BRPI0817096B1

BRPI0817096B1 - análogo de tiazolidinodiona e composição farmacêutica que o compreende

Info

Publication number: BRPI0817096B1
Application number: BRPI0817096-7A
Authority: BR
Inventors: Gerard R. Colca; Robert C. Gadwood; Tim Parker
Original assignee: Cirius Therapeutics, Inc.
Priority date: 2007-09-14
Filing date: 2008-09-15
Publication date: 2020-11-10
Also published as: BRPI0817096B8; CN101848901A; BRPI0817096A2; JP2010539171A; BRPI0817096A8; CN101848901B; NZ583889A; CA2699289C; US8067450B2; CA2699289A1; RU2486179C2; EP2203433A1; MX2010002820A; AU2008301905A1; KR20100075915A; WO2009038681A1; NZ597381A; JP5371988B2; HK1146484A1; EP2203433B1

Abstract

ANÁLOGOS DE TIAZOLIDINODIONA, SEU USO E SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-see a análogos de tiazolidinodina que são úteis para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inlamatórias. A Fórmula (I), em que: cada um de RI e R4 é independentemente selecionado de H, halo, alifatico e alcóxi, em que o alifatico e o alcóxi são opcionalmente substituídos por 1 a 3 de halo; R2 é halo, hidróxi ao alifatico opcionalemnte susbtituído e R'2 é juntos foram oxo; R3 é H; e o anel A é uma fenila

Description

REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE

[0001] O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/972.639 depositado em 14 de setembro de 2007, cujo conteúdo em sua totalidade é aqui incorporado.

CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção provê uma composição farmacêutica que inclui análogos de tiazolidinodiona seletivos para uso em tratamento e prevenção de diabetes, hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias e doenças inflamatórias.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Durante várias décadas passadas, os cientistas postularam que PPARY é o sítio geralmente aceito de ação para compostos tiazolidinodiona de sensibilização de insulina.

[0004] Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissoma (PPARs) são membros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, que são fatores de transcrição ativados por ligante regulando expressão de gene. PPARs estão implicados em doenças autoimunes e outras doenças, isto é, diabetes mellitus, doenças cardiovascular e gastrointestinal e doença de Alzheimer.

[0005] PPARy é um regulador-chave de diferenciação de adipócito e metabolismo de lipídeo. PPARy é também encontrado em outros tipos de célula incluindo fibroblastos, miócitos, células da mama, precursores da medula óssea humana e macrófagos/monócitos. Ainda, PPARy foi mostrado em células em espuma de macrófago em placas ateroscleróticas.

[0006] Tiazolidinodionas, desenvolvidas originalmente para o tratamento do diabetes tipo 2, geralmente exibem alta afinidade como aglutinantes de PPARy. A constatação que tiazolidinodionas poderiam mediar seus efeitos terapêuticos através de interações diretas com PPARy ajudou a estabelecer o conceito que PPARy é um regulador- chave de homeostase de glicose e lipídeo. No entanto, compostos que envolvem a ativação de PPARy também disparam reabsorção de sódio e outros efeitos colaterais desagradáveis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] Em geral, a invenção refere-se a compostos que têm ligação e ativação reduzidas do fator de transcrição nuclear PPARy. Compostos exibindo atividade de PPARy induzem transcrição de genes que favorece readsorção de sódio. Os compostos da presente invenção têm ligação ou ativação reduzida do fator de transcrição nuclear PPARy, não aumentam a reabsorção de sódio e são então mais úteis em tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias. Vantajosamente, os compostos tendo atividade de PPARy menor exibem menos efeitos colaterais do que os compostos tendo níveis mais altos de atividade de PPARy. Mais especificamente, sem a atividade de ligação e ativação de PPARy esses compostos são particularmente úteis para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias ambos como agentes únicos e em combinação com outras classes de agentes anti- hipertensivos. Como hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias são um fator de risco grande em diabetes e pré-diabetes, esses compostos são também úteis para o tratamento e prevenção de diabetes e outras doenças inflamatórias.

[0008] Em um aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica útil em tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo um composto de fórmula I:

[0009] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:

[00010] cada um de Ri e R4 é independentemente selecionado de H, halo, alifatico e alcóxi, onde 0 alifatico e 0 alcóxi são opcionalmente substituídos por 1-3 de halo;

[00011] R2 é halo, hidróxi ou alifatico opcionalmente substituído e R’2 é H ou R2 e R’2 juntos formam oxo; R3 é H; e O anel A é fenila.

[00012] Outro aspecto da presente invenção provê métodos de tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável.

[00013] Outro aspecto da presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I e pelo menos um diurético, tal como hidroclorotiazida. Outros aspectos proveem composições farmacêuticas úteis para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo um composto de fórmula I e um ou mais agentes que limitam a atividade do sistema renina-angiotensina tais como inibidores da enzima conversora de angiotensina, isto é, inibidores de ACE, por exemplo, ramipril, captopril, enalapril ou similar e/ou bloqueadores de receptor de angiotensina II, isto é, ARBs, por exemplo, candesartana, losartana, olmesartana ou similar; e/ou inibidores de renina. Ainda outros aspectos proveem uma composição farmacêutica útil para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo um composto de fórmula I e compostos que limitam hipertensão, através de meios alternativos incluindo bloqueadores de receptor p-adrenérgico e bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, amlodipina.

[00014] A presente invenção também provê combinações farmacêuticas contendo um composto de fórmula I e um agente de diminuição de lipídeo. Compostos de fórmula I, por causa de suas propriedades de limitação de PPARy e efeitos benéficos sobre lipídeos para diminuir triglicerídeos e elevar colesterol HDL, são particularmente úteis em combinação com uma ou mais estatina, inibidor de HMG-CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitáveis das mesmas.

[00015] Em outro aspecto, a invenção refere-se a sensibilizadores de insulina que têm ligação e ativação reduzidas do fator de transcrição nuclear PPARy e então produzem reabsorção de sódio reduzida e menos efeitos colaterais de limitação de dose. Então, os compostos de fórmula I são substancialmente mais eficazes para tratar e prevenir diabetes e outras doenças mediadas por inflamação incluindo todos os aspectos de resistência à insulina associados a síndrome metabólica incluindo dislipidemia e obesidade central. Os compostos de fórmula I são também úteis para tratar outras doenças inflamatórias tais como artrite reumatoide, lúpus, miastenia grave, vasculite, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD) e doença inflamatória do intestino bem como doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, reações alérgicas agudas, rejeições de transplante, obesidade central, dislipidemia, pré-diabetes e diabetes.

[00016] Em outro aspecto, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I e metformina.

[00017] Em ainda outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I, um segundo agente, um portador farmaceuticamente aceitável, onde o segundo agente é selecionado de dipeptil peptidase IV, isto é, DPP-4, inibidores, por exemplo, sitagliptina, vildagliptina ou similar; estatinas, isto é, inibidor de HMG-CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, simvastatina, rosuvastatina, provastatina ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitável das mesmas; agonistas de GLP-1 e -2; ou combinações dos mesmos.

[00018] Em ainda outro aspecto, a invenção provê uma combinação de composto de fórmula I e um agonista de glucocorticoide que é útil para tratamento de várias doenças e condições inflamatórias incluindo terapias de supressão da resposta imune, prevenção de rejeições de transplante e tratamento de doenças autoimunes. Doenças e condições exemplares incluem artrite reumatoide, lúpus, miastenia grave, vasculite por distrofia vascular, esclerose múltipla, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), doença inflamatória do intestino, tratamento de reações alérgicas agudas e rejeição de transplante.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00019] Conforme aqui usado, as definições que seguem devem se aplicar a menos que de outro modo indicado.

I. DEFINIÇÕES

[00020] Para propósitos da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Ainda, princípios gerais de química orgânica são descritos em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 e “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova York: 2001, cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referência.

[00021] Conforme aqui descrito, os compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, tal como geralmente ilustrado acima, ou como exemplificado através de classes, subclasses e espécies particulares da invenção.

[00022] Conforme aqui usado, o termo “agonista glucocorticoides” refere-se a hormônios esteroidais caracterizados por sua habilidade em se ligar com o receptor de cortisol. Exemplos de agonistas glucocorticoides incluem, mas não estão limitados a, Hidrocortisona, Acetato de cortisona, Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Betametasona, Triamcinolona, Beclometasona, Acetato de fludrocortisona, Acetato de desoxicorticosterona (DOCA) e Aldosterona.

[00023] Conforme aqui usado, o termo “alifatico” compreende os termos alquila, alquenila, alquinila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído conforme descrito abaixo.

[00024] Conforme aqui usado, um grupo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarbono alifatico saturado contendo 1-12 (por exemplo, 1-8, 1-6 ou 1-4) átomos de carbono. Um grupo alquila pode ser reto ou ramificado. Exemplos de grupos alquila podem ser, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-heptila ou 2-etil hexila. Um grupo alquila pode ser substituído (isto é, opcionalmente substituído) por um ou mais substituintes tal como halo, fosfo, cicloalifatico [por exemplo, cicloalquila ou cicloalquenila], heterocicloalifatico [por exemplo, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila], arila, heteroarila, alcóxi, aroíla, heteroaroíla, acila [por exemplo, (alifática)carbonila, (cicloalifática)carbonila ou (heterocicloalifática)carbonila], nitro, ciano, amido [por exemplo, (cicloalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilamino- carbonila, cicloalquilaminocarbonila, heterocicloalquilaminocarbonila, arilaminocarbonila ou heteroarilaminocarbonila], amino [por exemplo, amino alifatico, amino cicloalifatico ou amino heterocicloalifatico], sulfonila [por exemplo, SO2 alifatico], sulfinila, sulfanila, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo, carbóxi, carbamoíla, óxi cicloalifatico, óxi heterocicloalifatico, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi ou hidróxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquilas substituídas incluem carboxialquila (tal como HOOC-alquila, alcoxicarbonilalquila e alquilcarboniloxialquila), cianoalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, acilalquila, aralquila, (alcoxiaril)alquila, (sulfonilamino)alquila (tal como (alquil-SO2-amino)alquila), aminoalquila, amidoalquila, (cicloalifáti- ca)alquila ou haloalquila.

[00025] Conforme aqui usado, um grupo “alquenila” refere-se a um grupo carbono alifatico que contém 2-8 (por exemplo, 2-12, 2-6 ou 2-4) átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Tal como um grupo alquila, um grupo alquenila pode ser reto ou ramificado. Exemplos de um grupo alquila incluem, mas não estão limitados a, alila, isoprenila, 2- butenila e 2-hexenila. Um grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como halo, fosfo, cicloalifatico [por exemplo, cicloalquila ou cicloalquenila], heterocicloalifatico [por exemplo, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila], arila, heteroarila, alcóxi, aroíla, heteroaroíla, acila [por exemplo, (alifática)carbonila, (cicloalifática)carbonila ou (heterocicloalifáti- ca)carbonila, nitro, ciano, amido [por exemplo, (cicloalquilal- quil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (hete- rocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, hete- roarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonila, cicloalquilaminocarbonila, heterocicloalquilaminocarbonila, arilamino- carbonila ou heteroarilaminocarbonila], amino [por exemplo, amino alifatico, amino cicloalifatico, amino heterocicloalifatico ou sulfonilamino alifatico], sulfonila [por exemplo, alquil-SO2-, cicloalifatico-SO2- ou aril- SO2-], sulfinila, sulfanila, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo, carbóxi, carbamoíla, óxi cicloalifatico, óxi heterocicloalifatico, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi ou hidróxi. Sem limitação, alguns exemplos de alquenilas substituídas incluem cianoalquenila, alcoxialquenila, acilalquenila, hidroxialquenila, aralquenila, (alcoxiaril)alquenila, (sulfonilamino)alquenila (tal como (alquil-SO2-amino)alquenila), aminoalquenila, amidoalquenila, (cicloalifatico)alquenila ou haloa- Iquenila.

[00026] Conforme aqui usado, um grupo “alquinila” refere-se a um grupo carbono alifatico que contém 2-8 (por exemplo, 2-12, 2-6 ou 2-4) átomos de carbono e tem pelo menos uma ligação tripla. Um grupo alquinila pode ser reto ou ramificado. Exemplos de um grupo alquinila incluem, mas não estão limitados a, propargila e butinila. Um grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tal como aroíla, heteroaroíla, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, nitro, carbóxi, ciano, halo, hidróxi, sulfo, mercapto, sulfanila [por exemplo, sulfanila alifática ou sulfanila cicloalifática], sulfinila [por exemplo, sulfinila alifátical ou sulfinila cicloalifática], sulfonila [por exemplo, alifatico-SO2-, amino alifatico-SO2- ou cicloalifatico-SO2-], amido [por exemplo, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, alquilcarbonilamino, cicloal- quilaminocarbonila, heterocicloalquilaminocarbonila, cicloalquilcarbonil- amino, arilaminocarbonila, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, hete- roaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilam- inocarbonila], ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, cicloalifatico, heterocicloalifatico, arila, heteroarila, acila [por exemplo, (cicloalifática)carbonila ou (heterocicloalifá- tica)carbonila], amino [por exemplo, amino alifatico], sulfóxi, oxo, carbóxi, carbamoíla, (cicloalifatico)óxi, (heterocicloalifatico)óxi ou (heteroaril)alcóxi.

