BRPI0815129B1 - composição radiofarmacêutica, e, métodos para preparação de uma composição radiofarmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO RADIOFARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO RADIOFARMACÊUTICA, E PARA DETERMINAÇÃO DA PRESENÇA, LOCALIZAÇÃO E/OU QUANTIDADE DE UM OU MAIS DEPÓSITOS DE AMILÓIDE EM UM ÓRGÃO OU ÁREA DO CORPO DE UM INDIVÍDUO A presente invenção refere-se a produtos radiofarmacêuticos e em particular a uma composição radiofarmacêutica contendo um composto de Fórmula I: e polissorbato como um excipiente. A composição radiofarmacêutica da invenção reduz problemas encontrados com composições da arte anterior contendo a mesma classe de compostos. Também é fornecido pela invenção um método para preparação da composição radiofarmacêutica da invenção. bem como usos particulares da composição radiofarmacêutica.
Description
[01] A presente invenção refere-se a uma composição radiofarmacêutica contendo um composto que se liga a amilóide e métodos para prepará-la. A composição radiofarmacêutica é usada, entre outros, no diagnóstico de estados de doença em que está envolvida a deposição anormal de amilóide. A composição radiofarmacêutica pode ser útil como agente de formação de imagem in vivo para uso em Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) ou Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT).
[02] Excipientes comuns incluídos nas composições farmacêuticas incluem tampões, auxiliares de liofilização, auxiliares de estabilização, auxiliares de solubilização e bacteriostatos. A inclusão de um ou mais componentes opcionais na formulação pode melhorar a estabilidade e a vida de prateleira do produto farmacêutico, bem como a facilidade de síntese do produto farmacêutico pelo técnico usuário final. Auxiliares de solubilização tipicamente usados na preparação de composições farmacêuticas incluem etanol, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, polioxietileno monooleato de sorbitano, monooloeato de sorbitano, polissorbatos, copolímeros em bloco poli(oxietileno) poli(oxipropileno)-poli(oxietileno) (Pluronics) e lecitina.
[03] Uma revisão por Powell et al provê uma lista completa de excipientes usados em composições farmacêuticas projetadas para administração parenteral [1998 PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 52(5) pp238-311]. Há quase 40 composições farmacêuticas listadas nesse documento que incluem polissorbato 80, em concentrações na faixa de 0,0005 a 12 %p/v. Uma composição radiofarmacêutica conhecida contendo um polissorbato é solução 111In-oxiquinolina. A composição radiofarmacêutica contém, entre outras coisas, 100 μg de polissorbato 80 por mililitro (equivalente a 0,01 %p/v) para permitir dissolução em água e para evitar a ligação do complexo quando em solução aquosa a vidro e superfícies plásticas (EP0017355).
[04] Para serem adequadas para administração intravenosa, composições radiofarmacêuticas devem ser estéreis, não pirogênicas, e dissolvidas em um meio veículo biocompatível adequado. Para obtenção da composição radiofarmacêutica desejada estéril, isenta de pirogênio, a preparação deve ser em condições de fabricação assépticas. Alternativamente, a preparação pode ser em condições não estéreis, seguida por esterilização terminal usando, por exemplo, radiação gama; autoclave; aquecimento a seco; filtração em membrana (algumas vezes denominada filtração estéril); ou tratamento químico (por exemplo, com óxido de etileno). Filtração estéril pode ser obtida por meio de um kit de dispensação através do qual passa a composição radiofarmacêutica. Esse kit de dispensação deve ser estéril e tipicamente contém um filtro com poros de 0,2 μm, junto com um tubo de silicone que permite que a composição radiofarmacêutica passe através do filtro para o interior de um receptáculo estéril adequado, como um frasco ou seringa. Não há nenhum padrão industrial particular para esses kits de dispensação e, portanto, na prática, vários tipos de filtro e de tubos são usados em diferentes kits de dispensação.
