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BRPI0817909B1 - Métodos de obtenção e de preparação de uma composição diastereomericamente pura, compostos, e método para produzir os referidos compostos - Google Patents

Métodos de obtenção e de preparação de uma composição diastereomericamente pura, compostos, e método para produzir os referidos compostos Download PDF

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BRPI0817909B1
BRPI0817909B1 BRPI0817909-3A BRPI0817909A BRPI0817909B1 BR PI0817909 B1 BRPI0817909 B1 BR PI0817909B1 BR PI0817909 A BRPI0817909 A BR PI0817909A BR PI0817909 B1 BRPI0817909 B1 BR PI0817909B1
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BR
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alkyl
formula
cyclic
aryl
Prior art date
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BRPI0817909-3A
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English (en)
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Charles Chase
Atsushi Endo
Francis G. Fang
Jing Li
Original Assignee
Eisai R&D Management Co., Ltd
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Application filed by Eisai R&D Management Co., Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co., Ltd
Publication of BRPI0817909A2 publication Critical patent/BRPI0817909A2/pt
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Abstract

MÉTODOS DE OBTENÇÃO E DE PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO SUBSTANCIALMENTE DIASTEREOMERICAMENTE PURA, COMPOSTOS, E MÉTODO PARA PRODUZIR OS REFERIDOS COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a métodos de síntese de intermediários úteis para a síntese de análogos de halicondrina B.

Description

Pedidos Relacionados
[0001] Este Pedido reivindica Prioridade para U.S.S.N. 60/997.625, depositado em 3 de outubro de 2007, os teores completos do qual são pelo presente incorporados por referência.
Antecedentes da Invenção
[0002] A presente invenção refere-se a um método para a síntese de halicondrina B e análogos do mesmo tendo atividade farmacêutica, tal como atividade anticâncer ou antimitótica (bloqueio de mitose). B- 1939 (também conhecido como E7389 ou eribulina), um análogo de halicondrina B, foi reportado ser útil para o tratamento de câncer e outros distúrbios proliferativos incluindo melanoma, fibrosarcoma, leucemia, carcinoma de cólon, carcinoma ovariano, carcinoma de mama, osteosarcoma, carcinoma de próstata, carcinoma de pulmão, e fibroblastos transformados por ras.
[0003] Halicondrina B é um produto natural marinho estruturalmente complexo contendo múltiplos centros quirais em uma estrutura de carbono estendida. Devido à disponibilidade limitada de halicondrina B de fontes naturais, métodos para a síntese de halicondrina B têm valor para os propósitos de desenvolvimento de potencial medicinal total de análogos de halicondrina B. Um método para a síntese de análogos de halicondrina B foi publicado em 1992 (Aicher, T. D. e outro, J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164). Um método para a síntese de Análogos de halicondrina B, incluindo B-1939, foi descrito em WO 2005/118565 (EISAI COMPANY, LTD.). O método descrito em WO 2005/118565 tem diversas vantagens práticas sobre o método descritas por Aicher, incluindo, porém não limitadas à descoberta de diversos intermediários cristalinos que permitiu o controle aumentado de qualidade, reproducibilidade, e produtividade. Entretanto, estas vantagens, diversas purificações cromatográficas limitantes permaneceram particularmente com relação ao fragmento de C14-C26. Por exemplo, o fragmento de C14-C26 contém 4 centros quirais em C17, C20, C23, e C25 que requer cromatografia para controlar a qualidade deste fragmento. Mais especificamente, a instalação do centro quiral C25 não ocorre com seletividade elevada e não poderia ser praticamente realçada devido a uma falta de intermediários cristalinos tardios na síntese de C14-C26.
[0004] O que é necessário é um método mais eficiente, menos oneroso, mais prático para a síntese de análogos de halicondrina B, em particular B-1939.
Sumário
[0005] A presente invenção refere-se a um método para a síntese de análogos de halicondrina B, tal como B-1939, de ácido (- )-quínico de acordo com o processo ilustrado no esquema 1, abaixo. O método introduz diversos intermediários cristalinos e novos que melhora grandemente a qualidade estereoquímica dos compostos sintetizados e reduz a necessidade de etapas cromatográficas. Ao contrário dos métodos anteriormente descritos, o método atualmente reivindicado é substancialmente mais apropriado para a fabricação farmacêutica.
[0006] A invenção também pertence aos novos intermediários descritos aqui.
Figure img0001
[0007] WO 2005/118565 descreveu um método para fabricar análogos de halicondrina B, tal como B- 1939, que incluía rotinas sintéticas para (1) produzir o composto de fórmula Ia a partir do (-)- quínico, e para (2) produzir o B- 1939 a partir do composto AG. Ambas as rotinas sintéticas são adequadas para uso no método da presente invenção, e são incorporadas aqui por referência.
[0008] O método da presente invenção difere-se do método descrito no WO 2005/118565 no processo de síntese do composto AH a partir do composto AA. Em particular, a presente invenção descreve métodos altamente eficazes para gerar o centro quiral C25, marcado com um asterisco (*) nos compostos relevantes no esquema 1, por um processo de equilíbrio e seletivamente cristalização do isômero C25 por meio de um nitrilo alfa-metilado. No método descrito no WO 2005/118565, o composto AH é sintetizado adicionando-se um grupo metila ao composto AG, como mostrado acima. Esta reação gera o centro quiral C25. O produto daquela reação é uma mistura de diastereômeros com cada possível configuração em torno daquele centro quiral. A cromatografia pode ser usada para isolar parcialmente o composto AH a partir da mistura de diastereômeros, como descrito no WO2005/118565; entretanto, os diastereômeros restantes do composto AH resultam em impurezas indesejadas em etapas de reação subsequentes, impurezas que podem apenas ser removidas através de procedimentos de purificação adicionais.
[0009] Ao contrário dos métodos de síntese de análogos de halicondrina B anteriormente descritos, o método da presente invenção envolve a formação do centro quiral C25 em um estágio precoce na síntese do composto AH. Diversos dos intermediários metilados, incluindo o composto AD e o composto AF são cristalizáveis. Cristalizando-se um ou mais dos intermediários metilados de acordo com os métodos da presente invenção, um pode produzir uma composição que compreende o composto AH que é substancialmente diastereomericamente puro. Por exemplo, o composto AC pode ser metilado para produzir o composto AD. Quando o composto AD é produzido, o centro quiral C25 é produzidos, o mesmo centro quiral descrito com respeito ao composto AH. Quando esta reação ocorre, uma mistura diastereomérica é produzida com cada possível configuração estereomérica em torno daquele centro quiral. Embora a própria metilação ocorra com baixa estereoseletividade, surpreendentemente, o diastereômero desejado de composto AD estereoseletivamente cristaliza-se. Entretanto, o estereoisômero C25 indesejado pode ser epimerizado sob condições a partir das quais o estereoisômero C25 desejado cristaliza-se. Desse modo, a produção e qualidade do estereoisômero C25 podem ser realçadas por resolução dinâmica induzida por cristalização (CIDR).
[00010] Diversos outros intermediários produzidos na rotina sintética a partir do composto AD ao composto AH podem também ser cristalizados a partir de misturas reacionais, resultando em uma composição de pureza ainda mais elevada de composto AH do que poderia ser produzida pelos métodos anteriormente descritos. Em particular, composto AF é um composto cristalina, enquanto o composto AE não metilado correspondente requer cromatografia para purificação. O composto AF pode ser sintetizado a partir do composto AD ou ele pode se sintetizado metilando-se o composto AE. A remoção das etapas cromatográficas dos processos usados para sintetizar os análogos de halicondrina B dramaticamente aumenta a produção e reproducibilidade de produto, o mesmo tempo que diminui o custo e tempo de produção. O presente método também permite alguém resolver centros quirais difíceis de resolver em pontos consideravelmente precoces no processo, mesmo tão cedo quanto a produção de composto AH e o composto AL B- 1939 é adequadamente sintetizado a partir do composto AI usando métodos tais como aqueles descritos no WO/2005/118565.
[00011] Em uma modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um método de obtenção de uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (I). O método inclui cristalizar o composto de fórmula (I) a partir de uma mistura de diastereômeros sob condições de cristalização apropriadas, tal que uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (I) seja formada. O composto de fórmula (I) é:
Figure img0002
em que: z é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando z for uma ligação dupla, X2 seja C e Y1 seja hidrogênio; e contanto que quando z for ligação simples, X2 seja CH ou O; X1 é O, S, ou CN, contanto que quando X1 for CN ou S, X2 seja O; Y1 é um haleto, hidrogênio ou O-L2, ou ausente quando X2 for O; e L1 e L2 são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de proteção, ou L1 e L2 juntamente são um grupo de proteção, contanto que quando X1 for CN, L1 seja ausente; e sais dos mesmos. A invenção também pertence às composições de compostos de fórmula (I) que são substancialmente livres de diastereômeros, bem como compostos de fórmula (I).
[00012] Em outra modalidade, a invenção também pertence a um método de preparação de uma composição diastereomericamente pura de um composto de fórmula (Ib) de um composto de fórmula (Ia), em que o composto de fórmula (Ia) é:
Figure img0003
e o composto de fórmula (Ib) é:
Figure img0004
em que L1a e L1b são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de proteção, ou L1a e L1b juntamente são um grupo de proteção divalente, contanto que L1a de fórmulas (Ia) e (Ib) seja igual e L1b de fórmulas (Ia) e (Ib) seja igual. Quando L1a ou L1b for um grupo de proteção, ele será preferivelmente selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil éteres, aril (C1-C6) alquil éteres, silil (C1- C1O) éteres, C1-C6 alquila ésteres, C1-C6 acetais cíclicos, C2-C7 cetais cíclicos, e carbonatos cíclicos. O método inclui reagir o composto de fórmula (Ia) sob condições de alquilação para formar uma mistura que compreende o composto de fórmula (Ib) e diastereômeros do mesmo; e cristalizar o composto de fórmula (Ib) a partir da mistura, sob condições de cristalização apropriadas.
[00013] Em outra modalidade, a invenção pertence, pelo menos em parte, a um método de obtenção de uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (II). O método inclui cristalizar o composto de fórmula (II) a partir de uma mistura de diastereômeros sob segundas condições de cristalização apropriadas, tal que uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (II) seja formada. O composto de fórmula (II) é:
Figure img0005
em que: c é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando c for uma ligação dupla m seja 0 e Y3 seja 0 ou CHCo2-L3, e contanto que quando c for uma ligação simples m seja 0 ou 1 e Y3 seja CH2O-L3, CH2CO2-L3 ou CH2CH2O-L3; Y2 é C1-C7 sulfanato, O-L4 ou um haleto; L4 é hidrogênio ou um grupo de proteção; e L3 e L5 são cada qual independente hidrogênio ou um grupo de proteção, ou L3 e L5 juntamente são um grupo de proteção, ou um sal do mesmo. A invenção também pertence às composições de compostos de fórmula (II) que são substancialmente livres de diastereômeros, bem como compostos de fórmula (II).
[00014] Ainda em outra modalidade, a invenção também pertence aos compostos de fórmula (III):
Figure img0006
em que: L6 é hidrogênio ou um grupo de proteção; e sais dos mesmos.
[00015] Ainda em outra modalidade, a invenção também pertence a uma composição que compreende um composto de fórmula (IIIa):
Figure img0007
L6a, L6b, e L6c são cada qual grupos de proteção, ou um sal do mesmo, e em que a composição é substancialmente livre de diastereômeros.
[00016] Além disso, a invenção também pertence a uma composição que compreende um composto selecionado do grupo que consiste em fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (Ha), (IIb), (III) e (IIIa). A invenção também pertence a cada um dos compostos descritos aqui.
Descrição Detalhada
[00017] A presente invenção pertence, pelo menos em parte, a métodos e intermediários para a preparação e cristalização de intermediários e outros compostos úteis na síntese de halicondrina B e seus análogos.
A. Definições
[00018] A fim de que a presente invenção possa ser mais facilmente entendida, certos termos são primeiro definidos. As definições adicionais são estabelecidas por toda a descrição detalhada.
[00019] O termo "acetila" refere-se tanto aos grupos acila (por exemplo, -C(=0)-CH3) quanto carbonilas substituídas por C1-C8 alquila (por exemplo, -C-(=O)-(C1-C7)alquila)). Preferivelmente, o grupo acetila é acila.
[00020] O termo "alquila" refere-se a hidrocarbonetos saturados tendo um ou mais átomos de carbono, incluindo grupos alquila de cadeia linear (por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, etc.), grupos alquila cíclica (ou grupos "cicloalquila" ou "alicíclicos" ou "carbocíclicos") (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.), grupos alquila de cadeia ramificada (isopropila, terc-butila, sec- butila, isobutila, etc.), e grupos alquila substituída por alquila (por exemplo, grupos cicloalquila substituída por alquila e grupos alquila substituída por cicloalquila). Os termos "alquenila" e "alquinila" referem-se aos grupos alifáticos insaturados análogos às alquilas, porém que contêm pelo menos uma ligação de carbono-carbono dupla ou tripla respectivamente.
[00021] O termo "alcóxi" refere-se a grupos alquila ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados aos grupos metóxi, etóxi, isopropilóxi, propóxi, butóxi, e pentóxi. Os grupos alcóxi podem ser de cadeia linear ou ramificada. Grupos alcóxi preferíveis incluem metóxi.
[00022] O termo "grupo heterocíclico" refere-se às estruturas de anel fechado análogas aos grupos carbocíclicos em que um ou mais dos átomos de carbono no anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, enxofre, ou oxigênio. Os grupos heterocíclicos podem ser saturados ou insaturados. Adicionalmente, os grupos heterocíclicos (tais como pirrolila, piridila, isoquinolila, quinolila, purinila, e furila) podem ter caráter aromático, em cujo caso eles podem ser referidos como grupos "heteroarila" ou "heteroaromáticos". Grupos heterocíclico exemplares incluem, porém não estão limitados a pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiaozol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenila, quinolina, isoquinolina, naptridina, indol, benzofurano, purina, benzofurana, deazapurina, ou indolizina.
[00023] O termo "amina" ou "amino," refere-se à porção não substituída ou substituída da fórmula -NRaRb, em que Ra e Rb são cada qual independente hidrogênio, alquila, arila, ou heterociclila, ou Ra e Rb, considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma porção cíclica tendo de 3 a 8 átomos no anel. Desse modo, o termo amino inclui porções amino cíclico tais como grupos piperidinila ou pirrolidinila, a menos que de outro modo estabelecido.