[00027] Conforme aqui usado, “amido” compreende ambos “aminocarbonila” e “carbonilamino”. Esses termos quando usados sozinhos ou em ligação com outro grupo referem-se a um grupo amido tal como -N(RX)-C(O)-RY ou -C(O)-N(RX)2, quando usado terminalmente, e -C(O)-N(RX)- ou -N(RX)-C(O)- quando usado internamente, onde Rx e RYsão definidos abaixo. Exemplos de grupos amido incluem alquilamido (tal como alquilcarbonilamino ou alquilaminocarbonila), (heterocicloalifatico)amido, (heteroaralquil)ami- do, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralqui- lamido, (cicloalquil)alquilamido ou cicloalquilamido.

[00028] Conforme aqui usado, um grupo “amino” refere-se a -NRXRY onde cada um de Rx e RY é independentemente hidrogênio, alifatico, cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, arila, aralifatico, heterocicloalifatico, (heterocicloalifatico)alifatico, heteroarila, carbóxi, sulfanila, sulfinila, sulfonila, (alifática)carbonila, (cicloalifática)carbonila, ((cicloalifática)ali- fática)carbonila, arilcarbonila, (aralifática)carbonila, (heterocicloalifá- tica)carbonila, ((heterocicloalifática)alifática)carbonila, (heteroaril)carbo- nila ou (heteroalifática)carbonila, cada uma delas sendo definida aqui e sendo opcionalmente substituída. Exemplos de grupos amino incluem alquilamino, dialquilamino ou arilamino. Quando o termo “amino” não é o grupo terminal (por exemplo, alquilcarbonilamino), ele é representado por -NRX-, Rx tem o mesmo significado que acima definido.

[00029] Conforme aqui usado, um grupo “arila” usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em “aralquila”, “aralcóxi” ou “ariloxialquila” refere-se a sistemas de anel monocíclico (por exemplo, fenila); bicíclico (por exemplo, indenila, naftalenila, tetra-hidronaftila, tetra- hidroindenila); e tricíclico (por exemplo, fluorenila, tetra-hidrofluorenila ou tetra-hidroantracenila, antracenila) onde o sistema de anel monocíclico é aromático ou pelo menos um dos anéis em um sistema de anel bicíclico ou tricíclico é aromático. Os grupos bicíclico e tricíclico incluem anéis carbocíclicos de 2-3 membros benzofundidos. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui fenila fundida com duas ou mais porções C4-8 carbocíclicas. Uma arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes incluindo alifatico [por exemplo, alquila, alquenila ou alquinila]; cicloalifatico; (cicloalifatico)alifatico; heterocicloalifatico; (heterocicloalifatico)alifatico; arila; heteroarila; alcóxi; (cicloalifatico)óxi; (heterocicloalifatico)óxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifatico)óxi; (heteroaralifatico)óxi; aroíla; heteroaroíla; amino; 0x0 (em um anel carbocíclico não-aromático de uma arila bicíclica ou tricíclica benzofundida); nitro; carbóxi; amido; acila [por exemplo, (alifática)carbonila; (cicloalifática)carbonila; ((cicloalifática)alifática)carbo- nila; (aralifática)carbonila; (heterocicloalifática)carbonila; ((heteroci- cloalifática)alifática)carbonila; ou (heteroaralifática)carbonila]; sulfonila [por exemplo, alifatico-SO2- ou amino-SO2-]; sulfinila [por exemplo, alifatico- S(O)- ou cicloalifatico-S(O)-]; sulfanila [por exemplo, alifatico-S-]; ciano; halo; hidróxi; mercapto; sulfóxi; ureia; tioureia; sulfamoíla; sulfamida; ou carbamoíla. Alternativamente, uma arila pode ser não-substituída.

[00030] Exemplos não-limitantes de arilas substituídas incluem haloarila [por exemplo, mono-, di (tal como p,n?-di-haloarila) e (tri- halo)arila]; (carbóxi)arila [por exemplo, (alcoxicarbonil)arila, ((aralquil)- carbonilóxi)arila e (alcoxicarbonil)arila]; (amido)arila [por exemplo, (aminocarbonil)arila, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arila, (alquil- carbonil)aminoarila, (arilaminocarbonil)arila e (((heteroaril)amino)- carbonil)arila]; aminoarila [por exemplo, ((alquilsulfonil)amino)arila ou ((dialquil)amino)arila]; (cianoalquil)arila; (alcóxi)arila; (sulfamoil)arila [por exemplo, (aminossulfonil)arila]; (alquilsulfonil)arila; (ciano)arila; (hidroxialquil)arila; ((alcóxi)alquil)arila; (hidróxi)arila, ((carbóxi)- alquil)arila; (((dialquil)amino)alquil)arila; (nitroalquil)arila; (((alquilsulfo- nil)amino)alquil)arila; ((heterocicloalifática)carbonil)arila; ((alquilsulfo- nil)alquil)arila; (cianoalquil)arila; (hidroxialquil)arila; (alquilcarbonil)arila; alquilarila; (trialoalquil)arila; p-amino-n?-alcoxicarbonilarila; p-amino-m- cianoarila; p-halo-n?-aminoarila; ou (m-(heterocicloalifatico)-o-(alquil- ))arila.

[00031] Conforme aqui usado, um “aralifatico” tal como um grupo “aralquila” refere-se a um grupo alifatico (por exemplo, um grupo C1-4 alquila) que é substituído por um grupo arila. “Alifatico”, “alquila” e “arila” são definidos aqui. Um exemplo de um aralifatico tal como um grupo aralquila é benzila.

[00032] Conforme aqui usado, um grupo “aralquila” refere-se a um grupo alquila (por exemplo, um grupo C1-4alquila) que é substituído por um grupo arila. Ambos “alquila” e “arila” foram definidos acima. Um exemplo de um grupo aralquila é benzila. Uma aralquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tal como alifatico [por exemplo, alquila, alquenila ou alquinila, incluindo carboxialquila, hidroxialquila ou haloalquila tal como trifluormetila], cicloalifatico [por exemplo, cicloalquila ou cicloalquenila], (cicloalquil)alquila, heterocicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, arila, heteroarila, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroíla, heteroaroíla, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, amido [por exemplo, aminocarbonila, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino ou heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidróxi, acila, mercapto, alquilsulfanila, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo ou carbamoíla.

[00033] Conforme aqui usado, um “sistema de anel bicíclico” inclui estruturas de 8-12 (por exemplo, 9,10 ou 11) membros que formam dois anéis, onde os dois anéis têm pelo menos um átomo em comum (por exemplo, 2 átomos em comum). Sistemas de anel bicíclico incluem bicicloalifaticos (por exemplo, bicicloalquila ou bicicloalquenila), bicicloeteroalifaticos, arilas bicíclicas e heteroarilas bicíclicas.

[00034] Conforme aqui usado, um grupo “cicloalifatico” compreende um grupo “cicloalquila” e um grupo “cicloalquenila”, cada um sendo opcionalmente substituído conforme mostrado abaixo.

[00035] Conforme aqui usado, um grupo “cicloalquila” refere-se a um anel mono- ou bicíclico carbocíclico saturado (fundido ou em ponte) de 3-10 átomos de carbono (por exemplo, 5-10). Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexil, ciclo-heptila, adamantila, norbornila, cubila, octa-hidro-indenila, decaidro-naftila, biciclo[3.2.1 ]octila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.3.1]no- nila, biciclo[3.3.2.]decila, biciclo[2.2.2]octila, adamantila ou ((aminocar- bonil)cicloalquil)cicloalquila.

[00036] Um grupo “cicloalquenila”, conforme aqui usado, refere-se a um anel carbocíclico não-aromático de 3-10 (por exemplo, 4-8) átomos de carbono tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem ciclopentenila, 1,4-ciclo-hexa-di-enila, ciclo- heptenila, ciclooctenila, hexaidro-indenila, octa-hidro-naftila, ciclo- hexenila, ciclopentenila, biciclo[2.2.2]octenila ou biciclo[3.3.1]nonenila.

[00037] Um grupo cicloalquila ou cicloalquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tal como fósforo, alifática [por exemplo, alquila, alquenila ou alquinila], cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, heterocicloalifatico, (heteroci- cloalifatico)alifatico, arila, heteroarila, alcóxi, (cicloalifatico)óxi, (heterocicloalifatico)óxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aralifatico)óxi, (heteroaralifatico)óxi, aroíla, heteroaroíla, amino, amido [por exemplo, (alifatico)carbonilamino, (cicloalifatico)carbonilamino, ((cicloalifatico)- alifatico)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifatico)carbonilamino, (heterocicloalifatico)carbonilamino, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino ou (heteroaralifatico)carbonilamino], nitro, carbóxi [por exemplo, HOOC- , alcoxicarbonila ou alquilcarbonilóxi], acila [por exemplo, (cicloalifá- tica)carbonila, ((cicloalifática)alifática)carbonila, (aralifática)carbonila, (heterocicloalifática)carbonila, ((heterocicloalifática)alifática)carbonila ou (heteroaralifática)carbonila], ciano, halo, hidróxi, mercapto, sulfonila [por exemplo, alquil-SO2- e aril-SC>2-], sulfinila [por exemplo, alquil-S(O)- ], sulfanila [por exemplo, alquil-S-], sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo ou carbamoíla.

[00038] Conforme aqui usado, o termo “heterocicloalifatico” compreende um grupo heterocicloalquila e um grupo heterocicloalquenila, cada um deles sendo opcionalmente substituído conforme mostrado abaixo.

[00039] Conforme aqui usado, um grupo “heterocicloalquila” refere- se a uma estrutura de anel saturado mono- ou bicíclico (fundido ou em ponte) de 3-10 membros (por exemplo, mono- ou bicíclico de 5 a 10 membros), onde um ou mais dos átomos do anel são um heteroátomo (por exemplo, N, O, S ou combinações dos mesmos). Exemplos de um grupo heterocicloalquila incluem piperidila, piperazila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrofuranila, 1,4-dioxolanila, 1,4-ditianila, 1,3- dioxolanila, oxazolidila, isoxazolidila, morfolinila, tiomorfolinila, octa- hidrobenzofurila, octa-hidrocromenila, octa-hidrotiocromenila, octa- hidroindolila, octa-hidropiridinila, decaidroquinolinila, octa- hidrobenzo[b]tiofeneíla, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octila, 1-aza-biciclo[2.2.2]- octila, 3-aza-biciclo[3.2.1]octila e 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03’7]nonila. Um grupo heterocicloalquila monocíclico pode ser fundido com uma porção fenila para formar estruturas, tal como tetra-hidroisoquinolina, que seriam categorizadas como heteroarilas.

[00040] Um grupo “heterocicloalquenila”, conforme aqui usado, refere-se a uma estrutura de anel não-aromático, mono- ou bicíclico (por exemplo, mono ou bicíclico de 5 a 10 membros) tendo uma ou mais ligações duplas, e onde um ou mais dos átomos do anel são um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Heterocicloalifaticos monocíclicos e bicíclicos são numerados de acordo com nomenclatura química padrão.

[00041] Um grupo heterocicloalquila ou heterocicloalquenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tal como fósforo, alifatico [por exemplo, alquila, alquenila ou alquinila], cicloalifatico, (cicloalifatico)alifatico, heterocicloalifatico, (hetero- cicloalifatico)alifatico, arila, heteroarila, alcóxi, (cicloalifatico)óxi, (heterocicloalifatico)óxi, arilóxi, heteroarilóxi, (aralifatico)óxi, (heteroaralifatico)óxi, aroíla, heteroaroíla, amino, amido [por exemplo, (alifatico)carbonilamino, (cicloalifatico)carbonilamino, ((cicloalifatico) alifatico)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifatico)carbonilamino, (heterocicloalifatico)carbonilamino, ((heterocicloalifatico)alifatico)carbo- nilamino, (heteroaril)carbonilamino ou (heteroaralifatico)carbonilamino], nitro, carbóxi [por exemplo, HOOC-, alcoxicarbonila ou alquilcarbonilóxi], acila [por exemplo, (cicloalifática)carbonila, ((cicloalifática) alifática)carbonila, (aralifática)carbonila, (heterociclo- alifática)carbonila, ((heterocicloalifática)alifática)carbonila ou (hetero- aralifática)carbonila], nitro, ciano, halo, hidróxi, mercapto, sulfonila [por exemplo, alquilsulfonila ou arilsulfonila], sulfinila [por exemplo, alquilsulfinila], sulfanila [por exemplo, alquilsulfanila], sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo ou carbamoíla.

