MX2012009914A - Terapia oral de b12. - Google Patents
Terapia oral de b12.Info
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Abstract
Se describen métodos para normalizar los niveles de vitamina B12 en los pacientes con deficiencias de vitamina B12 y métodos para normalizar la variabilidad interpersonal en el tratamiento de esos pacientes. También se describen métodos para reducir MMA y/o los niveles de homocisteina, y composiciones farmacéuticamente útiles para efectuar esos cambios.
Description
TERAPIA ORAL DE B12
REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/307,836, presentada el 24 de Febrero de 2010, la cual se incorpora para referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta descripción se refiere generalmente a métodos para normalizar los niveles de vitamina B12 en pacientes con baja vitamina B12 y a métodos para normalizar la variabilidad intersujeto en el tratamiento de tales pacientes. Esta descripción también se refiere a métodos para reducir los niveles de ácido metil malónico (MMA) y/u homocisteína, y composiciones farmacéuticas útiles para efectuar tales cambios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La vitamina B12 es importante para el funcionamiento normal del cerebro y sistema nervioso y para la formación de sangre. Está involucrada en el metabolismo de cada célula del cuerpo, especialmente afectando la síntesis y regulación de ADN pero también la síntesis de ácidos grasos y la producción de energía. Sus efectos aún no son completamente conocidos.
La cianocobalamina es una forma estable y ampliamente usada de la vitamina B12. La vitamina B12 es excretada en la bilis y sufre algún reciclado enterohepático. La vitamina Bi2 absorbida se transporta vía las proteínas de enlace específicas de Bi2, transcobalamina I y II, a los diversos tejidos. El hígado es el órgano principal del almacenamiento de vitamina B12.
La deficiencia de vitamina B12 ocurre de la insuficiencia dietética, deficiencia de Factor Intrínseco, alteraciones intestinales, tales como mala absorción, gastrectomía, atrofia gástrica, resección ilíaca y enfermedad inflamatoria crónica del intestino. El uso crónico de fármacos tales como inhibidores de la bomba de protones y metformina también inducen la deficiencia de vitamina B12. La deficiencia de vitamina B12 potencialmente puede causar daño severo e irreversible, especialmente al cerebro y sistema nervioso.
El tratamiento tradicional para la deficiencia de B12 es inyecciones intramusculares (IM). Usualmente, en los Estados Unidos las inyecciones de cianocobalamina se dan frecuentemente dentro del primer mes (por ejemplo, 6 a 9 inyecciones) seguidas por inyecciones de mantenimiento como se prescribe por el médico. Después del período de tratamiento inicial o una vez que la remisión clínica ocurre, el tratamiento se continua de por vida, frecuentemente en un programa mensual. Varios programas y dosis de tratamiento se describen en la literatura comenzando con la dosificación frecuente y pasando a dosificación de mantenimiento menos frecuente. Ver Hvas et al., Haematologica 2006, 137:2481-84.
La cianocobalamina oral también se ha usado para tratar la deficiencia de vitamina B12, pero con muchos pacientes sin respuesta. Un estudio fue realizado en pacientes con anemia perniciosa y dos fueron realizados en pacientes con la mala absorción de cobalamina en alimentos. Los resultados indicaron que 80-90% de los pacientes lograron niveles de Bi2 en suero normales en los estudios de 3 meses y 95% fueron normalizados en el estudio 2.5 años. Los mejoramientos clínicos fueron reportados en solamente 20-30% de los pacientes (Andrés et al., Eur J Intern Med 2003, 18:221 -26). Un estudio de corto plazo de 1 semana de duración con 1000 pg/día de B12 oral indicó que los niveles de B12 incrementaron por un valor medio de 0.23 g/L (230 pg/ml) en 17 de 20 pacientes ancianos (Kaltenbach er al., Ann Med Interne 2003, 154:91-95).
Adicionalmente, la capacidad de los tratamientos orales para igualar la B12 parenteral en la restauración rápida y confiable o mantenimiento de los almacenes de B 2 en la mayoría o todos los pacientes aún está en cuestión. Como un resultado, el tratamiento IM sigue estando en amplio uso clínico en algunas regiones, incluyendo los Estados Unidos. Una revisión sistemática reciente de los estudios de intervención de B12 oral controlada aleatorizada examinó las respuestas de biomarcador a la intervención con Bi2 oral en 8 estudios (Hoey et al., Am J Clin Nutr 2009, 89 (suppl): 1981 S-96S). Las respuestas de cobalamina, MMA, homocisteína (HC) y holotranscobalamina fueron evaluadas. Se encontró que las ingestas de B12 produjeron efectos altamente variables en las concentraciones de Bi2 en sangre y que el análisis de subgrupo de género o edad falló para explicar la variabilidad. Los autores señalaron que algunos documentos fallaron al reportar suficiente información para impartir una imagen clara de la respuesta clínica. Carmel (Food Nutr Bull 2008, 29: S 177-S 187) también comentaron sobre los estudios de intervención de B12, señalando que la dependencia de los valores medios y estadísticas de grupo en los estudios de suplementación de B12 frecuentemente puede ocultar los subconjuntos de personas con poco o nada mejoramiento y que en tres estudios prospectivos de suplementación de B12 en los ancianos citados en este documento como respondedores pobres no fueron usualmente estudiados adicionalmente para examinar la causa de sensibilidad pobre.
La administración de B12 IM es inconveniente, relativamente costosa cuando el personal médicos está involucrado en la dosificación, difícil en las personas débiles y ancianas donde la masa muscular es insuficiente y puede ser dolorosa (Butler et al., Fam Pract 2006, 23:279-85). El tratamiento de B12 oral actual aún es visto como menos confiable que la administración parenteral y el monitoreo del paciente se contempla más frecuentemente que con la administración parenteral (Lañe et al., Ann Pharmacother 2002; 36: 1268-72). Por consiguiente, existe una necesidad continua de tratamientos orales más confiables y efectivos para la deficiencia de vitamina B-,2 los cuales tengan variabilidad inter-sujeto disminuida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores han descubierto que los niveles de vitamina B12, ácido metil malónico (MMA), y/u homocisteína se pueden normalizar sorprendentemente de manera rápida (por ejemplo, dentro de 15 días de tratamiento) en un paciente que tiene una deficiencia de vitamina B12 y/o niveles elevados de MMA y/u homocisteína cuando se administran oralmente ciertas formulaciones que contienen ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico sódico (SNAC) y vitamina B12. Los inventores también han observado que todos los pacientes quiénes han sido administrados oralmente con la formulación S N AC/vita m i na B-,2 han respondido positivamente al tratamiento.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un método para normalizar los niveles de vitamina B12 (por ejemplo, dentro de 15 días de tratamiento) en un paciente que tiene una deficiencia de vitamina B12 administrando diariamente una o más formas farmacéuticas orales que comprenden ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico (NAC) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina B 2. En una modalidad, el paciente sufre de deficiencia de vitamina B12 debido a la insuficiencia dietética, deficiencia de Factor Intrínseco, alteraciones intestinales, tales como mala absorción, gastrectom ía, atrofia gástrica, resección ilíaca y enfermedad inflamatoria crónica del intestino.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un
