BRPI0817396B1 - Composição farmacêutica para tratar deficiência de vitamina B¹² - Google Patents
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Abstract
composição farmacêutica para tratar deficiência de vitamina b12 método e composição para tratar deficiência de vitamina b12 em mamíferos que não tenham respondido à terapia oral de vitamina b12, inclusive preparar uma composição farmacêutica para administração oral contendo vitamina b12 e pelo menos um substrato selecionado do grupo consistindo de ácido n-[8-(2- hidroxibenzoil)amino]caprílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e então administrar a composição farmacêutica a um indivíduo para eficazmente tratar a deficiência de vitamina b12.
Description
“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA TRATAR DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12.
Campo da invenção [001] A presente invenção refere-se geralmente a métodos para tratar deficiência de vitamina B12 e a composições farmacêuticas para esse tratamento.
Histórico da invenção [002] A vitamina B12 é importante para o funcionamento normal do cérebro e sistema nervoso e para a formação do sangue. Está envolvida no metabolismo de todas as células do corpo, afetando especialmente a síntese e regulação de DNA, bem como a síntese de ácidos graxos e produção de energia. Seus efeitos ainda não foram completamente elucidados.
[003] A cianocobalamina é a forma mais estável e mais utilizada de vitamina B12. Liga-se a proteínas plasmáticas e é armazenada no fígado. A vitamina B12 é excretada na bile e passa por extensiva reciclagem entero-hepática. A vitamina B12 absorvida é transportada através de proteínas ligantes específicas de vitamina B12, transcobalamina I e II, para vários tecidos. O fígado é o principal órgão de armazenamento de vitamina B12.
[004] A deficiência de vitamina B12 pode potencialmente causar danos severos e irreversíveis, especialmente ao cérebro e sistema nervoso. Comprimidos orais contendo vitamina B12 foram desenvolvidos para tratar essa deficiência. Porém, muitos pacientes com deficiência de vitamina B12 não respondem ao tratamento por via oral. Existe, pois, a necessidade de se desenvolver um tratamento com vitamina B12 para esses pacientes.
Breve sumário da invenção
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2/13 [005] Um aspecto da invenção refere-se a um método para tratar deficiência de vitamina B12 num indivíduo, compreendendo as etapas de (a) preparar uma composição farmacêutica para administração oral contendo (1) vitamina B12 e (2) pelo menos uma substância selecionada do grupo consistindo de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e (b) administrar a composição farmacêutica ao indivíduo para eficientemente tratar dita deficiência de vitamina B12.
[006] Outro aspecto da presente invenção consiste numa composição farmacêutica para tratar deficiência de vitamina B12 num indivíduo, compreendendo (1) vitamina B12 e (2) pelo menos uma substância selecionada do grupo consistindo de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; sendo que dito indivíduo não respondeu ao tratamento oral de vitamina B12 existente.
[007] Os conteúdos das patentes e publicações aqui citadas e os conteúdos dos documentos cutados nessas patentes e publicações são aqui incorporados por referência no limite permitido.
Breve descrição do desenho [008] A Figura 1 é um gráfico da concentração sérica de vitamina B12 como uma função de tempo.
Descrição detalhada da invenção [009] Conforme aqui utilizado, o termo SNAC significa N-saliciloil-8-aminocaprilato de sódio, 8-(Nsaliciloilamino)octanoato monossódico, sal monossódico de ácido N-(saliciloil)-8-aminooctanóico, N-{8-(2fenoxibenzoil)amino}octanoato monossódico, sal monossódico E414 ou 8-[(2-hidroxibenzoil)amino]octanoato de sódio.
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Apresenta a seguinte estrutura:
[010] O Ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico tem a fórmula empírica C15H21NO4.
[011] O termo Vitamina B12 significa qualquer membro de um grupo de compostos contendo cobalto conhecidos como cobalaminas que incluem, porém não se restringem a cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, e 5desoxiadenosilcobalamina.