[00042] Um grupo “heteroarila”, conforme aqui usado, refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico tendo 4 a 15 átomos no anel onde um ou mais átomos no anel são um heteroátomos (por exemplo, N, O, S ou combinações dos mesmos) e onde o sistema de anel monocíclico é aromático ou pelo menos um dos anéis nos sistemas de anel bicíclico ou tricíclico é aromático. Um grupo heteroarila inclui um sistema de anel benzofundido tendo 2 a 3 anéis. Por exemplo, um grupo benzofundido inclui benzofundido com uma ou duas porções heterocicloalifáticas de 4 a 8 membros (por exemplo, indolizila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, indolinila, benzo[b]furila, benzo[b]tiofenila, quinolinila ou isoquinolinila). Alguns exemplos de heteroarila são azetidinila, piridila, 1 H-indazolila, furila, pirrolila, tienila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, tetrazolila, benzofurila, isoquinolinila, benztiazolila, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, diidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purila, cinolila, quinolila, quinazolila,cinolila, ftalazila, quinazolila, quinoxalila, isoquinolila, 4H- quinolizila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou 1,8-naftiridila.

[00043] Sem limitação, heteroarilas monocíclicas incluem furila, tiofenila, 2H-pirrolila, pirrolila, oxazolila, tazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 2H-piranila, 4-H-piranila, piridila, piridazila, pirimidila, pirazolila, pirazila ou 1,3,5-triazila. Heteroarilas monocíclicas são numeradas de acordo com nomenclatura química padrão.

[00044] Sem limitação, heteroarilas bicíclicas incluem indolizila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, indolinila, benzo[b]furila, benzo[b]tiofenila, quinolinila, isoquinolinila, indolizila, isoindolila, indolila, benzo[b]furila, bexo[b]tiofenila, indazolila, benzimidazila, benztiazolila, purinila, 4H-quinolizila, quinolila, isoquinolila, cinolila, ftalazila, quinazolila, quinoxalila, 1,8-naftridila ou pteridila. Heteroarilas bicíclicas são numeradas de acordo com nomenclatura química padrão.

[00045] Uma heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como alifatico [por exemplo, alquila, alquenila ou alquinila]; cicloalifatico; (cicloalifatico)alifatico; heterocicloalifatico; (heterocicloalifatico)alifatico; arila; heteroarila; alcóxi; (cicloalifatico)óxi; (heterocicloalifatico)óxi; arilóxi; heteroarilóxi; (aralifatico)óxi; (heteroaralifatico)óxi; aroíla; heteroaroíla; amino; oxo (em um anel carbocíclico ou heterociclico não-aromático de uma heteroarila bicíclica ou tricíclica); carbóxi; amido; acila [por exemplo, alifaticocarbonila; (cicloalifatico)carbonila; ((cicloalifatico)alifatico)carbonila; (aralifatico)- carbonila; (heterocicloalifatico)carbonila; ((heterocicloalifatico)alifatico)- carbonila; ou (heteroaralifatico)carbonila]; sulfonila [por exemplo, sulfonila alifática ou aminossulfonila]; sulfinila [por exemplo, sulfinila alifática]; sulfanila [por exemplo, sulfanila alifática]; nitro; ciano; halo; hidróxi; mercapto; sulfóxi; ureia; tioureia; sulfamoíla; sulfamida; ou carbamoíla. Alternativamente, uma heteroarila pode ser não- substituída.

[00046] Exemplos não-limitantes de heteroarilas substituídas incluem (halo)heteroarila [por exemplo, mono- e di-(halo)heteroarila]; (carbóxi)heteroarila [por exemplo, (alcoxicarbonil)heteroarila]; ciano- heteroarila; aminoeteroarila [por exemplo, ((alquilsulfonil)amino)- heteroarila e ((dialquil)amino)heteroarila]; (amido)heteroarila [por exemplo, aminocarbonil heteroarila, ((alquilcarbonil)amino)heteroarila, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarila, (((heteroaril)amino)- carbonil)heteroarila, ((heterocicloalifatico)carbonil)heteroarila e ((alquilcarbonil)amino)heteroarila]; (cianoalquil)heteroarila; (alcóxi)- heteroarila; (sulfamoil)heteroarila [por exemplo, (aminossulfonil)- heteroarila]; (sulfonil)heteroarila [por exemplo, (alquilsulfonil)- heteroarila]; (hidroxialquil)heteroarila; (alcoxialquil)heteroarila; (hidróxi)- heteroarila; ((carbóxi)alquil)heteroarila; (((dialquil)amino)alquil]hete- roarila; (heterocicloalifatico)heteroarila; (cicloalifática)heteroarila; (nitro- alquil)heteroarila; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarila; ((alquilsulfo- nil)alquil)heteroarila; (cianoalquil)heteroarila; (acil)heteroarila [por exemplo, (alquilcarbonil)heteroarila]; (alquil)heteroarila e (haloalquil)- heteroarila [por exemplo, tri-haloalquileteroarila],

[00047] Um “heteroalifatico” (tal como um grupo heteroalquila) conforme aqui usado, refere-se a um grupo alifatico (por exemplo, um grupo C1-4 alquila) que é substituído por um grupo heteroarila. “Alifatico”, “alquila” e “heteroarila” foram definidos acima.

[00048] Um grupo “heteroaralquila”, conforme aqui usado, refere-se a um grupo alquila (por exemplo, um grupo C1-4 alquila) que é substituído por um grupo heteroarila. Ambas as “alquila” e “heteroarila” foram definidas acima. Uma heteroaralquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como alquila (incluindo carboxialquila, hidroxialquila e haloalquila tal como trifluormetila), alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterocicloalquila, (heterocicloalquil), arila, heteroarila, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroíla, heteroaroíla, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, aminocarbonila, bonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbo- nilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroa- ralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidróxi, acila, mercapto, alquilsulfanila, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo ou carbamoíla.

[00049] Conforme aqui usado, “porção cíclica” e “grupo cíclico” referem-se a sistemas de anel mono-, bi- e tri-cíclicos incluindo cicloalifaticos, heterocicloalifaticos, arila ou heteroarila, cada um deles foi previamente definido.

[00050] Conforme aqui usado, um “sistema de anel bicíclico em ponte” refere-se a um sistema de anel heterociclicoalifatico bicíclico ou sistema de anel cicloalifatico bicíclico onde os anéis estão em ponte. Exemplos de sistemas de anel bicíclicos em ponte incluem, mas não estão limitados a, adamantila, norbornanila, biciclo[3.2.1 ]octila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3.3.1]nonila, biciclo[3.2.3]nonila, 2- oxabiciclo[2.2.2]octila, 1 -azabiciclo[2.2.2]octila, 3-azabiciclo[3.2.1 ]octila e 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03’7]nonila. Um sistema de anel bicíclico em ponte pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como alquila (incluindo carboxialquila, hidroxialquila e haloalquila tal como trifluormetila), alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterocicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, arila, heteroarila, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroíla, heteroaroíla, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, aminocarbonila, alquilcarbonilamino, cicloalquil- carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aral- quilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalqui- lalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarboni- lamino, ciano, halo, hidróxi, acila, mercapto, alquilsulfanila, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo ou carbamoíla.

[00051] Conforme aqui usado, um grupo “acila” refere-se a um grupo formila ou RX-(CO)- (tal como alquil-C(O)-, também referido como “alquilcarbonila”) onde Rx e “alquila” foram definidos previamente. Acetila e pivaloíla são exemplos de grupos acila.

[00052] Conforme aqui usado, uma “aroíla” ou “heteroaroíla” refere- se a uma aril-C(O)- ou uma heteroaril-C(O)-. As porções arila e heteroarila da aroíla ou heteroaroíla são substituídas conforme previamente definido.

[00053] Conforme aqui usado, um grupo “alcóxi” refere-se a um grupo alquil-O- onde “alquila” foi previamente definida.

[00054] Conforme aqui usado, um grupo “carbamoíla” refere-se a um grupo tendo a estrutura -O-CO-NRxRYou -NRX-CO-O-RZ, onde Rx e RY foram definidos acima e Rz pode ser alifatico, arila, aralifatico, heterocicloalifatico, heteroarila ou heteroaralifatico.

[00055] Conforme aqui usado, um grupo carbóxi refere-se a -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX, quando usado como um grupo terminal; ou -OC(O)- ou -C(O)O- quando usado como um grupo interno.

[00056] Conforme aqui usado, um grupo “haloalifatico” refere-se a um grupo alifatico substituído por 1-3 halogênio. Por exemplo, o termo haloalquila inclui o grupo -CF3.

[00057] Conforme aqui usado, um grupo “mercapto” refere-se a -SH.

[00058] Conforme aqui usado, um grupo “sulfo” refere-se a -SO3H ou -SO3RX quando usados terminalmente ou -S(O)3- quando usado internamente.

[00059] Conforme usado aqui, um grupo “sulfamida” refere-se à estrutura -NRX-S(O)2-NRYRZ quando usado terminalmente e -NRX- S(O)2-NRY- quando usado internamente, onde Rx, RY e Rz foram definidos acima.

[00060] Conforme aqui usado, um grupo “sulfonamida” refere-se à estrutura -S(O)2-NRXRY ou -NRX-S(O)2-RZ quando usado terminalmente; ou -S(O)2-NRX- ou -NRX -S(O)2- quando usado internamente, onde Rx, RY e Rz são conforme acima definido.

[00061] Conforme aqui usado, um grupo “sulfanila” refere-se a -S-Rx quando usado terminalmente e -S- quando usado internamente, onde Rx foi acima definido. Exemplos de sulfanilas incluem alifatico-S-, cicloalifatico-S-, arila-S ou similar.

[00062] Conforme aqui usado, um grupo “sulfinila” refere-se a -S(O)- Rx quando usado terminalmente e -S(O)- quando usado internamente, onde Rx foi acima definido. Grupos sulfinila exemplares incluem alifatico-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifatico(alifatico))-S(O)-, cicloalquil- S(O)-, heterocicloalifatico-S(O)-, heteroaril-S(O)- ou similar.

[00063] Conforme aqui usado, um grupo “sulfonila” refere-se a - S(O)2-RX quando usado terminalmente e -S(O)2- quando usado internamente, onde Rx foi definido acima. Grupos sulfonila exemplares incluem alifatico-S(O)2-, aril-S(O)2-, (cicloalifatico(alifatico))-S(O)2-, cicloalifatico-S(O)2-, heterocicloalifatico-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifatico(amido(alifatico)))-S(O)2- ou similar.

[00064] Conforme aqui usado, um grupo “sulfóxi” refere-se a -O-SO- Rx ou -SO-O-RX quando usado terminalmente e -O-S(O)- ou -S(O)-O- quando usado internamente, onde Rx foi acima definido.

[00065] Conforme aqui usado, um grupo “halogênio” ou “halo” refere- se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00066] Conforme aqui usado, uma “alcoxicarbonila”, que é compreendida pelo termo carbóxi, usada sozinha ou em conexão com outro grupo refere-se a um grupo tal como alquil-O-C(O)-.

[00067] Conforme aqui usado, uma “alcoxialquila” refere-se a um grupo alquila tal como alquil-O-alquila-, onde alquila foi definida acima.

[00068] Conforme aqui usado, uma “carbonila” refere-se a -C(O)-.

[00069] Conforme aqui usado, um “oxo” refere-se a =0.

[00070] Conforme aqui usado, o termo “fosfo” refere-se a fosfinatos e fosfonatos. Exemplos de fosfinatos e fosfonatos incluem -P(O)(Rp)2, onde Rp é alifatico, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, (cicloalifatico)óxi, (heterocicloalifática)óxi arila, heteroarila, cicloalifatico ou amino.

[00071] Conforme aqui usado, uma “aminoalquila” refere-se à estrutura (Rx)2N-alquila-.

[00072] Conforme aqui usado, uma “cianoalquila” refere-se à estrutura (NC)-alquila-.