método para normalizar los niveles de holotranscobalamina (vitamina Bi2 activa) (por ejemplo, dentro de 15 días de tratamiento) en pacientes con bajos niveles de B12 activa administrando diariamente una o más formas farmacéuticas que comprenden NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina B12.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para reducir los niveles de MMA en un paciente que tiene niveles de MMA elevados administrando diariamente una o más formas farmacéuticas orales que comprenden NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina B 2.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir los niveles de homocisteína en un paciente que tiene niveles de homocisteína elevados administrando diariamente una o más formas farmacéuticas orales que comprenden NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina Bi2.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir la variabilidad inter-sujeto en el tratamiento oral de pacientes que sufren de deficiencia de vitamina B 2 y/o niveles elevados de MMA y/u homocisteína. El método incluye, para cada paciente, administrar diariamente una o más formas farmacéuticas orales que comprenden NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina Bi2. En una modalidad, el método logra una velocidad de respuesta de paciente similar a o mejor que la observada para administración intramuscular.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para mejorar la velocidad de respuesta de pacientes al tratamiento oral con vitamina B12. El método incluye, para cada paciente, administrar diariamente una o más formas farmacéuticas orales que comprenden NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina B12 En una modalidad, los pacientes sufren de baja vitamina B12 o deficiencia de vitamina B12.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) vitamina B12, (b) NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC), y (c) ácido fólico. Esta composición farmacéutica se puede usar en cualquiera de los métodos antes mencionados.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir o prevenir la deficiencia de vitamina B 2 inducida por un inhibidor de la bomba de protones en un paciente administrando oralmente (a) un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol o esomeprazol) , (b) vitamina B 2, (c) NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC), y opcionalmente (d) ácido fólico. Todos los componentes pueden estar en las mismas o separadas formas farmacéuticas. En una modalidad preferida, los componentes (b), (c), y opcionalmente (d) se incorporan en una forma farmacéutica única, y se coadministran (por ejemplo, simultáneamente o dentro de 15 minutos) con el inhibidor de la bomba de protones. En otra modalidad preferida, todos los componentes (es decir, componentes (a), (b), (c), y opcionalmente (d)) se incorporan en una forma farmacéutica única. Todavía otra modalidad preferida es un método para reducir o prevenir la deficiencia de vitamina B12 inducida por un inhibidor de la bomba de protones en un paciente que es tratado con un inhibidor de la bomba de protones (i) suspendiendo el tratamiento con el inhibidor de la bomba de protones, y (ii) administrando (a) un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol o esomeprazol), (b) vitamina B 2, (c) NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC), y opcionalmente (d) ácido fólico.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol o esomeprazol), (b) vitamina Bi2, (c) NAC o sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC), y opcionalmente (d) ácido fólico.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir o prevenir la deficiencia de vitamina B12 inducida por metformina en un paciente administrando oralmente (a) metformina, (b) vitamina B12, (c) NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC), y opcionalmente (d) ácido fólico. Todos los componentes pueden estar en las mismas o separadas formas farmacéuticas. En una modalidad preferida, los componentes (b), (c), y opcionalmente (d) se incorporan en una forma farmacéutica única, y se co-administran (por ejemplo, simultáneamente o dentro de 15 minutos) con la metformina. En otra modalidad preferida, todos los componentes (es decir, componentes (a), (b), (c), y opcionalmente (d)) se incorporan en una forma farmacéutica única. Todavía otra modalidad preferida es un método para reducir o prevenir la deficiencia de vitamina B12 inducida por metformina en un paciente que es tratado con metformina (i) suspendiendo el tratamiento con metformina, y (ii) administrando (a) metformina, (b) vitamina B12, (c) NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC), y opcionalmente (d) ácido fólico.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a), (b) vitamina B-12, (c) NAC o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC), y opcionalmente (d) ácido fólico.
En una modalidad preferida de los métodos de la presente invención, la cantidad total diaria de ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y la cantidad total diaria de vitamina Bi 2 varía desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra el cambio de porcentaje medio (SD) de valor basal (PCFB) en concentraciones en suero de cobalamina por día de estudio para los sujetos descritos en el Ejemplo 7.
La figura 2 muestra el cambio de porcentaje medio (SD) de valor basal (PCFB) en concentraciones en plasma de MMA por día de estudio para los sujetos descritos en el Ejemplo 7.
La figura 3 muestra el cambio de porcentaje medio (SD) de valor basal (PCFB) en concentraciones en plasma de homocisteína por día de estudio para los sujetos descritos en el Ejemplo 7.
La figura 4 es un diagrama de dispersión de concentración de holo-transcobalamina contra concentración de cobalamina por tratamiento en el Día 61 para los sujetos descritos en el Ejemplo 7.
La figura 5 es un diagrama de dispersión de concentración de holo-transcobalamina contra concentración de cobalamina por tratamiento en el Día 91 para los sujetos descritos en el Ejemplo 7.
La figura 6 es una gráfica de barras de concentraciones medias (SD) para cobalamina por día de estudio para los sujetos descritos en el Ejemplo 7.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular como se determina por un experto ordinario en la técnica, que dependerá en parte en cómo el valor se mide o se determina, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "alrededor de" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviaciones estándares, por práctica en la técnica. Alternativamente, "alrededor de" con respecto a las formulaciones puede significar más o menos un intervalo de hasta 20%, preferiblemente hasta 10%, de manera más preferible hasta 5%.
Como se usa en la presente, el término "SNAC" se refiere a N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio. SNAC también es conocido como sodio-N-saliciloil-8-aminocaprilato, 8-(N-saliciloilamino) octanoato monosódico, sal monosódica de ácido N-(saliciloil)-8-aminooctanoico, N-{8-(2 fenoxibenzoil)amino} octanoato monosódico, sal monosódica E414, 8-[(2-hidroxibenzoil)amino]octanoato y salcaprozato de sodio. SNAC tiene la estructura:
En las modalidades adicionales de cualquiera de los métodos descritos en la presente, NAC u otra sal farmacéuticamente de SNAC se puede usar en lugar de SNAC. Por ejemplo, se puede usar una sal de disodio de NAC. Adicionalmente, se puede usar cualquier forma en estado sólido de SNAC. La forma en estado sólido de SNAC adecuada, se describe en la Publicación de Patente de Estados Unidos No. 2009/01 3330, la cual se incorpora como referencia.
En modalidades adicionales de cualquiera de los métodos descritos en la presente, agentes de suministro diferentes de SNAC (y su ácido libre u otras sales farmacéuticamente aceptables del mismo) se pueden usar en combinación con vitamina B12. Tales agentes de suministro pueden ser combinados con o usado en lugar de NAC o sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales agentes de suministro incluyen, pero no se limitan a, ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico (el ácido libre de SNAD), ácido N-(8-[2-hidroxi-5-clorobenzoil]-amino)octanoico (5-CNAC), ácido 4-(2-hidroxi-4-cloro-benzoil)-amino]butanoico (4-CNAB), 8-(2-hidroxifenoxi)oct¡ldietanolam¡na (HPOD), ácido 8-(N-2-hidroxi-4-metoxibenzoil)-aminocaprílico (4-MOAC), y sales farmacéuticas de los mismos (por ejemplo, sales de monosodio y disodio de los mismos). El término "SNAD" se refiere a la sal de monosodio de ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil-]amino)decanoico. Otros agentes de suministro adecuados se describen, por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 96/30036, WO 98/34632, y WO 2007/121318 y Patentes de Estados Unidos Nos. 5,650,386, 5,773,647, y 5,866,536, todas de las cuales se incorporan como referencia.
El término "vitamina B12" se refiere a cualquier elemento de un grupo de compuestos que contienen cobalto conocidos como cobalaminas que incluyen, pero no se limitan a, cianocobalamina, hidroxocobalamina, metilcobalamina, y 5- desoxiadenosMcobalamina. En otra modalidad, la vitamina B12 es cianocobalamina.
En ciertas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el paciente tiene un nivel de vitamina B12 en suero por debajo de aproximadamente 500 pg/ml. Por ejemplo, el paciente puede tener un nivel de vitamina B 2 en suero por debajo de aproximadamente 400, aproximadamente 350, aproximadamente 300, aproximadamente 250 o aproximadamente 200 pg/ml.
En ciertas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el paciente tiene un nivel de holotranscobalamina en plasma (vitamina B12 activa) por debajo de aproximadamente 100 pmol/l. Por ejemplo, el paciente puede tener un nivel de vitamina B12 activa en plasma por debajo de aproximadamente 50 o aproximadamente 25 pmol/l.