[00024] Com respeito à conectividade, um grupo "arilalquila", por exemplo, é um grupo alquila substituída com um grupo arila (por exemplo, fenilmetila (isto é, benzila)). Uma porção "alquilarila" é um grupo arila substituída com um grupo alquila (por exemplo, p- metilfenila (isto é, p-tolila)). Desse modo, o termo imidazolil-alquila refere-se a um grupo alquila substituída com uma porção imidazolila.
[00025] O termo "sulfanato" refere-se às porções da fórmula: R- SO2-O-, em que R é C1-C4 alquila ou C6-C8 arila. Exemplos de sulfanatos incluem metanossulfanato (mesilato), trifluorometanossulfanato (triflato) p-toluenossulfanato (tosilato), e benzenossulfanato (bensilato).
[00026] Como usado na descrição e desenhos, uma ligação simples/dupla opcional é representada por uma linha sólida juntamente com uma segunda linha pontilhada, e refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos de carbono que podem ser a ligação simples ou uma ligação dupla. Por exemplo, a estrutura:
Figure img0008
pode representar butano ou buteno.
[00027] O termo "grupo de proteção" refere-se às porções que podem ser clivadas a partir do composto para produzir um grupo hidróxi, um grupo tiol, um grupo ácido carboxílico, ou outro grupo funcional que uma pessoa versada na técnica deseja proteger. Geralmente, os grupos de proteção são selecionados tal que eles resistam à clivagem durante as reações focalizadas em outras porções da molécula. Os grupos de proteção podem ser selecionados de modo que eles sejam lábeis ao ácido (por exemplo, cliváveis na presença de ácido), lábeis à base (por exemplo, cliváveis na presença de base), ou de outro modo seletivamente cliváveis. Os grupo de proteção são bem conhecidos por Aqueles versados na técnica. Exemplos de grupos de proteção adequados podem ser encontrados, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis," 3a edição, John Wiley & Sons, Inc.
[00028] Exemplos de grupos de proteção incluem, porém não estão limitados às porções C1-C12 alquilcarbonilas, C1-C6 alquilas C1-C15 alquil silila (por exemplo, porções que forma alquil silil éteres quando ligadas a um oxigênio adjacente), aril(C1-C6) alquilas, carbonatos, e C1- C6 alcóxi-(C1-C6)alquilas (por exemplo, metoximetila).
[00029] Exemplos de grupos de proteção C1-C1O alquila silila incluem, porém não estão limitados a trimetilsilila, trietilsilila, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, ou triisopropilsilila (por exemplo, trimetilsilil éter, trietilsilil éter, t-butildimetilsilil éter, t- butildifenilsilil éter, ou triisopropilsilil éter quando considerados juntos com um oxigênio adjacente). Preferivelmente, o grupo de proteção alquila silil é t- butildimetilsilil éter.
[00030] Exemplos de grupos de proteção de C1-C6 alquila incluem metila e t-butila (por exemplo, metil éteres e t-butil éteres quando considerados juntos com um oxigênio adjacente).
[00031] Exemplos de grupos de proteção de aril (C1-C6) alquila incluem 3,4- dimetoxibenzila, p-metoxibenzila, benzila, ou tritila (por exemplo, 3,4-dimetoxibenzil éter, p-metoxibenzil éter, benzil éter ou tritil éter quando considerados juntos com um oxigênio adjacente).
[00032] Compostos com dois ou mais grupos a serem protegidos (por exemplo, grupos hidróxi e/ou tiol) podem ser protegidos juntos usando um grupo de proteção que se liga a ambos dos grupos hidróxi e/ou tiol para os quais a proteção é desejada. Estes grupos de proteção são também referidos aqui como "grupos de proteção divalentes." Exemplos de grupos de proteção divalentes que protegem dois grupos hidróxi e/ou tiol incluem, porém não estão limitados a C1C6 acetais, C2-C6 cetais, e carbonatos cíclicos. Exemplos de grupos de proteção cíclicos incluem, porém não estão limitados à acetonida, benzilidina, e, preferivelmente, ciclo-hexilidina. Exemplos de grupos de proteção que protegem dois grupos hidróxi ou tiol incluem aqueles mostrados abaixo. As setas indicam onde a porção é ligada aos grupos hidróxi ou tiol no composto:
Figure img0009
[00033] O termo "sais aceitáveis" refere-se a sais dos compostos da invenção que são aceitáveis para os métodos da invenção, por exemplo, a síntese de intermediários de análogos de halicondrina B.
[00034] Os compostos da invenção que são acídicos de natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais de base. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base aceitáveis daqueles compostos da invenção que são acídicos de natureza são aquelas que formam sais de base com tais compostos. Tais sais de base incluem, porém não estão limitados àqueles derivados de tais cátions farmaceuticamente aceitáveis tais como cátions de metal de álcali (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), sais de adição de amina solúveis em água ou amônio tais como N- metilglucamina-(meglumina), e o alcanolamônio e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de base de compostos da invenção que são acídicos de natureza podem ser formados com cátions por métodos convencionais.
[00035] O termo "antissolvente" inclui solventes orgânicos em que o composto de interesse não é substancialmente solúvel neles. Exemplos de antissolventes para os compostos da presente invenção de fórmula (II) incluem solventes não polares, tais como heptano.
[00036] O termo "reagente de alquilação" refere-se a um reagente que é capaz de adicionar um grupo alquila, preferivelmente um grupo metila, aos compostos orgânicos particulares descritos aqui incluindo, porém não limitados aos compostos de fórmula (Ia). Preferivelmente, o reagente de alquilação é um haleto de C1-C4 alquila (preferivelmente MeI) ou um sulfanato.
[00037] O termo "condição de alquilação apropriada" refere-se às condições que são selecionadas de modo que uma reação de alquilação seja capaz de ser realizada. Estas condições incluem um solvente aprótico (por exemplo, tetra-hidrofurano, tolueno, ou t-butil metil éter) e uma base (por exemplo, uma amida de metal ou um alcóxido de metal). Exemplos de bases que podem ser usadas nas condições de alquilação incluem, porém não estão limitados a LDA, KHMDS, e t-butóxido de potássio.
[00038] A linguagem "condições de cristalização apropriadas" refere-se às condições que são selecionadas de modo que o diastereômero desejado de um composto particular seja cristalizado, preferivelmente um composto de fórmula (I) ou (Ib). Exemplos de sistemas de solvente que podem ser usados para realizar esta cristalização incluem, porém não estão limitados a heptano e misturas de heptano com um ou mais cossolventes, tais como, porém não limitados à metil éter de terc-butila e isopropanol. A relação de heptano para metil éter de terc-butila ou isopropanol é selecionada de modo que o diastereômero desejado seja cristalizado. A relação pode variar de cerca de 5:1 a cerca de 3:1, e é preferivelmente de cerca de 4:1. As condições apropriadas podem também incluir a adição de uma base. Exemplos de tais bases incluem C1-C6 alcóxidos (por exemplo, t-butil óxido ou isopropóxido). Alternativamente, outros sistemas de solvente podem também ser usados, tais como, combinações de um solvente prótico e um antissolvente.
[00039] A linguagem "segundas condições de cristalização apropriadas" refere-se às condições que são selecionados de modo que o diastereômero desejado de um composto particular seja cristalizado, preferivelmente um composto de fórmula (II) ou (Ha). Exemplos de segundas condições de cristalização apropriadas para a cristalização de compostos de fórmula (II) e/ou (Ha) incluem dissolver o composto em um solvente polar (por exemplo, MTBE) e opcionalmente adicionar um antissolvente para precipitar o composto.
[00040] O termo "contatar" refere-se a qualquer interação entre dois ou mais compostos que resulta em uma reação química, tal como, porém está não limitada à criação ou à clivagem de uma ou mais ligações químicas.
[00041] A linguagem "mistura de diastereômeros" refere-se às composições que compreendem dois ou mais diastereômeros.
[00042] O termo "solvente prótico" refere-se a um solvente que contêm um H+ dissociável ou um grupo capaz de formar ligações de hidrogênio (por exemplo, grupo hidroxila ou amina). Exemplos são água, metanol, etanol, ácido fórmico, fluoreto de hidrogênio e amônia. Solventes próticos preferidos incluem álcoois, tal como isopropanol.
[00043] A linguagem "composição substancialmente diastereomericamente pura" refere-se às composições cuja relação de um composto particular para o composto com a estereoquímica oposta no centro quiral indicado com um asterisco no esquema 1 é de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, pelo menos cerca de 10:1 ou mais, pelo menos cerca de 15:1 ou mais, pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou, preferivelmente, pelo menos cerca de 30:1 ou mais. A pureza diastereomérica pode ser realçada usando resoluções cinéticas múltiplas ou dinâmicas induzidas por cristalização. Ela também pode ser realçada por repetidas recristalizações.
[00044] A linguagem "substancialmente nenhuma cromatografia" refere-se aos métodos de síntese que usam 4 ou menos, 3 ou menos, 2 ou menos, 1 ou menos, ou nenhuma etapa de cromatografia. Preferivelmente, o termo refere-se aos métodos de síntese que não requerem etapas de HPLC preparativa.
[00045] Certas abreviações e acrônimos são usados aqui. As definições para estas abreviações e acrônimos estão listadas abaixo: ACNAcetonitrilo AcOHÁcido acético CIDRResolução dinâmica induzida por cristalização DBUDiazabicicloundecano DCMDiclorometano DIBALHidreto de diisobutilalumínio DMEDimetoxietano DMFDimetilformamida ESIInjeção por rotação de elétron Et3NTrietilamina EtOAcAcetato de etila EtOHEtanol FDAAdministração de alimento e fármaco HPLCCromatografia líquida de pressão elevada IPAIsopropanol iPr2NEtDiisopropiletilamina KHMDSPotássio-Hexametildisilazano KOtButerc-butóxido de potássio LDADiisopropil amida de lítio LRMSEspectrometria de massa de baixa resolução MeIIodeto de metila MeOHMetanol MsC1Cloreto de mesila (cloreto de metanossulfonila; CH3SO2C1) MTBEMetil terc-butil éter MsO-Mesilato (metanossulfanato) NaOEtEtóxido de sódio NaOMeMetóxido de sódio NBSN-bromossuccinimida NISN-iodossuccinimida RMNRessonância magnética nuclear Ph3PTrifenil fosfina TBDPSC1Cloreto de terc-butil difenil silil TBMEMetil éter de terc-butila TBSterc-butildimetil silila TBSC1Cloreto de terc-butildimetil silila TBSOTfTrifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila tBuOKTerc-butóxido de potássio TEATrietilamina TESOTfTrifluorometanossulfanato de trietilsilila TsClCloreto de tosila (cloreto de p-toluenossulfonila) TfO-Triflato (trifluorometanossulfanato) Tf2OAnidrido tríflico (CF3SO2)2O TsO-Tosilato (p-toluenossulfanato) THF Tetra-hidrofurano TsOHÁcido de p-toluenossulfônico TosMICIsocianeto de toluenossulfonilmetila TrtTritila (Trifenilmetila) B. Compostos
[00046] Em uma modalidade, a invenção pertence a um composto de fórmula (I):
Figure img0010
em que: z é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando z for uma ligação dupla, X2 seja C e Y1 seja hidrogênio; e contanto que quando z for ligação simples, X2 seja CH ou O; X1 é O, S, ou CN, contanto que quando X1 for CN ou S, X2 seja O; Y1 é um haleto, hidrogênio ou O-L2, ou ausente quando X2 for O; e L1 e L2 são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de proteção, ou L1 e L2 juntamente são um grupo de proteção, contanto que quando X1 for CN, L1 seja ausente; e sais dos mesmos. A invenção também pertence aos compostos de fórmula (I).
[00047] Em uma modalidade, L1 e/ou L2 são cada qual independente um silil éter, um C1-C8 alquil éter, um grupo acila (- C(=0)CH3), ou acetila. Preferivelmente, X1 é oxigênio. Preferivelmente, L1 e L2 podem representar o mesmo grupo de proteção ligado à molécula através tanto de O de X2 quando Y1 é O-L2 quanto de X1. Exemplos de tais grupos de proteção incluem, porém não estão limitados a C1-C6 acetais cíclicos, C2-C6 cetais cíclicos, e carbonatos cíclicos. Em uma outra modalidade, L1 e L2 são ligados a um grupo de proteção divalente simples. Exemplos de grupos de proteção divalentes incluem acetonidas, benzilidinas, e preferivelmente, ciclo- hexilidina. Em certas modalidades, quando tanto L1 quanto L2 são grupos de proteção, L1 e L2 quando considerados juntos podem formar uma anel pentano, hexano, ou pirano e se ligarem a X1 a X2 através de um único átomo de carbono. Preferivelmente, quando Y1 é O-L2; X1 é O ou S; L1 e L2 juntamente formam um grupo de proteção que é um anel C4- C7 alquila com um membro do anel ligado covalentemente ao O de O-L2 e a X1. Em uma modalidade, X2 é CH, Y1 é O-L2, e X1 é O.
[00048] Em outra modalidade, quando Y1 é um haleto, ele é fluoreto, cloreto, iodeto, ou, preferivelmente, brometo. Em outra modalidade adicional, L1 é acetila.
[00049] Em outra modalidade, quando z é uma ligação dupla, Y é hidrogênio, e X2 é C.
[00050] Em outra modalidade adicional, X1 é oxigênio e L1 é um grupo de proteção (quando considerado junto com X1) selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila éter, aril (C1-C6) alquila éter, C1C6 éster, e um silil (C1-C10) éter.
[00051] Em outra modalidade adicional, X2 é oxigênio, quando z é uma ligação simples. Em outra modalidade adicional, L1 é hidrogênio. Em outra modalidade adicional, L1 é um grupo de proteção selecionado de uma glicosida, C1-C6 alquila, C1-C6 acetila, e um C1-C6 éster.
[00052] Preferivelmente, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ib):
Figure img0011
em que L1a e L1b são hidrogênio, grupos de proteção independentemente selecionados, ou juntamente um grupo de proteção divalente. Em uma outra modalidade, L1a e L1b são cada qual grupos de proteção selecionados de C1-C6 alquil éteres, aril (C1-C6) alquil éteres, silil (C1-C10) éteres, C1-C6 alquila ésteres, C1-C6 acetais cíclicos, C2-C7 cetais cíclicos, e carbonatos cíclicos.
[00053] Em uma outra modalidade, a invenção pertence a uma composição que compreende um composto de fórmula (Ib), em que a composição substancialmente diastereomericamente pura. Em uma outra modalidade, a relação de compostos de fórmula (Ib) para os compostos com a estereoquímica oposta no centro quiral marcado com o asterisco é de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou, preferivelmente, pelo menos cerca de 30:1 ou mais.