[00073] Conforme aqui usado, um grupo “ureia” refere-se à estrutura -NRX-CO-NRYRZ e um grupo “tioureia” refere-se à estrutura -NRX-CS- NRYRZ quando usado terminalmente e NRX-CO-NRY- ou -NRX-CS-NRY quando usado internamente, onde Rx, RY e Rz foram definidos acima.

[00074] Conforme aqui usado, um grupo “guanidina” refere-se à estrutura N=C(N(RXRY))N(RXRY) ou -NRX-C(=NRX)NRXRY onde Rx e RY foram definidos acima.

[00075] Conforme aqui usado, o termo grupo “amidino” refere-se à estrutura C=(NRX)N(RXRY) onde Rx e RY foram definidos acima.

[00076] Em geral, o termo “vicinal” refere-se à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, onde os substituintes são ligados a átomos de carbono adjacentes.

[00077] Em geral, o termo “geminal” refere-se à colocação de substituintes em um grupo que inclui dois ou mais átomos de carbono, onde os substituintes são ligados ao mesmo átomo de carbono.

[00078] Os termos “terminalmente” e “internamente” referem-se à localização de um grupo dentro de um substituinte. Um grupo é terminal quando o grupo está presente no final do substituinte não ligado mais ao resto da estrutura química. Carboxialquila, isto é, RxO(O)C-alquila, é um exemplo de um grupo carbóxi usado terminalmente. Um grupo é interno quando o grupo está presente no meio de um substituinte da estrutura química. Alquilcarbóxi (por exemplo, alquil-C(O)O- ou alquil- OC(O)-) e alquilcarboxiarila (por exemplo, alquil-C(O)O-aril- ou alquil- O(CO)-aril-) são exemplos de grupos carbóxi usados internamente.

[00079] Conforme aqui usado, uma “cadeia alifática” refere-se a um grupo alifatico ramificado ou reto (por exemplo, grupos alquila, grupos alquenila ou grupos alquinila). Uma cadeia alifática reta tem a estrutura -[CH2]V-, onde v é 1-12. Uma cadeia alifática ramificada é uma cadeia alifática reta que é substituída por um ou mais grupos alifaticos. Uma cadeia alifática ramificada tem a estrutura -[CQQ]V- onde Q é independentemente um hidrogênio ou um grupo alifatico; no entanto, Q deve ser um grupo alifatico em pelo menos um caso. O termo cadeia alifática inclui cadeias alquilas, cadeias alquenila e cadeias alquinila, onde alquila, alquenila e alquinila são conforme acima definido.

[00080] A expressão “opcionalmente substituída” é usada intercomutavelmente com a expressão “substituída ou não-substituída”. Conforme descrito aqui, compostos da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, tal como ilustrado geralmente acima ou conforme exemplificado por classes, subclases e espécies particulares da invenção. Conforme aqui descrito, as variáveis, Ri, R2 e Rae outras variáveis contidas na fórmula descrita aqui compreendem grupos específicos, tais como alquila e arila. A menos que de outro modo mencionado, cada um dos grupos específicos para as variáveis Ri, R2 e R3 e outras variáveis contidas neles pode ser substituído por um ou mais substituintes descritos aqui. Cada substituinte de um grupo específico é opcionalmente adicionalmente substituído por um a três de halo, ciano, oxo, alcóxi, hidróxi, amino, nitro, arila, cicloalifatico, heterocicloalifatico, heteroarila, haloalquila e alquila. Por exemplo, um grupo alquila pode ser substituído por alquilsulfanila e a alquilsulfanila pode ser opcionalmente substituída por um a três de halo, ciano, oxo, alcóxi, hidróxi, amino, nitro, arila, haloalquila e alquila. Como um exemplo adicional, a porção cicloalquila de um (cicloalquil)carbonilamino pode ser opcionalmente substituída por um a três de halo, ciano, alcóxi, hidróxi, nitro, haloalquila e alquila. Quando dois grupos alcóxi são ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, os dois grupos alcóxi podem formar um anel junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is )eles estão ligados.

[00081] Em geral, o termo “substituído”, seja precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, refere-se à substituição de radicais hidrogênio em uma dada estrutura com 0 radical de um substituinte especificado. Substituintes específicos são descritos acima nas definições e abaixo na descrição de compostos e exemplos dos mesmos. A menos que de outro modo indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, 0 substituinte pode ser ou igual ou diferente em cada posição. Um substituinte no anel, tal como uma heterocicloalquila, pode ser ligado a outro anel, tal como uma cicloalquila, para formar um sistema de anel espiro-bicíclico, por exemplo, ambos os anéis compartilham um átomo comum. Como um versado comum na técnica vai reconhecer, combinações de substituintes previstas pela presente invenção são aquelas combinações que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis.

[00082] A expressão “estáveis ou quimicamente possíveis”, conforme aqui usado, refere-se a compostos que não são alterados substancialmente quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção e preferivelmente sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente possível é um que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.

[00083] Conforme aqui usado, uma “quantidade eficaz” é definida como a quantidade requerida para conferir um efeito terapêutico ao paciente tratado, e é tipicamente determinada com base na idade, área de superfície, peso e condição do paciente. A inter-relação de dosagens para animais e humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície do corpo) é descrita por Freireich e outros, Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). A área de superfície do corpo pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e peso do paciente. Vide, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nova York, 537 (1970). Conforme aqui usado, “paciente” refere-se a um mamífero, incluindo um humano.

[00084] A menos que de outro modo declarado, estruturas mostradas aqui pretendem também incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E). Desta maneira, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo declarado, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo declarado, estruturas mostradas aqui pretendem também incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto pela substituição de hidrogênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C estão dentro do escopo da presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas ou sondas analíticas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos. II. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[00085] É geralmente acreditado que compostos de sensibilização de insulina eficazes devem ter atividade PPARy alta e, por outro lado, que compostos tendo atividade de PPARy reduzida teriam atividade de sensibilização reduzida. Contrário a esta crença, compostos tiazolidinodiona da presente invenção são unicamente eficazes no tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias e possuem uma interação reduzida com PPARy.

[00086] Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que inflamação metabólica seja a causa central de várias doenças-chave incluindo hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias. É ainda acreditado que as tiazolidinodionas da presente invenção funcionem para prevenir hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias através de um mecanismo mitocondrial. Ainda, uma vez que os efeitos colaterais limitantes de dose devido à interação com PPARy são reduzidos em compostos da presente invenção; especialmente isômeros estereosseletivos, os compostos de fórmula I são altamente úteis para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias.

[00087] Adicionalmente, uma vez que os análogos de tiazolidinodionas da presente invenção funcionam através de um mecanismo mitocondrial, os compostos de fórmula I são úteis no tratamento ou prevenção de todos os estados de doença onde inflamação metabólica é a base da patologia.

[00088] Ainda, uma vez que os efeitos colaterais limitantes de dose devido à interação com PPARy são reduzidos em compostos da presente invenção; especialmente isômeros estereosseletivos, os compostos de fórmula I quando usados em combinação com um agonista glucocorticoide podem ser usados para tratamento de doenças inflamatórias.

Composições Genéticas

[00089] A presente invenção provê composições farmacêuticas que são úteis para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo um composto de fórmula I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00090] Cada um de Ri e R4 é independentemente selecionado de H, halo, alifatico e alcóxi, onde 0 alifatico e 0 alcóxi são opcionalmente substituídos por 1-3 de halo.

[00091] R2 é halo, hidróxi ou alifatico opcionalmente substituído e R’2 é H ou R2 e R’2 juntos formam oxo. R3 é H. O anel A é fenila.

[00092] Em várias modalidades, Ri é H. Em algumas modalidades, Ri é halo, tal como F ou Cl. Em algumas modalidades, Ri é um alifatico opcionalmente substituído por 1-3 halo. Por exemplo, modalidades específica de R1, R1 é . Ri é alcóxi. Por exemplo, Ri é metóxi, etóxi ou -O-isopropila. Em ainda outras modalidades, Ri é alcóxi substituído por 1-3 halo. Por exemplo, Ri é —OCHF2 ou —OCF3. Em cada uma das modalidades acima, Ri pode ser substituído na posição orto, meta ou para no anel fenila. Em certas modalidades, Ri é substituído na posição para ou meta no anel fenila.

[00093] Em várias modalidades, R4Ó H. Em algumas modalidades, R4é halo, tal como F ou Cl. Em algumas modalidades, R4 é um alifatico opcionalmente substituído por 1-3 halo. Por exemplo, modalidades específica de R4, R4 é . R4é alcóxi. Por exemplo, R4 é metóxi, etóxi ou -O- isopropila. Em ainda outras modalidades, R4 é alcóxi substituído por 1-3 halo. Por exemplo, R4 é —OCHF2 ou —OCF3. Em cada uma das modalidades acima, R4 pode ser substituído na posição orto, meta ou para no anel fenila. Em certas modalidades, R4 é substituído na posição para ou metal no anel fenila. Em algumas modalidades, Ri e R4 são substituintes diferentes. Em ainda outras modalidades, Ri e R4 são 0 mesmo substituinte. Em algumas modalidades, quando Ri é alifatico, R4 é outro que não H.

[00094] Em várias modalidades, cada um de Ri e R4 é independentemente selecionado de H, halo, alifatico e alcóxi, onde 0 alifatico e 0 alcóxi são opcionalmente substituídos por 1-3 de halo, contanto que quando um de Ri e R4 for H 0 outro não seja etila.

[00095] Em várias modalidades, cada um de Ri e R4 é independentemente selecionado de H, halo, alifatico e alcóxi, onde 0 alifatico e 0 alcóxi são opcionalmente substituídos por 1-3 de halo, contanto que quando um de Ri e R4 for H que 0 outro não seja etila substituída na posição 4 da fenila.

[00096] Em várias modalidades, R2 é hidrogênio, halo, hidróxi ou um Ci-6 alifatico opcionalmente substituído. Por exemplo, R2 θ uma C1-6 alquila reta ou ramificada opcionalmente substituída, uma C2-6 alquenila reta ou ramificada opcionalmente substituída ou uma C2-6 alquinila reta ou ramificada opcionalmente substituída. Em outros exemplos, R2 é um C1-6 alifatico opcionalmente substituído por 1-2 hidróxi ou halo. Em outros exemplos, R2 é uma C1-6 alquila opcionalmente substituída por hidróxi. Em vários exemplos, R2 é uma metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, pentila ou hexila, cada uma delas é opcionalmente substituída por hidróxi. Em vários exemplos adicionais, R2 é metila ou etila, cada uma das quais é substituída por hidróxi.

[00097] Em várias modalidades, R’2 é H. Em algumas modalidades, R2 e R’2 juntos formam oxo.

[00098] Em algumas modalidades, quando um de Ri e R4 é H, 0 outro não é etila.

[00099] Em várias modalidades, a composição compreende ainda um portador farmaceuticamente aceitável.

[000100] Outro aspecto da presente invenção provê uma composição farmacêutica que inclui um composto de fórmula II:

II ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R’2 é H e Ri, R3, R4 e 0 anel A são definidos acima na fórmula I.

[000101] Composições exemplares de acordo com a presente invenção incluem uma forma de dosagem de unidade simples tendo de a partir de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg de um composto de fórmula I ou II, por exemplo, entre cerca de 10 mg a cerca de 120 mg, entre cerca de 10 mg a cerca de 100 mg ou cerca de 15 mg a cerca de 60 mg.

[000102] Vários compostos exemplares de fórmula I ou II sao mostrados na Tabela A, abaixo. Tabela A: Compostos exemplares.

[000103] Outro aspecto da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II, onde o composto tem uma atividade PPARy de 50% ou menos com relação à atividade de rosiglitazona quando dosado para produzir níveis de circulação maiores do que 3 pM ou tendo uma atividade de PPARy de 10 vezes menos do que poliglitazona na mesma dosagem.

[000104] Outro aspecto da presente invenção provê um método de tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo administração de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II. A composição de vários métodos alternativos compreende ainda um portador farmaceuticamente aceitável.

[000105] Outro aspecto da presente invenção provê um método de tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo administração de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula II onde o dito composto tem uma pureza de cerca de 70% e.e ou mais. Por exemplo, o método de tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo administrar uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I onde o composto tem uma pureza de cerca de 80% e.e. ou mais (por exemplo, 90% e.e. ou mais, 95% e.e. ou mais, 97% e.e. ou mais ou 99% e.e. ou mais).