En ciertas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el paciente tiene un nivel de MMA en suero de al menos aproximadamente 150 nmol/l. Por ejemplo, el paciente puede tener un nivel de MMA en suero de al menos aproximadamente 175 nmol/l, al menos aproximadamente 200 nmol/l o al menos aproximadamente 225 nmol/L.
En ciertas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el paciente tiene un nivel de homocisteina en plasma de al menos aproximadamente 13 pmol/l. Por ejemplo, el paciente puede tener un nivel de homocisteina en plasma de al menos aproximadamente 14 pmol/l.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para reducir la variabilidad entre sujetos en el tratamiento oral de pacientes que sufren de deficiencia de vitamina B12 o baja vitamina B12, el método comprende, para cada paciente, la administración diaria de una o más formas de dosificación oral que comprenden ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilico (NAC) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina Bi2.
En los métodos de la presente invención, la forma farmacéutica oral de NAC (o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable) y vitamina ?? 2 se administra de manera preferible diariamente por al menos 15, 30, 60, o 90 días.
En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para mejorar el índice de respuesta de pacientes al tratamiento oral con vitamina B12 por la administración diaria a cada paciente una o más formas de dosificación oral que comprenden ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico (NAC) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y vitamina B12. En una modalidad, los pacientes sufren de baja vitamina Bi2 o deficiencia en vitamina B12.
En una modalidad, cualquiera de los métodos descritos en la presente logran un índice de respuesta en pacientes similar a o mejor que aquel observado para la administración intramuscular.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden (a) vitamina B12, (b) ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico (NAC) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y (c) opcionalmente, uno o más agentes biológicamente activos adicionales útiles en cualquiera de los métodos descritos en la presente. Los ejemplos de agentes activos adicionales adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido fólico. En una modalidad, la relación en peso de NAC (o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como SNAC) a vitamina B12 en la composición farmacéutica es desde aproximadamente 25:1 a aproximadamente 500:1.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende (a) vitamina B12, (b) ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico (NAC) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (tal como SNAC) y (c) ácido fólico. La relación en peso y la cantidad de vitamina B12 y SNAC (u otra forma de SNAC) puede ser como se describió en la presente. En una modalidad, la composición farmacéutica oral incluye desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg de vitamina Bi2, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1400 mg de SNAC, y desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 g de ácido fólico. En otra modalidad, la composición farmacéutica oral incluye desde aproximadamente 6 g a aproximadamente 10 mg de vitamina B12, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg de SNAC, y desde aproximadamente 100 a aproximadamente 800 pg de ácido fólico.
En modalidades adicionales, la cantidad de ácido fólico en la composición varía desde aproximadamente 0.05 pg a aproximadamente 1000 pg. Por ejemplo, desde aproximadamente 1 pg a aproximadamente 800 pg, desde aproximadamente 10 pg a aproximadamente 800 pg, desde aproximadamente 100 pg a aproximadamente 800 pg, desde aproximadamente 250 a aproximadamente 800 pg, desde aproximadamente 250 a aproximadamente 500 pg o desde aproximadamente 400 pg a aproximadamente 800 pg. Por ejemplo, la cantidad de ácido fólico en la composición puede ser aproximadamente 200 pg, aproximadamente 250 pg, aproximadamente 300 pg, aproximadamente 400 pg, aproximadamente 500 pg, aproximadamente 600 pg, aproximadamente 700 pg o aproximadamente 800 pg.
En modalidades adicionales de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el paciente es alguien quien ha fallado a responder al tratamiento con vitamina B 2 oral existente (o, por ejemplo, tratamiento oral con una formulación de vitamina Bi2 que no incluye SNAC).
En modalidades adicionales de cualquiera de los métodos descritos en la presente, la presente invención se refiere a la administración de una forma farmacéutica en tabletas.
En modalidades adicionales, la forma farmacéutica, tal como una forma farmacéutica de tabletas, puede contener desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg de vitamina B12 y desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 600 mg de SNAC. Por ejemplo, la forma farmacéutica puede contener desde aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 25 mg de vitamina B12 o desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg de vitamina B12 o desde aproximadamente 0.5 mg a 10 mg de vitamina B12 y desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de SNAC, o desde aproximadamente y desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg de SNAC en cada tableta.
En una modalidad, la forma farmacéutica, tal como una forma farmacéutica en tabletas, contiene desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 mg de vitamina B-|2 y aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg de SNAC, tal como aproximadamente 1 mg de vitamina B12 y aproximadamente 100 mg de SNAC.
En otras modalidades, la relación en peso de vitamina B12 a SNAC es desde aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:700, tal como desde aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:600, desde aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:200, desde aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:100, desde aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:20 o desde aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:10. En una modalidad, la relación en peso de vitamina B12 a SNAC es aproximadamente 1 a 100.
En otras modalidades, la forma farmacéutica (por ejemplo, una tableta) opcionalmente contiene excipientes, emulsionantes, estabilizadores, edulcorantes, agentes aromatizantes, diluyentes (tales como fosfato de calcio dibásico), aglutinantes (tales como povidona), agentes colorantes y/o agentes solubilizantes, lubricantes (tales como estearato de magnesio), o cualquier combinación de los mismos. Los excipientes, emulsionantes, estabilizadores, edulcorantes agentes aromatizantes, diluyentes, agentes colorantes, y agentes de solubilización adecuados incluyen aquellos descritos en el Manual de Excipientes Farmacéuticos (cuarta edición) por Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey y Paul J. Weller.
Por ejemplo, la forma farmacéutica opcionalmente contiene desde aproximadamente 1 a aproximadamente 150 mg de fosfato de calcio dibásico y opcionalmente contiene desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 mg de povidona. Para ejemplo adicional, el fosfato de calcio dibásico está presente en una cantidad desde aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mg y povidona está presente en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 8 mg. En ciertas modalidades, el fosfato de calcio dibásico está presente en una cantidad desde aproximadamente 75 a aproximadamente 125 mg y povidona está presente en una cantidad desde aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5 mg. Por ejemplo, el fosfato de calcio dibásico está presente en una cantidad desde aproximadamente 90 a aproximadamente 100 mg y povidona está presente en una cantidad desde aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5 mg. En una forma farmacéutica ejemplar, el fosfato de calcio dibásico está presente en una cantidad desde aproximadamente 95 mg y povidona está presente en una cantidad desde aproximadamente 2 mg. En una modalidad adicional, el estearato de magnesio está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg, tal como desde aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg, por ejemplo aproximadamente 2 mg.
Sin pretender limitarse a cualquier teoría particular de operación, se cree que la absorción gastrointestinal de vitamina B 2 depende de la presencia de proteína de factor intrínseco suficiente, secretado de células parietales gástricas. La dieta promedio suministra aproximadamente 10 mcg/día de vitamina Bi2 en una forma de enlace de proteína que está disponible para absorción después de la digestión normal. La vitamina B12 se une al factor intrínseco durante el tránsito por el estómago; la separación ocurre en el íleon terminal, y la vitamina B12 entra a la célula mucosal por absorción vía un proceso mediado por receptor. Entonces es transportada por las proteínas de enlace de transcobalamina. Una pequeña cantidad- (aproximadamente 1% de la cantidad total ingerida) se absorbe por simple difusión, pero este mecanismo es adecuado solamente con dosis muy grandes.
También se cree que SNAC permite que la vitamina B12 desvíe su proceso mediado por el receptor usual.
El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero, incluyendo: prevenir o proteger contra la enfermedad o trastorno, es decir, hacer que los síntomas clínicos no se desarrollen; inhibir la enfermedad o trastorno, es decir, detener o suprimir el desarrollo de síntomas clínicos; y/o aliviar la enfermedad o trastorno, es decir, causar la regresión de síntomas clínicos.