[05] Produtos radiofarmacêuticos são tipicamente preparados por reação de um composto precursor não radioativo com um radiorrótulo adequado, com somente uma pequena fração do composto precursor sendo radiorrotulada para produzir o produto radiofarmacêutico. Como consequência, retenção nas superfícies de um kit de dispensação pode resultar na perda de uma proporção relativamente grande do produto radiofarmacêutico até a extensão da composição radiofarmacêutica resultante não ser adequada para uso. Composições radiofarmacêuticas contendo compostos derivados de tioflavina são conhecidos como sendo úteis no diagnóstico de indivíduos tendo doenças caracterizadas por depósitos de amilóide, como descrito em WO2002/16333 e WO2004/083195. Os presentes inventores verificaram que, quando composições radiofarmacêuticas conhecidas contendo estes compostos derivados de tioflavina são passados através de kits de dispensação, o produto radiofarmacêutico é fortemente retido em uma gama de diferentes filtros com poros de 0,2 μm e tubos de silicone. Uma solução foi assim procurada para reduzir a perda de compostos derivados de tioflavina em componentes de kit de dispensação.
[06] A presente invenção refere-se a produtos radiofarmacêuticos e em particular a uma composição radiofarmacêutica contendo um composto derivado de tioflavina com polissorbato como excipiente. A composição radiofarmacêutica da invenção supera problemas encontrados com composições da arte anterior contendo a mesma classe de compostos. Também fornecido pela invenção é um método para a preparação da composição radiofarmacêutica da invenção bem como usos particulares da composição radiofarmacêutica.
[07] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição radiofarmacêutica contendo: um composto de Fórmula I:
(I) em que: O, ou C(R’)2 em que cada R’ é independentemente H ou C1-6 alquila, de forma que a forma tautomérica do anel heterocíclico quando Z é C(R’)2 é um indol: Y é hidrogênio, C1-6 alquila, halo, OR’ ou SR’, em que R’ é H ou C1-6 alquila, ou Y é NR1R2; R1-10 são, cada um independentemente selecionados no grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C4-6 cicloalquila, hidroxila, C1-6 hidroxialquila, C2-6 hidroxialquenila, C2-6 hidroxialquinila, tiol, C1-6 tioalquila, C2-6 tioalquenila, C2-6 tioalquinila, C1-6 tioalcóxi, halo, C1-6 haloalquila, C2-6 haloalquenila, C2-6 haloalquinila, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 aminoalquila, C2-6 aminoalquenila, C2-6 aminoalquinila, C1-6 aminoalcóxi, ciano, C1-6 cianoalquila, C2-6 cianoalquenila, C2-6 cianoalquinila, e C1-6 cianoalcóxi; nitro, C1-6 nitroalquila, C2-6 nitroalquenila, C2-6 nitroalquinila, e C1-6 nitroalcóxi; e, em que pelo menos um átomo do referido composto de Fórmula I é um isótopo radioativo adequado para formação de imagem in vivo; (II) um meio veículo biocompatível; e, (III) 0,05-5,0% p/v polissorbato; em um pH de 4,0 a 10,5.
[08] A não ser que indicado o contrário, o termo “alquila” sozinho ou em combinação, significa um radical alquila de cadeia linear ou ramificada contendo preferivelmente de 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 5 átomos de carbono, no máximo da preferência de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem, mas não se restringem a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, isoamila, hexila, octila.
[09] O termo "alquenila" indica um grupo hidrocarbônico insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo uma dupla ligação. Exemplos incluem grupos como vinil (etenila), alila, isopropenila, 1- propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-etil-1- butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila e 5- hexenila.
[010] O termo "alquimia" indica um grupo hidrocarbônico alifático insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo uma tripla ligação. Exemplos incluem grupos como etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2- butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1- hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila e 5-hexinila.
[011] A não ser que indicado o contrário , o termo "alcóxi”, sozinho ou em combinação, significa um radical alquil éter em que o termo alquil(a) é como definido acima. Exemplos de radicais alquil éter adequados incluem, mas não se restringem a metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso- butóxi, s-butóxi, t- butóxi.
[012] A não ser que indicado de outra forma, o termo "cicloalquila”, sozinho ou em combinação, significa um radical alquila saturado ou parcialmente saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que cada porção cíclica contém preferivelmente de 3 a 8 átomos de carbono membros do anel, mais preferivelmente de 3 a 7 átomos de carbono membros do anel, no máximo da preferência de 4 a 6 átomos de carbono membros do anel, e que pode opcionalmente ser um sistema de anel benzo fundido que é opcionalmente substituído como aqui definido com referência à definição de arila. Exemplos desses radicais cicloalquila incluem, mas não se limitam a , ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, octa- hidronaftila, 2,3-di-hidro-1H-indenila, adamantila.