[000106] As composições farmacêuticas da presente invenção podem também compreender um ou mais agentes anti-hipertensivos adicionais ou outros fármacos. Um aspecto da presente invenção provê composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II e pelo menos um diurético, tal como hidroclorotiazida, clorotaladona, clorotiazida ou combinações dos mesmos. Outros aspectos proveem composições farmacêuticas úteis para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo um composto de fórmula I ou II e um ou mais agentes que limitam a atividade do sistema renina-angiotensina tal como inibidores da enzima de conversão de angiotensina, isto é, inibidores de ACE, por exemplo, ramipril, captopril, enalapril ou similar e/ou bloqueadores do receptor de angiotensina II, isto é, ARBs, por exemplo, candesartana, losartana, olmesartana ou similar; e/ou inibidores de renina. Ainda outros aspectos proveem uma composição farmacêutica útil para tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo um composto de fórmula I ou II e compostos que limitam a hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias através de meios alternativos incluindo bloqueadores de receptor p-adrenérgico e bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, amlodipina.

[000107] A presente invenção provê composições farmacêuticas que são úteis para diminuição de lipídeos compreendendo compostos de fórmula I ou II e uma ou mais estatina, isto é, inibidor de HMG-CoA redutase, por exemplo, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina ou qualquer combinação farmaceuticamente aceitável das mesmas.

[000108] Outro aspecto da presente invenção provê uma combinação de um composto de fórmula I ou II com um ou mais agentes anti-hipertensivos incluindo diuréticos (por exemplo, hidroclorotiazida, clorotaladona, clorotiazida), inibidoras da enzima de conversão de angiotensina, por exemplo, inibidores de ACE, por exemplo, ramipril, captopril, enalapril, combinações dos mesmos ou similar; bloqueadores de receptor de angiotensina II, isto é, ARBs, por exemplo, losartana, olmesartana, telmisartana, combinações das mesmas ou similar; inibidores de renina; bloqueadores de receptor β- adrenérgico, estatinas ou combinações dos mesmos.

III. ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS

[000109] Os compostos de fórmulas I e II podem ser prontamente sintetizados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou conhecidos através de métodos conhecidos. Vias sintéticas exemplares para produzir compostos de fórmula I ou II são providas abaixo no Esquema 1. Esquema 1:

[000110] Com referência ao Esquema 1, o material de partida 1a é reduzido para formar a anilina 1 b. A anilina 1 b é diazotizada na presença de ácido bromídrico, éster de ácido acrílico e um catalisador tal como óxido cuproso para produzir um éster alfa-bromo ácido 1c. O éster de alfa-bromo ácido 1c é ciclizado com tioureia para produzir tiazolidinodiona racêmica 1d. Os compostos de fórmula II podem ser separados da mistura racêmica usando qualquer processo adequado tal como HPLC.

[000111] No Esquema 2 abaixo, Fb é um grupo oxo, Rs é hidrogênio. Esquema 2:

[000112] Com referência ao Esquema 2, o material de partida 2A é reagido com 4-hidroxibenzaldeído sob condições básicas (por exemplo, NaOH aquoso) para dar uma mistura de alcoóis regioisoméricos 2b que foram separados através de cromatografia. Os alcoóis regioisoméricos 2b são reagidos com 2,4-tiazolidinodiona usando pirrolidina como base para dar o composto 2c. Redução catalisada com cobalto com boro- hidreto de sódio dá o composto 2d, que é oxidado, por exemplo, com pentóxido de fósforo na presença de sulfóxido de dimetila, para dar a cetona 2e.

IV. USOS, FORMULAÇÕES E ADMINISTRAÇÃO

[000113] Conforme acima discutido, a presente invenção provê compostos que são úteis como tratamentos para hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias.

[000114] Desta maneira, em outro aspecto da presente invenção, composições farmaceuticamente aceitáveis são providas, onde essas composições compreendem qualquer um dos compostos conforme aqui descrito, e compreendem opcionalmente um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, essas composições compreendem opcionalmente ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[000115] Será também compreendido que certos compostos da presente invenção podem existir em forma livre para tratamento, ou, onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo. De acordo com a presente invenção, um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, sais, ésteres, sais de tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou qualquer outro aduto ou derivado que quando da administração a um paciente com necessidade seja capaz de prover, diretamente ou indiretamente, um composto conforme de outra maneira aqui descrito, ou um metabolito ou resíduo do mesmo.

[000116] Conforme aqui usado, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo de julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxidez, irritação, resposta alérgica indevida ou similares, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Um “sal farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal não-tóxico ou sal de um éster de um composto da presente invenção que, quando da administração a um recipiente, é capaz de prover, ou diretamente ou indiretamente, um composto da presente invenção ou um metabolito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo. [000117] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, S.M. Berge e outros descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui a título de referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácidos não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou através do uso de outros métodos usados na técnica tal como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glucoeptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexatonato, iodrato, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinate, persulfate, 3-fenilpropionato, fosfato, picrate, pivalato, propionate, estearato, succinate, sulfate, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerate e similares. Sais derivados de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalinoterroso, sais de amónio e N+(Ci-4alquila)4. A presente invenção também provê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo podem ser obtidos através de tal quaternização. Sais de metal alcalino ou alcalinoterroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similar. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, cátions de amónio, amónio quaternário e amina não-tóxicos formados usando contra-íon tal como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato inferior e sulfonato de arila.

[000118] Conforme acima descrito, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem ainda um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável que, quando usado aqui, inclui qualquer um e todos os solventes, diluentes ou outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Décima sexta Edição, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários portadores usados em formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto até o ponto que qualquer meio portador for incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outra maneira interagindo de maneira prejudicial com qualquer(quaisquer) outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é compreendido estar dentro do escopo da presente invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, trocadores de ion, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais de eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tal como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tal como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de açafrão; óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tal como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tamponadas de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos tal como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e de perfume, conservantes e antioxidantes podem estar presentes também na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[000119] Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê um método de tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias compreendendo administração de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II, preferivelmente um mamífero, com necessidade do mesmo.

[000120] De acordo com a invenção, uma “quantidade eficaz” do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratamento ou diminuição da gravidade de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias.

[000121] As composições farmacêuticas, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administradas usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratamento ou diminuição da gravidade de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias.

[000122] A quantidade exata requerida vai variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, da gravidade da infecção, do agente particular, seu modo de administração e similar. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de dosagem única para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão “forma unitária de dosagem” conforme aqui usado refere-se a uma unidade fisicamente separada de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico acompanhante dentro do escopo do julgamento médico confiável. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular vai depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o momento de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores similares conhecidos na técnica médica. O termo “paciente”, conforme aqui usado, significa um animal, por exemplo, um mamífero, e mais especificamente um ser humano.

[000123] As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como através de pós, unguentos ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da gravidade da infecção sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de a partir de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso do corpo do indivíduo por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado. Alternativamente, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem entre 10 mg/kg e cerca de 120 mg/kg.

[000124] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, óleo de amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool de tetra-hidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem incluir também adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e de perfume.

[000125] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Ainda, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ainda, ácidos graxos tal como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.

[000126] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtragem em um filtro de retenção de bacteriana ou através da incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

[000127] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável diminuir a absorção do composto a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade em água pobre. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrado é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso. Formas depósito injetáveis são feitas através da formação de matrizes encapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis depósito são também preparadas aprisionando o composto em lipossomos ou microemulsões que sejam compatíveis com tecidos do corpo.

[000128] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos da presente invenção com excipientes ou portadores não- irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente mas líquidos na temperatura do corpo e então derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[000129] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, AWQZ gelatina, polivinilpirrolidonas, sacarose e acácia; c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tai como Agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicates e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, g) absorventes tais como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.

[000130] Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheia moles e duras usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem ser também de uma composição de maneira que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embebimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias moles e duras usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar.

[000131] Os compostos ativos podem estar também em forma microencapsulada com um ou mais excipientes conforme acima mencionado. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem-conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes em comprimido e outros auxiliares de comprimido tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponamento. Elas podem também conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que elas liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[000132] Formas de dosagem para administração tópica ou transdermal de um composto da presente invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme necessário. Formulação oftálmica, gotas para a orelha e colírios são também compreendidos dentro do escopo da presente invenção. Adicionalmente, a presente invenção compreende o uso de emplastros transdermais, os quais têm a vantagem de prover aplicação controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas dissolvendo ou aplicando o composto no meio apropriado. Aumentadores de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou provendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.

[000133] Conforme geralmente descrito acima, os compostos da invenção são úteis como tratamentos para hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias.

[000134] A atividade, ou mais importante, a atividade de PPARy reduzida de um composto utilizado na presente invenção como um tratamento de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias, pode ser ensaiada de acordo com os métodos descritos em geral na técnica e nos presentes exemplos.

[000135] Será também compreendido que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados concomitantemente com, antes de ou subsequente a, uma ou mais outras terapêuticas e procedimentos médicos desejados. A combinação particular de terapias (terapêutica ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação levará em conta a compatibilidade da terapêutica e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser atingido. Será também compreendido que as terapias empregadas podem atingir um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado concomitantemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio) ou elas podem atingir efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Conforme aqui usado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença, ou condição, particular são conhecidos como “apropriados para a doença, ou condição, sendo tratada”.

[000136] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições da presente invenção não será mais do que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendo este agente terapêutico como o agente ativo único. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições descritas aqui vai variar de a partir de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo este agente como o único agente terapeuticamente ativo.

[000137] Os compostos da presente invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser também incorporados a composições para revestimento de um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Desta maneira, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestimento de um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção conforme acima geralmente descrito, e em classes e subclasses aqui, e um portador adequado para revestimento do dito dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção conforme descrito em geral acima, e em classes e subclasses aqui, e um portador adequado para revestimento do dito dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis são descritos nas Patentes U.S. 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121, cada uma delas aqui incorporada a título de referência. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como polímero de hidrogel, polidimetildissiloxana, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, acetato de etileno vinila e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem ser opcionalmente cobertos mais por um revestimento adequado de fluorsilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para dar características de liberação controlada na composição.

[000138] De acordo com ainda outra modalidade, a presente invenção provê um método de tratamento ou redução da gravidade de hipertensão, diabetes e doenças inflamatórias.

[000139] Outro aspecto da invenção refere-se a tratamento de hipertensão, diabete e doenças inflamatórias em uma amostra biológica ou um paciente (por exemplo, in vitro ou in vivo), método que compreende administrar ao paciente ou contatar a dita amostra biológica com uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou II. O termo “amostra biológica”, conforme aqui usado, inclui, sem limitação, culturas de célula ou extratos das mesmas; material que sofreu biópsia obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos do corpo ou extratos dos mesmos.

[000140] De maneira que a invenção descrita aqui possa ser compreendida mais integralmente, os exemplos que seguem são mostrados. Deve ser compreendido que esses exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e não devem ser considerados como limitantes da presente invenção de modo algum. V. EXEMPLOS Exemplo 1: 5-[4-(2-oxo-2-feniletóxi)benzil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona.