[012] O termo tratamento ou tratar significa qualquer tratamento de uma doença ou distúrbio num mamífero que inclui: prevenir ou proteger contra a doença ou distúrbio, ou seja, impedir que os sintomas clínicos progridam; inibir a doença ou distúrbio, ou seja, interromper ou suprimir o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou aliviar a doença ou distúrbio, ou seja, causar a regressão de sintomas clínicos.
[013] Os termos portador, excipiente, emulsificante, estabilizante, adoçante, agente aromatizante, diluente, agente corante, agente solubilizante são conforme definidos no Handbook of Pharmaceutical Excipients (quarta edição) de Raymond C.Rowe, Paul J. Sheskey, e Paul JH.Weller, cujo conteúdo foi aqui incorporado por referência.
[014] O termo proteína de fator intrínseco significa uma glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago. É necessária para a absorção de vitamina B12 posteriormente no íleo terminal.
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4/13 [015] Numa concretização preferida, o tratamento é direcionado a indivíduos que não tenham respondido ao tratamento oral com vitamina B12 existente. Preferivelmente, são utilizados comprimidos no tratamento. Tais comprimidos contém de cerca de 0,01 mg a cerca de 25 mg de vitamina B12 e de cerca de 1mg a cerca de 600 mg de SNAC cada, preferivelmente de cerca de 0,02mg a cerca de 25 mg de
| vitamina | B12 | e | mais preferivelmente de | cerca de | 0, | 1 | mg | a |
| cerca de | 20 | mg | de vitamina B12 e o mais | preferivelmente | de | |||
| cerca de | 0,5 | mg | a 10 mg de vitamina B12 e | de cerca | de | 10 | mg | a |
| cerca de | 200 | mg | de SNAC em cada comprimido. | |||||
| [016] | A | relação preferida de peso de | vitamina | B12 | e | SNAC |
no comprimido é de cerca de 2:1 a cerca de 1:700, mais preferivelmente de cerca de 1:2 a cerca de 1:600 ou de cerca de 1:3 a cerca de 1:20 e o mais preferivelmente de cerca de 1:4 a cerca de 1:10.
[017] Numa concretização preferida, a composição farmacêutica é apresentada na forma de comprimidos. Preferivelmente, cada comprimido contém de cerca de 0,01mg a cerca de 25 mg de vitamina B12 e de cerca de 50mg a cerca de 600 mg de SNAC. Mais preferivelmente, cada comprimido contém de cerca de 0,02mg a cerca de 20 mg de vitamina B12. Mais preferivelmente, cada comprimido contém de cerca de 0,1mg a cerca de 10mg de vitamina B12. O mais preferivelmente, cada comprimido contém de cerca de 15 a 20 mg de vitamina B12 e de cerca de 50 a 100 mg de SNAC, ou de cerca de 0,1 a 1,5 mg de vitamina B12 e cerca de 25 a 150 mg de SNAC.
[018] Em outra concretização preferida, o comprimido contém ainda pelo menos um de um portador, excipiente, emulsificante, estabilizante, adoçante, agente aromatizante,
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5/13 diluente, agente corante, agente solubilizante, ou suas combinações.
