- 2-etil-2 metil 520 8 | CH, (CHz) NH, benzoil butil ' (EH) 2(1- 3,4-dicloro- 2-etil-2-metil- 521 BB | A CH, piperi- benzoil butil dinil) (CH2) 2 (1- : 6-cloro-2- ) 2,3, 5-tricloro- H CH; piperi- naftoil benzil dinil) 6-cloro-2- (CH2) NHSO,L | (5)-2-fenil- 523 É CH> naftoil Pr butil 6-cloro-2- » (CH3).NHCOn | (5S)-2-fenil-
H naftoil ? Bu butil me a ee ese 1-iPr-4- 6-cloro-2- (8) -2-fenil- HE | CH, piperi- À naftoil butil dinil (CH) 2 (= : 6-cloro-2- (R) -2-fenil- q CH, piperi- naftoil butil dinil) S- (4-cloro- (CH2) 2(1- 3,S-dicloro- 527 | fenil)isoxazol- | H E CH; piperi- benzil 3-carbonil dinil) (CH2) 2 (1- Y 2,4-dicloro- 3,S-dicloro- H CH; piperi- benzoil benzil dinil) ; (CH2) 2 (1- : 6-metóxi-2- 3, 5-dicloro- H CH? piperi- naftoil benzil dinil) (CH) 2(T- : 6-cloro-2- xs (8) -2-fenil- H CH; piperi- naftoil butil dinil) a (CH2) 2 (1- , l-metóxi-2- 3, S-dicloro- 531 q CH, piperi- naptoil benzil dinil) 4-(triflúor- (EH3) 2 (1 À 3,5-dicloro- metóxi- H CH; piperi- benzil )cinamoil dinil) 5- (4-cloro- (CH2) 2 (1- . (S) -2-fenil- fenil)isoxazol- | H CH, piperi- butil 3-carbonil dinil) : TCH2) 2 (1- : 2,4-dicloro- (8) -2-fenil- 534 H CH, piperi- benzoil butil dinil) : (CH2) 2 (1- : 4, S-dicloro- 3, S-dicloro- RL | dn CH; piperi- ftaloil benzil dinil) 3-flúor-4- RP (CH2) 2(1- : (triflúor- À 3,5-dicloro- CH, piperi- metóxi- benzil E dinil) )cinamoil ; (CH2) 2 (1- : 6-metóxi-2- (8) -2-fenil- 537 H CH, piperi- naftoil butil dinil) l-metóxi-2- (CH2) 2 (1- (8) -2-fenil- H RH CH; naftoil piperi- butil
FL FF PASTO 3-flúor-41- (CH7) 2 (1- R (triflúor- As a (8) -2-fenil- H | A CH, piperi- , metóxi- butil dinil) )cinamoil (CH2) 2 (1- R 6-cloro-2- Nisa (8) -2-fenil- H CH, piperi- . naftoil UM butil dinil) Tabela 2: Síntese de Compostos Conversão Via para Esquema 1: Comp.
P*NH-CH(U) -CO;H de A para Modificação U a VN(R?) -Y-COH Produto 2-naftóico- 14 Esquema 1 Emoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH Redução à Cbz-L-Asp[ (NMe) OMe- aldeído depois Esquema 1 | Boc-Gly-OH Esquema 4 E aminação redutiva Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 2-naftóico- Esquema 1 eo Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com Oo! ' dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila | «9 esquema 1 | Alloc-GlIy-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH Desproteção P3 rr aa aaa cone rr TaATAZDL | 54 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc) -OH Desproteção P3
Conversão Via para Esquema 1: . - Comp.
PºNH-CH(U) -COJH de A para Modificação U A VN(R?) -Y-COH Produto Desproteção PI, acilação R1, Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 metilação anel, desproteção P3 2-naftóico- Ex) Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gl y-OH Desproteção P3 depois 2-naftóico- Esquema 1 pa Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com " dibrometo de alquila Desproteção P3, 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 alquilação Gl y-OH redutiva 2-naftóico - Desproteção P3 67 Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 Gly-oH guanilação Alloc-B-(2- 79 Esquema 1 Boc-L-Arg-(Cbz)2,-OH | Esquema 4 | Desproteção P3 naftil)-L-Ala Alioc-b-(2- Esquema 1 Boc-L-Arg-(Cbz);-OH | Esquema 4 | Desproteção P3 naftil)-L-Ala Alloc-b-(2- Esquema 1 Boc-L-Arg-(Cbz)2-OH | Esquema 4 | Desproteção P3 naftil)-L-Ala Alloc-B-(2- Esquema 1 Boc-L-Arg-(Cbz),-OH | Esquema 4 | Desproteção P3 naftil)-L-Ala Alloc-b-(2- Esquema 1 k Boc-L-Arg-(Cbz)2.-OH | Esquema 4 | Desproteção P3 naftil)-L-Ala 87 E 2 | Pont (oo L-Arg-(Cbz)2;-OH | E 4 | n teção P3 squema Boc-L-Arg- Z)2-OH squema esproteção á naftil)-L-Ala : : * Prebeo Desproteção P3, Esquema 2 | Boc-Gly-oH | H-L-Orn(cbz)-Oalil | Esquema 5 | qguanidilação, desproteção H-L-Arg(Cbz)2- 105 | Esquema 2 | Boc-Gly-OH : Esquema 4 | Desproteção P3 oalil 2-naftóico- 105 | Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gl y-oH Desproteção P3, 108 | Esquema 2 | Boc-Gly-OH | H-L-Orn(Cbz)- Oalil | Esquema 5 | guanidinilação, desproteção Desproteção P3, 109 | Esquema 2 | Boc-Gly-OH | H-L-Orn(íCbz)- Oalil | Esquema 5 | guanidinilação desproteção
Conversão Via para Esquema 1: 2 Produto Desproteção P3, 110 Esquema 2 Boc-Gly-OH H-L-Orn(Cbz)-Oalil Esquema 5 guanidinilação, oe eder de aces [E E ag [ren raE | nas 1 | eres 5 | E E Fara [nor Fes T] TA 6 | [E E ma rasas TE | esses 6 |
Conversão Produto [E E EA Erro ra | um | Fes 5 | [Fo Es ca [pra ne | ces 5 | o e E ese ee eee Gly-OH Gl y-OH LE feto [serao [ata [eo] arara |
Conversão Via para Esquema 1: Comp.
P 2. P*NH-CH(U) -COJH de A para Modificação U a VN(R?) -Y-COH Produto Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc)2-OH Desproteção P3 Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc)2z-OH Desproteção P3 Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc)2s- OH Desproteção P3 Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc),;- OH Desproteção P3 | 291 | Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc)2;- OH Desproteção P3 | 192 | Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc);-OH Desproteção P3 [E Es ca | cmo ro | mam 1 | ee 5 | | 195 | Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc)2.-OH Desproteção P3 Fmoc-a- (1-Boc-4= 2-naftóico- 196 | Esquema 1 : piperidinil)-DL- Esquema 3 | Desproteção P3 y-OH Gly-OH Fmoc-B-(1-Boc-4- 2-naftóico- 197 | Esquema 1 E piperidinil)-DL- | Esquema 3 | Desproteção P3 GLy-: Y Ala-OH AllOC-GIy-OH | Boc-L-Arg(Fmoc)2-OH Desproteção P3 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- 201 | Esquema 1 ron Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 ” 2-naftóico- 202 | Esquema 1 vom Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 y 2-naftóico- 203 | Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-oH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gl y-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc):-OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn (Boc) -OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn (Boc) -OH Desproteção P3
Conversão Via para Esquema 1: 2 y Comp.
PºNH-CH(U) -COGH de A para Modificação U a VN(R?) -Y-COJH Produto 2-naftóico- Fmoc-L- 215 | Esquema 1 Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-oH Arg (NMe) Pbf-OH Alloc-Gly-OH | Boc-L-Arg(Fmoc)2;-OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 Cbz-G1y-OH Fmoc-L-Orn (Boc)-OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH EFmoc-L-Orn (Boc)-OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn (Boc)-OH Desproteção P3 Desproteção P3, 224 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn(Bocl-OH | Esquema 4 Í guanidinilação Desproteção P3, 2-naftóico- Esquema 1 " Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 alquilação = OH Á redutiva 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OR | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly- OR 2-naftóico- 227 | Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH Desproteção F3, 228 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação redutiva 2-naftóico- Fmoc-L-Lys(i- 229 | Esquema 1 Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH Pr) Fmoc-OH Cbz-Gly-on | Fmoc-L-Orn(Boc)-OR Desproteção P3 Chz-Gly-om | Fmoc-L-Orn(Boc)-oOH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 | 234 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 | 235 | Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 | 236 | ssquema 1 | Cbz-G1y-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 Cbz-GLy-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 | 238 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 | 260 T Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc) -OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 2-naftóico- 242 | Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH 2-naftóico- 243 | Esquema 1 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gl y-OH
Conversão via ra Esquema 1: Comp. Pa: . PºNH-CH(U) -CO-H de A para Modificação U a VN(R) -Y-COH Produto a Desproteção P3, 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn (Boc) -OH Esquema 3 alquilação G1Ly-OH redutiva Desproteção P3, 2-naftóico- ; 246 | Esquema 1 vo Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 alquilação Gl y-O! " redutiva Desproteção P3, 2-naftóico- ; 247 | Esquema 1 ea Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 alquilação
OH Y redutiva Desproteção P3, 2-naftóico- , Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 alquilação G1y-OH ; redutiva 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH ZF-naftóico- 251 Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 Desproteção P3 Gly-OH Cbz-Gly-oR | FPmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 | 253 | esqens a | Chz-G1y-OR | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 | 250 | ssquens 1 | Cbz-Gly-or | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Desproteção P3 Desproteção Pl, acilação R1, Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 4 : metilação anel, desprotecção P3 | 256 | Esquema 1] Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn (Boc) -OH Desproteção P3 Cbz-G1y-OH Fmoc-L-Orn (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn(íBoc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(cbz)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 Esquema 1 | Boc-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 5 : dialquilação 2-naftóico- Esquema 1 eo Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gl y-
Conversão Via para Esquema 1: e Comp.