[013] O termo “hidroxila” refere-se AA um grupo -OH . Os termos “hidroxialquila”, “hidroxialquenila” e “hidroxialquinila”, neste contexto, referem-se a pelo menos um grupo hidróxi ligado à porção molecular pai através de uma alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi, respectivamente.
[014] O termo "halo” significa um substituinte selecionado entre flúor, cloro, bromo ou iodo. Os termos “haloalquila”, “haloalquenila”, “haloalquinila”, “haloalcóxi” neste contexto, referem-se a pelo menos um grupo halo grupo ligado à porção molecular pai através de uma alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi, respectivamente. Substituintes halo preferidos são fluoro e iodo.
[015] O termo “tiol” significa um grupo -SH . Os termos “tioalquila”, “tioalquenila”, “tioalquinila”, “tioalcóxi” neste contexto, referem-se a pelo menos um grupo tiol ligado à porção molecular pai através de uma alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi, respectivamente.
[016] O termo "ciano" neste contexto refere-se a um grupo -CN . Os termos “cianoalquila”, “cianoalquenila”, “cianoalquinila”, “cianoalcóxi” usados neste contexto, referem-se a pelo menos um grupo ciano ligado à porção molecular pai através de uma alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi, respectivamente. Exemplos representativos de cianoalquila incluem, mas não se restringem a, cianometila, 2-cianoetila, e 3-cianopropila.
[017] O termo “nitro” significa um grupo -NO2 . Os termos “nitroalquila”, “nitroalquenila”, “nitroalquinila”, “nitroalcóxi” usados neste contexto, se referem pelo menos a um grupo nitro ligado à porção molecular pai através de uma alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi, respectivamente.
[018] O termo “composto de Fórmula I” usado neste contexto, significa o composto livre ou alternativamente um sal, pró-droga (como um éster), ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Sais, pró-drogas, e solvatos adequados são como descrito em WO 2004/083195 e WO 02/16333. Preferivelmente para Fórmula I: Z é S, NR’ ou O; e, Y é -NR1R2; e, R1-10 são cada um, independentemente, selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, hidroxila, C1-6 hidroxialquila, halo, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi. No máximo da preferência, para Fórmula I: Z é S; Y 'é -NR1R2; e, R1-10 são cada um, independentemente, selecionados no grupo que consiste de hidrogênio, C1-3 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-3 alcóxi, hidroxila, C1-3 hidroxialquila, halo, C1-3 haloalquila, e C1-3 haloalcóxi.
[019] Em uma modalidade particularmente preferida, o referido composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia:
em que: R11 e R12 são independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro, amino, C1-6 aminoalquila, halo ou C1-6 haloalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, nitro, ciano, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C1-6 alcóxi, halo, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquenila, - COOR’, -OCH2OR’, em que R’ é como definido para a Fórmula I; e, Ya é hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou halo, ou é -NR1R2 como definido acima para a Fórmula I.
[020] Preferivelmente, para o composto de Fórmula Ia: R11 e R12 são independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila ou halo; R13 é hidróxi, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C1-6 alcóxi ou halo; Ya é halo ou -NR1R2 como definido acima para a Fórmula I.
[021] No máximo da preferência, para o composto de Fórmula Ia: R11 e R12 são independentemente selecionados entre hidrogênio ou halo; R13 é hidróxi ou C1-6 alcóxi; Ya é -NR1R2 em que R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
[022] Um “isótopo radioativo adequado para formação de imagem in vivo ” é um isótopo radioativo que pode ser detectado externamente de maneira não invasiva após administração in vivo. Exemplos desses isótopos radioativos incluem halogênios radioativos emissores de raios gama e não metais radioativos emissores de pósitrons, particularmente aqueles adequados para formação de imagem usando tomografia por emissão de fóton único (SPECT) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET). Adequadamente, o 11 123 124 125 131 75 76 77 isótopo radioativo é selecionado entre C, I, I, I, I, Br, Br, Br, e 18F , mais adequadamente 11C, 123I, e 18F
[023] Em uma modalidade especialmente preferida a composição radiofarmacêutica da invenção é um composto de Fórmula Ia em que um de R11 a R13 ou Ya é, ou inclui, carbono radioativo ou um halogênio radioativo. Preferivelmente, o referido carbono radioativo é 11C, e o referido halogênio 123 124 125 131 75 76 radioativo é preferivelmente selecionado entre I, I, I, I, Br, Br, 77Br, 17F, e 18F. No máximo da preferência, o referido halogênio radioativo é 123I ou 18F. Quando a Fórmula Ia inclui um carbono radioativo, este é preferivelmente um átomo em Ya, no máximo da preferência quando Ya é - NR1R2. Quando a Fórmula Ia inclui um halogênio radioativo, este é preferivelmente um entre R11 ou Ya, ou um átomo em Ya quando Ya é-NR1R2 com R1 sendo hidrogênio e R2 sendo C1-6 haloalquila ou C2-6 haloalquenila.