[00054] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0012
ou um sal do mesmo.
[00055] Em outra modalidade, a invenção pertence a um composto de fórmula (II):
Figure img0013
em que: c é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando c for uma ligação dupla m seja 0 e Y seja O ou CHCO2-L3, e contanto que quando c for uma ligação simples m seja 0 ou 1 Y3 seja CH2O-L3, CH2CO2-L3 ou CH2CH2O-L3; Y2 é C1-C7 sulfanato, O-L4 ou um haleto; L4 é hidrogênio ou um grupo de proteção; e L3 e L5 são cada qual independente hidrogênio ou um grupo de proteção, ou L3 e L5 juntamente são um grupo de proteção, ou um sal do mesmo.
[00056] Exemplos de Y2 incluem haletos, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, ou preferivelmente, iodeto. Em outra modalidade, Y2 é O-L4. Exemplos de L4 incluem hidrogênio. Em outra modalidade, c é uma ligação dupla. Exemplos de Y3 quando c é uma ligação dupla incluem CHCO2-L3. Exemplos de grupos L3 incluem C1-C6 alquila, por exemplo, metila.
[00057] Em outra modalidade, c é uma ligação simples. Exemplos de Y3 quando c é uma ligação simples incluem CH2CH2-OL3. Em uma outra modalidade, L3 e L5 podem ser ligados para formar um C1-C6 acetal cíclico ou um C2-C7 cetal cíclico. Em uma outra modalidade, Y3 é CH2CO2-L3 e L3 é C1-C10 alquila, C4-C10 aril-C1-C6 alquila, ou C4-C10 arila. Em outra modalidade adicional, Y2 é um haleto, por exemplo, iodeto.
[00058] Em uma outra modalidade, a invenção pertence a uma composição que compreende um composto de fórmula (II), em que a composição é substancialmente diastereomericamente pura. Em uma outra modalidade, a relação de compostos de fórmula (II) para os compostos com a estereoquímica oposta no centro quiral marcado com o asterisco é de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou, preferivelmente, pelo menos cerca de 30:1 ou mais.
[00059] Em outra modalidade adicional, o composto de fórmula (II) é selecionado do grupo que consiste em: <<DRAW-CODE> Composto NAComposto AO
Figure img0014
Composto AFComposto AP, e
Figure img0015
Composto AQ ou um sal do mesmo.
[00060] A invenção também pertence às composições que compreendem os compostos mostrados acima substancialmente livres de diastereômeros.
[00061] Em uma outra modalidade, a invenção também pertence a um composto de fórmula (Ia):
Figure img0016
[00062] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (IIa) é substancialmente livre de diastereômeros, por exemplo, um composto com a estereoquímica oposta no carbono quiral indicado com um asterisco na fórmula acima. Em uma modalidade, a invenção pertence a uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (IIa), em que a relação de compostos de fórmula (IIa) para os compostos com a estereoquímica oposta no centro quiral marcado com o asterisco é de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou, preferivelmente, pelo menos cerca de 30:1 ou mais.
[00063] O composto de fórmula (IIa) é particularmente importante porque Enquanto ele é cristalino, o intermediário não metilado correspondente não é cristalino e requer purificação através de cromatografia. A invenção também pertence aos compostos de fórmula (Ha) em forma cristalina. Em outra modalidade, a invenção pertence a um composto de fórmula (III):
Figure img0017
em que: L6 é hidrogênio ou um grupo de proteção; ou um sal aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a invenção pertence a uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (III), em que a relação de compostos de fórmula (III) para os compostos com a estereoquímica oposta no centro quiral marcado com o asterisco é de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou, preferivelmente, pelo menos cerca de 30:1 ou mais.
[00064] Em uma outra modalidade L6 é hidrogênio ou, quando considerado junto com o oxigênio ao qual ele está ligado, um silil C1- C1O éter. Exemplos de tais silil C1-C1O éteres incluem, porém não estão limitados a trimetilsilil éter, trietilsilil éter, t-butildimetil silil éter, t- butildifenilsilil éter, ou triisopropilsilil éter.
[00065] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (III) é:
Figure img0018
Composto ARComposto AH.
[00066] A invenção também pertence uma composição que compreende os compostos mostrados acima substancialmente livres de diastereômeros.
[00067] Em outra modalidade, a invenção pertence aos compostos de fórmula (IIIa):
Figure img0019
em que L6a, L6b, e L6c são cada qual grupos de proteção, ou um sal do mesmo. Em uma outra modalidade, a invenção pertence a uma composição que compreende o composto de fórmula (IIIa) em que a composição é substancialmente livre de diastereômeros (por exemplo, compostos com a estereoquímica oposta no centro quiral indicado com um asterisco na fórmula (IIIa) acima).
[00068] A invenção também pertence, pelo menos em parte, aos compostos de fórmula (Id):
Figure img0020
(Id) em que L1a e L1b são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de proteção, ou L1a e L1b juntamente são um grupo de proteção divalente, ou um sal do mesmo. C. Métodos
[00069] Em uma modalidade, a invenção pertence a um método de obtenção de uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (I). O método inclui cristalizar o composto de fórmula (I) a partir de uma mistura de diastereômeros sob condições de cristalização apropriadas, de modo que uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (I) seja formada. A mistura de diastereômeros é preferivelmente a mistura de compostos de fórmula (I) com compostos de fórmula (Ie), em que o referido composto de fórmula (Ie) é:
Figure img0021
[00070] Em uma modalidade, a composição substancialmente diastereomericamente pura compreende uma relação de compostos de fórmula (I) para os compostos de fórmula (Ie) de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, de pelo menos cerca de 10:1 ou mais, de pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou, preferivelmente, pelo menos cerca de 30:1 ou mais. A fim de aumentar a pureza diastereomérica do composto de fórmula (I), recristalizações adicionais do composto sob condições similares apropriadas podem ser conduzidas.
[00071] As condições de cristalização apropriadas são selecionadas de modo que o diastereômero desejado seja cristalizado. Exemplos de sistemas de solvente que podem ser usados para realizar esta cristalização incluem, porém não estão limitados a heptano/metil éter de terc-butila e heptano/isopropanol. As condições apropriadas podem também incluir a adição de uma base. Exemplos de tais bases incluem C1-C6 alcóxidos (por exemplo, t-butil óxido ou isopropóxido).
[00072] Alternativamente, outros sistemas de solvente podem também ser usados, tais como, combinações de um solvente prótico (por exemplo, um álcool, por exemplo, isopropanol) e um antissolvente (por exemplo, solvente orgânico não polar, por exemplo, heptano).
[00073] Em uma outra modalidade, a invenção também pertence a um método de síntese do composto de fórmula (Ib) a partir de um composto de fórmula (Ia) contatando-se um composto de fórmula (Ia) com um reagente de alquilação sob condições de alquilação apropriadas. O composto de fórmula (Ia) é:
Figure img0022
e o composto de fórmula da fórmula (Ib) é:
Figure img0023
em que L1a e L1b são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de proteção, ou L1a e L1b juntamente são um grupo de proteção divalente, contanto que L1a de fórmulas (Ia) e (Ib) sejam iguais e L1b de fórmulas (Ia) e (Ib) sejam iguais. O método inclui reagir o composto de fórmula (Ia) sob condições de alquilação para formar uma mistura que compreende o composto de fórmula (Ib) e diastereômeros do mesmo; e cristalizar o composto de fórmula (Ib) a partir da mistura, sob condições de cristalização apropriadas.
[00074] A fim de aumentar a pureza diastereomérica do composto de fórmula (Ib), recristalizações adicionais do composto sob condições similares apropriadas podem ser conduzidas. Preferivelmente, a mistura de diastereômeros após duas ou mais cristalizações resulta em uma relação de compostos de fórmula (Ib) para os compostos cuja estereoquímica oposta em torno do centro quiral indicado com o asterisco acima na fórmula (Ib) deve ser de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, pelo menos cerca de 10:1 ou mais, pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou pelo menos cerca de 30:1 ou mais.
[00075] Ainda em outra modalidade, a invenção também pertence, pelo menos em parte, a um método de obtenção de uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (I). O método inclui contatar a mistura de diastereômeros com uma base em uma temperatura apropriada, de modo que uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (I) seja formada. Exemplos de bases que podem ser usadas no método incluem bases conhecidas na técnica, tais como bases de amida, alcóxidos de metal e KHMDS. A base pode estar presente em qualquer quantidade de modo que o diastereômero desejado seja formado. Preferivelmente, a base está presente em quantidades subestequiométricas (por exemplo, menores do que um equivalente). Em outra modalidade adicional, a temperatura apropriada é menor do que cerca de -30°C. Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ib).
[00076] Se a resolução cinética do estereocentro for desejada, o composto de fórmula (I) ou (II) poderá ser tratado com quantidades subestequiométricas de uma base forte (por exemplo, uma base de amida, por exemplo, KHMDS) em baixas temperaturas (por exemplo, menores do que cerca de -30 °C). Uma vez que a reação tiver ocorrido, os compostos de fórmula (I) ou (II) podem ser isolados de um sistema de solvente de cristalização apropriada e recristalizados. Exemplos de sistemas de solvente que podem ser usados incluem, porém não estão limitados a heptano, heptano/t-butil metil éter e heptano/isopropanol.
[00077] Alternativamente, resolução dinâmica induzida por cristalização (CIDR) pode também ser usada para realçar a pureza diastereomérica de compostos de fórmula (I) e/ou (II). Por exemplo, os compostos de fórmula (I) e/ou (II) podem ser tratados com uma base fraca, tal como um alcóxido, (por exemplo, t-butilóxido de potássio ou isopropóxido de potássio) em um sistema de solvente de cristalização apropriado. Exemplos de sistemas de solvente de cristalização apropriados incluem combinações de um solvente prótico (por exemplo, isopropanol) e um antissolvente (por exemplo, heptano) em temperaturas não criogênicas para fornecer compostos purificados de fórmula (I) ou (II).
[00078] Em outra modalidade, a invenção pertence a um método de obtenção de uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (II). O método inclui cristalizar o composto de fórmula (II) a partir de uma mistura de diastereômeros sob condições de cristalização apropriadas, tal que uma composição substancialmente diastereomericamente pura que compreende um composto de fórmula (II) seja formada. Em uma modalidade, a composição compreende uma relação de compostos de fórmula (II) para compostos de fórmula (IIb) de pelo menos cerca de 8:1 ou mais, pelo menos cerca de 10:1 ou mais, pelo menos cerca de 20:1 ou mais, ou, preferivelmente, pelo menos cerca de 30:1 ou mais. O composto de fórmula (IIb) é:
Figure img0024
[00079] A fim de aumentar a pureza diastereomérica do composto de fórmula (II), recristalizações adicionais do composto sob condições similares apropriadas podem ser conduzidas.
[00080] Em outra modalidade, a invenção também pertence a um método de síntese de um composto de fórmula (IIa) a partir de um composto de fórmula (Ib). O método inclui seletivamente cristalizar um composto de fórmula (Ib) sob condições de cristalização apropriadas; e reagir o composto de fórmula (Ib), sob condições apropriadas, de modo que um composto de fórmula (IIa) seja formado. Preferivelmente, o composto de fórmula (Ha) é formado usando substancialmente nenhuma cromatografia. O composto de fórmula (Ib) pode ser reagido sob condições apropriadas para formar um composto de fórmula (IIa), após ter sido diastereomericamente purificado usando recristalização. Além disso, as condições apropriadas podem compreender dissolver um composto cristalizado de fórmula (Ib) em um solvente antes de reagi-lo sob condições apropriadas para formar um composto de fórmula (IIa).
[00081] Condições apropriadas para a síntese de compostos de fórmula (IIa) a partir de compostos de fórmula (Ib) são descritas, por exemplo, nos esquemas 5, 6, 8, 9, e 10. Os métodos para seletivamente cristalizar um composto de fórmula (I) ou (Ib) a partir de uma mistura de diastereômeros sob condições de cristalização apropriadas foram descritos acima.
[00082] A invenção também pertence, pelo menos em parte, a um método de síntese de um composto de fórmula (IIIa) a partir de um composto de fórmula (IIa). O método inclui cristalizar um composto de fórmula (IIa) sob segundas condições de cristalização apropriadas; reagir o composto de fórmula (Ha) sob condições apropriadas de modo que um composto de fórmula (IIIa) seja formado.
[00083] Exemplos de segundas condições de cristalização apropriadas para a cristalização de compostos de fórmula (IIa) incluem dissolver o composto em um solvente polar (por exemplo, MTBE) e opcionalmente adicionar um antissolvente para precipitar o composto. Exemplos de antissolventes que podem ser usados incluem heptano. Preferivelmente, o composto de fórmula (IIa) é reagido sob condições apropriadas para formar um composto de fórmula (IIIa), após ter sido cristalizado.
[00084] Em outra modalidade, a invenção também pertence a um método de síntese de um composto de fórmula (IIIa) a partir de um composto de fórmula (Ib). O método inclui seletivamente cristalizar um composto de fórmula (Ib) sob condições de cristalização apropriadas; e reagir o composto de fórmula (Ib) sob condições apropriadas de modo que um composto de fórmula (IIIa) seja formado. Preferivelmente, o composto de fórmula (IIIa) seja formado usando substancialmente nenhuma cromatografia.
[00085] O composto de fórmula (Ib) pode ser reagido sob condições apropriadas para formar um composto de fórmula (IIIa), após ter sido diastereomericamente purificado usando recristalização. Além disso, as condições apropriadas podem compreender dissolver um composto cristalizado de fórmula (Ib) em um solvente antes de reagi-lo sob condições apropriadas para formar um composto de fórmula (IIIa).
[00086] Em outra modalidade, a invenção pertence a um método de síntese de compostos de fórmula (IV). O método inclui cristalizar um composto de fórmula (Ib) a partir de uma mistura de diastereômeros sob condições de cristalização apropriadas, como acima descrito; reagir o composto seletivamente cristalizado de fórmula (Ib) com reagentes apropriados, de modo que um composto de fórmula (IV) seja sintetizado. O composto de fórmula (IV) é:
Figure img0025
em que cada qual dentre L7a, L7b, L7c, L7d, e L7e são cada um grupo de proteção ou hidrogênio. Exemplos de L7a incluem fenila. Exemplos de L7b incluem metila. Exemplos de L7c e L7d incluem TBS. Exemplos de L7e incluem hidrogênio.