PºNH-CH(U) -CO;H de A para Modificação U a VN(R?) -Y-CO;H Produto | 260 T Esquema 7 Cbz-Gl1y-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OR Desproteção P3 Desproteção P3 depois 2-naftóico- 261 | Esquema 1 ” Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com GLy- Y dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 2-naftóico- Esquema 1 Me Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com =oH " dibrometo de alquila 2-naftóico- 263 | Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 GLy-oH F-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- Esquema 1 Emoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-oH EFmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 267 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn (Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 268 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- 270 | Esquema 1 Slveoa Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 y- Chz-Gly-oH | FPmoc-L-Dap(Boc)-OH Desproteção P3 Cbz-G1y-OH Fmoc-L-Dap (Boc) -OH Desproteção P3 Cbz-Gly-OH Boc-L-Dab (Fmoc) -OH Desproteção P3 Cbz-G1y-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3 275 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 4 : depois
Conversão A VN(Rº) -Y-COH Produto dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 276 Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 276 | Esquema 1 | Cbz-G1y-0H Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila [Fo rara | posa [Es TT meeesE | Desproteção P3 depois 281 | Esquema 1 | Cbz-Gly-om EFmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 282 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 283 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila o Jens] Cara | mememenas [emo | ones ss | Gl y-OR
Conversão Via para Esquema 1: 2 W Comp. z PNH-CH(U) -CO2H de A para Modificação U A VN(RÍ) -Y-CO:HE Produto 2-naftóico- 288 Esquema 1 ivo Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH Esquema 3 Desproteção P3 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 Desproteção P3 Gl1y-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- 291 Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH Esquema 3 Desproteção P3 Gl1y-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 Desproteção P3 Gly-oH Desproteção P3 293 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc) -OH Esquema 4 Ú depois acilação Desproteção P3 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 4 depois acilação 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Arg (Pbf)-OH Esquema 3 Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- 297 Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH Esquema 3 Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- 298 Esquema 1 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 Desproteção P3 G1y-OH Desproteção P3 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 . depois acilação Desproteção P3 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 depois acilação FE Es Es creo [es 1 | esses | Desproteção P3 depois 304 Esquema 1 Cbz-B-Ala Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 Cbz-B-Ala Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 Cbz-B-Ala Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dialquilação com dibrometo de alquila
Conversão Via para Esquema 1: Comp. PºNH-CH(U) -COJH de A para Modificação U a VN(R?) -Y-CO;H Produto Desproteção R5 e 2-naftóico- : ' 307 | Esquema 1 ou Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | amidação depois
GL " desproteção P3 GF ps ss Fa] == Z-naftóico- 310 Esquema 1 EFmoc-L-Arg(Pbf)-OH Esquema 3 Desproteção P3 Gly-OH Z-naftóico- 311 | Esquema 1 Fmoc-L-arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-oH 2-naftóico- 312 | Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH 2-naftóico- 313 | Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-oH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH ZF-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-oH 2-naftóico- 316 | Esquema 1 So Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 y-oH 2-naftóico- 317 Esquema 1 Ns Fmoc-L-Orn (Boc) -OH Esquema 3 Desproteção P3 y-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-oH 2-naftóico- 319 | Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- 321 | Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 GLy-OH 2-naftóico- 323 | Esquema 1 o Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly- 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 Desproteção P3 G1y-oH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-0H Desproteção P3 depois dialquilação com Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 dibrometo de alquila Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH Desproteção P3
Conversão
E RES RR ESEC A VN(R?) -Y-COH Produto depois dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 328 | Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila [E EF sr sema [FE srs | [Fo aa rca o FE Tra | Desproteção P3 depois 331 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 332 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção F3 depois 333 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OoH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila | DE eee | emmeros | meicetea os | esq + | vesproreção 1º | Gs Esse Ee es Desproteção P3 depois 338 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 4 [8 [em] erara [meneame | PD |
Conversão A VN(R?) -Y-COH Produto dialquilação com dibrometo de alquila [0 emo | ara | meeontesa as | sean 3 | messroneeno 1 | GLy-0R Desproteção P3 depois Esquema 1 | ?PAfEÓicO” | pooccorn(Boc)-oH | Esquema 3 dialquilação com ua dibrometo de alquila Desproteção R5 e Esquema 1 | 2PAfEÓÍOO” | mmoccrcargíebf)-om | Esquema 3 | amidação depois divas desproteção P3 TE Desproteção R5 e Esquema 1 e Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH | Esquema 3 | amidação depois desproteção P3 Desproteção F3, Aeee E Desproteção P3,
EEE E [E FT] ara Foram mas 1 Free Desproteção P3 depois 350 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OR | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OR | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 351 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OHK | Fmoc-L-DapíBoc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Fo EA soca FT] Fm | [EF Fa moro A sm 1) Fases | FF EA Fora | TrmS | Free |
Conversão Via para Esquema 1: 2 " Comp. à P*NH-CH(U) -COH de A para | Modificação U a VN(R?) -Y-COH Produto depois dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila 2-naftõico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-0H 2-naftóico- 357 | Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH Conversão P3 em 2-naftóico- Cbz-L- aldeído depois Esquema 1 Esquema 3 Gly-0H ASp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Desproteção P3 depois 359 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OHK | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila 2Tnaftóico- 360 | Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-0H Conversão F3 em Cbz-L- aldeído depois 361 | Esquema 1 | Boc-Gly-OH Esquema 4 Asp [N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Cbz-L- aldeído depois 362 | Esquema 1 | Boc-Gly-OH Esquema 4 ASPpIN (Me) OMe] -OH aminação redutiva Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OHR | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 depois dialquilação com
Conversão | [mm ma | mma | 2X5S] mana o | a VN(R?) -Y-COH Produto dibrometo de EEE rr Desproteção P3 depois 367 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila FE ss ] sro | sam] Fresca | Desproteção P3 depois 372 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 373 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 374 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila FE Es EA | Fera een Fem 1] veres Desproteção P3 depois 378 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OR | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 379 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila
2 Conversão Via para Esquema 1: Comp.
P 2, PºNH-CH(U) -CO,H de A para Modificação U a VN(R?) -Y-COH Produto Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3, 381 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação Desproteção P3, 382 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação Desproteção P3, 383 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação 2-naftóico- Esquema 1 veda Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly- 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-G1y-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3, 387 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação 2-naftóico- 388 | Esquema 1 Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-oH 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 Gly-OH Desproteção P3 depois 391 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3, Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 4 acilação Desproteção F3 depois 2-naftóico- 394 | Esquema 1 dayen Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com -oH Y dibrometo de alquila Desproteção P3 2-naftóico- Esquema 1 Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 depois Gl y-OH dialquilação com
Conversão [e | mem ama | reeecs [22] eenneo a VN(R?) -Y-CO;H Produto dibrometo de Fr Desproteção P3 depois Esquema 2 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila [FF] sor mean Fes T | rena n | Desproteção P3 depois Esquema 1 | cCbz-G1y-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila [9 es | erra Scenes | [O acilação Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-0H | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila [9 eo | area [enem [e no | condensação Desproteção P3, [e fo | es Jena [ou] EE | redução Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OR | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção F3 depois 407 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Emoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila
Conversão a VN (R?) -Y-COH Produto Desproteção P3 depois 408 | Esquema 1 | cbz-G1y-0H Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 410 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 411 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 414 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 415 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila
Conversão via para | Esquema 1: > oo Comp. ã P NH-CH(U) -COJH de A para Modificação U a VN(R) -Y-COJH Produto Desproteção P3 depois dialquilação com 4147 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Orn(Boc)-OH Esquema 5 dibrometo de alquila Desproteção P3 depois dialquilação com Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Orn(Boc)-OH | Esquema 5 dibrometo de alquila Desproteção P3 Esquema 1 Boc-Aib Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 Desproteção P3 depois Esquema 1 Boc-Aib Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila 2-naftóico- 421 | Esquema 1 Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-oR 2-naftóico- 422 | Esquema 1 E ieos Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 ” Desproteção P3 depois 2-naftóico- 423 | Esquema 1 eos Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com Y dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 2-naftóico- Esquema 1 a o Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | aialquilação com Y dibrometo de alquila Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 Asp[N(Me) OMe] -OR aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeido depois Esquema 1 | Cbz-Gl1y-om Esquema 4 ASp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois 427 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 Asp [N (Me) OMe] -OH aminação redutiva
Conversão Via para Esquema 1: Comp.
P qo PºNH-CH(U) -COH de A para Modificação U a VN(R?) -Y-COH Produto Conversão P3 em aldeído depois 428 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 aminação redutiva Conversão P3 em aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 ; aminação redutiva Conversão P3 em aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 : aminação redutiva Conversão P3 em aldeído depois 431 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 aminação redutiva Desproteção P3 depois 2-naftóico- 432 | Esquema 1 1 Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com G1y-oH Y dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 2-naftóico- Esquema 1 e Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com GLy- Y dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | cbz-G1y-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois dialquilação com Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 dibrometo de alquila Desproteção P3, Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação redutiva Desproteção P3, Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação redutiva
1 Conversão Via para Esquema 1: Comp.
P' va PºNH-CH(U) -CO;H de A para Modificação U A VN(R?) -Y-CO;E Produto Desproteção F3, Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação redutiva Alloc-G1y-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH Desproteção P3 Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OR Esquema 4 AsSp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 ASp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Cbz-G1y-OH Esquema 4 ASp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 ASp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 ASp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva N-Emoc-1 (1-Boc- 447 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | piperidin-4il)-D,L- | Esquema 4 | Desproteção P3 Gly -OH N-Fmoc-1 (1-Boc- Desproteção P3 Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | piperidin-4il)-D,L- | Esquema 4 alquilação G1y-OH redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 Asp (N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 | Cbz-Gl1y-om Esquema 4 Asp [N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois 451 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 Asp [N (Me) OMe) -OF aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 | aldeído depois Asp [N (Me) OMe] -OH aminação
Conversão Via para Esquema 1: R Z Comp. 2, PºNH-CH(U) -CO;H de A para Modificação U ES VN(R?) -Y-COH Produto FAO ess Conversão P3 em EFmoc-L- aldeído depois 453 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Esquema 4 i ASp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva Conversão P3 em Fmoc-L- aldeído depois Esquema 1 Cbz-Gly-OH Esquema 4 : Asp[N (Me) OMe] -OH aminação redutiva N-Fmoc-1- (T-Boc- Desproteção P3, Esquema 1 | Cbz-Gly-OH piperidin-4-i1)- | Esquema 4 alquilação D, L-G1y-OH redutiva Desproteção P3, Esquema 1 Cbz-G1y Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 alquilação Desproteção P3, 457 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 alquilação Desproteção P3, Esquema 1 Cbz-Gly-OH EFmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 5 alquilação Cbz-DL-y-nitro-Leu- Redução P3 a Esquema 1 | Boc-Gly-OH Esquema 4 ; oH amina Cbz-DL-y-nitro-Leu- Redução P3 a Esquema 1 Boc-Gly-OH Esquema 4 . oRH amina | 462 | Esquema 1 | Cbz-Gly Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3, dialquilação com 463 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 dibrometo de alquila | 1º TaeeeT] Cbz-Gly Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3 depois Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação redutiva Desproteção P3 467 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 depois dialquilação Redução P3 à amina depois Cbz-DL-y-nitro-Leu- Esquema 1 | Boc-Gly-OH i Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila | 269 | esquema a | Cbz-Gly Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3
Conversão Via para Esquema 1: 2, o Comp. 2 P*NH-CH(U) -CO;H de A para | Modificação U a VN(RÓ) -Y-COH Produto Desproteção P3, dialquilação com 471 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 ; dibrometo de aiquila Desproteção P3, dialquilação com 472 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 dibrometo de alquila Desproteção P3, 473 | Esquema 1 Cbz-6ly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 alquilação Desproteção P3, 474 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 alquilação Cbz-Gly Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3, dialquilação com 476 Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 dibrometo de alquila Cbz-GLy Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Desproteção P3 Desproteção P3 depois 478 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 479 | Esquema 1 Cbz-Gly Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Boc-Gly-OH Boc-L-Arg(Cbz);-OH Desproteção P3 Boc-Gly-OH Boc-L-Arg(Cbz);-OH Desproteção P3 Conversão P3 para aldeído, Cbz-L- Esquema 1 | Boc-Gly-OH Esquema 4 | depois aminação Asp[N (Me) OMe] redutiva ConversãoP3 para Cbz-1- aldeído, depois 484 | Esquema 1 | Boc-Gly-OH Esquema 4 Asp[N(Me) OMe] aminação redutiva Desproteção P3 Esquema 5; depois alquilação : Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH dialquilação com redutiva dibrometo de para RIX alquila
Conversão nd E E RR ESSE A VN(R?) -Y-CO,H Produto Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 488 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3, Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) Esquema 4 | diacilação com anidro [E Es som eram | FEST] Term —) Desproteção P3 491 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) Esquema 4 panel alquilação redutiva Desproteção P3 Esquema 1 | cbz-G1y-oH Fmoc-L-Dab (Boc) Esquema 4 aneis diacilação com anidro Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 Esquema 1 | cbz-G1y-oH Fmoc-L-Dab (Boc) Esquema 4 | depois acilação com isocianato Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OR Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 497 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 dialquilação com be reias
Conversão A VN(R?) -Y-COH Produto NM NR RC A a Desproteção P3 depois 498 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3, depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 4 ação redutiva Desproteção P3 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dap(Boc)-OH | Esquema 4 depois guanilação Desproteção P3 , 501 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | guanidilação desproteção | Ee erro [ementa Po fot ua a a Desproteção P3 depois Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 depois sulfonilação Desproteção P3 Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 depois sulfonilação Desproteção F3, Esquema 1 Alloc-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 acilação, desproteção Desproteção P3 depois Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila N-(6-CI-2- Esquema 1 | naftóico)- | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | Desproteção P3 G1y-OH N-(6-CI-2- Desproteção P3 510 | Esquema 1 | naftóico)- | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 depois Gly-OH sulfonilação
Conversão Via para Esquema 1: Comp.