Etapa 1. Preparação de 4-(2-hidróxi-2-feniletóxi)benzaldeído

[000141] A 2-(4-fluorfenil)oxirano (6,50 g, 54,0 mmols) foram adicionados tolueno (85 ml), 4-hidroxibenzaldeído (9,89 g, 81,0 mmols), PEG4000 (polietileno glicol, 1,15 g) e NaOH 1M (85 ml) e a mistura em agitação foi aquecida a 78° C durante a noite. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vacuo. O óleo amarelo resultante foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel média eluindo com EtOAc 0-10%/DCM. Frações contendo predominantemente o maior ponto de Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,85 g (14%) do composto do título como um óleo amarelo. Frações contendo predominantemente o ponto de Rf menor foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,64 g do regioisômero como um óleo viscoso, incolor. As frações misturadas foram combinadas e recromatografadas eluindo com EtOAc 30%/hexanos. As frações contendo o material Rf maior foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar mais 2,64 g (20%) do composto do título como um óleo incolor. Frações contendo o material Rf menor foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar mais 1,82 g do regioisômero como um óleo viscoso incolor. Etapa 2: Preparação de 5-[4-(2-hidróxi-2-feniletóxi)benzilideno]-1,3- tiazolidina-2,4-diona

[000142] A uma solução em agitação de 4-[(2S)-2-hidróxi-2- feniletóxi]benzaldeído (2,63 g, 10,8 mmols) em EtOH absoluto (75 ml) foram adicionadas 2,4-tiazolidinodiona (1,27 g, 10,8 mmols) e piperidina (0,54 ml_, 5,4 mmols) e a solução resultante foi aquecida para refluxo. A reação foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar a TA. Nenhum precipitado se formou. O pH da mistura de reação era cerca de 5. Ácido acético (20 gotas) foi adicionado. A reação foi evaporada in vacuo. O material foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado eluindo com EtOAc 30-40%/hexanos. Frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 3,18 g (86%) do composto do título como um sólido amarelo-claro. MS (ESI-) para C18H15NO4S m/z 340,1 (M-H)-. Etapa 3: Preparação de 5-[4-(2-hidróxi-2-feniletóxi)benzil]-1,3-tiazo- lidina-2,4-diona

[000143] A uma mistura de 5-[4-(2-hidróxi-2-feniletóxi)benzilideno]- 1,3-tiazolidina-2,4-diona (1,50 g, 4,39 mmols) em THF (20 ml) foram adicionados H2O (20 ml), NaOH 1M (3 ml), hexa-hidrato de cloreto de cobalto (II) (0,60 mg, 0,003 mmol) e dimetilglioxima (15 mg, 0,13 mmol). Uma solução de tetra-hidroborato de sódio (240 mg, 6,33 mmols) em NaOH 0,2M (3,6 ml) foi adicionada. A mistura de reação ficou imediatamente escura, mas logo assumiu uma aparência amarelo-claro. Ácido acético foi adicionado em gotas até que a solução ficasse escura (3 gotas). Após cerca de uma hora a solução clareou. Mais NaBH4, COCI2 e HOAc foram adicionados para produzir uma cor azul escuro- púrpura. Quando esta cor desbotou, mais NaBH4 foi adicionado. Quando análise HPLC indicou que a reação estava completa, ela foi dividida entre H2O e EtOAc, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vacuo. O sólido espumoso resultante foi cromatografado, eluindo com EtOAc 50%/hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,15 g (76%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI-) para C18H17NO4S m/z 342,1 (M-H)-. Etapa 4: Preparação de 5-[4-(2-oxo-2-feniletóxi)benzil]-1,3-tiazoli- dina-2,4-diona

[000144] A uma solução em agitação de 5-[4-(2-hidróxi-2- feniletóxi)benzil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona (1,00 g, 2,91 mmols) em DCM (35 ml) foi adicionado DMSO (2 ml) e a solução foi esfriada para 0o C. Pentóxido fosforoso (0,83 g, 2,91 mmols) foi adicionado seguido por trietilamina (1,8 ml_, 13,1 mmols). A reação foi deixada lentamente aquecer a TA. Após 2 horas, a mistura de reação foi dividida entre CDM e água e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vacuo. O óleo amarelo resultante foi cromatografado em sílica-gel eluindo com EtOAc 25-35%/hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,40 g (40%) do composto do título como um sólido branco. Trituração com éter deu 245 mg de produto limpo. MS (ESI-) para CI8HI5NO4S m/z 340,1 (M-H)-. Exemplo 2: Preparação de 5-{4-[2-(4-fluorfenil)-2-oxoetóxi]benzil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona.

Etapa 1: Preparação de 4-[2-(fluorfenil)-2-hidroxietóxi]benzaldeído

[000145] A uma solução em agitação de 2-(4-fluorfenil)oxirano (5,60 g, 40,0 mmols) em tolueno (65 ml) foram adicionados 4- hidroxibenzaldeído (7,40 g, 61,0 mmols), NaOH 1M (65 ml) e PEG4000 (polietileno glicol, 0,85 g) e a reação foi aquecida a 78° C durante a noite. Após esfriar a TA, a reação foi extraída com EtOAc (2 x 150 ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O óleo marrom-claro resultante foi cromatografado em sílica-gel eluindo com EtOAc 30-40%/hexanos. Frações contendo 0 ponto de Rf maior foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 2,38 g do regioisômero do produto como um sólido branco. Frações contendo 0 ponto de Rf menor foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,54 g (22%) do composto do título como um óleo viscoso incolor.

Etapa 2: Preparação de 5-{4-[2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]benzi- lideno}-1,3-tiazolidina-2, 4-diona.

[000146] A uma solução em agitação do aldeído (2,36 g, 10,8 mmols) em EtOH absoluto (75 ml) foram adicionadas 2,4-tiazolidinodiona (1,06 g, 9,07 mmols) e piperidina (0,45 mL, 4,50 mmols) e a solução resultante foi aquecida para refluxo. Após refluxo durante a noite, a reação foi deixada esfriar a TA, e então evaporada in vacuo. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado, eluindo com EtOAc 30- 40%/hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,88 g (27%) do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI-) para CwHuFNCUS m/z 358,1 (M-H)-.

Etapa 3: Preparação de 5-{4-[2-(4-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]benzil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona

[000147] A uma mistura em agitação de 5-{4-[2-(4-fluorfenil)-2- hidroxietóxi]benzilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,87 g, 2,40 mmols) em TF/H2O (1:1, 20 ml) foram adicionados NaOH 1M (2 ml), hexa- hidrato de cloreto de cobalto (II) (0,30 g, 0,001 mmol), dimetilglioxima (8,4 mg, 0,073 mmol) e finalmente tetra-hidroborato de sódio (0,13 g, 3,53 mmols). A solução se tornou de cor azul escuro/púrpura. Após um tempo curto, a cor escura começou a desbotar e HOAc foi adicionado em gotas para regenerar a cor mais escura. Quando a cor desbotou e a adição de HOAc falhou em regenerá-la, NaBH4 foi adicionado para regenerar a cor escura. A reação foi deixada agitar em RT durante a noite. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vacuo. O óleo marrom resultante foi cromatografado, eluindo com EtOAc 35%/hexanos. Frações contendo composto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,77 g (88%) de um sólido amarelo-claro. O sólido amarelo foi dissolvido em THF (8 ml) e H2O (8 ml) e a solução resultante foi tratada com C0CI2 (um cristal pequeno) e 2,2’-dipiridila (5 mg). Finalmente, NaBH4 foi adicionado em pequenas porções até que a cor azul escuro persistisse. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e H2O e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo. O óleo ligeiramente tingido resultante foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 25-35%/hexanos. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 527 mg (60%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI-) para C18H16FNO4S m/z 360,1 (M-H)-.

Etapa 4\ Preparação de 5-{4-[2-(4-fluorfenil)-2-oxoetóxi]benzil}-1,3- tiazolidina-2,4-diona

[000148] A uma solução em agitação de 5-{4-[2-(4-fluorfenil)-2- hidroxietóxi]benzil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,52 g, 1,40 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado DMSO (0,5 ml) e a solução foi esfriada para 0o C. Pentóxido de fósforo (0,41 g, 1,44 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (0,90 ml_, 6,48 mmols). A reação foi deixada lentamente aquecer a TA e então agitada por 5 horas. A mistura de reação foi dividida entre DCM e H2O e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SÜ4), filtradas e evaporadas in vacuo. O sólido branco resultante foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 10%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,25 g (48%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI+) para C18H14FNO4S m/z 359,9 (M+H)+. MS (ESI-) para C18H14FNO4S m/z 358,0 (M-H)-. Exemplo 3: Preparação de 5-{4-[2-(2-fluorfenil)-2-oxoetóxi]benzil}- 1,3- tiazolidina-2,4-diona

Etapa 1: Preparação de 2-(2-fluorfenil)oxirano

[000149] A uma solução de o-fluorestireno (5,0 g, 41,0 mmols) e ácido acético (2,33 ml_, 40,9 mmols) em dioxana (33 ml) e H2O (78 ml) a 0o C foi adicionada N-bromossuccinimida (8,02 g, 45,0 mmols) em três porções. A reação foi deixada aquecer a TA e agitada durante a noite. Carbonato de sódio (8,68 g, 81,9 mmols) foi adicionado em porções e então NaOH 1M (cerca de 10 ml) foi adicionado e a reação foi agitada em RT durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo para dar 5,31 g (94%) do composto do título como um óleo ligeiramente tingido que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI+) para C8H7FO m/z 138,1 (M+H)+.

Etapa 2: Preparação de 4-[2-(2-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]bem- zaldeído

[000150] A uma solução em agitação de 2-(2-fluorfenil)oxirano (5,30 g, 38,4 mmols) em tolueno (65 ml) foram adicionados 4- hidroxibenzaldeído (7,0 g, 58,0 mmols), NaOH 1M (65 ml) e PEG4000 (polietileno glicol, 0,85 g) e a mistura em agitação foi aquecida a 78° C durante a noite. A reação foi deixada esfriar a TA e então extraída com EtOAc (2 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O óleo marrom resultante foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado, eluindo com EtOAc 30-40%/hexanos. Há maiores pontos 2. Frações contendo o ponto de Rf maior foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,10 g (11%) do composto do título como um óleo incolor. Frações contendo o menor ponto Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,67 g (7%) do regioisômero como um óleo incolor.

Etapa 3: Preparação de 5-{4-[2-(2-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]bem- zilideno}-1,3-tiazolidina-2, 4-diona

[000151] A uma solução em agitação do aldeído (2,36 g, 10,8 mmols) em EtOH absoluto (40 ml) foram adicionadas 2,4-tiazolidinodiona (0,495 g, 4,23 mmols) e piperidina (0,21 mL, 2,10 mmols) e a solução resultante foi aquecida para refluxo. Após refluxo durante a noite, a mistura de reação foi esfriada a TA e então evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e esta solução foi lavada com HOAc aquoso diluído, salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e evaporado in vacuo. O sólido amarelo resultante foi lavado com DCM e acetona e o filtrado foi evaporado in vacuo. Este material foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado usando EtOAc 10-25%/DCM. Frações contendo composto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,51 g do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI-) para C18H14FNO4S m/z 358,0 (M-H)-.

Etapa 4\ Preparação de 5-{4-[2-(2-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]benzil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona

[000152] A uma mistura em agitação de 5-{4-[2-(2-fluorfenil)-2- hidroxietóxi]benzilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,52 g, 1,40 mmol) em THF/H2O (1:1, 16 ml) foram adicionados NaOH 1M (2 ml), hexa- hidrato de cloreto de cobalto (II) (0,2 mg, 0,0009 mmol), 2,2’-bipiridina (50,8 mg, 0,33 mmol) e finalmente tetra-hidroborato de sódio (0,11 g, 2,90 mmols). A reação passou para cor azul escuro/púrpura. Após um tempo curto, a cor escura começou a desbotar e HOAc foi adicionado em gotas para regenerar a cor mais escura. Quando a cor desbotou e adição de HOAc falhou em regenerá-la, NaBH4 foi adicionado para regenerar a cor mais escura. Adicionadas pequenas porções de NaBH4 e HOAc em gotas até que a cor azul escuro persistisse. Após repetir isto várias vezes, HPLC indicou que a reação estava completa apesar do fato da cor azul escuro ter dado lugar a uma solução marrom-claro. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vacuo. O óleo marrom- claro resultante foi cromatografado, eluindo com EtOAc/hexanos 35%. Frações contendo composto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,32 g do composto do título como um sólido branco. MS (ESI- ) para CI8HI6FNO4S m/z 360,1 (M-H)-.

Etapa 5: Preparação de 5-{4-[2-(2-fluorfenil)-2-oxoetóxi]benzil}-1,3- tiazolidina-2,4-diona

[000153] A uma solução em agitação de 5-{4-[2-(2-fluorfenil)-2- hidroxietóxi]benzil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,29 g, 0,80 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado DMSO (0,5 ml) e a solução foi esfriada para 0o C. Pentóxido de fósforo (0,23 g, 0,80 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmols). A reação foi deixada lentamente aquecer a TA. Após 3 horas, água foi adicionada e as fases foram separadas. O pH da fase aquosa foi ajustado para cerca de 7 e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo. O sólido branco resultante foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 10%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,19 g (66%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI-) para CI8HI4FNO4S m/z 358,0 (M-H)-. Exemplo 4: Preparação de 5-{4-[2-(3-fluorfenil)-2-oxoetóxi]benzil}- 1,3- tiazolidina-2,4-diona.

Etapa 7: Preparação de 2-(3-fluorfenil)oxirano

[000154] A uma solução de m-fluorestireno (5,00 g, 41,0 mmols) e ácido acético (2,33 mL, 40,9 mmols) em dioxana (33 ml) e H2O (78 ml) a 0o C foi adicionada N-bromossuccinimida (8,02 g, 45,0 mmols) em três porções. A reação foi deixada aquecer a TA. Após 4 horas, NaOH 2N (60 ml) foi adicionado e a reação foi deixada agitar em RT durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo para dar 6,30 g do composto do título como um óleo ligeiramente tingido que foi usado sem purificação adicional.