[00087] Exemplos de reagentes apropriados que podem ser usados para sintetizar os compostos de fórmula (IV) a partir de um composto de fórmula (Ib) incluem aqueles descritos nos esquemas 5, 6, 8, e 9 para formar um composto de fórmula (IIIa). Métodos que podem ser usados para converter um composto de fórmula (IIIa) em um composto de fórmula (IV) são descritos em maiores detalhes no WO/2005/118565, incorporados aqui por referência em sua totalidade.
[00088] O composto de fórmula (Ib) pode ser reagido sob condições apropriadas para formar um composto de fórmula (IV), após ter sido diastereomericamente purificado usando recristalização. Além disso, as condições apropriadas podem compreender dissolver um composto cristalizado de fórmula (Ib) em um solvente antes de reagi-lo sob condições apropriadas para formar um composto de fórmula (IV).
[00089] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (IV) é formado em mais do que cerca de 50% de produção, mais do que cerca de 60% de produção, ou mais do que cerca de 70% de produção a partir de um composto de fórmula (Ib).
[00090] Em uma outra modalidade, a invenção também pertence aos compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IV), (V), ou de outro modo descritos aqui. A invenção também pertence às composições que compreendem os compostos de qualquer uma destas fórmulas, substancialmente livres de diastereômeros. A invenção também pertence a cada um dos intermediários e processos descritos aqui.
[00091] Em uma outra modalidade, a invenção pertence às composições que compreendem os compostos descritos aqui substancialmente livres de diastereômeros, por exemplo, compostos com a estereoquímica oposta no carbono quiral indicado com o asterisco no esquema 1. A invenção também pertence aos métodos para usar estes compostos para sintetizar os compostos de fórmula (IV), B-1939, ou outros análogos de halicondrina B.
[00092] A invenção pertence, pelo menos em parte, aos métodos e intermediários para a conversão de compostos de fórmula (I) em compostos de fórmula (III). Compostos de fórmula (III) podem também ser convertidos nos compostos de fórmula (IV) e/ou halicondrina B ou análogos dos mesmos.
Figure img0026
[00093] Os compostos de fórmula (III) podem ser sintetizados pelos métodos descritos aqui. A invenção pertence, pelo menos em parte, a todos os compostos e intermediários descritos aqui e os processos de síntese dos compostos e intermediários. Conversão do composto 2-1 em um composto de fórmula (Ib)
[00094] Os compostos de fórmula (Ib) podem ser sintetizados a partir do compostos de fórmula 2-1, como mostrado no esquema 2:
Esquema 2
Figure img0027
[00095] O composto 2-1 pode ser convertido no composto (Ib). No esquema 2, L1a e L1b são grupos de proteção. Exemplos de grupos de proteção incluem, porém não estão limitados a C1-C6 alquil éteres, aril (C1-C6) alquil éteres, silil (C1-C10) éteres, C1-C6 alquila ésteres, C1-C6 acetais cíclicos, C2-C7 cetais cíclicos, e carbonatos cíclicos. Exemplos de R2 incluem hidrogênio, grupos C1-C6 alquila (por exemplo, metila, t- butila, etc.), C4-C10 arila (por exemplo, fenila), e C4-C10 aril-C1-C6 alquila (por exemplo, benzila). Exemplos de R3 e R4 incluem CH3 e OCH3' respectivamente ou R3 e R4 considerados juntos podem ser (- CH2CH2)2O.
[00096] O composto 2-1 pode ser convertido no composto 2-4 através do uso de um agente de redução apropriado. Exemplos de tais agentes de redução incluem, porém não estão limitados a hidretos e boroidretos de alumínio (por exemplo, BH3, AlH3, LIbH4, LiAlH4, NaBH4, NaAlH4, ZnBH4).
[00097] O grupo hidroxila de composto 2-4 pode ser transformado em um grupo de saída tal como, porém não está limitado a um sulfanato (por exemplo, MsO-, TsO-, TfO-) ou haleto por métodos descritos na literatura. O tratamento subsequente com uma fonte de cianeto (por exemplo, KCN ou NaCN) resulta na formação do composto 2-5.
[00098] Alternativamente, o composto 2-4 pode ser transformado no composto 2-5 por oxidação do grupo hidroxila no aldeído por métodos descritos na literatura.
[00099] A conversão do aldeído no nitrilo pode ser obtida com reagentes apropriados tais como, porém não limitados aos dimetil fosforocianidato/iodeto de samário. O composto 2-5 pode ser alquilado em um solvente apropriado, por exemplo, um solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, tolueno, TBME e subsequentemente tratado com uma base forte tal como um amida de metal ou alcóxidos de metal (por exemplo, LDA, KHMDS, ou KO1Bu) e um haleto de alquila apropriado (por exemplo, X-Me) ou sulfanato para fornecer um composto de fórmula (Ib).
[000100] Alternativamente, o composto 2-1 pode ser convertido no composto 2-7 por métodos conhecidos na técnica. Exemplos de tais métodos incluem, porém não limitados ao tratamento com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina/trimetilalumínio. O composto 2-7 pode ser convertido no composto de fórmula (Id), por tratamento com um carbono-nucleófilo apropriado. Exemplos de tais nucleófilos incluem, porém não estão limitados aos reagentes de Grignard de alquila.
[000101] Alternativamente, a oxidação do composto 2-4 no aldeído seguida pela adição de um Grignard de alquila ou outro carbono- nucleófilo fornece um álcool secundário.
[000102] A oxidação usando métodos conhecidos resulta na formação do composto de fórmula (Id). Os compostos de fórmula (Ib) podem ser sintetizados, por exemplo, pelo tratamento do composto de fórmula (Id) com TosMIC na presença de alcóxidos de metal, tais como NaOEt e KOtBu (J. Org. Chem. 42(19), 3114-3118, (1977)). Alternativamente, o composto de fórmula (Id) pode ser transformado no composto de fórmula (Ib) usando reagentes tais como, porém não limitados a dimetil fosforocianidato/iodeto de samário. Conversão de ácido (-)-quínico em um composto de fórmula (Id)
[000103] Alternativamente um composto de fórmula (Id) may também be sintetizado como mostrado no esquema 3.
Figure img0028
[000104] No esquema 3, L1a e L1b são grupos de proteção, como descrito no esquema 2. L2b e L2c são também grupos de proteção tais como, porém não limitados a acetais cíclico (X = O e/ou S), cetais cíclicos (X = O e/ou S), e carbonatos cíclicos (X=O).
[000105] A síntese de composto 3-9 de ácido (-)-quínico comercialmente disponível foi descrita previamente (WO/2005/118565). O composto 3-9 pode ser reduzido com DIBAL ou outros reagentes conhecidos na técnica, tal como boroidretos e hidretos de alumínio, para fornecer lactol 3-10. O lactol 3-10 pode ser transformado usando uma olefinação Wittig ou Julia para fornecer o composto 3-11. A desproteção seguida por migração de ligação dupla e adição Michael geram o composto (Id).
[000106] Mais especificamente, uma adição Wittig pode ser realizada usando MeC(OL2b)(OL2c)CH2CH2PPh3 (preparada in situ), em um solvente polar (por exemplo, THF, MeOH, ou DMF) em uma temperatura variando de 0 °C a 50 °C. As reações seqüenciais catalisadas por ácido (por exemplo, desproteção, migração, e adição Michael) podem ser realizadas com um ácido tal como TsOH ou HCl em um solvente polar (por exemplo, THF, ou acetona) em uma temperatura variando de 10 a 30 °C durante cerca de duas a quatro horas. Alternativamente, a migração e adição Michael podem também ser realizadas com uma base tal como NaOMe em um solvente polar (por exemplo, THF ou MeOH). Conversão do composto 4-1 em um composto de fórmula (I)
[000107] Como mostrado no esquema 4, os compostos de fórmula 41 (mistura diastereomérica) podem sofrer isomerização e cristalização para fornecer compostos de fórmula (I).
Esquema 4
Figure img0029
[000108] No esquema 4, z é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando z for uma ligação dupla, X2 seja C e Y1 seja hidrogênio; e contanto que quando z for ligação simples, X2 seja CH ou O; X1 é O, S, ou CN, contanto que quando X1 for CN ou S, X2 seja O; Y1 é um haleto, hidrogênio ou O- L2, ou ausente quando X2 for O; e L1 e L2 são independentemente selecionados de hidrogênio e um grupo de proteção, ou L1 e L2 juntamente são um grupo de proteção, contanto que quando X1 for CN, L1 seja ausente.
[000109] Diastereômeros de fórmula 4-1 podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I) por meio de tratamento com quantidades subestequiométricas de bases de amida (por exemplo, KHMDS) em baixas temperaturas (por exemplo, menores do que cerca de -30°C). Uma vez exaguados, compostos de fórmula (I) podem ser isolados e recristalizados de sistemas de solvente de cristalização adequados, tais como, porém não estão limitados aos heptano/t-butil metil éter e heptano/isopropanol.
[000110] Alternativamente a resolução dinâmica induzida por cristalização (CIDR) pode também ser usada para seletivamente cristalizar os compostos de fórmula (I). Por exemplo, diastereômeros de fórmula 4-1 podem ser tratados com uma base, tal como alcóxido, (por exemplo, t-butilóxido ou isopropóxido) em um sistema de solvente de cristalização apropriado. Exemplos de sistemas de solvente de cristalização apropriados incluem combinações de um solvente prótico (por exemplo, isopropanol) e um antissolvente (por exemplo, heptano) em temperaturas não criogênicas para fornecer compostos purificados de fórmula (I). Conversão de um composto de fórmula (Ib) no composto 5-13 Esquema 5
Figure img0030
[000111] No esquema 5, L1a e L1b são como acima descrito no esquema 2. L1d é um grupo de proteção adequado, por exemplo, C1-C6 alquila éter, aril (C1-C6) alquila éter, C1-C6 éster, ou um silil (C1-C10) éter.
[000112] Os compostos de fórmula (Ib) podem ser desprotegidos por vários métodos conhecidos na técnica, dependendo da natureza de L1a e L1b. Exemplos de reações de desproteção incluem, porém não estão limitados à hidrogenação, redução, oxidação, desproteção induzida por base, e desproteção induzida por ácido. Alguém versado na técnica seria capaz de escolher uma técnica apropriada com base nas técnicas reconhecidas na arte (veja, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc).
[000113] Uma vez que L1a e L1b foram removidos, o composto desprotegido 5-12 pode ser convertido no composto 5-13 por tratamento do composto 5-12 com brometo de 2-acetóxi-2- metilpropionila, água catalítica, em um solvente aprótico tal como acetonitrilo. O intermediário resultante pode ser tratado com uma base (por exemplo, diazabicicloundecano (DBU)) para fornecer o composto 5-13.
[000114] Alternativamente, o composto 5-12 pode ser transformado no composto 5-13 usando um processo de múltiplas etapas. O processo envolve seletivamente a ativação de um grupo hidroxila como um haleto, MsO-, TsO-, ou TfO- e a proteção do grupo hidroxila restante. Exemplos de grupos de proteção adequados para esta etapa incluem grupos L1d tais como C1-C6 alquil éteres, aril (C1-C6) alquil éteres, C1-C6 ésteres, e silil (C1-C10) éteres. O intermediário pode ser transformado no composto 5-13 usando métodos anteriormente descritos. Conversão do composto 5-13 no composto 6-16 Esquema 6
Figure img0031
[000115] No esquema 6, L1d é hidrogênio ou um grupo de proteção, C1-C6 alquila éter, aril (C1- C6) alquila éter, C1-C6 éster, ou um silil (C1- C1O) éter). L1c pode ser hidrogênio ou um grupo de proteção, tal como, porém não limitado a um glicosida, C1-C6 alquila, ou um C1-C6 éster. X2 e X3 podem ser cada qual oxigênio ou hidróxi.
[000116] A clivagem oxidativa da olefina de composto 5-13 pode ser realizada usando ozônio em um solvente adequado (por exemplo, metanol) em temperaturas abaixo de 0°C. O aduzido de ozônio pode ser preparado usando métodos de literatura para fornecer o composto 6-14, em que X2 e X3 são cada qual carbonila ou hidróxi. Alternativamente, um óxido de metal (por exemplo, tetróxido de ósmio ou permanganato de potássio e periodato de sódio) pode também ser usado para fornecer o composto 6-14, em que X2 e X3 são cada qual carbonila.
[000117] Quando X2 e X3 são cada qual carbonila, eles podem ser reduzidos para fornecer o composto 6-14, em que X2 e X3 são cada qual hidróxi. A desproteção de L1 pode ser obtida usando os métodos da literatura (por exemplo, carbonato de potássio em metanol) para fornecer o composto 6-15. O composto 6-15 pode ser tratado com NaIO4 para fornecer o composto 6-16, em que L1c é H. Alternativamente, o composto 6-16 pode compreender uma glicosida (por exemplo, L1c é grupo de proteção de C1-C3 alquila, por exemplo, metila) que pode ser adicionado usando métodos conhecidos na técnica, tais como metanol na presença de um catalisador ácido.
Figure img0032
[000118] mostrada. Exemplos de R2 incluem hidrogênio, grupos C1-C6 alquila (por exemplo, metila, t-butila, etc.), C4-C1O arila (por exemplo, fenila), e C4-C1O aril-C1-C6 alquila (por exemplo, benzila). L1a e L1b são grupos de proteção como acima descrito. Exemplos de L1c incluem hidrogênio e grupos de proteção tais como glicosidas, C1-C6 alquila e C1-C6 acetila.
[000119] O composto 2-1 pode ser transformado no composto 7-17d como descrito nos esquemas 5 e 6. O tratamento de composto 7-17d com TosMIC e isomerização/cristalização fornecem o composto 6-16, como mostrado nos esquemas 2 e 4. Conversão do composto 5-16 no composto 7-20 Esquema 8
Figure img0033
[000120] O composto 8-20 pode ser preparado a partir do 6-16 como mostrado no esquema 8. No esquema 8, L1c é hidrogênio ou um grupo de proteção como anteriormente descrito; L5 é C1-C1O alquila, C4- C10 aril-C1-C6 alquila, ou C4-C10 arila; e Y é sulfanato ou haleto.