E e PºNH-CH(U) -CO;H de A para Modificação U A VN(R') -Y-CO;H Produto Desproteção P3 N-(6-CI1-2- depois 511 | Esquema 1 | naftóico)- Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 3 | dialquilação com GLy-OH dibrometo de alquila Cbz-GLy-OR | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH Desproteção P3 Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois dialquilação com 514 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 dibrometo de alquila Desproteção P3 depois dialquilação com 515 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 dibrometo de alquila Desproteção P3 depois dialquilação com Esquema 1 Alloc-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dibrometo de alquila Desproteção P3 depois alquilação 517 | Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 redutiva depois acetilação Desproteção P3 Esquema 5, depois usar dialquilação com 518 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH isocianato | dibrometo de para RIX alquila Esquema 5; Desproteção P3 alquilação depois 519 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH redutiva | dialquilação com depois dibrometo de
Conversão Via para Esquema 1: 2 : [om [mm [mma | menos [2XEZ] eae Produto acetilação alquila para RIX e R2 Desproteção P3 521 | Esquema 1 | cCoz-GIy-on | Fmoc-L-DabíBoc)-oH | Esquema 4 | PS Aarqização com dibrareto de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-oHR | Fmoc-L-DabíBoc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção F3 Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 depois sulfonilação Desproteção P3 depois acilação 524 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 com cloro- [8 fome | er Jonas [oa EE Desproteção P3 depois Esquema 1 | cbz-Gly-OH FnponDImpnit-Bogrdr Esquema 4 alquilação Ppiperidil)-G1y-OH Sdatiba qm cetona Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-oH | Fmoc-L-DabíBoc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 527 | Esquema 1 | Alloc-GIy-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 alquilação redutiva depois acetilação Desproteção P3 depois Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila
Conversão Via para Esquema 1: 2 Ea [me [MS [As | mesas [rms] manso | Produto Desproteção P3 Cbz-[ “N, depois Esquema 1 | 1,2-"CJGly- | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 alquilação OH redutiva depois acetilação Desproteção P3 depois 531 | Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 534 | Esquema 1 | Cbz-GIy-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 535 | Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção F3 depois Esquema 1 | Alloc-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois 537 | Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 | Cbz-Gly-OH | Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 5 | dialquilação com dibrometo de alquila
Conversão Via para Esquema 1: 2, . Comp.
P“NH-CH(U) -COJH de A para Modificação U A VN(R?) -Y-COH Produto Desproteção P3 depois 539 Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 5 dialquilação com dibrometo de alquila Esquema 1 com troca Desproteção P3 D30 depois durante Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 alquilação desprotec redutiva depois ção Fmoc acetilação e redução NaBD;CN Desproteção P3 depois Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-D-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 2 Cbz-Gl1y-OH Fmoc-L-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 2 Cbz-Gly-OH Fmoc-D-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 2 Cbz-Gly-OH Fmoc-L-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 2 Cbz-Gly-OH Fmoc-D-Dab (Boc) -OH Esquema 4 dialquilação com dibrometo de alquila Desproteção P3 depois Esquema 1 Cbz-Gly-OH Fmoc-D-Dab(Boc)-OH | Esquema 4 | dialquilação com dibrometo de alquila Exemplo 102 - Ensaio de Ligação de Radioligante MC5R Humano
Determinações da ligação do composto a MC5R humano (hMC5R) através de deslocalização de um ligante peptídico de receptor NDP-MSH marcado com *º*I, foram realizadas essencialmente como descrito nas fichas de dados produzidas por Perkin Elmer para acompanhar a suas membranas hMCSR congeladas (Perkin Elmer, número de catálogo RBXMCSM400UA).
[**I] NDP-MSH: marcado radioativamente “em casa” e purificado por HPLC: Na**I (0,5 mCi, 17,4 Ci/mg) foi adicionado a 50 ul de fosfato de sódio (50 mM, pH 7,4) em um tubo eppendorf, É pré-revestido com IODOGEN. Após incubação durante 10 min, o tampão fosfato contendo o iodo foi adicionado a NDP-MSH (10 pL a 1 mg/ml) em um tubo eppendorf separado. Isso foi incubado durante 10 min adicionais. O NDP-MSH iodado foi purificado por HPLC em uma coluna Zorbax SB 300, usando solvente A: TFA 0,05% e solvente B: acetonitrila 90% TFA 0,045% com um gradiente linear, 0-67% B ao longo de 60 min. O “*I NDP-MSH eluíu aos 52 min depois do material de partida não marcado (48 min) e foi contado e armazenado no congelador. Foi usado em um espaço de 48 horas, uma vez que a decadência radioativa e decomposição do ligante resultam em especificidade de ligação significativamente reduzida, observada após 72 horas.
Reagentes: Tampão de incubação: HEPES-KOH 25 mM (pH 7,0), CaCl; 1,5 mM, MgSO, 1 mM, NaCl 0,1 M, 1,10-fenantrolina 1 mM e uma pastilha de inibidor de proteases Complete”" / 100 mL (Roche, número de catálogo 1873580) Membranas hMC5 Perkin Elmer congeladas: número de catálogo RBXMCSM400UA. 0,4 mL/tubo; 400 micro-ensaios/tubo, concentração de proteína 0,78 mg/mL os tubos de membranas congeladas foram descongelados rapidamente, imediatamente antes de usar, o conteúdo foi diluído com tampão de ligação e foram vortexados. As membranas ressuspendidas foram mantidas em gelo até serem adicionadas aos poços da placa. Protocolo de ligação para 400 micro-ensaios por tubo: Os ensaios foram realizados em placas de polipropileno de 96 poços. As membranas (0,78 vg 40 ul de uma diluição 1:40 em tampão de incubação) foram adicionadas a [**I] NDP-MSH (0,84 nM; 2200 Ci/mmol) e aos compostos a testar em um volume total de 140 ul. Essa mistura foi incubada durante 1 hora a 37ºC. Ligação não específica foi determinada com NDP-MSH 3 mM. As placas foram filtradas usando um coletor de células Tomtec com filtros GF/A (Wallac) (pré-embebidos em polietilenimina 0,6%) e lavados 3 vezes com 1,0 mL de tampão de lavagem gelado (o tampão de incubação anterior sem 1,1l0-fenantrolina e pastilha de inibidor de proteases Complete""). Os filtros foram secos em um forno a 37ºC, colocados em um saco de amostras e 5 mL de Betaplatescint (Wallac) foram adicionados. Os filtros preparados foram contados em cassetes em um Microbeta Trílux (Wallac) durante 1 min. A ligação não específica foi abaixo de 5%. A análise dos dados foi realizada usando GraphPad Prism 4, empregando ligação de competição com um modelo de local único e um coeficiente de Hill fixo. A seguinte equação foi usada: Y = Fundo + (Topo-Fundo)/1/10* 1ogFCS%, em que X = log(concentração) e Y = ligação para ajustar os dados.
Exemplo 103 - Identificação do Diastereômero preferido para ligação a MCS5R Os quatro diastereômeros de um conjunto de substituintes foram testados para ligação no ensaio hMC5R, como nos Exemplos 102, como enumerado na Tabela 3.
Tabela 3: Atividade dos Quatro Diastereômeros Comp. Estequiometria [TICs (nM) E o Como pode ser observado, o isômero 38,58 é quase dez vezes mais ativo do que o próximo isômero mais ativo e significativamente mais ativo do que os outros dois isômeros possíveis. Esse nível elevado de atividade diferencial inesperado, e como tal especificidade do diastereômero (S,S) foi inesperado e não é previsível do conhecimento do NMCSR ou os seus ligantes previamente conhecidos. Exemplo 104 - Atividade dos Compostos Selecionados: ligação a hMC5R Compostos representativos da presente invenção foram testados para ligação no ensaio hMC5R como no Exemplo 102, com os resultados listados na Tabela 4. Os compostos foram testados na forma dos seus sais triflúoracetato ou hidrocloreto, ou na forma das suas bases livre. Tabela 4: Propriedades dos Compostos x =< 10 UM; xx=<1puUM; xxx = < 100 nM; xXXx = < 10 nM MC5R
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ELLE OE ELLE OE — LEE E Gs Exemplo 105 —- Ensaio de Ligação de Radioligante a MC5R Usando Receptores MC5 de Outras Espécies Ensaios de ligação de radioligante e cAMP também foram conduzidos usando membranas e células expressando
MCSR clonado de outras espécies (membranas de MC5R de rato foram obtidas de Euroscreen; receptores MC5 caninos, de macaco Rhesus, macaco Cyno e porquinho da Índia foram clonados e expressos de bibliotecas de cDNA e transfectados transientemente como descrito nos Exemplos 107 e 109. As membranas plasmáticas das células foram testadas em um ensaio de radioligante como no Exemplo 102. Exemplo 106 - Atividade dos Compostos Selecionados: MCS5R de outras espécies Compostos representativos da presente invenção foram testados para ligação a MCS5R de outras espécies, tal como descrito no Exemplo 105; os resultados são enumerados na Tabela 5. Tabela 5: Ligação de Compostos Selecionados a MCS5R de Diferentes Espécies Comp.