El paciente puede sufrir de deficiencia de vitamina B 2 debido a la mala absorción al cual puede estar asociada con las siguientes condiciones: (a) anemia addisoniana (perniciosa), (a) patología gastrointestinal, disfunción, o cirugía, incluyendo esprúe o enteropatia por gluten, sobrecrecimiento de bacterias del intestino delgado, (3) gastrectomía total o parcial, (4) infestación por cestodo del pescado, (5) malignidad de páncreas o intestino, o (6) deficiencia de ácido fólico. Por ejemplo, el paciente puede tener (1) una deficiencia dietética de vitamina B 2, (2) anemia perniciosa, (3) mala absorción de vitamina B12 de alteraciones funcionales de absorción mediada por factor intrínseco, gastrectomía, enfermedad inflamatoria del intestino, alteraciones de absorción de vitamina B12 dietética relacionadas con la edad, sobrecrecimiento bacteriano del intestino o el uso crónico de inhibidores de la bomba de protones o metformina, o (4) afecciones que afectan el intestino delgado, tal como esprúe tropical, enfermedad de Crohn, alcoholismo crónico, cirugía abdominal o intestinal que impacta a la producción de Factor Intrínseco. Las manifestaciones de deficiencia de B12 incluyen anemia perniciosa y degeneración neurologica. Adicionalmente, el pobre estado de B12 se ha vinculado a las condiciones relacionadas con la salud tales como pobre cognición, enfermedad de Alzheimer, depresión, y pobre salud ósea. El paciente también puede sufrir de deficiencia de vitamina Bi2 debido al uso crónico de ciertos fármacos, tales como inhibidores de la bomba de protones o metformina los cuales conducen a deficiencia de vitamina B12.
Los métodos de la presente invención también son útiles para proveer a pacientes los cuales requieren en exceso de cantidades normales de vitamina B12, tal como debido al embarazo, tirotoxicosis, anemia hemolítica, hemorragia, malignidad, enfermedad hepática y renal.
El término "proteína de factor intrínseco" se refiere a una glicoproteína producida por las células parietales del estómago. Esta glicoproteína facilita la absorción de vitamina B 2 más tarde en el íleo terminal.
Las concentraciones normales de vitamina B12 en suero típicamente varían, por ejemplo, desde aproximadamente 200-900 pg/mL, con una concentración en plasma normal media de aproximadamente 450 pg/mL. Ver, por ejemplo, AHFS Drug Information: McEvoy, G.K. ed. American Society of Health-System Pharmacists, 2007). Las concentraciones de vitamina B12 en suero menores de aproximadamente 200 pg/mL indican deficiencia de vitamina B12, y las concentraciones de Bi2 en suero que varían desde aproximadamente 200 a aproximadamente 350 pg/mL, cuando se combinan con niveles elevados de MMA y homocisteína total, se pueden considerar signos de un agotamiento de almacén de tejido. Ver, por ejemplo, Carmel R, et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 62-81, 2003. Tales sujetos se pueden tratar por los métodos descritos en la presente. Cuando los niveles de B12 en suero están por debajo de aproximadamente 350-400 pg/mL, los sujetos se pueden considerar deficientes de B12 limítrofe. Ver, por ejemplo, Cravens D, er al., Journal oí Family Practice, 56(1) 62-63, 2007; Ramsay, ID et al., Clin. Exp. Dermatol., 15(4), 277-81, 1990. Tales sujetos se pueden tratar por los métodos descritos en la presente.
Los inhibidores de la bomba de protones adecuados incluyen, pero no se limitan a, omeprazol, hidroxiomeprazol, esomeprazol, tenatoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, habeprazol, perprazol, ransoprazol, pariprazol, leminoprazol, timoprazol, disulprazol, y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad, la forma farmacéutica oral contiene desde aproximadamente 5 a aproximadamente 60 mg de cualquiera de estos inhibidores de la bomba de protones (tal como omeprazol, esomeprazol, o pantoprazol). En una modalidad preferida, la forma farmacéutica oral contiene 10, 20, o 40 mg del inhibidor de la bomba de protones. En otra modalidad, la dosificación diaria de cualquiera de estos inhibidores de la bomba de protones (tal como omeprazol, esomeprazol, o pantoprazol) varía desde aproximadamente 5 a aproximadamente 60 mg al día. En una modalidad preferida, la dosificación diaria es 10, 20, o 40 mg del inhibidor de la bomba de protones.
Las formas farmacéuticas orales que contienen un inhibidor de la bomba de protones o metformina pueden tener el inhibidor de la bomba de protones o metformina en una capa separada del NAC (o sal del mismo) y vitamina B12. Esto permite que la capa de inhibidor de la bomba de protones o metformina proporcione una liberación diferente (por ejemplo, liberación inmediata o prolongada) de la capa de vitamina B12/NAC.
Un sujeto o paciente en quién la administración de la composición farmacéutica oral es un régimen terapéutico efectivo para una enfermedad o trastorno es preferiblemente un humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo o selección o experimento de actividad. Por consiguiente, como se puede apreciar fácilmente por uno de experiencia ordinaria en el arte, los métodos y composiciones de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier animal, particularmente un mamífero (por ejemplo, un humano), e incluyen, pero no significa limitados a, humanos, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, tales como pero no limitados a sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos, y porcinos, animales salvajes (si están en vida salvaje o en un parque zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies aviares, tales como pollos, pavos, pájaros cantores, etc., es decir, para uso médico veterinario.
Los siguientes ejemplos se dan como ilustraciones específicas de la invención. Se deberá entender, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos descritos en los ejemplos. Todas las partes y porcentajes en los ejemplos, asi como también en el resto de la especificación, están en peso a menos que se especifique de otra manera.
Además, cualquier intervalo de números citados en la especificación o párrafos que describen o reivindican después varios aspectos de la invención, de modo que represente un conjunto particular de propiedades, unidades de medición, condiciones, porcentajes o estados físicos, se propone para incorporar literalmente expresamente en la presente para referencia o de otra manera, cualquier número que cae dentro de tal intervalo, incluyendo cualquier subconjunto de números o intervalos subsumidos dentro de cualquier intervalo así citado.
Ejemplo 1. Preparación de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico y SNAC
El método de preparación para ácido /V-[8-(2- hidrox¡benzoil)amino]caprílico y SNAC involucra las siguientes etapas: El material de partida es salicilamida, la cual se convierte para formar carsalam (1 ,3-benzocazin-2,4-diona). La segunda etapa involucra la alquilación de carsalam. La penúltima etapa es una hidrólisis para escindir el grupo de protección etilo al final de la cadena de etilo y abrir el anillo heterocíclico formando el ácido libre de SNAC. En la etapa final, la sal de sodio del ácido libre de SNAC se forma por reacción con una cantidad estequiométrica de 1 % en exceso de base hidróxido de sodio. En el enfriamiento, el producto precipitado se aisla por centrifugación y se seca en vacío antes del envasado. Los controles en proceso para el esquema sintético se dan en la Tabla 1.
Tabla 1. Controles en proceso para Proceso de Manufactura de SNAC.
Ejemplo 2. Preparación de tabletas de Vitamina B12.
El troquel y punzones para tabletas se verifican urar que están limpios y que sus superficies
desempolvadas con polvo de estearato de magnesio. La vitamina B-12, SNAC, portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente saborizante, diluyente, agente colorante, agentes solubilizante son tamizados a través de un tamiz #35 y transferidos en un contenedor sellado. 50 mg de vitamina B12 se pesaron y mezclaron completamente con 11 gramos de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente saborizante, diluyente, agente colorante y/o agente solubilizante. Se hicieron 100 tabletas de vitamina B12, con cada tableta conteniendo 0.5 mg de vitamina B12 y 110 mg de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente saborizante, diluyente, agente colorante y/o agente solubilizante. Estas tabletas se usan como un control.