[000121] Quando L1c não é hidrogênio, o éter é hidrolisado usando métodos de literatura para fornecer lactol (6-16, L1c = H). O lactol (616, L1c = H) é convertido no composto 8-18 por uma reação de olefinação tal como uma reação Wittig estabelecida, uma reação Wadsworth-Horner-Emmons, ou uma olefinação Julia. A olefinação Wittig pode ser realizada com um ilídeo estabilizado tal como Ph3PCHCO2L5 in polar solvente (por exemplo, THF, MeOH, ou DMF) em uma temperatura apropriada (por exemplo, -78°C a 50°C). A olefinação Wadsworth-Horner-Emmons pode ser realizada out usando um ilídeo estabilizado (por exemplo, (MeO)2POCH2CO2L5) em um solvente aprótico polar (por exemplo, THF, ou ACN) em uma temperatura apropriada (por exemplo, -78°C a 25°C) na presença de uma base adequada (por exemplo, tBuOK, NaH, ou LiCl/aminas terciárias (por exemplo, DBU, iPr2NEt, Et3N)).
[000122] As variações nestas condições são conhecidas na técnica. Por exemplo, para as variações na olefinação Wadsworth-Horner- Emmons veja Org. React. 25, 73-253, (1977) e Tetrahedron Lett. 25, 2183 (1984). Além disso, a olefinação Julia pode ser realizada em um solvente aprótico polar (por exemplo, THF, DME ou um solvente halogenado, por exemplo, CH2Cl2) na presença de alquil sulfona (por exemplo, alquil(benzotiazol-2-ilsulfonil) acetato) e base adequada (por exemplo, BuLi, LDA, KHMDS, ou DBU) em uma temperatura apropriada (por exemplo, -78°C a 25°C). As variações nestas condições serão evidentes a partir da literatura sobre a olefinação Julia (veja, Org. Biomol. Chem. 3, 1365-1368, (2005); Synlett, 26-28, (1998)).
[000123] O composto 8-19 pode ser obtido a partir do composto 8-18 por meio de hidrogenação catalítica, que pode ser realizada na presença de um catalisador de metal (por exemplo, paládio (Pd/C) ou platina (PtO2)) em um solvente polar (por exemplo, EtOAc, MeOH). Preferivelmente, a reação é realizada sob uma atmosfera de hidrogênio, com uma pressão variando de 4 kPa (0,04 bar) a 110 kPa (1,10 bar).
[000124] O grupo hidroxila de 8-19 pode ser convertido em um grupo de saída (por exemplo, MsO-, TsO-, TfO-) fornecendo 8-20, usando um anidrido de sulfonila adequada ou cloreto de sulfonila (por exemplo, MsCl, TsCl, ou Tf2O) em um solvente aprótico polar (por exemplo, THF ou um solvente halogenado (por exemplo, CH2Cl2)), na presença de uma base adequada (por exemplo, Et3N).
[000125] Opcionalmente, o grupo de saída de 8-20 pode ser convertido em um haleto. Esta reação pode ser realizada na presença de um reagente de halogenação (por exemplo, NaI, ou NaBr) em um solvente polar (por exemplo, DMF ou acetona). Alternativamente, a transformação de grupo hidroxila no haleto pode ser realizada usando
Figure img0034
[000126] No esquema 9, outro método de conversão do composto 6 15 no composto 8-20 é mostrado. No esquema 9, R9a e R9b são hidrogênio, C1-C6 alquila ou considerados juntos são um grupo carbonila; Y2 é sulfanato ou haleto; e Y3 é O, OL3, ou CHCO2-L3 em que L3 é hidrogênio ou um grupo de proteção.
[000127] Como mostrado no esquema 9, o composto 8-20 pode ser preparado a partir do composto 6-15 usando metodologia de literatura para a proteção de 1,2 diois. O tratamento da neopentil-hidroxila de composto 9-21 (usando métodos descritos no esquema 8) fornece o composto 9-22. A desproteção do composto 9-22 usando os métodos de literatura fornece um diol. O tratamento deste diol com um reagente tal como periodato de sódio fornece o aldeído 9-23 (Y3 = O). O tratamento do aldeído 9-23 como descrito no esquema 8 fornece o composto 8-20. Conversão do composto 7- 17b no 8-20
Figure img0035
[000128] Alternativamente, o composto 7-17b pode ser convertido no composto 8-20 como mostrado no esquema 10. No esquema 10, R2 inclui C1-C6 alquila tal como metila, etila, e terc-butila; R10a e R10b são hidrogênio, C1-C6 alquila ou considerados juntos são um grupo carbonila; Y é sulfanato ou haleto; e Y3 é O, OL3, ou CHCO2-L3. L3 é hidrogênio ou um grupo de proteção.
[000129] O composto 7-17b pode ser transformado no composto 10- 17f seletivamente por proteção do 1,2-diol e uma transformação de grupo funcional subsequente do grupo neopentil hidroxila em um sulfanato ou haleto. A proteção seletiva de 1,2-diol pode ser realizada com um aldeído, cetona, acetal, ou um cloreto de carboxila (por exemplo, DMP, ciclo-hexanona, MeOPhCHO, ou Ph3P) na presença de catalisador ácido. A transformação de grupo funcional do grupo neopentil hidroxila em um sulfanato ou haleto foi anteriormente descrita acima no esquema 8. Os compostos 10-17g e 10-22 podem ser preparados de maneira similar anteriormente descrito no esquema 2. A desproteção do grupo de proteção diol usando procedimentos de literatura seguidos por tratamento com periodato de sódio fornece o 10-23 (Y = O). Uma olefinação do tipo Wittig, Horner-Wadsworth- Emmons, ou Peterson é então seguida com hidrogenação para fornecer o composto 8-20. D. Exemplos químicos Exemplo 1: Síntese do composto AD a partir do composto AC Esquema 11
Figure img0036
[000130] O composto AC (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi dissolvido em THF (1.80 volume) e resfriado para - 75°C. KHMDS (solução a 0,50 M em tolueno, 6.60 volume, 1.10 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse a -65°C. Na adição completa, a agitação foi continuada a - 75°C durante 30 minutos. Uma solução de MeI (0,188 volume, 1,01 equivalente) em THF (0,50 volume) foi adicionado em uma taxa de modo que temperatura interna não excedesse a -65°C. Na adição completa, a agitação foi continuada a -75°C durante 1 hora. KHMDS (solução a 0,50 M em tolueno, 0,60 volume, 0,10 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que temperatura interna não excedesse a -70°C e a agitação foi continuada a -75°C durante mais 2,5 horas. Sob agitação vigorosa, 20 % em peso de NH4Cl aquoso (1,50 peso, 1,9 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que temperatura interna não excedesse a -55°C. Na adição completa, a mistura resultante foi deixada aquecer para -20°C. Água (1,50 volume) foi adicionada e a mistura foi também aquecida para 0°C. A mistura bifásica foi transferida para um vaso de preparação (o reator foi lavado com MTBE (0,40 volume)) e a agitação vigorosa foi continuada durante 2 minutos. A camada aquosa foi excluída e a camada orgânica foi lavada com água (2,0 volume). A camada orgânica foi concentrada e os solventes residuais e água foram azeotropicamente removidos com heptano (1,50 volume x 2) para fornecer o produto cru como um sólido amarelo (1,1 peso, dr=4,4:1). O cru (1,1 peso) foi suspenso em heptano-MTBE (4:1 volume/volume, 5,0 volume) e aquecido para 80°C. A solução resultante foi: 1) resfriada para 70°C durante 1 hora; 2) mantida a 70°C durante 0,5 hora; 3) resfriada para 65°C durante 0,5 hora (precipitação iniciada); 4) mantida a 65°C durante 0,5 hora; 5) resfriada para 60°C durante 0,5 hora; 6) mantida a 50°C durante 0,5 hora; 7) resfriada para temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 40 horas. Os cristais foram coletados por filtragem, lavados com heptano (1 volume x 2) e secados sob N2/vácuo para fornecer o composto AD como pó castanho claro (0,69 peso, 0,66 equivalentes, dr= 34:1). O líquido mãe foi concentrado para fornecer uma mistura epimérica (O composto AS) como sólido amarelo (mistura epimérica, 0,38 peso, dr composto AD: epímero =1:2.2). Exemplo 2: Purificação diastereomérica de Composto AD a partir do Composto AS. Esquema 12
Figure img0037
[000131] Cada um dos seguintes métodos foi usado na reação mostrada no esquema 12 para converter o epímero C25 indesejado no isômero C25 desejado, usando desprotonação-protonação estereosseletiva ou resolução dinâmica induzida por cristalização (CIDR).
[000132] Método 1: o composto AS (1 peso, 1 volume, dr = 1:2,2) foi dissolvido em tolueno (2,6 Volume) e resfriado para -20°C. KHMDS (solução a 0,50 M em tolueno, 3,4 volume, 0,60 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que temperatura interna não excedesse a -16°C. Na adição completa, a agitação foi continuada a - 20°C durante 15 minutos. Sob agitação vigorosa, 20 % em peso de NH4Cl aquoso (1,0 peso, 1,3 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que temperatura interna não excedesse a -15°C. Após 5 minutos, a mistura foi deixada aquecer para 0°C. A camada orgânica foi separada, lavada com água (2,0 volume) e concentrada. Os solventes residuais e água foram azeotropicamente removidos com heptano (3,0 volume x 2) para fornecer o produto cru como mistura sólido-óleo amarelo (dr= 2.6:1). O cru foi suspenso em Heptano-MTBE (5:1, volume/volume, 3,0 volume) e aquecido para 80°C. A solução clara resultante foi resfriada para temperatura ambiente (23°C) durante3 horas (precipitação iniciada a 45°C). Os cristais foram coletados por filtragem, lavados com: 1) heptano-MTBE (5:1 volume/volume, 1,0 volume); 2) heptano (1,0 volume) e secados sob N2/vácuo para fornecer o composto AD como pó branco (0,31 peso, 0,31 equivalente, 0,08 equivalente). O líquido mãe foi concentrado para fornecer o composto AS (0,69 peso, dr= 1:1).
[000133] Método 2: O composto AS (1 peso, 1 volume, dr= 1:1) foi dissolvido em heptano-MTBE (5:1 volume/volume, 2,0 volume) e KHMDS (solução a 0,50 M em tolueno, 0,40 volume, 0,07 equivalente) foi adicionado a 23°C. A agitação foi continuada durante 10 minutos e a mistura foi resfriada para 0°C. composto AD (0.0001 peso, 0.0001 equivalente) foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 30 minutos (precipitação aumentada). 20 % em peso de NH4Cl aquoso (0.20 peso, 0.26 equivalente) foi adicionado sob agitação vigorosa. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (2,0 volume) para dissolver a precipitação do composto AD. A camada orgânica foi separada, lavada com água (1,0 volume) e concentrada. Os solventes residuais e água foram azeotropicamente removidos com heptano (5 volumes x 2) para fornecer o produto cru como mistura sólido-óleo amarelo (dr= 2,3:1). O cru foi suspenso em heptano-MTBE (3:1 volume/volume, 1,5 volume) e aquecido para 80°C. A solução clara resultante foi resfriada para 20°C durante 3 horas (precipitação iniciada a 50°C). Os cristais foram coletados por filtragem, lavados com heptano-MTBE (4:1 volume/volume, 1 volume), e secados sob N2/vácuo para fornecer o composto AD como pó branco (0,22 peso, 0,22 equivalente, 0,04 equivalente).
[000134] Método 3 (CIDR): O composto AS (1 peso, 1 volume, dr= 1:5) foi dissolvido em heptano (5 volume) a 23°C. t-BuOK (solução a 1,0 M em THF, 0,29 volume, 0,10 equivalente) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 10 minutos. As precipitações foram coletadas por filtragem, lavadas com heptano (10 volume), e secadas para fornecer o composto AD como pó castanho claro (0,36 peso, 0,36 equivalente, dr= 7,3:1, filtrado dr= 3.7:1).
[000135] Método 4: O composto AS (1 peso, 1 volume, 1 equivalente, dr=1:1,7) foi dissolvido em tolueno (5,0 Volume) e resfriado para -70-75°C. KHMDS (solução a 0,5M em tolueno, 0,500 equivalente, 2,88 volume, 2,53 pesos) foi adicionado ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna abaixo de -65°C. A mistura resultante foi resfriado para -70-75°C novamente e a agitação foi continuada a -70-75°C durante 4 horas. 20 % em peso de NH4Cl (solução aquosa, 2,00 pesos) foi adicionado ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna abaixo de -60°C. Na adição completa, a mistura foi deixada aquecer para 0°C durante um período de 1,5 a 2 horas. MTBE (4,00 volume, 2,96 peso) e água (4,00 volume, 4,00 peso) foram agitados sob agitação e a mistura bifásica resultante foi deixada dividir. A camada orgânica (dr=6,5:1) foi separada, sequencialmente lavada com: 1) 20 % em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 1,0 peso); 2) água (3,00 volume); 3) água (3,00 volume) e parcialmente concentrada para ~2 volume sob vácuo. O resíduo foi submetido à permuta de solvente com heptano (6.00 volume x 2, concentração parcial para ~2 volume cada tempo, sob vácuo) e diluída com heptano-IPA (6:1 volume/volume, 3,5 Volume). A mistura foi aquecida para 60°C, resfriada para 15 a 20°C durante 4 horas, e novamente agitada a 15 a 20°C durante a noite. Os cristais foram coletados por filtragem, enxaguados com heptano-IPA (9:1 volume/volume, 2,0 volume) e secados sob N2/vácuo para fornecer o composto AD (0,4 peso, 0,4 equivalente, dr=57:1) como pó castanho claro. 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 4,40-4,44 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J= 6,5, 3,5 Hz), 4,09 (1H, dd, J= 6,5, 3,0 Hz), 3,72- 3,77 (1H, m); 3,37 (1H, dd, J= 10,0, 6,5 Hz), 2,91-2,99 (1H, m), 2,35-2,39 (1H, m), 2,07-2,12 (1H, m), 1,97-2,03 (1H, m), 1,96 (1H, dd, J= 14,0, 4,0 Hz), 1,82 (1H, d, J= 12,0 Hz), 1,58-1,70 (5H, m), 1,50-1,58 (6H, m), 1,42-1,49 (1H, m), 1,32-1,40 (2H, m), 1,29 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,11-1,20 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ 122,95, 110,58, 78,29, 76,28, 75,92, 75,81, 72,16, 68,34, 43,80, 40,51, 37,61, 34,52, 29,85, 28,92, 27,24, 25,33, 24,24, 23,84, 22,50, 18,55 LRMS (ESI) m/z encontrado 370,15 [M+Na]+ Ponto de fusão 123 °C Exemplo 3: Síntese do composto AJ a partir do composto AD Esquema 13
Figure img0038
[000136] O composto AD (1 peso, 1 volume) foi suspenso em AcOH (5.00 volume, 31 equivalente) a 20°C. HCl a 1,00 M aquoso (2,48 volume, 1,00 equivalente) foi adicionado e a agitação foi continuada a 20°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e 50 % em peso de NaOH aquoso (2 peso, 8 equivalente) foi adicionado ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo 10°C. Heptano-MTBE (2:1 volume/volume, 10,0 volume) foi adicionado e a agitação vigorosa foi continuada durante 3 minutos. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com acetonitrilo (10,0 volume x T). Todas as camadas de acetonitrilo foram combinadas, lavadas com salmoura (2,0 volume) e concentradas. Os solventes residuais foram azeotropicamente removidos com acetonitrilo (8,0 volume x 2) para fornecer o produto cru como sólido amarelo (0,62 peso, 0,080 equivalente).