MCSR MCSR MC5R de MCSR MCSR de MC5R de humano humano rato canino macaco macaco (membrana) (células (membrana) (células Rhesus Rhesus TCs9 (DM) inteiras) TCs5o (TM) inteiras) | (membrana) (células TCso (NM) TCs5o (NM) TCso (FM) inteiras) FE IE e E E] e Fo IE E A 5 Esses “resultados mostram a seletividade dos compostos da invenção para MCSR humano em comparação com MCSR em outras espécies.
Enquanto se observa atividade em outras espécies, essa é significativamente reduzida em comparação com MCS5R humano, o que não seria esperado dada a elevada homologia do receptor entre espécies.
Exemplo 107 - Ensaios de Ligação de Radioligante a MCIR, MC3R e MC4R Humanos Ensaios de ligação de radioligante foram realizados usando membranas de NhMCIR, hNhMC3R e hMC4R comerciais ou preparadas “em casa” e [**I]NDP-MSH, seguindo o procedimento para hMC5R no Exemplo 102.
Membranas plasmáticas preparadas “em casa” a partir de células mamíferas transfectadas (preparadas tal como no Exemplo 109, usando DNA plasmídico contendo os genes de interesse MCIR, MC3R ou MC4R humanos, em um vetor plasmídico com origem de replicação para células mamíferas): Células aderentes foram lavadas com solução salina tamponada de Hanks aquecida (HBSS). 1 mL de HBSS fria foi adicionado a cada frasco e as células foram raspadas com um raspador. As células raspadas foram adicionadas a um tubo de 50 mL em gelo. As placas foram então lavadas duas vezes com 5 mL de HBSS frio e isso foi também adicionado ao tubo. As células foram centrifugadas a 1000 x g durante 5 min em uma centrífuga de bancada e o sobrenadante foi decantado. O pellet de células restante foi ressuspendido em sacarose 0,25 M. A suspensão de células foi centrifugada de novo como previamente e o pellet foi ressuspendido em 5 mL de sacarose 0,25 M contendo inibidores de proteases. As células foram homogeneizadas por um pulso de 10 segundos em um dispersor Ika, seguido por 30 segundos em gelo. A homogeneização e incubação em gelo foram repetidas 3 vezes. A mistura foi então centrifugada a 1260 x g durante 5 min. O sobrenadante foi decantado para outro tubo de centrifugação, ao qual um tampão contendo 50 mM de Tris, pH 7,4, 12,5 mM de MgCl3, 5 mM de EGTA e inibidores de proteases foi adicionado para perfazer o volume para 30 mL. Isso foi centrifugado a
30.000 x g durante 90 min, a 4ºC. O pellet resultante foi ressuspendido em 1 mL do tampão anterior contendo também 10% de glicerol. As membranas foram aliquotadas em criotubos, os quais foram rapidamente congelados em um banho de gelo seco/etanol, e armazenados a -80ºC até serem usados.
Exemplo 108 - Seletividade "dos Compostos Selecionados para subtipo de receptor de melanocortina: Ligação a hMCR Compostos representativos da presente invenção foram testados para ligação nos ensaios de hMCIR, hMC3R, hMC4R e hMCSR, tal como nos Exemplos 103 e 108, tal como enumerado na Tabela 6. Tabela 6: Seletividade de Ligação a hMCR dos Compostos Selecionados Comp.
MCSR humano MCIR humano MC3R humano MC4R humano Codise | seo | ma So | FREE cas EEE e Gs GE ss ss Esses resultados demonstram a seletividade dos compostos da invenção para o MCS5R humano em comparação com os outros subtipos de receptores da família dos receptores de melanocortina humanos.
Exemplo 109 - Inibição ou Estimulação do sinal CAMP em células expressando MC5R humano Transfecção transiente de linhas celulares humanas: A linha celular humana, células de rim embriônico humano (HEK 293) foi mantida em meio Dulbeccos Modified Eagle'"s (DMEM) com 5% de soro fetal bovino (BSA), L- glutamina, glicose elevada e antibióticos/antimicóticos.
No dia anterior à transfecção, as células foram divididas usando tripsina/EDTA e semeadas em frascos de 75 cm?, de forma a que pudessem atingir 90% de confluência no dia seguinte.
No dia seguinte, o meio de crescimento foi substituído por DMEM fresco contendo antibiótico/antimicótico.
Aproximadamente 100 npL do lípidio de transfecção Turbofectin 8.0 (Origene Technologies, MD, EUA) foram diluídos em 1,0 mL de OptiMEM sem soro e antibiótico/antimicótico em um tubo estéril de 15 mL, e incubados durante 5 min à temperatura ambiente. Após a incubação, aproximadamente 10-20 pg de DNA plasmídico expressando o gene de interesse (por exemplo: pCMV6-XL4: receptor de melanocortina 5 de Homo sapiens (Origene Technologies, MD, EUA)) foram diluídos na mistura de transfecção e incubados por mais 30 min à temperatura ambiente. A solução DNA/lípidio foi então adicionada, gota a gota, ao meio no topo das células, agitando o frasco gentil-mente. 24 horas após transfecção, as células foram divididas e semeadas diretamente em dois frascos de 75 cm? e deixadas a recuperar. 48 horas após transfecção, as células foram recolhidas para uso nos ensaios com solução de dissociação de células.
Ensaio de estimulação de Adenosina Monofosfato Cíclico [CAMP]: Células HEK 293 expressando transientemente o MCSR foram ressuspendidas em tampão de estimulação (solução salina tamponada de Hanks (HBSS), BSA 0,1%, inibidores de protease e 0,5 mM 3-isobutil-l-metilxantina) a 4 x 105º células/mL. 5 upL de células, mais os compostos/peptídeos como descrito a seguir foram adicionados a poços de uma placa de 384 poços o mais rapidamente possível após ressuspensão.
Para detectar atividade antagonista, compostos teste foram diluídos em várias concentrações em tampão de estimulação concentrado quatro vezes e 2,5 ul foram adicionados aos poços contendo as células. 2,5 ul de uma concentração necessária quatro vezes de NDP-MSH ou alfa-MSH foram adicionados a todos os poços contendo compostos. Poços de controle negativo continham NDP-MSH ou alfa-MSH duas vezes concentrado apenas, sem composto.
Para detectar atividade agonista, os compostos a testar foram diluídos em diferentes concentrações em tampão de estimulação duas vezes concentrado e 5 ul foram adicionados aos poços contendo as células. Poços de controle positivo continham NDP-MSH ou alfa-MSH só (sem composto) concentrado duas vezes.
Poços controle de nível basal (de cAMP) continham tampão de estimulação apenas (sem agonista ou compostos).
Concentrações conhecidas de cAMP (padrões) em tampão de estimulação foram incluídas na placa, mas não foram adicionadas células a esses poços. A placa foi então incubada durante 30 min a 37ºC com agitação gentil. Após incubação, 10 ul de tampão de lise (10% Tween 20, 1 M HEPES, 0,1% BSA, inibidores de protease, ddHO) foram adicionados a todos os poços a serem medidos. A detecção de CAMP foi então conseguida usando um kit Alphascreen cAMP (Perkin Elmer, EUA), como a seguir brevemente descrito. Uma diluição de 10 pL de pérolas aceitantes/mL de tampão de lise foi preparada em condições de baixa luminosidade. 5 uL de pérolas aceitantes foram adicionadas a cada poço a ser medido, depois a placa foi incubada durante 30 min à temperatura ambiente, no escuro, com agitação gentil. Em condições de fraca luminosidade, as pérolas doadoras foram diluídas a 10 vL/ml de tampão de lise, ao qual 0,75 nuL de CAMP biotinilado/mML de tampão de lise foi adicionado. Essa mistura foi deixada a incubar durante 30 min à temperatura ambiente (no escuro) antes de se proceder com o ensaio. Após a incubação, 5 nuL/mL de cAMP biotinilado/mistura de pérola doadora foram adicionados por poço em condições de fraca luminosidade, e a placa foi incubada no escuro, à temperatura ambiente, durante mais umas horas. As placas foram lidas em um leitor de placa Envision (Perkin Elmer)
após 1 hora e aproximadamente 16 horas de incubação. A concentração de cAMP nas células foi determinada pelo uso de uma curva padrão gerada a partir dos resultados das concentrações de cAMP conhecidas, como descrito a seguir.