Ejemplo 3. Preparación de Tabletas de Vitamina B 2 y SNAC
50 mg de vitamina Bi2 y 1 gramo de SNAC se pesaron y se mezclaron completamente con 10 gramos de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente saborizante, diluyente, agente colorante y/o agente solubilizante. Se hicieron 100 tabletas de vitamina B12, con cada tableta conteniendo 0.5 mg de vitamina B12, 10 mg de SNAC y 100 mg de un portador, excipiente, emulsionante, estabilizante, edulcorante, agente saborizante, diluyente, agente colorante y/o agente solubilizante. El proceso se repite para hacer tabletas que contienen 1.0 mg, 0.8 mg, 0.6 mg, 0.4 mg y 0.2 mg de vitamina B12, respectivamente.
Estas tabletas tienen las especificaciones para liberación del componente SNAC como se muestra en la Tabla 2:
Tabla 2
Ejemplo 4. Preparación de Tabletas para la Prueba en
Ratas
Las tabletas con cuatro tipos de diferentes ingredientes se hicieron como sigue:
(1) 8.8 mg de vitamina B12, 35 mg de SNAC se pesaron, se mezclaron completamente y se hicieron en una tableta para dosificación en ratas; (2) 8.8 mg de SNAC y 5 mg de capmul PG-8 (monocaprilato de propilenglicol) se pesaron, se mezclaron completamente y se hicieron en una tableta; (3) 8.8 mg de vitamina Bi2, 35 mg de SNAC y 0.9 mg de povidona se pesaron, se mezclaron completamente y se hicieron en una tableta. Cada uno de los cuatro procesos se repitió para producir más tabletas.
Ejemplo 5. Dosificación a Ratas Sprague-Dawley
Ratas Sprague-Dawley macho (325 - 350 g) se dosificaron con vitamina Bi2 intravenosamente (0.5 mg/kg) sola, u oralmente con las tabletas hechas en el Ejemplo 4 a una dosis de 50 mg/kg, vitamina Bi2 sola o en combinación con SNAC a 200 mg/kg. Las muestras de sangre se colectaron a 0, 3, 10, 20, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos posterior a la dosificación. Las muestras de plasma se analizaron para vitamina B12 por RIA. Las métricas farmacocinéticas (P ) independientes de modelo obtenidas después de la administración de la combinación de vitamina B12/SNAC se compararon con aquellas obtenidas después de la administración de vitamina B12 sola. Los resultados se muestran en la Tabla 13.
Resultados de Prueba Comparativos para Absorción de Vitamina B12
Cmax Tmax AUC Biodisponibi- Grupo (N=5) (ug/mL) (min) (ug*min/mL) lidad Media
Media S.D Media S.D Media S.D %
0.5mg/kg de Vitamina
2.15 0.64 4.4 3.13 65.84 11
B12 (IV)
50mg/kg de Vitamina
0.14 0.07 52 17.9 28.72 13 0.42 B12 sola (PO)
50mg/kg de Vitamina
B 2 + 200mg/kg 7.99 2.41 24 5.48 522.37 179 7.93
SNAC (PO)
Ejemplo 6. Preparación de Tabletas para Prueba en Sujetos Humanos
Las tabletas se hicieron de cianocobalamina, SNAC,
Kollidon 90F, Emcompress Anhidro USP/EP y Estearato de Magnesio, NF/BP/EP/JP. Cada tableta contiene los siguientes ingredientes, como se muestra en la Tabla 4:
Tabla 4
Ejemplo 7: Estudio Aleatorizado Abierto
En este estudio, la eficacia y seguridad de la formulación de vitamina B12 oral (1 mg) de la presente invención y cianocobalamina intramuscular (IM) (1 mg) se evaluaron en sujetos son leve deficiencia de vitamina B12.
Diseño del Estudio:
Este fue un estudio de 60 días aleatorizado, abierto, con una extensión de 30 días, conducido en sujetos con deficiencia de Bi2- Los sujetos fueron asignados a un tratamiento de acuerdo con un programa de aleatorizacion preparado por un estadista al inicio del estudio. El esquema de aleatorizacion se estratificó de modo que un número equilibrado de machos y hembras se asignaron a cada grupo de tratamiento. Los sujetos se aleatorizaron para recibir ya sea una tableta oral de 100 g, administrada una vez al día por 90 días o 1000 pg de cianocobalamina, administrada IM en los días 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 y 90.
Una tableta única se auto-administró en el estado en ayuno y al menos una hora antes del alimento de la mañana con 50 mi de agua. La administración IM del fármaco de estudio se realizó por personal del estudio, en la clínica de investigación, en la mañana, en el estado en ayuno y al menos 1 hora antes del alimento de la mañana en los días de estudio 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 y 90. Para los sujetos asignados para recibir tabletas, el cumplimiento del tratamiento se basó en las entradas diarias del sujeto. Las muestras de sangre para valoraciones farmacodinámicas (variables de eficacia) se colectaron de todos los sujetos a valor basal antes de la dosificación (Día 1), y en los Días 15, 31, 61 y 91. La colección de muestra se realizó aproximadamente 24 horas después de la última administración de dosis, antes de esta administración de dosis del día, y en el estado en ayuno.
Materiales:
La cianocobalamina estéril para inyección, USP 1000 pg/ml se utilizó como viales individuales de 1 mi.
La composición de las tabletas administradas a los sujetos se muestra en la Tabla 5.
Tabla 5
Sujetos:
Un total de 50 sujetos adultos hombre y mujer se aleatorizaron para recibir el fármaco de estudio. Veintidós de los 24 sujetos (91.7%) aleatorizados para recibir tabletas completaron el estudio como se planificó. Veintiséis sujetos se aleatorizaron para recibir B12 I y 26 (100%) de los sujetos completaron el estudio como se planificó. Estos sujetos sufrieron de leve deficiencia de vitamina B12.
Los sujetos elegibles, según los criterios de inclusión, fueron mujeres u hombres cuyos datos de laboratorio clínico mostraron deficiencia de vitamina Bi2 definida como cobalamina en suero por debajo de 350 pg/mL. Para entrar al estudio, se requirió que los sujetos fueran de 60 años de edad o más grandes; o 18 años de edad o más grandes con anormalidades gastrointestinales, incluyendo pero no limitadas a cirugía gastrointestinal (por ejemplo, gastrectomía, derivación gástrica), resección ilíaca, atrofia gástrica, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, o uso prolongado (>3 meses) de fármacos de inhibidor de la bomba de protones, o en una dieta restringida (tal como vegetariana o vegana). Los criterios de inclusión adicionales fueron buena salud general, como se indicó por la falta de hallazgos significativos en el historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, ECG y función renal normal como se determinó por la depuración de creatinina estimada computada con la fórmula de Cockcroft and Gault, puesto que la función renal deteriorada puede elevar los valores de homocisteína (HC), ácido metilmalónico (MMA) y holotranscobalamina (Herrmann eí al., Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1478-88). Los criterios de exclusión incluyeron tratamiento actual de un proveedor del cuidado de la salud para tratar la deficiencia de vitamina B12 y/o síntomas; uso diario de antiácidos neutralizantes (por ejemplo, Maalox®); incapacidad de ingerir medicamento oral; cualquier valor de laboratorio clínicamente significativo en la selección; hipersensibilidad o reacción alérgica a la vitamina B-i2; participación en un estudio de investigación clínica que involucra una nueva entidad química dentro de 30 días de la primera dosis de estudio; y niveles de folato por debajo del intervalo de referencia proporcionado por el laboratorio clínico.
Los factores de confusión en el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 incluyen deficiencia de folato, insuficiencia renal y deficiencia de vitamina B6. La deficiencia de folato puede causar muchos de los mismos síntomas como la deficiencia de B12 tal como HC total elevado. La insuficiencia renal puede elevar los niveles de MMA en la sangre, y una deficiencia de vitamina B6 o hipotiroidismo puede conducir a HC total elevado. Estos parámetros clínicos de deficiencia de B12, cuando se atribuyen a otras causas, no responderían al tratamiento de B12. Los sujetos con las deficiencias anteriores se excluyeron del estudio.