Etapa 2: Preparação de 4-[2-(3-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]bem- zaldeído

[000155] A uma solução em agitação de 2-(3-fluorfenil)oxirano (5,60 g, 40,5 mmols) em tolueno (65 ml) foram adicionados 4- hidroxibenzaldeído (7,40 g, 61,0 mmols), NaOH 1M (65 ml) e PEG4000 (polietileno glicol, 0,85 g) e a mistura em agitação foi aquecida a 78° C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar a TA e então extraída com EtOAc (2 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O óleo marrom resultante foi cromatografado eluindo com 30- 40% de EtOAc/hexanos. Havia 2 principais ponto. Frações contendo o maior ponto Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,78 g (17%) do composto do título como um sólido branco. Frações contendo o menor ponto Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,90 g (9%) do regioisômero como um óleo quase incolor.

Etapa 3: Preparação de 5-{4-[2-(3-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]bem- zilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona

[000156] A uma solução em agitação de aldeído (2,36 g, 10,8 mmols) em EtOH absoluto (40 ml) foram adicionadas 2,4-tiazolidinodiona (0,90 g, 7,69 mmols) e piperidina (0,76 ml_, 7,7 mmols) e a solução resultante foi aquecida para refluxo. Após 6 horas, a mistura de reação foi deixada esfriar a TA. A mistura foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. Esta solução foi lavada com HOAc aquoso diluído, salmoura, seco (Na2SO4), filtrada e evaporada in vacuo. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em MeOH/DCM adsorvido em sílica-gel e cromatografado eluindo com EtOAc 30%/DCM. Frações contendo composto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 2,17 g (86%) do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI-) para C18H14FNO4S m/z 358,1 (M-H)-.

Etapa 4\ Preparação de 5-{4-[2-(3-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]benzi}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona

[000157] 5-{4-[2-(3-fluorfenil)-2-hidroxietóxi]benzilideno}-1,3- tiazolidina-2,4-diona (1,00 g, 2,78 mmols) foi suspensa em THF (15 ml) e H2O (10 ml). A esta solução foi adicionado um cristal pequeno de cloreto de cobalto seguido por 2,2’-bipiridina (98 mg, 0,63 mmol). NaBH4 foi adicionado em porções até que a cor azul persistiu. A cor gradualmente desbotou e foi regenerada repetidamente através de pequenas adições de boro-hidreto e HOAc. Quando análise HPLC indicou que a reação estava completa, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e H2O. HOAc foi adicionado até que 0 pH da fase aquosa fosse cerca de 6. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena com EtOAc 20%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,72 g (72%) do composto do título como um sólido branco. Este material foi recromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 10-20%/DCM. MS (ESI-) para Ci8Hi6FNO4S m/z 360,1 (M-H)-.

Etapa 5'. Preparação de 5-{4-[2-(3-fluorfenil)-2-oxoetóxi]benzil}-1,3- tiazolidina-2,4-diona

[000158] A uma solução em agitação de 5-{4-[2-(3-fluorfenil)-2- hidroxietóxi]benzil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,62 g, 1,70 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado DMSO (0,5 ml) e a solução foi esfriada para 0o C. Pentóxido fosforoso adicionado (0,49 g, 1,72 mmols) seguido por trietilamina (1,1 ml_, 7,72 mmols). A mistura de reação foi deixada lentamente aquecer a TA. Após 2 horas, HPLC mostra que a reação estava completa. Água adicionada e as fases separadas. O pH da fase aquosa foi ajustado para cerca de 7 com NaOH 2M e a fase aquosa foi então extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O sólido branco resultante foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 10%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,25 g (40%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI-) para C18H14FNO4S m/z 358,0 (M-H)-.

Exemplo 5: Preparação de 5-{4-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetóxi]bem- zil}-1,3 -tiazolidina-2,4-diona.

Etapa 7: 2-(3-metoxifenil)oxirano

[000159] A uma solução de 3-vinilanisol (5,0 g, 37,0 mmols) e ácido acético (2,1 ml_, 37,0 mmols) em dioxana (33 ml) e H2O (78 ml) a 0o C foi adicionada N-bromossuccinimida (7,30 g, 41,0 mmols) em três porções. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e então NaOH 2M (50 ml) foi adicionado. A reação foi deixada agitar em RT durante a noite. A mistura de reação foi então dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo para dar 5,60 g (100%) do composto do título como um sólido ligeiramente tingido.

Etapa 2: 4-r2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etóxi1benzaldeído

[000160] A uma solução em agitação de 2-(3-metoxifenil)oxirano (5,60 g, 37,0 mmols) em tolueno (65 ml) foram adicionados 4- hidroxibenzaldeído (6,80 g, 5,60 mmols), NaOH (65 ml) e PEG4000 (polietileno glicol, 0,85 g) e a mistura em agitação foi aquecida a 78° C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar a TA e extraída com EtOAc (2 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O óleo marrom-claro resultante foi cromatografado, eluindo com EtOAc 30- 40%/hexanos. Frações contendo o maior ponto Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,86 g (18%) do composto do título como um óleo incolor claro. Frações contendo o menor ponto Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,90 g (9%) do regioisômero como um óleo quase incolor.

Etapa 3: 5-{4-[2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etóxi]benzilideno}-1,3-tia- zolidina-2,4-diona

[000161] A uma solução em agitação de 4-[2-hidróxi-2-(3- metoxifenil)etóxi]benzaldeído (1,76 g, 6,46 mmols) em EtOH absoluto (50 ml) foram adicionadas 2,4-tiazolidinodiona (0,83 g, 7,11 mmol) e piperidina (0,70 mL, 7,11 mmols) e a solução resultante foi aquecida para refluxo. A reação foi refluxada durante a noite e então evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e esta solução foi lavada com água (pH ajustado para cerca de 5-6 com HOAc), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e adsorvida em sílica-gel. Após cromatografia com EtOAc 20-30%/DCM, as frações contendo composto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,38 g (58%) do composto do título como um sólido amarelo. MS (ESI-) para C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-.

Etapa 4\ 5-{4-[2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etóxi]benzil}-1,3-tiazolidi- na-2,4- diona

[000162] 5-{4-[2-hidróxi-2-(3-metoxifenil)etóxi]benzilideno}-1,3-tiazo- lidina-2,4-diona (1,15 g, 3,10 mmols) foi dissolvida em THF (15 ml). Adicionados H2O (15 ml) e THF suficiente para dar uma solução clara. Um cristal pequeno de cloreto de cobalto foi adicionado, seguido por 2,2’-bipiridina (109 mg, 0,70 mmol). NaBH4 foi adicionado em porções até que a cor azul persistiu. A cor gradualmente desbotou, mas foi regenerada repetidamente através de pequenas adições de boro- hidreto e HOAc. Quando HPLC indicou que a reação estava completa a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e H2O. HOAc foi adicionado até que 0 pH da fase aquosa fosse cerca de 6, e então a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 20%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,82 g (74%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI-) para C19H19NO5S m/z 372,0 (M-H)-.

Etapa 5'. Preparação de 5-{4-[2-(3-metoxifenil)-2-oxoetóxi]benzil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona

[000163] A uma solução em agitação de 5-{4-[2-hidróxi-2-(3- metoxifenil)etóxi]benzil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,62 g, 1,7 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado DMSO (0,5 ml) e a solução foi esfriada para 0°C. Pentóxido de fósforo adicionado (0,52 g, 1,8 mmol) seguido por trietilamina (1,2 mL, 8,3 mmols). A reação foi deixada aquecer lentamente a TA. Após 2 horas água foi adicionada e as fases foram separadas. O pH da fase aquosa foi ajustado para cerca de 7 com NaOH 2M. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O sólido branco resultante foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 10%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,33 g (54%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI+) para C19H17NO5S m/z 372,0 (M+H)+. MS (ESI-) para C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-. Exemplo 6: Preparação de 5-{4-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetóxi]- benzil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona

.

Etapa 1: Preparação de 2-(2-metoxifenil)oxirano

[000164] A uma solução de 2-vinil anisol (5,0 g, 0,037 mol) e ácido acético (2,1 ml_, 37 mmols) em dioxana (33 ml) e H2O (78 ml) a 0o C foi adicionada N-bromossuccinimida (7,30 g, 40,1 mmols) em três porções. A reação foi deixada aquecer a TA e após 1 hora, NaOH 2M (50 ml) foi adicionado. A reação foi deixada agitar em TA durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo para dar 7,56 g de óleo ligeiramente tingido. Este foi dissolvido em dioxana, NaOH 2N foi adicionado e a reação foi agitada em TA durante a noite. Processamento aquoso repetido deu 5,60 g do composto do título como um óleo quase incolor.

Etapa 2: Preparação de 4-[2-hidróxi-2-(2-metoxifenil)etóxi]bem- zaldeído

[000165] A uma solução em agitação de 2-(2-metoxifenil)oxirano (5,60 g, 37,3 mmols) em tolueno (65 ml) foram adicionados 4- hidroxibenzaldeído (6,80 g, 56,0 mmols), NaOH 1M (65 ml) e PEG4000 (polietileno glicol, 0,85 g) e a mistura em agitação foi aquecida a 78° C durante a noite. A reação foi deixada esfriar a TA e ela foi então extraída com EtOAc (2 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O óleo claro resultante foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado eluindo com EtOAc 30-40% hexano. Há principais pontos 2. Frações contendo 0 maior ponto de Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,71 g (17%) do regioisômero como um óleo marrom. Frações contendo o menor ponto Rf foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 2,05 g (20%) do composto do título como um sólido amarelo.

Etapa 3: Preparação de (5Z)-5-{4-[2-hidróxi-2-(2-metoxifenil)etóxi] benzilideno}-1,3-tiazolidina-2,4-diona

[000166] A uma solução em agitação de 4-[2-hidróxi-2-(2- metoxifenil)etóxi]benzaldeído (1,71 g, 6,28 mmols) em EtOH absoluto (50 ml) foram adicionadas 2,4-tiazolidinodiona (0,81 g, 6,91 mmols) e piperidina (0,68 mL, 6,9 mmols) e a solução resultante foi aquecida para refluxo. A reação foi refluxada durante a noite e então evaporada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e esta solução foi lavada com HOAc aquoso (pH 5-6), salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e evaporado in vacuo. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado em sílica-gel eluindo com EtOAc 20-40%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,87 g (80%) do composto do título como um sólido amarelo-claro. MS (ESI-) para C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-.

Etapa 4 5-{4-[2-hidróxi-2-(2-metoxifenil)etóxi]benzil}-1,3-tiazoli- di_na-2,4-diona

[000167] (5Z)-5-{4-[2-hidróxi-2-(2-metoxifenil)etóxi]benzilideno}-1,3- tiazolidina-2,4-diona (1,00 g, 2,69 mmols) foi dissolvida em THF (20 ml). Água (20 ml) foi adicionada e então mais THF suficiente foi adicionado para dar uma solução clara. Um cristal pequeno de cloreto de cobalto foi adicionado seguido por 2,2’-bipiridina (95 mg, 0,61 mmol). A mistura de reação foi esfriada para 0o C. NaBH4 foi adicionado em porções até que a cor azul persistisse. A cor gradualmente desbotou e foi regenerada repetidamente através de pequenas adições de boro- hidreto e HOAc. Quando HPLC indicou que a reação estava completa a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e H2O. HOAc foi adicionado até que o pH da fase aquosa fosse cerca de 6, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 20%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,63 g (63%) do composto do título como um sólido branco. MS (ESI-) para C19H19NO5S m/z 372,1 (M-H)-. Etapa 5'. Preparação de 5-{4-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetóxi]benzil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona

[000168] A uma solução em agitação de pentóxido de fósforo (0,30 g, 1,10 mmol) em DCM (8 ml) a 0o C foi adicionada uma solução de 5-{4- [2-hidróxi-2-(2-metoxifenil)etóxi]benzil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,20 g, 0,54 mmol) em DCM (8 ml) seguido por sulfóxido de dimetila (0,20 ml_, 2,80 mmols). Após agitar por 15 minutos, N,N-di-isopropiletilamina (0,28 ml_, 1,60 mmol) foi adicionada. Após 45 minutos, a mistura de reação foi fundida em NaHCOs saturado frio e extraída com EtOAc (x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 0-10%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 175 mg (88%) do composto do título como um sólido amarelo-claro. MS (ESI-) para C19H17NO5S m/z 370,1 (M-H)-. Exemplo 7: Preparação de 5-{4-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetóxi]benzil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona

.