Cada placa de ensaio continha uma curva padrão de concentrações conhecidas de cAMP em diluições de 10 vezes. Essa é uma parte essencial do ensaio, uma vez que há uma elevada variabilidade entre as placas. As placas foram lidas em um leitor de placas para várias marcações Envision equipado com tecnologia Alphascreen e os dados não tratados foram importados para o software GraphPad Prism 4 (GraphPad, EUA) para análise. Uma curva foi adaptada para as concentrações conhecidas usando regressão não linear, usando especificamente uma equação de dose-resposta sigmoidal (Y = Fundo + (Fundo + (Topo-Fundo)/1 + 104998050), em que à equação mostra a resposta em função do logaritmo da concentração. X é o logaritmo da concentração de peptídeo/composto e Y é a resposta. Também considerados nessa equação são o nível do fundo, o nível do topo da curva e ECso (concentração eficaz, 50%). Exemplo 110 - Atividade dos Compostos Selecionados: hMC5R Compostos representativos da presente invenção foram testados para agonismo ou antagonismo do hMC5R, como no Exemplo 109, os resultados são apresentados na Tabela 7. Tabela 7: Agonismo ou Antagonismo de hMC5 pelos Compostos Selecionados Comp. ECso MCSR humano IC5so MCSR humano (CAMP, agonismo) (CAMP, antagonismo de 10 M (nM) alfa-MSH) (nM)
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Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto derivado de diazepan-2-onas de fórmula (1): nes o Pá T AZ, nº
SOS A AA Re RR Fórmula (1) caracterizado pelo fato de que: Y é um grupo de fórmula -(CRºR) 1º; xXx é selecionado do grupo consistindo em -C(=0)- , OC=(0)-, -NHC(=0)-, -(CRURY)., e -S(=0) 2; Zz é um grupo de fórmula - (CRER); R' é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C1-Ci2 opcionalmente substituída, alquenila C7;-Ci7 opcionalmente substituída, alquinila Con C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C12 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila Ca-C12 opcionalmente substituída, arila Cç6-Ciw Opcionalmente substituída e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituída; R? e R? são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila C1-Ci2 opcionalmente substituída, alquenila C23-C1i2r opcionalmente substituída, alquinila C2-Cir Opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C12 opcionalmente substituída,
ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila Cç-Cig opcionalmente substituída e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituída;
R** é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C1-C17 opcionalmente substituída, alquenila C2a-C12 opcionalmente substituída, alquinila C3;-C1ir opcionalmente substituída, heteroalquila C1-Ci12 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila Ca-C12 opcionalmente substituída, arila Cç-Ciw Opcionalmente substituída e heteroarila C1-Ciwg Opcionalmente substituída, C(=0) R*, C(=O)NRURIÓ, C(=0)OR, SOR, C(=O)H, -C(=ENRÔ)NRIRU e OR;
R** é selecionado do grupo consistindo em H, alquila C1-C17 opcionalmente substituída, alquenila Ca-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-Ci2r opcionalmente substituída, heteroalquila C1-Ci2 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila Ca-Ci2 opcionalmente substituída, arila Cç-Ciwg Opcionalmente substituída e heteroarila Ci-Cig Opcionalmente substituída, C(=O)R*, C(=O)NRURI, c(=0) OR”, ou
Rº** e R** quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam uma porção heterocíclica opcionalmente substituída, ou um de R*º e Rº*º, quando tomados conjuntamente com qualquer R"º e R"”, e os átomos aos quais eles estão ligados forma uma porção heterocíclica opcionalmente substituída;
cada Rº e Rº são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, alquila C1-Ci2, hidróxi-alquila Ci-Ci1s e haloalquila C1-Ci2,
ou um ou mais dentre Rº* e R”*, quando tomados conjuntamente com um ou mais dentre Rº, R, e Re os átomos aos quais eles estão ligados, formam uma porção selecionada do grupo consistindo em um ciclo-alquila C3- C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2-C12o opcionalmente substituída, arila CçÉç-Cig Opcionalmente substituída e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituída;
Ró, Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C3;-C1i7 opcionalmente substituída, alquinila C3- C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquenila C1-C1o opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2a-C12 opcionalmente substituída, arila Cç6-Ciwg Opcionalmente substituída, heteroarila C1;-Cig opcionalmente substituída,
amino opcionalmente substituído, carboxila opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 Ee tio opcionalmente substituído, ou
(a) quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, dois ou mais dentre
Rº R' e Rº formam uma porção selecionada do grupo consistindo em alquenila C3;-C12 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-Ci12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2-C12 —opcionalmente substituída, arila C.-Cig Opcionalmente substituída, heteroarila C1-C1s opcionalmente substituída, ou
(b) um ou mais dentre Rº, R' e Rº, quando tomados conjuntamente com um ou mais dentre Rº e Rº e os átomos aos quais eles estão ligados, formam uma porção selecionada do grupo consistindo em ciclo-alquila C3-Ci12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila Cçs-Cig Opcionalmente substituída e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituída;
cada Rº e R"º é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-Cir Opcionalmente substituída;
cada Rº e R** é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-Ci2 opcionalmente substituída;
R* e R"” são, cada umy independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, OH, alquila C1-C12, arila Ce-Cig,r haloalquila Ci-Cio,r hidróxi-alquila C1-C1i2, alquilóxi C1i-C1 e haloalquilóxi C1-C12, OU quando tomados conjuntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, R*º e R"* formam um grupo ciclo-alquila C3-Ci> opcionalmente substituído, ou um grupo heterociclo-alquila C1-C12 opcionalmente substituído, ou um dentre R*º e RR, quando tomado conjuntamente com um de R*º* e R* e os átomos aos quais eles estão ligados, forma uma porção heterocíclica opcionalmente substituída;
cada Rº, Rº e R"” é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, alquila C1-Cis opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C12 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituída, arila Cç-Cig Opcionalmente substituída e heteroarila Ca1-Cig opcionalmente substituída, ou quaisquer dois de R*, R* e R”, quando tomados conjuntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído; n é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; q é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em O, 1, 2, 3, 4 e 5; r é um numero inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; s é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rº é selecionado do grupo consistindo em (a) arila C«-Cig Opcionalmente substituída, em que a arila Cç-Cig é fenila, bifenila ou naftila; (b) heteroarila C;i-Ciw, em que a heteroarila C1-Cig é indol-2- ila, indol-3-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalina-2-ila, benzo[b] furan-2- ila, benzo[b]tiopen-2-ila, benzo[b]tiopen-5-ila, tiazol- 4-ila, benzimidazol-5-ila, benzotriazol-5-ila, furan-2- ila, benzo[d]tiazol-6-ila, pirazol-l-ila, pirazol-4-ila e tiofen-2-ila e (C) alquenila C2-C12 —opcionalmente substituída; da fórmula: no Ata em que R*º é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio e alquila C1-Ci12 opcionalmente substituída; Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio,
alquila C1-Ci7 opcionalmente substituída, alquenila C2-Ci2 opcionalmente substituída, alquinila C3;-Ci7 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C12 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2-C12 —opcionalmente substituída, arila Cç-Cig Opcionalmente substituída e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituída; R? e Rº são, cada um, H ou C1-Ck alquila; R** é selecionado do grupo consistindo em H, C(=NH)NHo, C(=NH)N(CH3),», C(=NH)NHCH3, C(=NH)NHisopropila, C(=0)CH3, —C(=O)ciclo-hexilay, CH, CH2CH3g — CHsCH2CHs, CH(CH3)2, CH2CH;CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3a, CHxCH(CH3)2, C(CH3)3, ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos; ou R** é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CHa, CH(CH3)2, CHICH3CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3);s, ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos; Ou (a) R*º e R””, quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo-alquila C3-Cir Opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em piperidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, azetidin-l-ila, azepan-l-ila, morfolina-4-ila, e piperazin-l-ila; ou (b) um dentre R*º e R*”, quando tomado conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados e um dentre R*º e R*º e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila C7;-Ci7 Opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em piperidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, azetidin-l1-ila, azepan-l-ila, morfolina-4-ila, e piperazin-l-ila; Rº e Rº são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, alquila C1;-Ci2 opcionalmente substituída, alquenila C,3;-C17r opcionalmente substituída, arila Cç-Cig Opcionalmente substituída e heteroarila Ci-Cig opcionalmente substituída; e R' é H; ou (a) dois ou mais dentre Rº, R' e Rº, quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma porção selecionada do grupo consistindo em alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3a-C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2-C1o opcionalmente substituída, arila Cç-Cig Opcionalmente substituída e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituída; ou (b) um ou mais dentre Ró, R' e Rº, quando tomados conjuntamente com um ou mais dentre Rº e R* e os átomos aos quais eles estão ligados, formam uma porção selecionada do grupo consistindo em um ciclo-alquila C3- C12 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C3-C1o opcionalmente substituída, arila Cç-Ciwg Opcionalmente substituída e heteroarila C1-Cig opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rº**º e Rº** são, cada um, independentemente H ou alquila Ci-CkK; Ré H; Re Rº são, cada um, independentemente H, metila, triflúor-metila, etila, 2,2,2-triflúor-etila, isopropila, isopropenila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, 2- metil-butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil- butila, pentila, 2-metil-pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, fenila opcionalmente substituída ou heteroarila C1-Cs substituída; e R*º e R*º* são, cada um, independentemente H ou alquila C1i-Cçe; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4, Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada substituinte opcional é independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH;3, CF3, OCF3, NOz, NH; e CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X é -C(=0)-; Y é CH; Z é -(CHo) gr; Rº é H; Rº é H; r é 1; q é 1, 2, 3 , ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R*º é selecionado do grupo consistindo em H, C(=NH)NH>, C(=NH)N(CH3)2, C(=NH)NHCH3z, C(=NH)NHisopropila, C(=0O)CH3, C(=0) ciclo-hexila, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH (CH3) 2, — CHICHXCHXCH3a, CH(CH3)CHCH3a, CH2CH(CH3).», C(CH3)y, ciclo- propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos; e R*” é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, CH>2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)», CH2CH3CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R*º e R”, quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo-alquila Ca-C12 opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em piperidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, azetidin-l-ila, azepan-l-ila, morfolina-4-ila, e piperazin-l-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Rº é uma arila Cç«-Cig Opcionalmente substituída selecionada do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R' é uma alquenila C3;-C12 opcionalmente substituída da fórmula: Ro Ra R"* é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio e C;i-Cizalquila opcionalmente substituído; R"*?* e R"º são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, alquila Ci-C17 opcionalmente substituída, alquenila C2-C1i>o opcionalmente substituída, alquinila C2-C1i2 opcionalmente substituída, heteroalquila C1-C1i2 opcionalmente substituída, ciclo-alquila C3-Ci2 opcionalmente substituída, heterociclo-alquila C2-C12 —opcionalmente substituída, arila Cç-Ciwg Opcionalmente substituída e heteroarila Ci-Cig opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R* é H; Rº é H; e R"º é arila Cç;ç-Cig Opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R“º é fenila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que q é 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Ró e Rº são, cada um, independentemente H, metila, etila ou fenila; e R' é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de um grupo consistindo em: * N-(((38,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58)-3-(2- (dietil-amino)etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2- naftamida * N-(((38S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-2-oxo0-1-(2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58S) -2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58S) -2-0x0-1-((R)-2-fenil-butil)-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-
naftamida * N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)naftaleno-2-sulfonamida * N-(((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,5S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-N- metil-2-naftamida * N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-4d-metil-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6- bromo-2-naftamida * N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3-(3- (piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- (isopropil-amino)propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida * N-(((3S,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-(3- metil-guanidino)propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (E)-N-(((3S,5S)-3-butil-1-(2,2-difenil-etil)- 2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida * N-((S)-1-((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- —guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-11)-2-(naftalen-2- il)etil)acetamida * (S)-2-acetamido-N-((S)-1-((38S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1l,4-diazepan-
5-11)-2-(naftalen-2-il)etil)-3-(lH-imidazol-5- il) propanamida
* propil (S)-1-((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-1il)-2-
(naftalen-2-il)etil-carbamato
* N-((R)-1-((3S,58)-1- (2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)-2-(naftalen-2- il)etil)acetamida
* (S)-2-acetamido-N-((R)-1-((3S8,58)-1-(2,2-
difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan- 5-il)-2- (naftalen-2-il)etil)-3-(1H-imidazol-4- il)propanamida