[019] Em outra concretização preferida, o comprimido opcionalmente contém de cerca de 1 a 25mg de Capmul PG-8 e opcionalmente contém de cerca de 0,5 a 10mg de povidona. Preferivelmente, Capmul PG-8 está numa quantidade de cerca de 2 a 20 mg e Povidona está numa quantidade de cerca de 1 a 8 mg. Preferivelmente, Capmul PG-8 está numa quantidade de cerca de 5 a 15 mg e Povidona está numa quantidade de cerca
| de 1,5 a 5 | mg. | Mais preferivelmente, | Capmul PG-8 | está numa | ||
| quantidade | de | cerca de 5 | a 10 mg | e | Povidona | está numa |
| quantidade | de cerca de 1,5 | a 5 mg. | ||||
| [020] Sem | pretender | se vincular | a nenhuma teoria | |||
| específica | de | operação, | acredita- | se | que a | absorção |
gastrointestinal de vitamina B12 depende da presença de proteína de fator intrínseco suficiente, secretada por células parietais gástricas. A dieta média fornece cerca de 10 mcg/dia de vitamina B12 numa forma ligada à proteína que fica disponível para absorção após digestão normal. A vitamina B12 é ligada ao fator intrínseco durante o trânsito pelo estômago; a separação ocorre no íleo terminal e a vitamina B12 entra na célula da mucosa para absorção através de um processo mediado por receptor. É então transportada através de proteínas ligantes de transcobalamina. Uma pequena quantidade (aproximadamente 1% da quantidade total ingerida) é absorvida por difusão simples, embora esse mecanismo seja adequado somente com doses muito altas. Acredita-se também que o SNAC permitirá que a B12 prescinda de seu processo normal mediado por receptor.
[021] Os exemplos a seguir são fornecidos como
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6/13 ilustrações específicas da invenção. Deve ficar entendido,
| porém, que | a invenção | não | se | restringe | aos | detalhes |
| específicos | estabelecidos | nos | exemplos. Todas | as | partes e | |
| porcentagens | nos exemplos, | bem | como | no restante | do | relatório, |
são em peso, salvo especificação em contrário.
[022] Além disso, qualquer faixa de números citados no relatório ou nos parágrafos adiante citados descrevendo ou reivindicando vários aspectos da invenção, tal como aquele representando um conjunto específico de propriedades, unidades de medida, condições, estados físicos ou porcentagens, pretende literalmente incorporar expressamente na invenção, por referência ou de outra forma, qualquer número incluído em tal faixa, inclusive qualquer subconjunto de números ou de faixas classificado em qualquer faixa citada. O termo cerca de quando utilizado como modificador de ou juntamente com uma variável, pretende informar que os números e faixas aqui descritos são flexíveis e que a prática da presente invenção pelo habilitado na técnica utilizando concentrações, quantidades, teores, números de carbono, e propriedades que estejam fora da faixa ou que sejam diferentes de um valor simples, atingirão o resultado desejado, ou seja, o tratamento eficaz de um indivíduo com deficiência de vitamina B12, que não tenha respondido ao tratamento existente com comprimidos de vitamina B12 por via oral, bem como às composições farmacêuticas para tal tratamento.
Exemplo_1._Preparação_de_ácido_N-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprílico e SNAC [023] O método de preparação para o ácido N-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprílico e SNAC envolve as seguintes
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7/13 etapas: o material de partida é salicilamida, que é convertida para formar Carsalam. A segunda etapa envolve a alquilação de Carsalam. A penúltima etapa consiste numa hidrólise para clivar o grupo de proteção etila na extremidade da cadeia alquila e abrir o anel heterocíclico formando o ácido livre de SNAC. Na etapa final, o sal sódico do ácido livre de SNAC é formado através de reação com uma quantidade estequiométrica de base de hidróxido de sódio com 1% de excesso. Mediante resfriamento, o produto precipitado é isolado por centrifugação e secado a vácuo antes da embalagem. Os controles em-processo para o esquema sintético são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 - Controles em-processo para o Processo de Fabricação de SNAC
| Etapa | Reação | Produto desejado | Especificação | Controle em- processo |
| 1 | Carsalam | Carsalam | <10% salicilamida | HPLC |
| 2 | Alquilação | Carsalam alquilado | <8% Carsalam | HPLC |
| 3 | Hidrólise | ácido livre de SNAC | < 0,5% | LOD |
| 4 | Sal sódico | sal sódico SNAC | 95-105% | HPLC |
Exemplo 2 - Preparação de comprimidos de vitamina B12 [024] A matriz e punção para comprimidos são inspecionados para assegurar que estejam limpos e suas superfícies pulverizadas com estearato de magnésio em pó. Vitamina B12, SNAC, portador, excipiente, emulsificante, estabilizante, adoçante, agente aromatizante, diluente, agente corante, agente solubilizante são peneirados em peneira #35 e transferidos para recipientes vedados. 50mg de vitamina B12 são pesados e misturados completamente com 11 gramas de um portador, excipiente, emulsificante,
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8/13 estabilizante, adoçante, agente aromatizante, diluente, agente corante e/ou agente solubilizante. São preparados 100 comprimidos de vitamina B12, cada qual contendo 0,5mg de vitamina B12 e 110mg de um portador, excipiente, emulsificante, estabilizante, adoçante, agente aromatizante, diluente, agente corante e/ou agente solubilizante. Esses comprimidos são usados como controle.