[000137] O composto cru AJ (1 peso, 1 volume) foi suspenso em IPA (6,0 volume) e aquecido para 80°C. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi também resfriada para 0°C e a agitação foi continuada a 0°C durante mais uma hora. As precipitações foram coletadas por filtragem, lavadas com IPA frio (2,0 volume), e secadas para fornecer o composto AJ como um pó branco (0,72 peso, 0,72 equivalente). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,37 (1H, dd, J= 6,5, 5,0 Hz), 3,97-4,04 (1H, m), 3,88-3,89 (1H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J= 10,0, 7,0 Hz), 2,91-2,99 (1H, m), 2,56 (1H, br), 2,37-2,41 (1H, m), 2,27 (1H, br), 2,05-2,11 (1H, m), 1,96-2,00 (1H, m), 1,82 (1H, d, J=11,5 Hz), 1,75 (1H, t, J= 11,5 Hz), 1,65-1,70 (1H, m), 1,54-1,61 (2H, m), 1,47-1,53 (1H, m), 1,32 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,15-1,24 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 122,93, 77,71, 77,00 (sobreposto com sinal de clorofórmio), 73,60, 69,14, 68,45, 67,04, 43,66, 40,38, 29,88, 28,85, 28,37, 22,48, 18,53 13C RMN (125 MHz, acetona-d6) δ 122,60, 77,77, 77,04, 73,32, 69,40, 68,34, 66,55, 44,02, 40,11, 29,93, 28,74, 28,16, 22,25, 17,95 LRMS (ESI) m/z encontrado 289,95 [M+Na]+ Ponto de fusão 189°C Exemplo 4: Síntese do composto AK a partir do composto AJ Esquema 14
Figure img0039
[000138] O composto AJ (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi suspenso em acetonitrilo (5,00 volume) e resfriado para 0°C. Brometo de 2-acetóxi-2-metilpropionila (0,938 peso, 0,656 volume) foi adicionado em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse 7°C. Na adição completa, água (0,002 volume, 3 % em mol) foi adicionado e a agitação foi continuada a 0°C durante mais uma hora. A mistura reacional foi diluída com MTBE (5,0 volume). Após a temperatura interna cair para 0°C, 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (5,0 volume, 3,4 equivalente) foi cuidadosamente adicionado sob agitação vigorosa mantendo a temperatura interna abaixo de 7°C e a mistura resultante foi deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com MTBE (5,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (2,0 volume, 1,4 equivalente); 2) água (2,0 volume); 3) salmoura (2,0 volume), e concentradas para fornecer o composto cru AK como óleo marrom claro (1,47 peso, 1,04 equivalente). O produto cru foi azeotropicamente secado com tolueno (4 volume x 3) e usado para a reação seguinte sem purificação. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 5,20 (1H, br), 4,38 (1H, dd, J= 6,5, 3,5 Hz), 4,21-4,23 (1H, m), 4,04 (1H, dd, J= 10,0, 7,0 Hz), 3,79-3,83 (1H, m), 2,90-2,98 (1H, m), 2,51-2,56 (2H, m), 2,30-2,34 (1H, m), 2,11-2,15 (1H, m), 2,07 (3H, s), 1,65-1,71 (1H, m), 1,57-1,62 (3H, m), 1,49-1,55 (1H, m), 1,32 (3H, d, J= 6,5 Hz), 1,21-1,30 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 169,39, 122,79, 78,13, 75,49, 75,42, 73,76, 68,45, 44,66, 43,48, 40,11, 29,48, 28,88, 28,38, 22,40, 21,12, 18,46 LRMS (ESI) m/z encontrado 393.96 [M+Na]+ . Exemplo 5: Síntese de Composto AL de Composto AJ
Figure img0040
[000139] O composto AJ (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi suspenso em acetonitrilo (3,0 volume) e resfriado para 0°C. Brometo de 2-acetóxi-2-metilpropionila (1,02 peso, 1,30 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse 2°C. Na adição completa, uma mistura de acetonitrilo-água (água (0,0020 volume, 0,030 equivalente) e acetonitrilo (0,020 volume)) foi agitada e a agitação foi continuada a 0°C durante 2 horas. Sob agitação vigorosa, 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (5,0 volume) foi adicionado em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse 8°C (evolução de CO2). Tolueno (4,3 peso, 5,0 volume) foi adicionado e a agitação vigorosa foi continuada durante 3 minutos. A mistura foi deixada dividir e a camada orgânica foi excluída. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2,6 peso, 3,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas e sequencialmente lavadas com: 1) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (3,0 volume); 2) água (2,0 volume).
[000140] A camada orgânica foi transferida para um reator e submetida à destilação sob pressão atmosférica para remover 5 pesos de solvente. A destilação incluia aquecer a camada orgânica para 90°C para remover o acetonitrilo e em seguida aquecer a mistura para cerca de 110°C para remover o tolueno. Após resfriamento para 80°C, tolueno (2,50 peso, 3 volume) foi adicionado seguido por DBU (1,12 volume, 1,14 peso, 2,00 equivalente). A mistura foi re-aquecida para 100°C e agitada vigorosamente durante 17 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e HCl a 1,00 M aquoso (4,5 volume, 1,2 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse a 8°C. A mistura resultante foi deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com tolueno (1,73 peso, 2,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) HCl a 1,00 M aquoso (0,50 volume, 0.13 equivalente); 2) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (1,0 volume); 3) água (2,0 peso, 2,0 volume), e concentradas. O tolueno residual foi azeotropicamente removido com IPA (2,0 volume) para fornecer o produto cru como sólido amarelo. O composto cru AL foi suspenso em IPA (5,0 volume) e aquecido para 80°C. A solução resultante foi resfriada para 0°C durante 2 horas e a agitação foi continuada a 0°C durante mais 30 minutos. Os cristais foram coletados por filtragem, lavados com IPA frio (1 volume) seguido por heptano (1 volume), e secados para fornecer o composto AL como pó branco (0,64 peso, 0,59 equivalente). O líquido mãe foi concentrado e diluída com IPA-heptano (1:1 volume/volume, 1,0 volume). Uma precipitação branca foi formada, coletada por filtragem, lavada com: 1) IPA-heptano (1:1 volume/volume, 0,4 volume); 2) heptano (0,4 volume), e secada para fornecer o composto adicional AL (0,043 peso, 0,040 equivalente). Exemplo 6: Síntese do composto AL a partir do composto AK Esquema 16
Figure img0041
[000141] O composto AK (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi dissolvido em tolueno (5,0 volume). DBU (0,818 peso, 0,803 volume, 2,0 equivalente) foi adicionado a 23°C e a mistura foi aquecida para 100°C. No consumo completo do composto AK, a mistura reacional foi resfriada para 10°C e HCl a 1M (3,5 volume, 1,3 equivalente) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 5 minutos e deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com MTBE (5,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) água (2,0 volume); 2) 10 % em peso de solução de NaHCO3 (2,0 volume); 3) água (2,0 volume), e concentradas para fornecer a mistura de água e óleo marrom clara. A água residual foi azeotropicamente removida com heptano (3,0 volume x 3) para fornecer o composto cru AL como sólido amarelo (0,65 peso, 0,83 equivalente) 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 6,16 (1H, d, J= 10 Hz), 5,60-5,63 (1H, m), 5,01-5,02 (1H, m), 4,34-4,36 (1H, m), 3,80-3,85 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J= 5,0, 2,0 Hz), 2,93-3,01 (1H, m), 2,53-2,57 (1H, m), 2,07-2,12 (1H, m) 2,03 (3H, s), 1,56-1,72 (4H, m), 1,49-1,55 (1H, m), 1,32 (3H, d, J= 6,5 Hz), 1,22-1,30 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 170,10, 142,16, 122,82, 122,42, 79,43, 75,26, 74,81, 69,52, 68,48, 40,36, 29,62, 28,90, 28,77, 22,49, 21,26, 18,54 LRMS (ESI) m/z encontrado 314,04 [M+Na]+ Ponto de fusão 92°C Exemplo 7: Síntese do composto AM a partir do composto AL Esquema 17
Figure img0042
[000142] ° composto AL (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi dissolvido em Me°H-DCM (5:3 volume/volume, 8,0 volume) e resfriado para -47°C. °3 foi borbulhado na mistura mantendo uma temperatura interna abaixo de -42°C. No consumo completo do composto AL, o excesso de °3 foi purgado por borbulhamento de N2 até o teste de peróxido para a saída do reator ficar negativo. A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer para -25°C e NaBH4 (0,0753 peso, 0,580 equivalente) foi adicionado ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna abaixo de -17°C. Na adição completa, a mistura foi agitada a -20°C durante 1 hora e em seguida deixada aquecer para O°C. NaBH4 (granules, 0.0753 peso, 0,580 equivalente) foi adicionado (ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna abaixo 3°C) e a agitação foi continuada a 0°C durante uma hora. K2CO3 (0,712 peso, 1,50 equivalente) foi adicionado a 0°C e a reação foi deixada aquecer para 20°C. No consumo completo do intermediário de acetato (aproximadamente 4 horas), a mistura reacional foi resfriada para 0°C e 10 % em peso de HCl aquoso (5,1 peso, 4,1 equivalente) foi adicionado sob agitação vigorosa para ajustar o pH para 6-7.
[000143] A mistura bifásica resultante foi parcialmente concentrada (para aproximadamente 5,6 peso) por voláteis de remoção, diluída novamente com água-THF (1:1 volume/volume, 4,0 volume), e resfriada para 15°C. NaIO4 (1,47 peso, ,00 equivalente) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada a 20°C até o consumo completo de triol (aproximadamente 3 horas). A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc (6,0 volume), agitada vigorosamente durante 5 minutos, e filtrada através de uma almofada de celita (2 peso). O filtrado (F-I) foi separado e excluído e a massa filtrada foi lavada com EtOAc-EtOH (9:1 volume/volume, 4,0 volume) (filtrado: F-2). NaCl (1,0 peso) foi adicionado ao F-I e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 5 minutos e deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com F-2. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) 10 % em peso de Na2S2O3 aquoso (1,0 peso); 2) água (1,0 volume); 3) água (1,0 volume) e concentrada para fornecer um sólido branco. A água e solventes residuais foram azeotropicamente removidos com EtOAc (6,0 volume x 3) para fornecer o produto cru como sólido branco (0,84 peso, 0,96 equivalente). O cru foi suspenso em heptano- EtOAc (1:1 volume/volume, 3,5 volume) e aquecido para 80°C. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente durante 2 horas (a precipitação iniciada a -65°C). A mistura foi também resfriada para 0°C e a agitação foi continuada durante mais uma hora. Os cristais foram coletados por filtragem, lavados com heptano-EtOAc frio (1:1 volume/volume, 1,8 volume), e secados sob N2/vácuo para fornecer o composto AM como pó branco (0,58 peso, 0,67 equivalente). O líquido mãe foi concentrado, suspenso em heptano- EtOAc (4:3 volume/volume, 0,9 volume), e aquecido para 80°C. A solução clara resultante foi resfriada para 20°C durante 2 horas. A mistura foi também resfriada para 0°C e a agitação foi continuada durante mais uma hora. Os cristais foram coletados por filtragem, lavados com heptano-EtOAc frio (4:3 volume/volume, 0,50 volume) e secados sob N2/vácuo para fornecer o composto adicional AM como pó branco (0.068 peso, 0,08 equivalente). 1H RMN (para anômero maior, 500 MHz, CDCI3): δ 4,96 (1H, s), 4,17 (1H, dd, J=6,0, 3,5 Hz), 3,90 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,82-3,74 (2H, m), 3,41 (1H, dd, J= 10, 3,0 Hz), 3,01 (1H, s), 2,95-2,85 (1H, m), 2,51-2,45 (1H, m), 2,22- 2,15 (1H, m), 1,72-1,64 (1H, m), 1,63-1,48 (3H, m), 1,29 (3H, d, J=13 Hz), 1,30-1,18 (1H, m) 13C RMN (para anômero maior, 125 MHz, CDC13): δ 122,81, 92,46, 77,17, 75,70, 72,43, 71,18, 68,36, 40,28, 29,82, 28,70, 28,40, 22,42, 18,52 LRMS (ESI) m/z encontrado 307,99 [M+MeOH+Na]H Ponto de fusão 116°C Exemplo 8: Síntese do composto AN a partir do composto AM Esquema 18
Figure img0043
Composto AM
[000144] O composto AM (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi suspenso em acetonitrilo (4,0 volume) e resfriado para 10°C. LiCl (0,184 peso, 1,10 equivalente) foi adicionado seguido por N5N- diisopropiletilamina (0,825 volume, 1.20 equivalente). Após a temperatura interna cair para 10°C, trimetil fosfonoacetato (0,703 volume, 1.10 equivalente) foi adicionado em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse 13°C. Na adição completa, a reação foi agitada a 10°C durante uma hora e foi em seguida deixada aquecer para 20°C. A agitação foi continuada a 20°C até o consumo completo de composto AM. A mistura reacional foi diluída com MTBE (8,0 volume) e resfriada para 0°C. HCl a 1,00 M aquoso (5,0 Volume, 1,5 equivalente) foi adicionado sob agitação vigorosa ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de 8°C e a mistura bifásica resultante foi deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com MTBE (4,0 volume & 2,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (3,0 volume); 2) água (2,0 volume) e concentrada para fornecer o composto AN como óleo amarelo-claro (E:Z ~20:1). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 6,87 (1H, dd, J=16,0, 3,5 Hz), 6,02 (1H, dd, J= 16,0, 1,5 Hz), 4,81-4,86 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J= 9,0, 6,0 Hz), 3,86-3,91 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,46-3,52 (2H, m), 2,87-2,94 (1H, m), 2,51(1H, dd, J= 14,0, 10,0 Hz), 2,14 (1H, dd, J= 7,5, 5,5 Hz), 1,92-1,98 (1H, m), 1,75-1,83 (1H, m), 1,66-1,74 (3H, m), 1,61-1,45 (1H, m), 1,33 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,27-1,35 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 166,95, 148,24, 123,08, 120,00, 84,03, 74,31, 74,25, 67,85, 67,77, 51,85, 40,23, 35,52, 26,80, 24,18, 22,27, 18,30 LRMS (ESI) m/z encontrado 332,05 [M+Na]+ Exemplo 9: Síntese do composto AO a partir do composto NA Esquema 19
Figure img0044
[000145] Um reator foi carregado com PtO2 (0,73 % em peso de, 1,0 mol%) sob uma atmosfera de N2. Uma solução de composto AN em MeOH (10,0 volume) foi adicionada sob N2. A suspensão resultante foi resfriada para 15°C e agitada sob uma atmosfera de 104 kPa (1,04 bar) H2. Após duas horas, a reação foi aquecida para 20°C e a agitação foi continuada até o consumo completo do composto AN. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita (1 peso) e a massa filtrada foi lavada com MeOH (5,0 volume). O filtrado foi concentrado e MeOH residual foi azeotropicamente removido com DCM anidroso (3,0 volume x 2) para fornecer o composto AO como óleo de cor cinza (1,06 peso, 1,05 equivalente). O produto cru foi usado para a reação seguinte sem purificação. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,18-4,23 (1H, m), 3,82-3,91 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,53 (2H, d, J= 6,5 Hz), 2,86-2,93 (1H, m), 2,40-2,46 (1H, m), 2,31-2,38 (2H, m), 2,17 (1H, t, J= 7,0 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 1,591,84 (6H, m), 1,49 (1H, dd, J= 14,0, 5,5 Hz), 1,32 (3H, d, J= 7,5 Hz), 1,23-1,30 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 173,90, 123,10, 84,23, 74,90, 73,28, 68,31, 67,73, 51,81, 40,28, 35,99, 31,75, 30,78, 27,12, 24,03, 22,27, 18,32 LRMS (ESI) m/z encontrado 334.08 [M+Na]+ Exemplo 10: Síntese do composto AF a partir do composto AO Esquema 20
Figure img0045
[000146] O composto AO (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi dissolvido em DCM (4,50 volumes). TEA (1,16 volume, 0,84 peso, 2,60 equivalente) foi adicionado e a mistura foi resfriada para -70°C. Uma solução de Tf2O (0,702 volume, 1,30 equivalente) em DCM (1,50 volume) foi adicionada em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse a -65°C. Na adição completa, a reação foi agitada a - 73°C durante 1,5 horas, deixada aquecer para -20°C, e agitada a -20°C durante mais 30 minutos.