* propil(R)-1-((38S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-1il)-2- (naftalen-2-il)etil-carbamato * N-(((3S8,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2-
difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil-4d-
carboxamida
* N-(((38S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH-indol-2- carboxamida
* N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil- 4-carboxamida
* N-(((38,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH-
indol-2-carboxamida
* N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- (naftalen-2-il) acetamida
* N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidronaftaleno-2-carboxamida * N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il)metil)quinolina-3-carboxamida * N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il) metil)quinoxalina-2-carboxamida * N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il) metil)isoquinolina-3-carboxamida * N-(((3S8,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((38,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)quinolina-2-carboxamida * N-(((3S,58S)-3- (4-amino-butil)-1-(naftalen-1- il-metil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58)-3- (4-amino-butil)-1-(naftalen-l1- il-metil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(naftalen-2- il) acetamida * N-(((38,58)-3- (4-amino-butil)-1l-(naftalen-1- il-metil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-l-naftamida * N-(((3S,58S)-3- (4-amino-butil)-1-(naftalen-l- il-metil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(l1H-indol-3- il) acetamida * N-(((38,58S) -3- (4-amino-butil)-1-(naftalen-2- il-metil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(bifenil-4- il) acetamida * N-(((38,58)-3- (4-amino-butil)-l-(naftalen-2- il-metil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58)-3- (4-amino-butil)-1-(naftalen-2-
il-metil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(naftalen-2- il) acetamida * N-(((38,5S) -3- (4-amino-butil)-l-(naftalen-2- il-metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-l-naftamida * N-(((38S,58) -3- (4-amino-butil)-l-(naftalen-2- il-metil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(naftalen-1- il) acetamida * N-(((38S,58S) -3- (4-amino-butil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * (S)-N-(((38,58) -3- (4-amino-butil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxamida * (R)-N-(((38S,58S)-3-(4-amino-butil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxamida * N-(((38,58) -3- (4-amino-butil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)benzofuran-2- carboxamida * (R)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-(3- “metil-guanidino)propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxamida * (S)-N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxamida * N-(((3S,5S8)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzofuran-2-carboxamida * N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,3-di- hidro-lH-indeno-2-carboxamida * (R)-N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxamida
* N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida * 2,4-dicloro-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)- 3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 2,5-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)ciclo- hexano-carboxamida * N-(((3S,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- fenóxi-benzamida * N-(((38S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4- fenóxi-benzamida * N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH- indol-2-carboxamida * N-(((38S,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-fenil- propanamida * N-(((38S,58S) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dimetil-benzamida * 4-terc-butil-N-(((38,58S)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0x0o-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-
guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,4- dimetóxi-benzamida
* 2-ciclo-hexil-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)acetamida * N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo[d] [1,3] dioxo-5-carboxamida * N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH- benzo[d] imidazol-5-carboxamida * N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-lH- benzo[d] [1,2,3]triazol-5-carboxamida * N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)ciclo- pentano-carboxamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((38S,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)cinamamida * 3,5-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)- 3-(3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0xo-1,4-diazepan- 5-il)metil)acetamida * N-(((38,5S8)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-l- metóxi-2-naftamida * 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2-
difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan- 5-il)metil)acetamida
* N-(((38S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6- metóxi-2-naftamida * (E)-3-(2,4-dicloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan- 5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,58)-1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)- adamantano-l-carboxamida * N-(((3S,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- fenóxi-acetamida * N-(((38,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- metóxi-2-naftamida * 4-bromo-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * (S)-N-(((38S,5S8)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,3-di- hidro-benzo[b] [1,4]dioxina-2-carboxamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S8)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan- 5-il)metil)acrilamida * (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- (tiofen-2-il)acrilamida * (R)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2,3-di- hidro-benzo[b] [1,4] dioxina-2-carboxamida * (E)-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-
guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- hidróxi-fenil)acrilamida
* (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- metóxifenil)acrilamida * (E)-N-(((38,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p- tolil-acrilamida * (E)-N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- (triflúor-metil)fenil)acrilamida * (E)-N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- flúor-fenil)acrilamida * (E)-N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-metil- 3-fenil-acrilamida * N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-fenil- ciclo-propano-carboxamida * 2-(2,4-dicloro-fenóxi)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan- S-il)metil)acetamida * (E)-3-(3-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan- S-il)metil)acrilamida * N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo[d]tiazol-6-carboxamida * N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-fenil- furano-2-carboxamida * (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3-
guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- metóxifenil)acrilamida
* 6-bromo-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1- fenetil-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58)-1-(3,4-dicloro-fenetil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58) -1- (2, 4-dicloro-fenetil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida * N-(((38,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-metil- 1-fenil-lH-pirazol-4-carboxamida * (E)-N-(((38S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- metóxi-fenil)acrilamida * N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor- 2-naftamida * (E)-3-(2-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan- S-il)metil)acrilamida * (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- hidróxi-fenil)acrilamida * (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-m-
tolil-acrilamida * (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- (triflúor-metil)fenil)acrilamida * (E)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- hidróxi-fenil)acrilamida * (E)-N-(((38S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2- flúor-fenil)acrilamida * (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-o- tolil-acrilamida * (Z)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-flúor- 3-fenil-acrilamida * N-((1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (piperidin- 4-3i1)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-((1-(2,2-difenil-etil)-2-0ox0-3- (piperidin- 4-il-metil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * (E)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- flúor-fenil)acrilamida * (E)-N-(((3S,5S8)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- (triflúor-metil)fenil)acrilamida * N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-propil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,5S)-l1- (ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,5S)-1- (1-adamantil-metil)-3-(3-
guanidino-bropil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida
* N-(((38,58S)-1-((S) -1,1-difenil-propan-2-il)- 3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,5S)-1-((R) -1,1-difenil-propan-2-il)- 3- (3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S) -l1-ciclo-hexil-3-(3-guanidino- propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58)-1-((R) -1-flúor-1,1-difenil- propan-2-il)-3-(3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * (E)-3-(2,6-diflúor-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan- 5-il)metil)acrilamida * (E)-3-(2-cloro-6-flúor-fenil)-N-(((3S,58S)-1- (2, 2-difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * (E)-3-(4-bromo-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan- 5-il)metil)acrilamida * E)-N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- etóxi-fenil)acrilamida * N-(((38S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-2- naftamida * N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)cinamamida * (E)-N-(((38S,58)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida
* N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-1,4- dimetóxi-2-naftamida * N-(((3S,58) -3- (3- (3, 3-dimetil- guanidino)propil)-l-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6- hidróxi-2-naftamida * 6-amino-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (E)-N-(((3S,5S)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p-tolil- acrilamida * (E)-N-(((3S,58)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-flúor- fenil)acrilamida * N-(((38S,5S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2- naftamida * N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-etil- hexanamida * N-(((38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dimetil- benzamida * N-(((38S,5S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-etil- hexanamida
* N-(((3S,58S) -3- (3- (ciclo-hexil-amino)propil)- 1-(2,2-difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S) -3- (3-guanidino-propil)-1- (naftalen-2-il)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S) -1- ((9H-flúoren-9-il)metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * E)-N-(((3S,58) -3- (3- (ciclo-hexil- amino) propil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0xo0-1,4-diazepan-5- il)metil)-3-(4-flúor-fenil)acrilamida * N-(((38,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-3-(4- (isopropil-amino)butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (E)-N-(((38S,5S)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2,4- diflúor-fenil)acrilamida * (E)-N-(((3S,5S)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-ciano- fenil)acrilamida * (E)-N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(naftalen- 2-il)acrilamida * N-(((38S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(4-flúor- fenóxi)acetamida * N-(((38,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-(4-cloro- fenil)furan-2-carboxamida * N-(((38S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(1H- pirrol-1-il)benzamida
* N-(((3S,58)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-0oxo0-1- fenil-pirrolidina-3-carboxamida * N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-(4-cloro- fenil)isoxazol-3-carboxamida * N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-(furan-2- il) isoxazol-3-carboxamida * N-(((3S,5S8)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-fenil- tiazol-4-carboxamida * N-(((38S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(3,5- dimetil-lH-pirazol-1-il)benzamida * N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-5-metil-l1- fenil-lH-pirazol-4-carboxamida * N-(((38,58S)-1-(2-ciclo-hexil-etil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58) -1- (2- (biciclo[2.2.1]heptan-2- il) etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,5S)-1-(2,2-bis (4-metóxifenil)etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58) -3- (3- (benzil-amino)propil)-l1- (2,2-difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58) -3- (3- (ciclo-pentil-amino)propil)- 1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida
* N-(((38,58) -3- (3- (ciclo-butil-amino)propil)- 1- (2,2-difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58) -3- (3- (diciclo-butil- amino) propil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58) -1-benzil-3-(3-guanidino-propil)- 2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58)-1-(2,2-bis(4-flúor-fenil)etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S) -3- (3-guanidino-propil)-1- (naftalen-2-il-metil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (E)-N-(((3S,58S)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(5-metil- tiofen-2-il)acrilamida * N-(((3S,5S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-fenil-lH- pirazol-5-carboxamida * (E)-N-(((3S,58S)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-flúor- fenil)-N-metil-acrilamida * (E)-N-(((3S,58S)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-4-metil-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- (4-flúor-fenil)acrilamida * N-(((38,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(3-metil- 5-0x0-4,5-di-hidro-lH-pirazol-1-il)benzamida * (E)-N-(((3S,58)-3-(3-amino-propil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-bromo- fenil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2,2-
difenil-etil)-2-ox0-3-(3-(pirrolidin-1-il)propil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida
* (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,5S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(3- (pirrolidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58)-3-(3- (azetidin-1-il)propil)-l- (2,2-difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58)-3- (3-guanidino-propil)-l- (naftalen-l1-il-metil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S)-3- (3-guanidino-propil)-1-(2- (naftalen-2-il)etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,5S) -1- ((S) -2-acetamido-2-fenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0o-3-(3- (piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5- il)metil)cinamamida * N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-ox0o-3-(3- (piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dimetil-benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil-etil)- 2-oxo0-3-(3-(piperidin-l1-il)propil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((38,58S) -1-((S) -2- (ciclo-butano- carboxamido)-2-fenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo-