[024] Exemplos não limitativos dos compostos especialmente preferidos de Fórmula Ia são os seguintes:
[025] O “meio veículo biocompatível” é um fluido, especialmente um líquido, em que o produto radiofarmacêutico é suspenso ou dissolvido, resultando em uma composição radiofarmacêutica que é fisiologicamente tolerável, i.e. pode ser administrada ao mamífero sem toxicidade ou desconforto indevido. Meios veículos biocompatíveis típicos são, por exemplo, água isenta de pirogênio para injeção, salina isotônica e solução aquosa de etanol. Para a composição radiofarmacêutica da presente invenção uma solução aquosa de etanol é preferida, com 5-10% (v/v) de etanol sendo particularmente adequada para a composição da presente invenção. Preferivelmente, o meio veículo biocompatível é uma solução aquosa de etanol contendo 6-8% (v/v) etanol, no máximo da preferência 6,5-7,5% (v/v) etanol, com 7% (v/v) sendo especialmente preferido.
[026] A composição radiofarmacêutica pode opcionalmente conter ainda componentes adicionais como agente de ajuste de pH, estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis ou antioxidantes (como ácido ascórbico, ácido gentísico ou ácido para-aminobenzóico), um conservante antimicrobiano ou carga.
[027] O termo “agente de ajuste de pH” significa um composto ou mistura de compostos útil para assegurar que o pH da composição radiofarmacêutica é mantido dentro dos limites aceitáveis para administração a mamíferos (aproximadamente pH 4,0 a 10,5). Agentes de ajuste de pH adequados incluem tampões farmaceuticamente aceitáveis , como tricina, fosfato ou TRIS [i.e. tris(hidroximetil)aminometano], e bases farmaceuticamente aceitáveis como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou suas misturas. Preferivelmente, o pH é mantido na faixa de 6,0 a 8,5 , adequadamente de 6,0 a 8,0 e no máximo da preferência na faixa de 5,8 a 7,2, com um pH na faixa de 7,0 a 7,2 sendo especialmente preferido. um tampão preferido para as composições radiofarmacêuticas da invenção é tampão fosfato, preferivelmente de 0,005-0,1M, mais preferivelmente de 0,01M- 0,1M, e com especial preferência de 0,01-0,05M e no máximo da preferência de 0,01-0,02M.
[028] O termo “conservante antimicrobiano” significa um agente que inibe o crescimento de microorganismos potencialmente danosos como bactérias, leveduras ou mofos. o conservante antimicrobiano pode também exibir algumas propriedades bactericidas, dependendo da dose. O papel principal do(s) conservante(s) antimicrobiano(s) da presente invenção é inibir o crescimento de quaisquer desses microorganismos na composição radiofarmacêutica. Conservante(s) antimicrobiano(s) adequado(s) inclu(i)(em): os parabenos, i.e. metil, etil, propil ou butil parabeno ou suas misturas; álcool benzílico; fenol; cresol; cetrimida e tiomersal. Conservantes antimicrobianos preferidos são os parabenos
[029] O termo “carga” significa um agente de encorpamento farmaceuticamente aceitável que pode facilitar o manuseio do material durante a produção do produto. Cargas adequadas incluem sais inorgânicos como cloreto de sódio, e açúcares solúveis em água ou alcoóis de açúcar como sacarose, maltose, manitol ou trealose.
[030] Como regra geral para composições radiofarmacêuticas, o objetivo é ter as menores quantidades de excipientes possível quer produzam uma composição farmaceuticamente eficaz, bem como fisiologicamente tolerável .