Los sujetos registraron los medicamentos concomitantes
(incluyendo vitaminas, suplementos hierbales y antiácidos) y eventos adversos en diarios distribuidos en el día 1 del estudio. Los sujetos aleatorizados para recibir tratamiento oral también registraron la información de dosificación (fecha y hora) y la hora de alimentos consumidos antes y después de cada dosis.
Tratamientos:
La tableta oral de 1000 µ9 se tomó en el estado en ayuno como una tableta única con 50 mi de agua. Cada dosis se auto-administró diariamente, por 90 días, después de un ayuno durante la noche y 1 hora antes del alimento de la mañana. No se consumó líquido por al menos 1 hora antes y 1 hora después de la dosificación.
1000 µ9 de cianocobalamina se administraron IM como 1 mi de un vial que contiene 1000 pg/ml de fármaco. La administración del fármaco de estudio se realizó por el personal del estudio, en la clínica de investigación, en la mañana, en el estado en ayuno y al menos 1 hora antes del alimento de la mañana en los días de estudio 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 y 90.
Procesamiento de la muestra de sangre:
Los niveles de cobalamina (B12) en suero se determinaron por un método de detección de inmunoensayo de enzima de micropartículas (MEIA) validado con un intervalo de calibración de 100-2000 pg/ml. Los procedimientos de dilución de muestra se validaron hasta dilución de 4 partes. Los niveles de MMA en suero se determinaron por un método de LC/MS/MS validado con un intervalo de calibración de 5-200 ng/ml. Los niveles de HC en plasma se determinaron por un método de detección de inmunoensayo de polarización de fluorescencia (FIPA) validado con un intervalo de calibración de 2.5-50 µ?t???/?; y los niveles de holotranscobalamina (B 2 activa) en plasma se determinaron usando un método MEIA validado, con un intervalo de calibración de 8-128 pmol/l. Los procedimientos de dilución de muestra se validaron hasta dilución de 32 partes.
Valoraciones de Seguridad:
Las valoraciones de seguridad consistieron en monitorear eventos adversos (AEs), resultados de prueba de laboratorio de hematología, química y análisis de orina, medicamentos concomitantes, valoraciones de signos vitales, ECG y hallazgos del examen físico.
Un ECG de 12 derivaciones en reposo se registró en la selección y en la visita de Fin del Estudio antes del alta del estudio. Los parámetros de ECG registrados incluyeron ritmo ventricular (bpm), intervalo PR (mseg), duración de QRS (mseg), intervalo QT (mseg), intervalo QTc (mseg, corrección de Bazett). Un examen físico se realizó en la selección y en la visita de Fin del Estudio antes del alta del estudio.
Valoraciones de Eficacia:
La variable de eficacia primaria fue los niveles de cobalamina en suero en el Día 61. El resultado de la eficacia primaria comparó la proporción de sujetos en cada grupo de tratamiento cuyos niveles de cobalamina fueron normalizados (=350 pg/mL) en el día 61. Las variables de eficacia secundaria fueron niveles de cobalamina en suero en el día 91, niveles de MMA en suero en el día 61 y día 91 y, niveles de HC total en plasma en el día 61 y día 91.
Los resultados de eficacia secundaria fueron: comparación de la proporción de sujetos en cada grupo de tratamiento cuyos niveles de cobalamina fueron normalizados (=350 pg/mL) en el día 91; comparación del cambio de porcentaje medio de valor basal en los niveles de cobalamina en suero entre sujetos en cada grupo de tratamiento en el día 61 y día 91; comparación del cambio de porcentaje medio de valor basal en niveles de MMA en suero entre sujetos en cada grupo de tratamiento en el día 61 y día 91; comparación del cambio de porcentaje medio de valor basal en HC total en plasma entre sujetos en cada grupo de tratamiento en el día 61 y día 91; comparación de la primera vez media a normalización de cobalamina en suero (=350 pg/mL) entre sujetos en cada grupo de tratamiento en el día 61 y día 91. Las variables de eficacia exploratorias y resultados fueron: niveles de holotranscobalamina en plasma en el día 61 y día 91, medidos por: comparación de la proporción de sujetos en cada grupo de tratamiento cuyos niveles de holotranscobalamina fueron normalizados (=40 pmol/L) en el día 61 y día 91; la relación entre los niveles de cobalamina y holotranscobalamina en el día 61 y día 91.
Análisis Estadístico:
La programación y análisis estadísticos se condujeron usando SAS (Versión 9.1 , SAS Institute, Cary, Carolina del Norte, USA).
Se utilizaron tres poblaciones de análisis. La población de Intención de tratar (ITT) incluyó todos los sujetos aleatorizados en el ensayo, sin considerar si recibieron el producto de estudio. Los análisis que usan la población de ITT asignaron sujetos al grupo al cual fueron aleatorizados. La población de por-protocolo incluyó todos los sujetos aleatorizados quiénes recibieron al menos 90% de su tratamiento de estudio asignado, quiénes tuvieron valor basal no ausente y valoraciones de cobalamina en suero del día 61, y quiénes cumplieron todos los criterios de inclusión y criterio de no exclusión. Los análisis principales se condujeron en la población de ITT.
La población de seguridad incluyó todos los sujetos aleatorizados quiénes recibieron al menos una administración del producto de estudio y quiénes tuvieron al menos una valoración de seguridad subsecuente. Los sujetos se incluyeron en este grupo con base en el tratamiento actual recibido. Todos los análisis de seguridad se realizaron en la población de seguridad.
El análisis del resultado de eficacia primaria comparó la proporción de sujetos en cada grupo de tratamiento cuyos niveles de cobalamina fueron normalizados (es decir, cobalamina =350
pg/mL) en la visita del día 61. El número y frecuencia de los sujetos normalizados se calculó. El intervalo de confidencia de 90% de la diferencia en las proporciones (tableta - B12 IM) se calculó y presentó usando procedimientos exactos. Se hizo una conclusión de no inferioridad si la cota inferior del intervalo de confidencia exacto de 90% de dos lados para la diferencia entre las dos proporciones (tableta - B12 IM) excedió -0.15.
Los análisis para todos los resultados secundarios usaron solamente datos disponibles (es decir, ninguna imputación para datos ausentes que se presentan después de la primera dosis del medicamento de estudio). Para todas las pruebas de hipótesis secundaria, un valor p < 0.05 indicó un resultado estadísticamente significativo. No se hicieron ajustes para multiplicidad. Para sujetos con datos de valor basal ausentes, se utilizó el último valor de selección como valor basal para el cálculo de cambio de valor basal y cambio de porcentaje de valor basal.
El cambio de valor basal (CFB) se definió como (X-B). El cambio de porcentaje de valor basal (PCFB) se definió como PCFB = 100(X-B)/B, donde B es la medición de valor basal (día 1 de pre-dosis) y X es la medición en el día 61 o día 91, como se requiera.
La proporción de sujetos quiénes lograron normalización de niveles de cobalamina (es decir, cobalamina =350 pg/mL) en el día 91 será analizada usando la misma metodología como la dada anteriormente para el análisis primario (es decir, día 61). El PCFB para niveles de cobalamina en los días 61 y 91 se analizó usando ANCOVA con el grupo de tratamiento y la medición de cobalamina de valor basal como efectos fijos. Para cada resultado y cada punto de tiempo la diferencia media entre los grupos se probó. El PCFB para niveles de MMA y HC en los días 61 y 91 se analizó usando ANCOVA con el grupo de tratamiento y la medición de MMA o HC de valor basal como efectos fijos. Para cada resultado y cada punto de tiempo la diferencia media entre los grupos se probó.