[000147] DMF (3,0 volume) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer para 0°C. NaI (0,674 peso, 1,40 equivalente) foi adicionado e a reação foi também aquecida para 23°C. No consumo completo do triflato (O composto AT), a mistura reacional foi diluída com heptano (8,0 volume) e resfriada para 0°C. Água (9,0 volume) foi adicionada ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna abaixo 10°C. A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 3 minutos e em seguida deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com MTBE (6,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) HCl a 1,00 M aquoso (5,00 volume, 1,56 equivalente); 2) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (2,0 volume); 3) 10 % em peso de Na2S2O3 aquoso (2,0 volume), 4) água (2,0 volume); 5) água (2,0 volume) e concentradas. O resíduo foi dissolvido em MTBE (6,0 volume) e sílica gel (1,0 peso) foi adicionada. A suspensão resultante foi agitada a 22°C durante 5 minutos e em seguida filtrada. A sílica gel no filtro foi lavado com MTBE (8,0 volume) e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru como sólido avermelhado (1,35 peso, 1,00 equivalente).
[000148] O composto AF (1.35 peso, 1.00 equivalente) foi suspenso em MTBE (1.4 volume) e aquecido para 45°C. Heptano (2.8 volume) foi adicionado ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura interna entre 40°C e 45°C. A solução clara resultante foi resfriada para 22°C durante 1 hora e em seguida agitada a 22°C durante 2 horas. A mistura foi resfriada para 0°C e a agitação foi continuada durante mais 2 horas. As precipitações foram coletadas por filtragem, lavadas com heptano-MTBE pré-resfriado (0°C) (1:3 volume/volume, 2,8 volume) e secadas sob N2/vácuo durante uma hora para fornecer o composto AF como pó castanho claro (0,98 peso, 0,72 equivalente). O líquido mãe foi concentrado e redissolvido em MTBE (0,33 volume). Heptano (0,33 volume) foi adicionado e a solução clara resultante foi resfriada para 0°C. Uma quantidade muito pequena de cristal do composto AF (a partir da 1a colheita) foi adicionada para semeadura e a agitação foi continuada a 0°C durante 15 horas. As precipitações foram coletadas por filtragem, lavadas com heptano-MTBE pré-resfriado (0°C) (1:2 volume/volume, 0,33 volume), e secadas sob N2/vácuo durante 1 hora para fornecer o composto adicional AF como pó castanho claro (0,046 peso, 0,034 equivalente). Composto AT 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,46 (1H, d, J= 10,5 Hz), 4,38 (1H, d, J= 10,5 Hz), 4,21-4,26 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J= 8,5, 6,0 Hz), 3,81-3,86 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,93-3,00 (1H, m), 2,41-2,50 (2H, m), 2,33-2,39 (1H, m), 1,91-1,97 (1H, m), 1,64-1,92 (6H, m), 1,45 (1H, dd, J= 14,5, 5,5 Hz), 1,25-1,35 (1H, m), 1,32 (3H, d, J= 7,0 Hz) 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 173,62, 122,86, 117,51, 81,84, 78,54, 74,57, 73,08, 68,63, 51,94, 40,16, 35,28, 31,77, 30,64, 27,13, 23,95, 22,33, 18,42 LRMS (ESI) m/z encontrado 446,12 [M+Na]+ Composto AF 1H RMN (500 MHz, CDC13): δ 4,21-4,26 (1H, m), 3,78-3,83 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,44 (1H, d, J= 10,0 Hz), 3,37 (1H, d, J= 10,0 Hz), 2,993,03 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J= 9,0, 8,5 Hz), 2,42-2,47 (1H, m), 2,322,38 (1H, m), 1,80-1,89 (3H, m), 1,63-1,75 (5H, m), 1,33 (3H, d, J= 7,5 Hz), 1,24- 1,30 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 173,74, 122,89, 81,75, 76,07, 75,10, 68,24, 51,86, 40,52, 39,00, 31,78, 30,75, 27,09, 24,36, 22,53, 18,72, 18,51 LRMS (ESI) m/z encontrado 444,02 [M+Na]' Ponto de fusão 69,5°C. Exemplo 11: síntese de composto AP a partir do composto AF Esquema 21
Figure img0046
[000149] O composto AF (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi dissolvido em tolueno (5,0 volume) e resfriado para 10°C. LIbH4 (solução a 2,0 M em THF, 2,4 volume, 2,0 equivalente) foi adicionado e a agitação foi continuada a 20°C durante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e lentamente vertida em uma mistura pré-resfriada (0°C) de EtOAc (6 volume) e HCl a 1,0 M aquoso (6,0 volume, 2,5 equivalente) sob agitação vigorosa. O reator foi enxaguado com EtOAc (2 volume) e a lavagem resultante foi combinada com a mistura bifásica. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (5,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (2 volume); 2) água (2 volume) e concentrada. A água residual foi azeotropicamente removida com tolueno (5 volumes x 2) para fornecer o composto AP (0,93 peso, 0,89 equivalente). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,24-4,30 (1H, m), 3,86 (1H, dd, J= 8,5, 6,0 Hz), 3,78-3,83 (1H, m), 3,62-3,68 (2H, m), 3,44 (1H, d, J= 10,5 Hz), 3,38 (1H, d, J= 10,5 Hz), 2,99-3,04 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J= 14,0, 8,5 Hz), 2,06 (1H, t, J= 6,0 Hz), 1,86-1,92 (1H, m), 1,59-1,78 (9H, m), 1,33 (3H, d, J= 7,0 Hz), 1,24-1,31 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 122,94, 82,70, 76,27, 76,25, 68,42, 62,77, 40,50, 39,08, 33,72, 29,67, 27,25, 24,59, 22,55, 19,08, 18,51 LRMS (ESI) m/z encontrado 416.02 [M+Na]+ Exemplo 12: Síntese do composto AU a partir do composto AP Esquema 22
Figure img0047
[000150] Um reator inerte foi carregado com pó de Zn (2,5 peso, 15 equivalente) a 23°C. MeOH (5,0 volume) foi adicionado seguido por AcOH (2,0 volume, 14 equivalentes). A suspensão resultante foi agitada a 23°C durante 20 minutos e em seguida resfriada para 0°C. Uma solução de composto AP (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) em MeOH (5,0 volume) foi adicionada e a agitação vigorosa foi continuada a 0°C durante 3 horas e a 23°C durante 1,5 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (20 volume). O excesso de pó de Zn foi removido por filtragem e enxaguado com EtOAc (10 volume). O filtrado foi lavado com HCl a 1,00 M aquoso (10 volume). A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (20 volume); 2) 10 % em peso de Na2S2O3 aquoso (8 volume); 3) salmoura (8 volume), e concentradas para fornecer o produto cru como óleo amarelo-claro. O cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida (Biotage, heptano-EtOAc 3:7^2:8^0:10) para fornecer o composto AU (0,62 peso, 0,90 equivalente) como óleo amarelo-claro. 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 5,01 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,41 (1H, br), 4,08-4,12 (1H, m), 3,93 (1H, br), 3,60-3,68 (2H, m), 3,12 (1H, br), 2,973,05 (1H, m), 2,69-2,73 (1H, m), 2,45 (1H, br), 2,29-2,33 (1H, m), 1,531,80 (10H, m), 1,33 (3H, d, J= 7,5 Hz) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 150,95, 123,29, 105,49, 79,66, 77,69, 68,79, 62,84, 41,83, 39,03, 34,33, 32,11, 30,89, 29,80, 22,93, 18,61 LRMS (ESI) m/z encontrado 289.96 [M+Na]+ Exemplo 13: Síntese do composto AR a partir do composto AU Esquema 23
Figure img0048
[000151] O composto AU (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi dissolvido em MeOH (2,0 volume). A mistura foi resfriada para 0°C e HCl (solução a 6 M em IPA, 2,0 volume, 13 equivalentes) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer para 23°C e a agitação foi continuada até o consumo completo de composto AU (aproximadamente 20 horas). A mistura reacional foi diluída com tolueno (8,0 volume) e água (4,0 volume) e a mistura bifásica resultante foi aquecida a 60°C durante 3 horas. Após resfriamento, a camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (8,0 volume). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) 10 % em peso de NaHCO3 aquoso (2,0 volume); 2) salmoura (2,0 volume); 3) água (2,0 volume), e concentradas para fornecer o composto cru AR (0,93 peso, 0,93 equivalente) como óleo amarelo-claro. O produto cru foi azeotropicamente secado com tolueno (8 volume x 2) e usado para a reação seguinte sem purificação. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 4,98-4,99 (1H, m), 4,84-4,85 (1H, m), 4,49-4,54 (1H, m), 4,39 (1H, d, J=10,5 Hz), 4,00-4,05 (1H, m), 3,593,68 (2H, m), 2,63-2,72 (2H, m), 2,56-2,62 (1H, m), 2,25-2,30 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 1,97-2,02 (1H, m), 1,52-1,82 (7H, m), 1,26 (3H, d, J= 7,5 Hz), 1,24-1,34 (1H, m) 13C RMN (125 MHz, CDC13) δ 180,34, 151,14, 105,39, 79,71, 78,84, 77,54, 62,72, 39,02, 35,69, 34,15, 32,19, 32,16, 31,50, 29,64, 16,02 LRMS (ESI) m/z encontrado 290,99 [M+Na]+ Exemplo 14: Síntese do composto AR a partir do composto AH Esquema 24
Figure img0049
[000152] O composto AR (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) foi dissolvido em DMF (2,0 volumes) e imidazol (0,330 peso, 1,30 equivalente) foi adicionado a 23°C (endotérmico). Na dissolução completa de imidazol, a mistura foi resfriada para 10°C e terc- butilclorodifenilsilano (TBDPSCl, 0,969 volume, 1,02 peso, 1,00 equivalente) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 10°C durante 1 hora, deixada aquecer para 23°C, e agitada até o consumo completo de composto AR (aproximadamente 3 horas). A mistura reacional foi diluída com Heptano- MTBE 1:1 (8,0 volume) e resfriada para 10°C. Água (8,0 volume) foi adicionada sob agitação vigorosa e a mistura resultante foi deixada dividir. A camada aquosa foi excluída. A camada orgânica foi também lavada com água (1,0 volume) e concentrada. Água e solventes residuais foram azeotropicamente removidos com tolueno (8,0 volume x 2) para fornecer o composto AH como óleo incolor (1,98 peso, 100%). O produto cru foi usado para a reação seguinte sem purificação. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,65-7,67 (4H, m), 7,36-7,44 (6H, m), 4,99 (1H, dd, J= 4,0, 2,5 Hz), 4,84 (1H, dd, J= 4,0, 2,5 Hz), 4,50-4,55 (1H, m), 4,35 (1H, d, J= 9,0 Hz), 3,97-4,02 (1H, m), 3,66-3,70 (2H, m), 2,66-2,71 (1H, m), 2,61-2,66 (1H, m), 2,22-2,27 (1H, m), 2,08-2,14 (1H, m), 1,97-2,03 (1H, m), 1,50-1,81 (8H, m), 1,28 (3H, d, J= 7,5 Hz), 1,04 (9H, s) 13C RMN (125 MHz, CDC13): δ 180,18, 151,68, 135,79 (4C), 134,21 (2C), 129,84 (2C), 127,89 (4C), 105,27, 79,58, 78,83, 77,38, 64,02, 39,08, 35,78, 34,20, 32,29, 31,76, 31,60, 29,31, 27,16 (3C), 19,48, 16,15 LRMS (ESI) m/z encontrado 529.26 [M+Na]+ Exemplo 15: Síntese do composto AV a partir do composto AH Esquema 25
Figure img0050
[000153] Um reator inerte foi carregado com cloridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina (0,298 peso, 1,55 equivalentes). DCM (2,0 volume) foi adicionado e a suspensão resultante foi resfriada para - 5°C. Trimetilalumínio (solução a 2,0 M em tolueno, 1,48 volume, 1,50 equivalente) foi lentamente adicionado em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse a 3°C. Na adição completa, a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Uma solução de composto AH (1 peso, 1 volume, 1 equivalente) em DCM (3,0 volume) foi adicionada em uma taxa de modo que a temperatura interna não excedesse a 5°C e a agitação foi continuada a 0°C até o consumo completo de composto AH. Outro reator foi carregado com 20 % em peso de sal Rochelle (10 pesos) e MTBE (10 volumes), e resfriado para 0°C. A mistura reacional foi transferida na mistura bifásica pré- resfriada ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo 5°C. A mistura resultante foi vigorosamente agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com MTBE (10 volumes). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) 20 % em peso de solução de sal Rochelle (5 pesos); 2) água (3 volumes); 3) salmoura (2 volumes), e concentradas para fornecer o produto cru como óleo amarelo-claro. O produto cru foi azeotropicamente secado com tolueno (5 volumes x 2) e usado para a reação seguinte sem purificação.