1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,5S) -1- ((S) -2- (ciclo-hexano- carboxamido)-2-fenil-etil)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0o- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,58)-3- (amino-metil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * (E)-N-(((38S,58)-3-(amino-metil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida * (E)-N-(((38,58S)-3-(2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-flúor- fenil)acrilamida * (E)-N-(((38S,5S)-3-(2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p-tolil- acrilamida * N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (piperidin-l1-il-metil)-1l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((38S,58S8)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-3-(piperidin-1-il-metil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * N-(((3S,58)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-1il)metil)-3,4-dimetil- benzamida * N-(((38,5S) -3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)cinamamida * (E)-N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-
2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((3S8,58)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-11)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dimetil-benzamida * N-(((38S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)cinamamida * (E)-N-(((38S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- flúor-fenil)acrilamida * (E)-N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p- tolil-acrilamida * N-(((38,58S) -1-(3,5-dimetil-benzil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58)-1-((S)-2-benzamido-2-fenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58) -1- ((R) -2-benzamido-2-fenil-etil)- 3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S)-3- (3-guanidino-propil)-1-(2- metóxi-2-fenil-etil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S)-3- (3-guanidino-propil)-2-o0x0-1- (2-fenil-2-propóxi-etil)-1l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58S)-1-(2-(benzilóxi)-2-fenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,5S8)-1-(2-(alilóxi)-2-fenil-etil)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-
naftamida * (E)-N-(((38S,58)-3-(3-acetamido-propil)-1l - (2,2-difenil-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-p- tolil-acrilamida * N-(3-((28,7S)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-7- (((E) -3-p-tolil-acrilamido)metil)-1,4-diazepan-2- il) propil)ciclo-hexano-carboxamida * N-(((38S,58)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1- (2-fenóxi-2-fenil-etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida *etil 3-((3S,5S)-5-((2-naftamido)metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0o-1,4-diazepan-l1-il)-2-fenil- propanoato * N-(((3S,58S) -1- (2-etil-butil)-3-(3-guanidino- propil)-2-oxo-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,58S)-1-((3,5-dimetil-ciclo- hexil)metil)-3-(3-guanidino-propil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(2-((28,78S)-7-(((E) -3- (4-cloro- fenil)acrilamido)metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4- diazepan-2-il)etil)ciclo-hexano-carboxamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-3-(2-(2- Cciclo-hexil-acetamido)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0- 1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2-amino-etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3- (2-amino-etil)-1,4-diazepan-5- il)etil)benzamida * N-(2-((3S,5R) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2-amino-etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)-2-naftamida * N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)benzamida
* 3,4-dicloro-N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)etil)benzamida * N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)-2- naftamida * N-(((3S8,58)-1-(3- (dimetil-amino)-3-0x0-2- fenil-propil)-3-(3-guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan- 5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * (E)-N-(((3S,58)-3-(2-amino-etil)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- cloro-fenil)acrilamida * N-(((3S,58S)-1- (3-cloro-5-flúor-benzil)-3-(3- guanidino-propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58)-1-(3,5-diflúor-benzil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(3-cloro-5- flúor-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,5S) -3- (3-amino-propil)-1-(3,5- diflúor-benzil)-2-o0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,5- dicloro-benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58) -3- (3-amino-propil)-1-(2,6- dicloro-benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(3,5-
dimetóxi-benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida
* N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2-cloro- benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-1-(2,3- dicloro-benzil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(2,4- dicloro-benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(3,4- dicloro-benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(3-flúor-5- metil-benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,5S)-3- (3-amino-propil)-1-(3-flúor-5- (triflúor-metil)benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S)-3- (3-amino-propil)-1l-(4-cloro- benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,5S) -3- (3-amino-propil)-2-ox0-1-(2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58) -3- (3-amino-propil)-2-oxo-1-((1- fenil-ciclo-hexil)metil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0ox0-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((38,58)-1-(3, 5-dicloro-benzil)-2-o0x0-3- (2-(piperidin-l1-il)etil)-l,4-diazepan-S5-il)metil)-2- naftamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-
diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * (E)-N-(((3S,58)-3-(2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2-etil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2-etil-butil)-2- oxo-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((3S,58) -1- (2-etil-butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58)-3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-cloro-3-flúor- benzamida * N-(((38,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-cloro-3-metil- benzamida * N-(((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-cloro-4-flúor- benzamida * N-(((3S,5S)-3- (2-amino-etil)-l1-(2-etil- butil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-cloro-4-metil- benzamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((38S,58S)-1-(2-etil- butil)-2-0ox0-3-(piperidin-1-il-metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida * N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3- (2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)etil)-2-
naftamida * N-(((3S8,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(3,5- bis (triflúor-metil)benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58)-3- (3-amino-propil)-l-(3-cloro- benzil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58) -2-0x0-1- (2-fenil-butil)-3-(3- (piperidin-1-il)propil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S) -3- (3-guanidino-propil)-2-ox0o-1- (3-ox0o-2-fenil-3-(piperidin-1-il)propil)-l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,58S)-3- (3-guanidino-propil)-2-oxo-1- (3-ox0-2-fenil-3-(fenil-amino)propil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(2-((3S,5R)-1-(2,2-difenil- etil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)etil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(2-((3S,5R) -3- (2- (di-isopropil- amino)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)etil)benzamida * N-(((3S,5S)-3- (amino-metil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * N-(((3S,58S)-3- (amino-metil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * (E)-N-(((3S,58S)-3-(amino-metil)-1-(3,5- dicloro-benzil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- cloro-fenil)acrilamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0x0-3- (piperidin-l1-il-metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(3,5-
dicloro-benzil)-2-0ox0-3- (piperidin-1-il-metil)- 1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-2-ox0-1-(2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * (E)-N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-2-o0x0-1-(2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida * 3,4-dicloro-N-(((38S,58)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0x0-3-(pirrolidin-l-il-metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((38S,58) -1- (3, 5-dicloro-benzil)-2-ox0-3- (pirrolidin-l1-il-metil)-1l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-2-oxo-1-((S)- 2-fenil-propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58S) -3- (3-amino-propil)-2-oxo-1-((R)- 2-fenil-propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58S) -3- (2- (dimetil-amino)etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0xo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(3- (piperidin-1-il)propil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor- 2-naftamida * N-(((38,58S)-3- (3-amino-propil)-1-(3,5- dietinil-benzil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-3-(2- (dietil-amino)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((38,58) -3- (2- (dietil-amino)etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -2-0x0-1-((R)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-
il)metil)benzamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-2-0ox0o-1- ((R) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-l1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((38S,58)-2-ox0-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida * N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida i * N-(((38,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2-naftamida * N-(((3S,5S)-3- (2-amino-etil)-l-(2-etil- butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida * N-(((38,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil- butil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-bromo-2-naftamida * N-(((38S,58S)-1-(2-etil-butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -1-(2-etil-butil)-2-o0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 6-bromo-N-(((3S,5S) -1- (2-etil-butil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58)-3- (2-amino-etil)-1-((3,5-dimetil- Cciclo-hexil)metil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dicloro-benzamida
* N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-((3,5-dimetil- ciclo-hexil)metil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (E)-N-(((38S,58)-3-(2-amino-etil)-1-((3,5- dimetil-ciclo-hexil)metil)-2-ox0-1,4-diazepan-5- il)metil)-3-(4-cloro-fenil)acrilamida * 6-cloro-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-2- oxo0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida * N-(((38S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-flúor-2- naftamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-oxo-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * N-(((3S,58)-1- (2,2-difenil-etil)-3-(2- (isopropil-amino)etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2,2-difenil-etil)- 3- (2- (isopropil-amino)etil)-2-oxo-1l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((3S,5S)-3- (3-amino-propil)-1-((2,6- dimetil-ciclo-hexil)metil)-2-oxo-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58S) -3- (3-amino-propil)-2-oxo-1-((S)- 2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-1-((3,5-dimetil- ciclo-hexil)metil)-2-o0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-((3,5-dimetil-
ciclo-hexil)metil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-oxo0-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida
* N-(((3S,5S)-3- (2-amino-etil)-1-(3-metil-2- fenil-butil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-2-0x0-1-((S)-2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,58S)-3- (3-amino-propil)-2-oxo-1-((R)- 2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * 3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)propanamida * N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)propanamida * N-(((28,78S) -7- (((E) -3- (4-cloro- fenil)acrilamido)metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4- diazepan-2-il)metil)picolinamida * N-(((38S,58S)-1- (R-3-metil-2-fenil-butil)-2- ox0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida * N-(((3S,5S8)-1-((S) -3-metil-2-fenil-butil)-2- ox0-3- (2- (piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida * (E)-N-(((38,58)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- isopropil-fenil)acrilamida * (E)-N-(((38S,58S)-3-(2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- isopropil-fenil)acrilamida * (E)-3-(2,4-dimetil-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * (E)-N-(((3S,5S)-3-(2-amino-etil)-1-(2,2-
difenil-etil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2,4- dimetil-fenil)acrilamida
* (E)-3-(2,4-diflúor-fenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-1i1)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * (E)-N-(((3S,58)-3-(2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(2,4- diflúor-fenil)acrilamida * N-(((28,7S8)-7-(((E) -3- (4-cloro- fenil)acrilamido)metil)-4-(2,2-difenil-etil)-3-oxo-1,4- diazepan-2-il)metil)ciclo-hexano-carboxamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S8)-1-(2,2- difenil-etil)-3-(2-morfolino-etil)-2-oxo-1, 4-diazepan-5- il)metil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-3-(2-(2,5- dimetil-lH-pirrol-l1-il)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-o0xo- 1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-3-(2-(2,5- dimetil-pirrolidin-l1-il)etil)-1-(2,2-difenil-etil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -2-0xo0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58S)-3-(2- (isopropil-amino)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * 6-cloro-N-(((38S,58S) -2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -2-oxo-1-((S)-2-fenil-
butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida
* 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -2-0oxo0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * benzil ((3S,5S)-l1-(2,2-difenil-etil)-2-ox0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil- carbamato * (E)-3-(4-bromo-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2- difenil-etil)-2-o0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida * 5-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)isoxazol-3-carboxamida * 6-cloro-N-(((3S,58S) -2-oxo-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(piperidin-l1-il-metil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(piperidin-l1-il-metil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 6-cloro-N-(((3S,58) -2-ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(3-(piperidin-l1-il-propil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -2-ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(3-(piperidin-1-il)propil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * (E)-N-(2-((38S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2- difenil-etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)propan-2-il)-3-(4- cloro-fenil)acrilamida * (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(2-((3S,58S)-1-(2,2- difenil-etil)-2-ox0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)propan-2-il)acrilamida * N-(((38,58S) -3- (2-amino-etil)-1-((R)-2-(4-