El tiempo para la primera normalización de cobalamina (=350 pg/ml_) del día 1 al día 61 y del día 1 al día 91 se analizó usando una prueba de intervalo logarítmico. Las curvas de Kaplan-Meier, relación hazard y su intervalo de confidencia de 95% se calcularon. El tiempo cero se tomo en el Día 1 del Estudio.
La proporción de sujetos quiénes lograron la normalización de niveles de holotranscobalamina (=40 pmol/L) en el día 61 y día 91 se analizaron usando la misma metodología como se da para el análisis primario. La relación entre los niveles de cobalamina y holotranscobalamina en el día 61 y día 91, y el PCFB en el día 61 y día 91 se exploró. La relación se analizó gráficamente.
Resultados:
Datos Demográficos del Paciente y Valor Basal
Un total de 50 sujetos saludables [11 (22.0%) hombres, 39 (78.0%) mujeres] se aleatorizaron para recibir el fármaco de estudio. La edad media (SD) fue 53.2 (15.33) años y la raza fue 40 (80.0%) Caucásicos y 10 (20.0%) Negros. Los niveles de cobalamina en suero medios (SD) en la selección fueron similares entre los sujetos aleatorizados para recibir vitamina B12 oral [285.5 (54.27) pg/mL] en comparación con los sujetos aleatorizados para recibir B12 IM [262.0 (54.61) pg/mL].
Eficacia
La proporción de sujetos en cada grupo de tratamiento cuyos niveles de cobalamina fueron normalizados (=350 pg/mL) en el día 61 (resultado de eficacia primaria) y día 91 (resultado de eficacia secundaria) se presenta en la Tabla 6 (población de ITT). Los resultados fueron comparables para ambas poblaciones.
Tabla 6. Respondedores de Cobalamina
1 - Un respondedor se define como un sujeto que tiene un nivel de cobalamina > = 350 pg/ml. Hubo 13 sujetos en el grupo de B12 oral y 14 sujetos en el grupo de B 2 IM con nivel de cobalamina > = 350 pg/ml en el valor basal.
Todos los sujetos en cada grupo de tratamiento lograron la normalización de los niveles de cobalamina en suero (es decir, niveles de cobalamina > 350 pg/ml) por Día 15.
No hubo diferencia estadística entre los grupos de tratamiento para cambio de porcentaje medio del valor basal (PCFB) en niveles de cobalamina en suero en el Día 61 (p = 0.1326) y Día 91 (p = 0.4273). En el Día 61, el cambio de porcentaje medio (SD) en niveles de cobalamina fue 452.5 (353.19) y 714.6 (732.11) para sujetos en los grupos de tratamiento de B12 oral y B12 IM, respectivamente. En el Día 91, el cambio de porcentaje medio (SD) en niveles de cobalamina fue 526.9 (350.62) y 608.9 (446.68) para sujetos en los grupos de tratamiento de B 2 oral y B12 IM, respectivamente. Los resultados fueron idénticos para la población ITT y para la población per protocolo. La Figura 1 muestra el PCFB medio en niveles de cobalamina por día de estudio para la población ITT. Como se puede observar a partir de la Figura 1, el grupo B12 oral sorpresivamente muestra los niveles de suero de cobalamina normalizados en el primer punto de tiempo (Día 15). Estos sujetos mantuvieron niveles de vitamina B-,2 en suero promedio normalizados en toda la duración del estudio, hasta e incluyendo el Día 91.
Los sujetos en el grupo de tratamiento con B12 oral sorprendentemente mostraron niveles de vitamina B12 activos normalizados en el primer punto de tiempo (Día 15). Estos sujetos mantuvieron niveles de vitamina B12 activos normalizados en toda la duración del estudio, hasta e incluyendo el Día 91.
No hubo diferencia estadística entre los grupos de tratamiento para PCFB medio en niveles de MMA en suero en el Día 61 (p = 0.6179). En el Día 61, el cambio de porcentaje medio (SD) en niveles de MMA fue -30.55 (26.655) y -28.17 (24.754) para sujetos en los grupos de tratamiento de Bi2 oral y Bi2 IM, respectivamente.
En el Día 91, el grupo de tratamiento oral exhibió un PCFB medio en niveles de MMA en suero que fue superior al grupo B 2 IM (p = 0.0334). En el Día 91, el cambio de porcentaje medio (SD) en niveles de MMA fue -39.29 (24.939) y -26.58 (25.643) para sujetos en los grupos de tratamiento de B12 oral y B12 IM, respectivamente. La Figura 2 muestra el PCFB medio en niveles de MMA por día de estudio para la población de ITT. Los sujetos en el grupo de tratamiento de Bi2 oral sorprendentemente mostraron niveles de ácido metil malanónico normalizados en el primer punto de tiempo (Día 15). Estos sujetos mantuvieron niveles de MMA normalizados en toda la duración del estudio, hasta e incluyendo el Día 91.
No hubo diferencia estadística entre los grupos de tratamiento para PCFB medio en niveles de HC en plasma en el Día 61 (p = 0.6368) y el Día 91 (p = 0.5140). En el Día 61, el cambio de porcentaje medio (SD) en niveles de HC fue -21.94 (19.034) y -17.49 (24.099) para sujetos en los grupos de tratamiento de B12 oral y B12 IM, respectivamente. En el Día 91, el cambio de porcentaje medio (SD) en niveles de HC fue -14.36 (28.375) y -8.805 (28.5406) para sujetos en los grupos de tratamiento de B12 oral y B12 IM, respectivamente. La Figura 3 muestra el PCFB medio en niveles de HC por día de estudio para la población ITT. Los sujetos en el grupo de tratamiento de B12 oral sorprendentemente mostraron niveles de ácido de homocisteína normalizados en el primer punto de tiempo (Día 15). Estos sujetos mantuvieron niveles de homocisteína normalizados en toda la duración del estudio, hasta e incluyendo el Día 91.
La proporción de sujetos en cada grupo de tratamiento cuyos niveles de holotranscobalamina en plasma fueron normalizados (= 40 pmol/l) en el Día 61 y Día 91 (resultado exploratorio) están presentes en la Tabla 7 (población ITT).
Tabla 7. Respondedores de Holotranscobalamina
1 - Un respondedor se define como un sujeto que tiene un nivel de Holotranscobalamina >= 40 pmol/l. No hubo muestra para un sujeto a partir del Día 61 y por lo tanto este sujeto no contó en las categorías de respondedor o no respondedor.
Todos los sujetos (100%) en ambos grupos de tratamiento, y en ambas poblaciones, tuvieron niveles de holotranscobalamina = 40 pmol/l en el Día 61 y en el Día 91).
Las gráficas de dispersión de niveles de holotranscobalamina en relación a los niveles de cobalamina en los Días 61 y 91 para sujetos en cada grupo de tratamiento en la población ITT se proporcionan en las Figuras 4 y 5. En general, parece que para los sujetos en cada grupo de tratamiento cuando se incrementan los niveles de cobalamina, se observa un incremento en niveles de holotranscobalamina en el Día 61 y en el Día 91.
Las Tablas 5 y 6 presentan datos de cobalamina, holotranscobalamina, MMA y HC individuales seguido por tratamiento IM y oral, respectivamente. La Figura 6 es una gráfica de barras de concentraciones medias (SD) de cobalamina en suero en el valor basal (Día 1) y Días 15, 31, 61, y 91 después de ambos tratamientos. Todos los pacientes inscritos seleccionados por el laboratorio clínico tuvieron valores de cobalamina <350 pg/ml. Cuando el método de cobalamina validado fue usado, 13 sujetos en Eligen® B12 y 14 sujetos en el grupo IM fueron > o = a 350 pg/ml. La mayoría de estos pacientes estuvieron dentro de
10% de 350 pg/ml. Todos los sujetos mostraron normalización de cobalamina y holotranscobalamina en el día 61 y la normalización se mantuvo en el día 91. Se redujeron biomarcadores, MMA y HC en pacientes quienes tuvieron niveles elevados en la selección (sujetos 102, 103, 202, 203 y 239 para el grupo IM y 101, 228, 232 y 233 para el grupo oral). Se observó una disminución en la mayoría de los pacientes cuyas concentraciones de biomarcador estuvieron en el intervalo normal.