[000154] A hidroxiamida crua foi dissolvida em DMF (2,0 volume) e resfriada para 10°C. Imidazol (0,161 peso, 1,20 equivalente) foi adicionado seguido por TBSCl (0,297 peso, 1,00 equivalente). A reação foi agitada a 15°C durante 2 horas, deixada aquecer para 23°C, e agitada até o consumo completo do intermediário de hidroxiamida. A mistura reacional foi diluída com heptano-MTBE 1:1 (10 volumes) e resfriada para 0°C. Água (8 volume) foi adicionada e a mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada e deixada dividir. A camada orgânica foi excluída e a camada aquosa foi extraída com heptano- MTBE (1:1 volume/volume, 8,0 volumes). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, sequencialmente lavadas com: 1) água (3,0 volumes); 2) salmoura (3,0 volumes), e concentradas para fornecer o composto cru AV (1,35 peso, 0,99 equivalente) como um óleo amarelo-claro.
EQUIVALENTES
[000155] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que um experimento de rotina, numerosos equivalentes para os procedimentos específicos descritos aqui. Tais equivalentes são considerados estar no escopo presente invenção e são abrangidos pelas seguintes reivindicações. Os teores de todas as referências, patentes, e pedidos de patente citados por todo este pedido são pelo presente incorporados por referência. Os componentes, processos, e métodos apropriados daquelas patentes, pedidos e outros documentos podem ser selecionados para a presente invenção e modalidades da mesma.

Claims (62)

1. Método de obtenção de uma composição diastereomericamente pura de um composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende: cristalizar o referido composto de fórmula (I) a partir de uma mistura de diastereômeros para obter uma composição na qual a proporção do referido composto de fórmula (I) para o composto com a estereoquímica oposta no centro quiral indicado com um asterisco é de pelo menos 8:1, em que o referido composto de fórmula (I) é:
Figure img0051
em que: z é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando z for uma ligação dupla, X2 seja C e Y1 seja hidrogênio; e contanto que quando z for ligação simples, X2 seja CH ou O; X1 é O, S, ou CN, contanto que quando X1 for CN ou S, X2 seja O; Y1 é um haleto, hidrogênio ou O-L2, ou ausente quando X2 é O; L1 e L2 são, independentemente, hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila, C1-C6 alquil éster, benzoila, e t-butildifenilsilil, ou L1 e L2, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico, carbonato cíclico, benzilideno, ou pirano, contanto que quando X1 for CN, L1 esteja ausente; ou um sal dos mesmos.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de L1 e L2 é um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila , C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila, e C1-C6 alquil éster; ou L1 e L2, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico, ou carbonato cíclico.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L1 e L2 é um grupo selecionado dentre C1-C6 alquil silila , C1-C6 alquila, benzoíla e C1-C8 alquil carbonila.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L1 e L2 é um grupo selecionado dentre metóximetila, trimetilsilila, trietilsilila, t-butildimetilsilila, t- butildifenilsilila, triisopropilsilila, metila, t-butila, 3,4-dimetóxibenzila, p- metóxibenzila, benzila, e tritila, ou L1 e L2, juntos, são cicloheptilidina.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L1 e L2 é C1 alquil carbonila, ou L1 e L2, juntos, são acetonida, benzilideno, pirano, cyclohexilideno, ou ciclopentilideno.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y1 é O-L2; X1 é O ou S; e L1 e L2, juntos, formam um um anel C4-C7 alquila com um membro do anel covalentemente ligado tanto ao O de Y1 quanto ao de X1.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida proporção é de pelo menos 20:1.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (I) é de fórmula (Ib):
Figure img0052
em que L1a e L1b são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C6 alquila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, C1C10 alquil silila e C1-C6 alquil éster, ou L1a e L1b, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico ou carbonato cíclico.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que L1a e L1b são, independentemente, C1-C6 alquila, C6C10 aril (C1-C6) alquila, C1-C10 alquil silila , ou C1-C6 alquil éster, ou L1a e L1b, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico, ou carbonato cíclico.
10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o L1a e L1b, juntos, são ciclohexilidina.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (I) é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0053
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o heptano está presente como um antissolvente.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que um cossolvente selecionado do grupo que consiste em metil éter de terc-butila e isopropanol está também presente.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma base é adicionada.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a referida base é terc-butóxido de potássio.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende uma proporção de composto de fórmula (I) para composto de fórmula (Ie) de pelo menos 30:1, em que o referido composto de fórmula (Ie) é:
Figure img0054
17. Método de preparação de uma composição diastereomericamente pura de um composto de fórmula (Ib) a partir de um composto de fórmula (Ia), em que o composto de fórmula (Ia) é:
Figure img0055
e o composto de fórmula (Ib) é:
Figure img0056
em que L1a e L1b são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, C1-C10 alquil silila e C1-C6 alquil éster; ou L1a e L1b, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico ou carbonato cíclico, contanto que L1a de fórmulas (Ia) e (Ib) sejam iguais e Llb de fórmulas (Ia) e (Ib) sejam iguais, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende: reagir o composto de fórmula (Ia) sob condições de alquilação para formar uma mistura que compreende o composto de fórmula (Ib) e diastereômeros do mesmo; e cristalizar o composto de fórmula (Ib) a partir da mistura para obter uma composição na qual a proporção do referido composto de fórmula (Ib) para o composto com a estereoquímica oposta no centro quiral indicado com um asterisco é de pelo menos 8:1.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que as referidas condições de alquilação compreendem um solvente aprótico, uma base, e um haleto de C1 alquila ou metil sulfonato.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o referido solvente aprótico é tetrahidrofurano, tolueno, ou t-butil metil éter.
20. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a cristalização compreende a adição de uma base.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a referida base é diisopropil amida de lítio, potássio-hexametildisilazano, ou t-butóxido de potássio.
22. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a referida proporção é de pelo menos 20:1.
23. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que L1a e L1b são, cada um, selecionados de C1-C6 alquila, C6-C10 aril (C1-C6) alquila, C1-C10 alquil silila , e C1-C6 alquil éster; ou L1a e L1b, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico, ou carbonato cíclico.
24. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que L1a e L1b, juntos, são ciclohexilidina.
25. Método de obtenção de uma composição diastereomericamente pura de um composto de fórmula (II), caracterizado pelo fato de que compreende: cristalizar o referido composto de fórmula (II) a partir de uma mistura de diastereômeros para obter uma composição na qual a proporção do referido composto de fórmula (II) para o composto com a estereoquímica oposta no centro quiral indicado com um asterisco é de pelo menos 8:1, em que o referido composto da fórmula (II) é:
Figure img0057
em que: c é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando c for uma ligação dupla m seja 0 e Y3 seja O ou CHCO2-L3, e contanto que quando c for uma ligação simples, m seja 0 ou 1, Y3 seja CH2O- L3, CH2CO2-L3 ou CH2CH2O-L3; Y2 é R-SO2-O-, em que R é C1-C4 alquila ou C6 arila; O-L4 ou um haleto; L4 é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila e t-butildifenilsilil; e L3 é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C10 alquila, C6-C10 arila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila e t- butildifenilsilil; e L5 é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C1-C6 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila e t-butildifenilsilil; ou L3 e L5 juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico, benzilideno, cicloheptilidina ou carbonato cíclico; ou um sal do mesmo.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L3 e L5 é um grupo selecionado de C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 aril (C1-C6) alquila, carbonato, e C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila; ou L3 e L5, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C6 cetal cíclico, ou carbonato cíclico.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que L4 é um grupo selecionado de C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 aril (C1-C6) alquila, carbonato, e C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila.
28. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que L3, L4, ou L5 é um grupo selecionado de metóximetila, trimetilsilila, trietilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, triisopropilsilila, metila, t-butila, 3,4-dimetóxibenzila, p-metóxibenzila, benzila, e tritila; ou L3 e L5, juntos, são acetonida, benzilideno, ciclopentilideno, ciclohexilidina ou cicloheptilidina.
29. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Y3 é CH2CO2-L3, e L3 é C1-C10 alquila, C6-C10 arila-C1-C6 alquila, ou C6-C10 arila.
30. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que L3 é metila.
31. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que L3 e L5, juntos são um C1-C6 acetal cíclico ou um C3-C7 cetal cíclico.
32. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a cristalização compreende dissolver o composto de fórmula (II) em um solvente polar.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido solvente polar é terc-butil metil éter.
34. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que também compreende adicionar um antissolvente.
35. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a referida proporção é de pelo menos 20:1.
36. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a referida composição compreende uma proporção de composto de fórmula (II) para composto de fórmula (IIb) de pelo menos 30:1 ou mais, em que o referido composto de fórmula (IIb) é:
Figure img0058
37. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (II) é:
Figure img0059
38. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
Figure img0060
z é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando z for uma ligação dupla, X2 seja C e Y1 seja hidrogênio; e contanto que quando z for ligação simples, X2 é CH ou O; X1 é O, S, ou CN, contanto que quando X1 for CN ou S, X2 seja O; Y1 é um haleto, hidrogênio ou O-L2, ou ausente quando X2 for O; e L1 e L2 são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila, C1-C6 alquil éster, benzoila, e t-butildifenilsilil; ou L1 e L2, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico, carbonato cíclico, benzilideno, ou pirano, contanto que quando X1 for CN, L1 esteja ausente; ou um sal dos mesmos.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L1 e L2 é um grupo selecionado de C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 aril (C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila e éster de C1-C6 alquila; ou L1 e L2, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C6 cetal cíclico, ou carbonato cíclico.
40. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que L1 e L2 é um grupo selecionado de metóximetila, trimetilsilila, trietilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, triisopropilsilila, metila, t-butila, 3,4-dimetóxibenzila, p-metóxibenzila, benzila, e tritila; ou L1 e L2, juntos, são cicloheptilidina.
41. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L1 e L2 é C1 alquil carbonila, ou L1 e L2, juntos, são acetonida, benzilideno, pirano, ciclohexilidina ou cicloheptilidina.
42. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L1 e L2 é C1-C10 alquil silila, C1-C6 alquila, ou C1-C8 alquil carbonila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que Y1 é O-L2; X1 é O ou S; e L1 e L2 juntamente formam um anel C4-C7 alquila com um membro do anel covalentemente ligado tanto ao O de Y1 quanto ao de X1.
44. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o referido composto é:
Figure img0061
Composto AD.
45. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado do
Figure img0062
Composto AJComposto AK
Figure img0063
Composto AL eComposto AM.
46. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (I) é de fórmula (Ib):
Figure img0064
em que L1a e L1B e são independentemente hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C6 alquila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, C1-C10 alquil silila e C1-C6 alquil éster; ou L1a e L1B, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico ou carbonato cíclico.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que L1a e L1B são, cada um, selecionados de C1-C6 alquila, C6-C10 aril (C1-C6) alquila, C1-C10 alquil silila e éster de C1-C6 alquila; ou L1a e L1b, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C6 cetal cíclico, ou carbonato cíclico.
48. Composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que L1a e L1b, juntos, são ciclohexilidina.
49. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II):
Figure img0065
c é uma ligação simples ou dupla, contanto que quando c for uma ligação dupla, m seja 0, e Y seja O ou CHCO2-L3, e contanto que, quando c for uma ligação simples, m seja 0 ou 1, e Y3 seja CH2O- L3, CH2CO2-L3 ou CH2CH2O-L3; Y2 é R-SO2-O-, em que R é C1-C4 alquila ou C6 arila, O-L4 ou um haleto; L4 é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila e t-butildifenilsilil; e L3 é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C10 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila e t-butildifenilsilil; L5 é hidrogênio ou um grupo selecionado dentre C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C1-C6 arila-(C1-C6) alquila, carbonato, C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila e t-butildifenilsilil; ou L3 e L5 juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C7 cetal cíclico, carbonato cíclico ou benzilideno; ou um sal do mesmo.
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dentre L3 e L5 é C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 aril (C1-C6) alquila, carbonato, ou C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila; ou L3 e L5, juntos, são C1-C6 acetal cíclico, C3-C6 cetal cíclico, ou carbonato cíclico.
51. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que L4 é C1-C12 alquilcarbonila, C1-C6 alquila, C1-C15 alquil silila, C6-C10 aril (C1-C6) alquila, carbonato, e C1-C6 alcóxi-(C1-C6) alquila.
52. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que L3, L4, ou L5 é um grupo selecionado de metóximetila, trimetilsilila, trietilsilila, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila, triisopropilsilila, metila, t-butila, 3,4-dimetóxibenzila, p-metóxibenzila, benzila, e tritila, ou L3 e L5, juntos, são acetonida, benzilideno, ciclopentilidano, ciclohexilidina, ou cicloheptilidina.
53. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que Y3 é CH2CO2-L3 e L3 é C1-C10 alquila, C6-C10 arila- C1-C6 alquila, ou C6-C10 arila.
54. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que L3 é metila.
55. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que L3 e L5, juntos, são um C1-C6 acetal cíclico ou um C3-C7 cetal cíclico.
56. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que Y2 é um haleto.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o referido haleto é iodeto.
58. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0066
Composto ANComposto AO
Figure img0067
Composto AFComposto AP
Figure img0068
59. Método para produzir o composto B-1939
Figure img0069
caracterizado pelo fato de que compreende: converter o composto AF
Figure img0070
Composto AF no composto AH
Figure img0071
Composto AH converter o composto AH no composto AI
Figure img0072
converter o composto AI no composto B-1939.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que: (a) o composto AF é produzido a partir do composto AD:
Figure img0073
(b) o composto AF é produzido por um método, como definido na reivindicação 25.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o referido composto AD é produzido por um método como definido na reivindicação 1.
62. Composto, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0074
Composto AF.
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