cloro-fenil)propil)-2-ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida
* N-(((3S,58S)-3-(2-amino-etil)-1l-(2-(4-cloro- fenil)propil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38,5S) -1- ((R) -2- (4-cloro-fenil)propil)- 2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58) -1- ((S) -2- (4-cloro-fenil)propil)- 2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (metil (fenil)amino)etil)-2-ox0o-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-3-(2-(dietil- amino) etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((38S,58) -3- (2-morfolino-etil)- 2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -2-0ox0-3-(2- (fenil- amino) etil)-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((38,58)-3-(2- (benzil-amino)etil)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * (N-(((38,58)-3-(2-(terc-butil-amino)etil)-2- oxo-1l-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dicloro-benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (4-metil- piperazin-1-il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((38,58) -2-0x0-1-((R) -2-fenil-pentil)-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-
naftamida * N-(((38S,5S8) -2-0x0-1-((S)-2-fenil-pentil)-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * N-(((38,58S) -1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-4- (triflúor-metil)benzamida * N-(((3S8,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-oxo0-1,4-diazepan-5-il)metil)-4-(triflúor- metil)benzamida * N-(((38,58) -1- (2, 2-difenil-etil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3- (triflúor-metil)benzamida * N-(((3S8,5S)-3- (2-amino-etil)-1-(2,2-difenil- etil)-2-0ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(triflúor- metil)benzamida * 6-cloro-N-(((3S,58) -1- (3, 5S-dicloro-benzil)-3- (2- (isopropil-amino)etil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro- benzil)-3-(2-(isopropil-amino)etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -3-(2- (isopropil- amino) etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-2-oxo-1((S)-2- fenil-butil)-1l,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida * N-(((3S,58) -3- (2- (benzil (metil)amino)etil)-2- oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dicloro-benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -2-ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperazin-l-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida
* 3,4-dicloro-N-(((38,58) -3-(2- (metil (pentil)amino)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((38S,5S) -3- (2- (di-isopropil- amino) etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (4-metil- piperidin-1-il)etil)-2-oxo0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * (S)-6-cloro-N-((2-ox0-1-(2-fenil-butil)-3- (piperidin-4-il)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * (S)-6-cloro-N-(3- (1-isopentil-piperidin-4- 31) -2-0x0-1- (2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -3- (2- (3, 5-dimetil- piperidin-1-il)etil)-2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (4-hidróxi- piperidin-1-il)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * ácido 1-(2- ((28,78S) -7- ((3, 4-dicloro- benzamido)metil)-3-oxo-4-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico * N-(((38,58S) -3- (2- (azepan-l1-1il)etil)-2-0x0-1- ((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,5S) -3- (2- ((S) -2-metil- piperidin-l1-il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((38,58) -3- (2- (terc- butil (metil)amino)etil)-2-ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro-benzamida * 6-cloro-N-((3-(1-etil-piperidin-4-il)-2-oxo-
1-((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * (3S,58S)-5-((3,4-dicloro-benzil-amino)metil)- 1-(2,2-difenil-etil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-2-ona * 6-cloro-N-(((3S,5S)-3- (2-guanidino-etil)-2- oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -3- (2- (3-metil- guanidino)etil)-2-o0xo0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-((R)-2-etil-3- metil-butil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * N-(((3S,58)-3- (2-amino-etil)-l-((S)-2-etil-3- metil-butil)-2-0ox0o-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-((R)-2-etil-3- metil-butil)-2-0ox0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -1-((S)-2-etil-3- metil-butil)-2-o0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((3S,5S)-3- (2-amino-2-metil-propil)-2-oxo- 1-((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * N-(((3S,5S) -3- (2-amino-etil)-2-oxo-1-((S)-2- fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-3-(2-(isopropil- amino)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(3,5-dicloro-
benzil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida
* 6-cloro-N-(((3S,5S) -1-(3,5-dicloro-benzil)-2- oxo-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -3- (2-metil-2-(piperidin- 1-il)propil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((3S,5S)-3- (2-amino-etil)-1-((R)-2-etil-3- metil-butil)-2-ox0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-((S)-2-etil-3- metil-butil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S)-1-((R)-2-etil-3-metil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58S)-1-((S) -2-etil-3-metil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1l1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * ácido 6-(((3S,5S)-1-(2,2-difenil-etil)-2-0x0- 3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil- carbamoil)-2-naftóico * 6-cloro-N-(((3S,5S) -3- (2- (3-isopropil- guanidino)etil)-2-oxo0-1-((S)-2-fenil-butil)-1l,4-diazepan- S-il)metil)-2-naftamida * N-(((38,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-3- metil-but-3-enil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4- dicloro-benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2-etil-3-metil- but-3-enil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((3S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-3-
metil-but-3-enil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro- 2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S)-1-((R) -2-etil-3-metil- but-3-enil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -1-((S) -2-etil-3-metil- but-3-enil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,5S)-1- (ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil- 4-carboxamida * N-(((3S,58S)-1-(ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-(1H- indol-3-il)acetamida e * N-(((3S8,5S) -1- (ciclo-hexil-metil)-3-(3- guanidino-propil)-2-o0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)quinolina-3-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: * 3,4-dicloro-N-(((38S,58) -3- (2- (4, 4-diflúor- piperidin-1-il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (3, 3-di flúor- piperidin-1-il)etil)-2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * (3S,58)-5-((3,4-dicloro-benzil-amino)metil)- 1-((S)-2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-2-ona * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -1-(2-ciclo-propil- butil)-2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5-
il)metil)benzamida * N-(((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1l-(2-ciclo- propil-butil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58) -1- (2-ciclo-propil-butil)- 2-0x0-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -3- (2- (2, 5-dioxo- pirrolidin-1-il)etil)-2-0ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -2-0ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(3-ureido-propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 3,4-dicloro-N-(((38S,58) -2-ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(1,1,1-triflúor-propan-2-il-amino)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (3, 3-dimetil- 2, 5-dioxo-pirrolidin-1-il)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil- butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((3S,58S) -3- (2- (azepan-1-il1)etil)-2-ox0o-1- ((S) -2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58S) -3- (2- (3-isopropil- ureido)etil)-2-oxo0-1-((S)-2-fenil-butil)-l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,58) -2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-3-(2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)bifenil-4- carboxamida * N-(((38,58) -2-0x0-1-((S) -2-fenil-butil)-3-(2- (piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-fenil- tiazol-4-carboxamida * 4'-cloro-N-(((3S,58S)-2-0ox0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-
il)metil)bifenil-2-carboxamida * 6-cloro-N-(((3S,58S) -3-(2- (N-isopropil- acetamido)etil)-2-0ox0-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)-2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-((isopropil- amino)metil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S)-3- (guanidino-metil)-2- oxo-l1-((S)-2-fenil-butil)-1l,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 2-(2,4-dicloro-fenil)-N-(((3S,5S)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acetamida * N-(((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2,4-dicloro- benzil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(2,4-dicloro- benzil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1 -il)etil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58) -1-(2,4-dicloro- benzil)-3-(2- (metil-sulfonamido)etil)-2-ox0-1,4-diazepan- 5-il)metil)benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,58S) -1-(2,4-dicloro- benzil)-3-(2-(4-metil-fenil-sulfonamido)etil)-2-0x0-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida * N-(((3S,5S) -3-(2- ((S) -2-amino-3-metil- butanamido)etil)-1-(2,4-dicloro-benzil)-2-ox0-1,4- diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro-benzamida * N-(((3S,58S) -3- (2-amino-etil)-1-(2,4-dicloro- benzil)-2-oxo-l1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S)-1-(2,4-dicloro-benzil)-2- ox0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5-il)metil)-
2-naftamida * N-(((38,58)-3- (2-amino-etil)-2-oxo-l -(2- (tiofen-3-il)butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58S) -2-0x0-3- (2- (piperidin-1- il)etil)-1-((R)-2-(tiofen-3-il)butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -2-0x0-3- (2- (piperidin-1- il)etil)-1-((S)-2-(tiofen-3-il)butil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * N-(((38S,58) -3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-2- metil-butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -1- (2-etil-2-metil-butil)- 2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58) -1-(2,2-difenil-etil)-3- (2-morfolino-etil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58)-3- (2-morfolino-etil)-2- oxo-l-((S)-2-fenil-butil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -1-(3, 5-dicloro-benzil)-3- (2-morfolino-etil)-2-o0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-1-(3,5-dicloro- benzil)-3-(2-morfolino-etil)-2-0xo-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(3,4-dicloro-benzil)-N-(((3S,58)-2-oxo-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acetamida * 1-(4-cloro-benzil)-3-(((3S,58S)-2-oxo-1-((S)- 2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5-
il)metil)uréia * N-(((3S,58S)-3- (2-amino-etil)-1-(2-etil-2- metil-butil)-2-0x0-1,4-diazepan-5-il)metil)-3,4-dicloro- benzamida * 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-1-(2-etil-2-metil- butil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * 6-cloro-N-(((3S,5S) -2-0x0-3- (2- (piperidin-1- il)etil)-1-(2,3,5-tricloro-benzil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58S) -3-(2- (1-metil-etil- sulfonamido)etil)-2-oxo-1-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida * butil 2-((28,78)-7T- ((6-cloro-2- naftamido)metil)-3-oxo-4-((S)-2-fenil-butil)-1,4- diazepan-2-il)etil-carbamato * (S)-6-cloro-N-((3-(1-isopropil-piperidin-4- 11) -2-0x0-1- (2-fenil-butil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida * 6-cloro-N-(((3S,58) -2-o0x0-1-((R)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * 5-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)isoxazol-3-carboxamida * 2,4-dicloro-N-(((3S,58S)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0x0-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5- il)metil)benzamida * N-(((3S,58S) -1- (3, 5-dicloro-benzil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6- metóxi-2-naftamida * 6-cloro-N-(([5-13C,4-15N] (38,58) -2-0xo0-1- ((S) -2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-
diazepan-5-il) [13C]metil)-2-naftamida * N-(((38S,5S8)-1-(3,5-dicloro-benzil)-2-0x0-3- (2- (piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-l1- metóxi-2-naftamida * (E)-N-(((3S,58S)-1-(3,5-dicloro-benzil)-2-0ox0- 3- (2- (piperidin-1-1il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- (triflúor-metóxi) fenil)acrilamida * 5-(4-cloro-fenil)-N-(((3S,5S) -2-ox0o-1-((S)-2- fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5- il)metil)isoxazol-3-carboxamida * 2,4-dicloro-N-(((3S,58S) -2-ox0-1 —-((S)-2- fenil-butil)-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-l,4- diazepan-5- il)metil)benzamida * 5,6-dicloro-2-(((3S,58S)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-0ox0-3-(2-(piperidin-l1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)isoindolina-1,3-diona * (E)-N-(((3S,58)-1-(3,5-dicloro-benzil)-2-ox0- 3- (2- (piperidin-1-il)etil)-l1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(3- flúor-4- (triflúor-metóxi) fenil)acrilamida * 6-metóxi-N-(((3S,5S)-2-0x0-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-l,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * lI-metóxi-N-(((3S,5S) -2-0oxo-1-((S)-2-fenil- butil)-3-(2-(piperidin-1-il)etil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida * (E)-3-(3-flúor-4-(triflúor-metóxi)fenil)-N- (((38,58) -2-0x0-1-((S)-2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1- il)etil)-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida e * 6-cloro-N-(([5,6,6-2H3] (38,58) -2-0x0-1 -((S)- 2-fenil-butil)-3-(2-(piperidin-1-1il)etil)-1,4-diazepan-5- il) [2H2]metil)-2-naftamida
16. Composição farmacêutica compreendendo um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que contém um segundo agente terapeuticamente ativo selecionado do grupo consistindo em retinóides, antibióticos e terapias hormonais.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de o segundo agente terapeuticamente ativo é selecionado do grupo consistindo em isotretinoína, adapaleno, tazaroteno, clindamicina, eritromicina, minociclina, tetraciclina, peróxido de benzoíla, drospirenona, norgestimato - etinil estradiol e acetato de ciproterona.
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