Exemplo 3 - Preparação de comprimidos de vitamina B12 e SNAC [025] 50 mg de vitamina B12 e 1 grama de SNAC são pesados e completamente misturados com 10 gramas de um portador, excipiente, emulsificante, estabilizante, adoçante, agente aromatizante, diluente, agente corante e/ou agente solubilizante. 100 comprimidos de vitamina B12 são preparados, cada qual contendo 0,5mg de vitamina B12, 10 mg de SNAC e 100mg de um portador, excipiente, emulsificante, estabilizante, adoçante, agente aromatizante, diluente, agente corante, e/ou agente solubilizante. O processo é repetido para o preparo de lotes de comprimido contendo 1,0mg, 0,8mg, 0,6mg, 0,4mg, e 0,2mg de vitamina B12, respectivamente.
[026] Esses comprimidos apresentam as seguintes especificações para liberação de componente SNAC:
| Testes | Especificação | Método Analítico |
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| Aparência | pó de cor branca a begeclara com tom azulado | AM0 01 |
| Teste de identificação para FTIR sódio | Confirma presença de sódio De conformidade com a norma de referência | USP<191> USP<197> |
| Faixa/Temperatura fusão | 193-203oC com uma faixa que não excede 5oC | USP <741> |
| Teor de água | NMT 3,0% | USP <921> Método I |
| Metais pesados | <20 ppm | USP<231> Método II |
| Teor de sódio | 6,9 a 8,4% | AM017 |
| Solventes residuais Etanol Heptano | Menor que 4000 ppm Menor que 500 ppm | AM008 AM0 0 8 |
| Teor na forma de sal sódio SNAC (na forma em que se encontra) | 90,0 - 110,0% em peso (w/w) | AM016 |
Exemplo 4 - Preparação de Comprimidos para Ensaio em Ratos [027] Comprimidos com quatro tipos de ingredientes diferentes foram preparados conforme a seguir descrito:
(1) 8,8mg de vitamina B12, 35mg de SNAC foram pesados, completamente misturados e preparados na forma de comprimido para dosagem em ratos; (2) 8,8mg de vitamina B12, 35 mg de SNAC e 5 mg de Capmul PG-8 foram pesados, completamente misturados e preparados na forma de comprimido; (3) 8,8 mg de vitamina B12, 35 mg de SNAC e 0,9 mg de Povidona foram pesados, completamente misturados e preparados na forma de comprimido. Cada um dos quatro processos foram repetidos para produzir mais comprimidos.
Exemplo 5 - Dosagem de Ratos Sprague-Dawley [028] Ratos Sprague-Dawley (325-350g) foram dosados com vitamina B12 por via intravenosa (0,5 mg/kg) isoladamente ou oralmente com comprimidos preparados no Exemplo 4 a uma dose de 50mg/kg de vitamina B12 isoladamente ou em combinação com SNAC a 200 mg/kg. Amostras de sangue foram colhidas a 0, 3,
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10, 20, 30, 60, 120, 240 e 360 minutos após a dosagem. Amostras de plasma foram analisadas para B12 através de RIA. As métricas PK modelo independentes obtidas após combinação de B12-SNAC foram comparadas às obtidas após B12 isoladamente. Os resultados do teste são apresentados na Tabela 2.