Tabla 8. Grupo de Tratamiento IM
Tabla 9. Grupo de Tratamiento Oral
Perfil de Seguridad
Un total de 50 sujetos hombre y mujer adultos saludables se expusieron al menos una vez al fármaco de estudio durante este estudio. En total, 28 (56.0%) sujetos reportaron al menos un AE durante el estudio. Todos los AEs reportados fueron considerados AEs surgidos durante el tratamiento (TEAEs). Trece (54.2%) y 15 (57.7%) sujetos reportaron al menos un AE después de la administración de B12 oral y B12 IM, respectivamente. Tres (11.5%) sujetos, todos recibieron B12 IM, reportaron eventos adversos serios (SAEs). Ningún sujeto suspendió el tratamiento del estudio debido a un AE.
Una visión general de los eventos adversos reportados durante este estudio se presenta en la Tabla 10.
Tabla 10
*- Los sujetos pueden caer en más de una categoría.
Ningún sujeto suspendió el tratamiento debido a un AE. Tres sujetos, todos aleatorizados para recibir Bi2 IM, experimentaron un SAE durante este estudio.
Discusión:
El estudio demostró que los tratamientos de B12 tanto oral como IM produjeron normalización de cobalamina (=350 pg/ml) en todos los miembros de esta población de sujetos levemente deficientes de Bi2 en 15 días o menos. Además este efecto se mantuvo por la duración de 3 meses del estudio. La población del estudio incluyó sujetos quiénes podría haber sido esperado que tuvieran deficiencia de B12 relacionada con la edad y algunos quiénes tuvieron afecciones gastrointestinales subyacentes conocidas por interferir con la absorción de B12. A pesar de la normalización de cobalamina en todos los sujetos, las diferencias fueron aparentes entre los dos regímenes de tratamiento. El régimen de dosificación IM estándar en este estudio involucró múltiples inyecciones en el primer mes y produjo valores mayores para cobalamina que la B12 oral. Con la frecuencia de dosificación IM cambiada mensualmente, los valores de cobalamina medios tendieron a disminuir entre los meses 2 y 3. En contraste el tratamiento de Bi2 oral diaria resultó en el mejoramiento de los valores de cobalamina durante todo el estudio y por el día 91 los valores medios para los dos grupos de tratamiento fueron similares (2057±935 pg/mL y 1914±946 pg/mL para B12 I M y oral, respectivamente). Todos los pacientes sometidos a prueba hasta la fecha en este estudio han respondido positivamente al tratamiento de SNAC/vitamina B12.
Los principios, modalidades preferidas, y modos de operación de la presente invención se han descrito en la especificación anterior. La invención la cual se propone para ser protegida en la presente, sin embargo, no será construida como limitada a las formas particulares descritas, puesto que serán consideradas como ilustrativas antes que restrictivas. Se pueden hacer variaciones y cambios por aquellos expertos en el arte, sin apartarse del espíritu de la invención.
Los contenidos de todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades, al grado permitido.
Claims (21)
1. Un método para normalizar rápidamente los niveles de vitamina B12 en un paciente que tiene una deficiencia de vitamina B12 y un nivel promedio de vitamina B12 por debajo de aproximadamente 350 pg/mL, caracterizado porque comprende administrar diariamente, por al menos 15 días, una o más formas farmacéuticas orales que comprenden (i) ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (ii) vitamina Bi2, y opcionalmente (iii) ácido fólico, en donde la cantidad total diaria de ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable es desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y la cantidad total diaria de vitamina B 2 es desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg, en donde el nivel de vitamina B12 en el paciente se normaliza dentro de 15 días.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente tiene un nivel promedio de vitamina Bi2 por debajo de aproximadamente 200 pg/mL.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque una forma farmacéutica que comprende 100 mg de /V-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio y 1 mg de cianocobalamina se administra diariamente.
4. Un método para normalizar la vitamina B12 activa en un paciente en necesidad de la misma, en donde el paciente tiene un nivel de vitamina B12 activa por debajo de aproximadamente 100 pmol/L, caracterizado porque el método comprende administrar diariamente una o más formas farmacéuticas orales que comprenden (i) ácido A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (¡i) vitamina B12, y opcionalmente (iii) ácido fólico, en donde la cantidad total diaria de ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable es desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y la cantidad total diaria de vitamina B12 es desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg, en donde el nivel de vitamina B12 activa en el paciente se normaliza dentro de 15 días.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el paciente tiene un nivel de vitamina B 2 activa por debajo de aproximadamente 50 pmol/L.
6. El método de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque una forma farmacéutica que comprende 100 mg de A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio y 1 mg de cianocobalamina se administra diariamente.
7. Un método para reducir los niveles de ácido metil malónico (MMA) en un paciente que tiene niveles de MMA elevados, en donde el paciente tiene un nivel de MMA de al menos 150 nmol/L, caracterizado porque el método comprende administrar diariamente una o más formas farmacéuticas que comprenden (i) ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]capríl¡co o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (ii) vitamina B12l y opcionalmente (iii) ácido fólico, en donde la cantidad total diaria de ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable es desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y la cantidad total diaria de vitamina B12 es desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg, en donde los niveles de MMA en el paciente se normalizan dentro de 15 días.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el paciente tiene un nivel de MMA de al menos 175 nmol/L.
9. El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque el paciente tiene un nivel de vitamina Bi2 por debajo de aproximadamente 350 pg/mL.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde una forma farmacéutica que comprende 100 mg de A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio y 1 mg de cianocobalamina se administra diariamente.
11. Un método para reducir los niveles de homocisteína en un paciente que tiene niveles de homocisteína elevados, en donde el paciente tiene un nivel de homocisteína de al menos 13 nmol/L, caracterizado porque el método comprende administrar diariamente una o más formas farmacéuticas que comprenden (i) ácido ?/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (ii) vitamina B 2l y opcionalmente (iii) ácido fólico, en donde la cantidad total diaria de ácido ?/-[8-(2- h¡droxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable es desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y la cantidad total diaria de vitamina B12 es desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg, en donde el nivel de homocisteína en el paciente se normaliza dentro de 15 días.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el paciente tiene un nivel de homocisteína de al menos 14 nmol/L.
13. El método de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque el paciente tiene un nivel de vitamina B12 por debajo de aproximadamente 350 pg/mL.
14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en donde una forma farmacéutica que comprende 100 mg de A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio y 1 mg de cianocobalamina se administra diariamente.
15. Un método para reducir la variabilidad entre sujetos en el tratamiento oral de pacientes que sufren de deficiencia de vitamina B12, el método se caracteriza porque comprende, para cada paciente, administrar diariamente por al menos 15 días una o más formas de dosificación oral que comprende (i) ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, (ii) vitamina B12, y opcionalmente (iii) ácido fólico, en donde la cantidad total diaria de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable es desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg y la cantidad total diaria de vitamina B12 es desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg.
16. Una forma farmacéutica oral, caracterizada porque comprende: (a) vitamina B12; (b) ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (c) ácido fólico.
17. La forma farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la forma farmacéutica comprende desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg de vitamina B12.
18. Una forma farmacéutica oral, caracterizada porque comprende: (a) un inhibidor de bomba de protones; (b) vitamina B12; (c) N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio; y (d) ácido fólico.
19. La forma farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la forma farmacéutica comprende desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg de vitamina B12.
20. Una forma farmacéutica oral caracterizada porque com prende: (a) metformina; (b) vitamina Bi2; (c) N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio; y (d) ácido fólico.
21. La forma farmacéutica oral de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la forma farmacéutica comprende desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mg de ácido N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 mg de vitamina B12.
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