Etapa 7: 2-(3-clorofenil)oxirano

[000169] A uma solução de m-cloroestireno (5,70 g, 41,0 mmols) e ácido acético 2,33 ml_, 40,9 mmols) em dioxana (33 ml) e H2O (78 ml) a 0o C foi adicionada N-bromossuccinimida (8,02 g, 45,0 mmols) em três porções. A reação foi deixada aquecer a TA. Após 4 horas, NaOH 2N (60 ml) foi adicionado e a reação foi deixada agitar em TA durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo para dar 6,20 g de um óleo ligeiramente tingido que foi usado sem purificação adicional.

Etapa 2: 4-r2-(3-clorofenil)-2-hidroxietóxilbenzaldeído

[000170] A uma solução em agitação de 2-(3-clorofenil)oxirano (6,20 g, 40,0 mmols) em tolueno (65 ml) foram adicionados 4- hidroxibenzaldeído (7,30 g, 60,0 mmols), NaOH 1M (65 ml) e PEG4000 (polietileno glicol, 0,85 g) e a mistura em agitação foi aquecida a 78° C por três horas. A reação foi deixada esfriar a TA e então extraída com EtOAc (2 x 150 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O óleo marrom-claro resultante foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado eluindo com EtOAc 25-40%/hexanos. Havia 2 principais 2 pontos. Frações contendo 0 ponto de Rf maior foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,08 g (10%) do produto desejado como um óleo incolor. Frações contendo o óleo incolor. Frações contendo 0 Rf menor foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,95 g (8%) do regioisômero como um óleo incolor, 44B. Um pouco de epóxido de partida (2,85 g) foi também recuperado.

Etapa 3: 5-{4-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietóxi]benzilideno}-1,3-tiazo- lidina-2,4-diona

[000171] A uma solução em agitação de 4-[2-(3-clorofenil)-2- hidroxietóxi]benzaldeído (1,08 g, 3,90 mmols) em EtOH absoluto (50 ml) foram adicionadas 2,4-tiazolidinodiona (0,50 g, 4,29 mmols) e piperidina (0,42 ml_, 4,3 mmols) e a solução resultante foi aquecida para refluxo e então agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. Esta solução foi lavada com HOAc aquoso (pH 5-6), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado eluindo com EtOAc 10-20%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 1,31 g (89%) do produto como um sólido amarelo-claro.

Etapa 4\ 5-{4-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietóxi]benzil}-1,3-tiazolidina- 2,4- diona

[000172] 5-{4-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietóxi]benzilideno}-1,3- tiazolidina-2,4-diona (0,74 g, 2,00 mmols) foi dissolvida em THF (20 ml). Água (20 ml) foi adicionada e então mais THF foi adicionado até que todos os sólidos dissolvessem. Um cristal pequeno de cobalto foi adicionado, seguido por 2,2’-biripiridina (69 mg, 0,44 mmol). A mistura de reação foi esfriada para 0o C. NaBH4 foi adicionado em porções até que a cor azul persistisse. A cor gradualmente desbotou e foi regenerada repetidamente através de pequenas adições de boro- hidreto e HOAc. Quando HPLC indicou que a reação estava completa, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc e H2O. HOAc foi adicionado até que 0 pH da fase aquosa fosse cerca de 6, e então a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 0-10%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 0,44 g (59%) de um sólido amarelo pegajoso. MS (ESI-) para Ci8Hi6CINO4S m/z 376,1 (M-H)-. Etapa 5'. Preparação de 5-{4-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetóxi]benzil}-1,3- tiazolidina-2,4-diona

[000173] A uma solução em agitação de pentóxido fosforoso (0,38 g, 1,30 mmol) em DCM (8 ml) a 0o C foi adicionada uma solução de 5-{4- [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietóxi]benzil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona (0,25 g, 0,66 mmol) em DCM (8 ml) seguido por sulfóxido de dimetila (0,23 mL, 3,30 mmol). Após agitar por 15 minutos, N,N-di-isopropiletilamina (0,34 mL, 2,00 mmols) foi adicionada. Após 45 minutos, a reação foi vertida em NaHCOs saturado aquoso e a mistura foi extraída com EtOAc (x2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O resíduo foi cromatografado em uma coluna de sílica-gel pequena eluindo com EtOAc 0-15%/DCM. Frações contendo produto foram combinadas e evaporadas in vacuo para dar 117 mg (47%) de um sólido branco. MS (ESI-) para C18H14CINO4S m/z 374,1 (M-H)-. Exemplo 8: Preparação de 5-{4-[2-(2-clorofenil)-2-oxoetóxi]benzil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona.

[000174] O composto do título pode ser preparado conforme descrito no Exemplo 7 usando materiais de partida apropriados, tal como 2-(2- clorofenil)oxirano. Exemplo 9: Preparação de 5-{4-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetóxi]bem- zi l}-1,3-tiazolidina-2,4-diona. O composto do título foi preparado conforme descrito nos Exemplos 5 e 6 usando materiais de partida apropriados, tal como 2-(4- metoxifenil)oxirano. MS (ESI-) para C19H17NO5S 370,2 m/z (M-1). Exemplo 10: Ensaios Ensaios para Medição da Ativação de Receptor de PPARy Reduzida

[000175] Enquanto a ativação do receptor de PPARy é geralmente acreditada ser um critério de seleção para selecionar moléculas que podem ter farmacologia antidiabética e de sensibilidade de insulina, a presente invenção constata que a ativação deste receptor deve ser um critério de seleção negativo. Moléculas serão escolhidas a partir deste espaço químico porque elas têm ativação de PPARy reduzida, não apenas seletiva. Os compostos ótimos têm uma potência reduzida pelo menos 10 vezes comparado com pioglitazona e menos do que 50% da ativação integral produzida pela rosiglitazona em ensaios conduzidos in vitro para transativação do receptor de PPARy. Os ensaios são conduzidos primeiro através de avaliação das interações diretas das moléculas com o domínio de ligação de ligante de PPARy. Isto pode ser realizado com um estojo de interação comercial que mede a interação direta através de fluorescência usando rosiglitazona como um controle positivo. Ensaios adicionais podem ser conduzidos de uma maneira similar àquela descrita por Lehmann e outros [Lehmann, J.M., Moore, L.B., Smit-Oliver, T.A.: “An Antidiabetic Tiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR)”. J. Biol. Chem. (1995) 270: 12953] mas vai usar luciferase como um repórter como em Vosper e outros [Vosper, H., Khoudoli, GA, Palmer, CN (2003) “The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of TP-1 moncytic cells by phorbol ester”. Nuclear Receptor 1:9], Pilhas de compostos serão dissolvidas em DMSO e adicionadas a culturas celulares em concentrações finais de 0,1 a 100 pM e a ativação relativa será calculada como indução do gene repórter (luciferase) conforme corrigido pela expressão do plasmídeo controle (codificação de galactosidase). Pioglitazona e rosiglitazona serão usadas como compostos de referência conforme acima descrito.

[000176] Em adição a mostrar a ativação reduzida do receptor de PPARy in vitro, os compostos não vão produzir ativação significante do receptor em animais. Compostos dosados para efeito integral para ações de sensibilização de insulina in vivo (vide abaixo) não vão aumentar a ativação de PPARy no fígado conforme medido através da expressão de um P2, um biomarcador para adipogênese ectópica [Matsusue, K., Haluzik, M., Lambert, G., Yim, S.H., Oksana Gavrilova, O., Ward, J.M., Brewer, B., Reitman, M.L., Gonzalez, F.J. (2003) “Liverspecific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic fenotypes”. J. Clin. Invest.; 111: 737] em contraste com pioglitazona e rosiglitazona, que realmente aumentam a expressão de urn P2 sob essas condições.

[000177] As farmacologias de sensibilização de insulina e antidiabética são medidas nos camundongo KKAY conforme previamente relatado [Hofmann, C., Lornez, K. e Colca, J.R. (1991). “Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti- hiperglycemic agent Pioglitazone”. Endocrinology, 129:1915-1925.] Compostos são formulados em carbóxi metilcelulose de sódio 1% e tween 20 0,001 % e dosados diariamente através de gavagem oral. Após 4 dias de tratamento diário uma vez por dia, amostras de sangue de tratamento são obtidas do sino retroorbital e analisadas quanto à glicose, triglicerídeos e insulina conforme descrito em Hofmann e outros. Doses de compostos que produzem pelo menos 80% da diminuição máxima de glicose, triglicerídeos e insulina não vão aumentar significantemente a expressão de uma P2 no fígado desses camundongos. Medição de Ativação do Receptor de PPARy

[000178] A habilidade de vários compostos exemplares da presente invenção em se ligar a PPARy foi medida usando um ensaio de ligação comercial (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) que mede a habilidade dos compostos de teste em se ligar ao complexo PPAR-LBD/Fluormone PPAR Green. Esses ensaios foram realizados em três ocasiões com cada ensaio usando quatro cavidades separadas (quadruplicatas) em cada concentração do composto testado. Os dados são média e SEM dos valores obtidos a partir dos três experimentos. Rosiglitazona foi usada como o controle positivo em cada experimento. Compostos foram adicionados nas concentrações mostradas, que variam de 0,1- 100 micromolares. Glicose, Insulina e Triglicerídeo em Camundongos KKAy Diabéticos Tratados com Compostos Exemplares da Presente invenção

[000179] As farmacologias de sensibilização de insulina e antidiabética são medidas nos camundongos KKAY conforme previamente relatado [Hofmann, C., Lornez, K. e Colca, J.R. (1991). “Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti- hiperglycemic agent Pioglitazone”. Endocrinology, 129:1915-1925.]. Os compostos são formulados em carbóxi metilcelulose de sódio 1% e tween 20 0,01% e dosados diariamente através de gavagem oral. Após 4 dias de tratamento uma vez por dia, amostras de sangue são obtidas do sino retroorbital e analisadas quando à glicose, triglicerídeos e insulina conforme descrito em Hofmann e outros. Doses de compostos que produzem pelo menos 80% da diminuição de glicose, triglicerídeos e insulina máxima não vão aumentar significantemente a expressão de um P2 no fígado desses camundongos.

[000180] Os compostos foram formulados através de suspensão e oralmente dosados a camundongos KKAYem 93 mg/kg por 4 dias. Os compostos foram primeiro dissolvidos em DMSO e então postos em suspensão aquosa contendo DMSO 7-10%, metilcarboxicelulose de sódio 1% e Tween 20 0,01%. No quinto dia, os camundongos foram deixados em jejum e amostras de sangue foram obtidas aproximadamente 18 horas após a última dose. Os parâmetros foram medidos através de métodos de ensaio padrão. Os dados significam médio e SEM N=6-12 camundongos.

[000181] Os compostos dos Exemplos 1,2, 3, 4 e 5 exibiram um nível de insulina no plasma de menos do que cerca de 5 ng/ml e o exemplo 6 exibiu um nível de insulina no plasma entre cerca de 15 e 20 ng/ml; os exemplos 1, 2, 3, 4 e 5 exibiram um nível de triglicerídeo no plasma entre cerca de 100 e 200 mg/dl e o exemplo 6 exibiu um nível de triglicerídeo no plasma entre cerca de 300 e 400 mg/dl; os exemplos 1, 2, 3, 4 e 5 exibiram um nível de glicose no plasma entre cerca de 350 e 425 mg/dl e o exemplo 6 exibiu um nível de glicose no plasma entre cerca de 450 e 525 mg/dl.

[000182] Os compostos de limitação de PPARy da presente invenção serão mais eficazes para o tratamento de doenças causadas por inflamação metabólica tais como diabetes e síndrome metabólica através de limitação dos efeitos colaterais atribuíveis a ativações direta e parcial de fatores de transcrição nucleares.

[000183] Devido ao fato dos compostos da presente invenção exibirem ativação de PPARy reduzida, é antecipado que esses compostos são adequados para uso em combinação com outros compostos tendo atividade antidiabética, tal como metformina, inibidores de DDP-4 ou outros agentes antidiabéticos que funcionam através de mecanismos diferentes para aumentar as ações ou secreções de GLP1 ou insulina. Especificamente por causa da interação de PPARy reduzida, esses compostos serão também úteis para tratamento de dislipidemia associada com doenças inflamatórias metabólicas combinando particularmente bem com estatinas de diminuição de lipídeo tal como atorvastatina ou similar. É também antecipado que a combinação de um composto de fórmula I e outros compostos antidiabéticos será mais eficaz em tratamento do diabetes do que combinações com compostos de ativação de PPARy uma vez que eles vão evitar efeitos colaterais associados com ativação de PPARy que podem incluir expansão de volume, edema e perda óssea. OUTRAS MODALIDADES

[000184] Deve ser compreendido que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, o relatório acima pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações apensas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações que seguem.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizada pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de 5-(4-(2-(3-metóxifenil)-2-oxoetóxi)benzil)tiazolidina-2,4-diona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.