Tabela 2 - Resultados de Teste Comparativo para absorção de Vitamina B12
| Grupo (N=5) | Cmax (mg/mL) | Tmax (min) | AUC (ug*min/mL) | Biodispo- Nibili- dade média | |||
| média | SD | média | SD | média | SD | o. 0 | |
| 0,5mg/kg vit.B12 (IV) | 2,15 | 0,64 | 4,4 | 3,13 | 65,84 | 11 | |
| 50mg/kg vit.B12 isolad.(PO) | 0,14 | 0,07 | 52 | 17, 9 | 28,72 | 13 | 0,42 |
| 50mg/kg vit.B12+ 200mg/kg SNAC(PO) | 7, 99 | 2,41 | 24 | 5,48 | 522,37 | 179 | 7,93 |
Exemplo 6 - Preparação de Comprimidos para Ensaio em Indivíduos Humanos [029] Comprimidos foram preparados com cianocobalamina, SNAC, Kollidon 90F, Emcompress anidro USP/EP (fosfato de cálcio dibásico) e estearato de magnésio, NF/BP/EP/JP. Cada comprimido contém o seguinte:
| Ingredientes | mg/comprimido |
| Cianocobalamina, USP (intragranular) | 5, 00 |
| SNAC (intragranular) | 100,00 |
| Kollidon 90F, NF/EP/JP (Povidona K90; intragranular) | 2,00 |
| Emcompress anidro USP/EP (fosfato de cálcio dibásico, anidro, intragranular) | 70,00 |
| Encompress anidro USP/EP (fosfato de cálcio dibásico, anidro, extragranular) | 21,00 |
| Estearato de magnésio, NF/BP/EP/JP (extragranular) | 2,00 |
| Peso total | 200,0 |
Exemplo 7 - Dosagem de Indivíduos Humanos [030] Dezesseis indivíduos de sexo masculino saudáveis foram randomizados para receber um dos seguintes tratamentos:
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11/13 (1) Tratamento B: uma dose oral única de cianocobalamina/SNAC (5mg de cianocobalamina/100 mg SNAC) administrada em jejum na forma de comprimido (6 indivíduos).
(2) Tratamento C: uma dose oral única de cianocobalamina isoladamente (5mg de cianocobalamina, Vitalabs, comercial) administrada em jejum na forma de comprimido (6 indivíduos).
(3) Tratamento D: uma dose intravenosa única de cianocobalamina (1 mg de cianocobalamina) administrada em jejum (4 indivíduos) . Cada indivíduo recebeu uma injeção intravenosa de 1 ml de uma solução de 1 mg/ml (1000 pg/mL) resultando numa dose total de 1mg de cianocobalamina.
[031] Os indivíduos foram submetidos a jejum da noite para o dia antes da dosagem, sem consumo de líquidos (inclusive água) até pelo menos uma hora antes e após dosagem. As formas orais de comprimidos de cianocobalamina/SANC foram administradas em dose única na forma de comprimidos com 50 ml de água pura. Vinte e cinco amostras de sangue foram colhidas para análise de cianocobalamina nos seguintes momentos: 30 minutos antes da dose e aos 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 minutos e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 20 e 24 horas após a dose.
[032] A métrica farmacocinética foi obtida após análise farmacocinética modelo independente de concentrações individuais de cianocobalamina. Utilizou-se estatística descritiva para resumir os resultados.
[033] Após administração de 1 comprimido de 5 mg B12/100 mg SNAC o pico médio de concentração de B12 é de 12847 ± 6613 pg/mL e ocorre no prazo de 1 hora após a dose (tmax média de 0,50 ± 0,21 horas). O último valor médio de AUC (0-24) é de
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54618 ± 16392 h*pg/mL. O coeficiente de variação percentual (% CV) é de 51,5% para Cmáx e 30,0% para AUC.
[034] Após uma dose oral única de cianocobalamina isoladamente (5mg de cianocobalamina, Vitalabs, comercial), o pico médio de concentração de B12 é de 1239 ± 450 pg/mL e ocorre entre 3 a 10 horas após a dose (tmax média de 6,8 ± 3,2 horas) . O último valor AUC médio é de 23131 ± 8343 h*pg/mL. O coeficiente de variação percentual (% CV) é de 36,3% para Cmax e 36,1% para AUC.
[035] Após uma dose intravenosa única de cianocobalamina (1mg de cianocobalamina) administrada em jejum (4 indivíduos), o pico médio de concentração é de 221287 ± 80248 pg/ml e o último valor AUC médio (0-24) é de 215391 ± 44602 h*pg/mL. O coeficiente de variação percentual (% CV) é de 36,3% para Cmax e 20,7% para AUC.
[036] A biodisponibilidade média de 1 comprimido de 5mg de vitamina B12 isoladamente, 1 comprimido de 5mg de vitamina B12/100 mg de SNAC, e 2 comprimidos de 5mg de vitamina B12/100 mg de SNAC é de 2,15 ± 0,77%, 5,07 ± 1,52 e 5,92 ± 3,05%, respectivamente (nota: 2 comprimidos de 5mg de vitamina B12/100 mg de SNAC foram dosados previamente num braço piloto e designados como Tratamento A).
[037] O Tmáx médio de 1 comprimido de 5mg de vitamina B12 isoladamente, 1 comprimido de 5mg de vitamina B12/100 mg de SNAC, e 2 comprimidos de 5mg de vitamina B12/100 mg SNAC é de 6,8 ± 3,2 horas, 0,50 ± 0,21 hora e 0,54 ± 0,32 horas, respectivamente.
[038] Nenhum efeito adverso foi observado durante os tratamentos. Todas as formulações pareceram seguras e bem toleradas.
Petição 870180125498, de 03/09/2018, pág. 16/26
13/13 [039] Descobriu-se surpreendentemente que a extensão de absorção de B12, medida como Cmax e AUC, foi intensificada significativamente mediante administração da combinação de cianocobalamina/SNAC. A biodisponibilidade de vitamina B12 foi ~ 240% maior para 1 comprimido de 5mg de B12/100 mg SNAC em comparação com 5mg B12 formulada comercialmente. Os picos de concentração média de B12 após administração de formulação oral comercial de B12 ocorreu significativamente mais tarde em comparação com a administração após combinações de B12/SNAC, provavelmente devido a um local diferente de absorção entre as duas formulações orais. Esses resultados condizem com os dados da literatura que descreve a absorção intestinal de B12 ocorrendo na seção distal do trato gastrointestinal na ausência do portador.
[040] Os princíprios, concretizações preferidas e modos de operação da presente invenção foram descritos no relatório acima. A invenção que se pretende proteger, porém, não deve ser interpretada como restrita às formas específicas descritas, mas sim consideradas como ilustrativa e não restritiva. Os habilitados na técnica podem fazer variações e alterações, sem fugir do escopo e espírito da invenção.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica para administração oral usada no tratamento de deficiência de vitamina B12 num indivíduo, caracterizada pelo fato de compreender: (1) vitamina B12 e (2) uma substância selecionada do grupo consistindo de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo que dito indivíduo não respondeu ao tratamento oral de vitamina B12, utilizando composições compreendendo vitamina B12 e ausentes de ácido N[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser na forma de um comprimido.
- 3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de dito comprimido compreender de 0,01mg a 25 mg de vitamina B12 e de 50mg a 600mg de ácido N-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de dito comprimido compreender de 0,02mg a 20mg de vitamina B12.
- 5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de dito comprimido compreender de 0,1mg a 10mg de vitamina B12.
- 6. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de dito comprimido compreender de 1mg a 15mg de vitamina B12 e de 50mg a 200mg de ácido N-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprílico ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadaPetição 870180163762, de 17/12/2018, pág. 6/72/2 pelo fato de compreender ainda uma substância selecionada do grupo consistindo de um portador, excipiente, emulsificante, estabilizante, adoçante, aromatizante, diluente, agente corante, agente solubilizante, ou suas combinações.
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