[031] A composição radiofarmacêutica da invenção é adequadamente suprida para uso em um recipiente fornecido com um selo que seja adequado para ser furado uma ou várias vezes com uma agulha hipodérmica (por exemplo, um selo de fechamento tipo septo com virola frisada mantendo a integridade estéril. Esses recipientes podem conter doses únicas ou múltiplas para indivíduos. Recipientes com dosagens típicas incluem um frasco maior (adequadamente de 5 a 50 cm3, por exemplo de 10 a 30 cm3 de volume) que contém doses únicas ou múltiplas para indivíduos, onde uma dose ou doses para indivíduos podem ser retiradas para seringas de grau clínico em vários intervalos de tempo durante o tempo de vida viável da preparação para se adequar à situação clínica. Seringas pré-enchidas são projetadas para conter uma dose única para indivíduo, e são, portanto, preferivelmente uma seringa descartável ou outra seringa adequada para uso clínico. A seringa pré-enchida pode ser fornecida com um protetor para seringa radiofarmacêutica para proteger o operador de dose radioativa. Protetores de seringas radiofarmacêuticas adequados são conhecidos na arte e preferivelmente incluem chumbo ou tungstênio. Tipicamente, a composição radiofarmacêutica da invenção tem uma concentração radioativa de 50 a 100 MBq/ml, adequadamente 70 to 85 MBq/ml, mais adequadamente 80 MBq/ml. Uma dose única para indivíduo conterá tipicamente 50 a 400 MBq, mais tipicamente 80 a 370 MBq na ocasião da administração e terá um volume de 1 to 10ml, preferivelmente de cerca de 5ml.
[032] Um “polissorbato” é um éster de sorbitano polioxietileno. uma descrição completa de polissorbatos pode ser encontrada em “Nonionic Surfactants”, M. J. Schick, Ed. (Dekker, New York, 1967) PP 247-299. Exemplos de polissorbatos incluem polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 e polissorbato 80, que são comercialmente disponíveis com o nome comercial Tween® como Tween 20, Tween 40, Tween 60 e Tween 80, respectivamente, de Sigma-Aldrich. O número que vem depois de “polissorbato” refere-se ao tipo de ácido graxo associado com a parte polioxietileno sorbitano da molécula. Monolaurato é indicado por 20, monopalmitato é indicado por 40, monoestearato por 60 e monooleato por 80. A concentração de polissorbato é adequadamente suficiente para eliminar substancialmente toda a ligação do composto de Fórmula I a uma gama de tipos de filtro. Preferivelmente, a perda de composto de Fórmula I para o filtro durante a dispensação fica na faixa de 0-10%, mais preferivelmente de 0-5,0%, com especial preferência de 0-1,0%, e no máximo da preferência de 0%. Em uma modalidade preferida, o polissorbato da referida formulação radiofarmacêutica é selecionado entre polissorbato 20 ou polissorbato 80, com polissorbato 80 sendo particularmente preferido. Preferivelmente, a concentração de polissorbato presente na formulação radiofarmacêutica fica na faixa de 0,25-2,5 % p/v, mais preferivelmente entre 0,5 e 1,0%p/v, e com especial preferência 0,5% p/v.
[033] Compostos de Fórmula I podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou usando materiais de partida descritos em WO2002/16333, WO2004/083195 e WO2007/020400, ou por métodos padrão de química orgânica.
[034] Compostos de Fórmula I contendo um radiorrótulo como carbono radioativo ou um halogênio radioativo podem ser convenientemente preparados por reação de um composto precursor com uma fonte adequada do carbono radioativo ou halogênio radioativo.
[035] Um “composto precursor” compreende um derivado de um composto radiorrotulado de Fórmula I, projetado de forma que reação química com uma forma química conveniente do radiorrótulo ocorra sítio- especificamente; possa ser realizada com um número mínimo de etapas (idealmente em etapa única); e sem necessidade de purificação significativa (idealmente sem purificação adicional), para fornecer o desejado composto radiorrotulado de Fórmula I. Esses compostos precursores são sintéticos e podem convenientemente ser obtidos com boa pureza química. O composto precursor pode opcionalmente conter um grupo protetor para certos grupos funcionais do composto precursor.
[036] O termo “grupo protetor” significa um grupo que inibe ou suprime reações químicas, mas que é projetado para ser suficientemente reativo que possas ser clivado do grupo funcional em questão em condições brandas o suficiente que não modifiquem o resto da molécula. Após desproteção o desejado composto radiorrotulado de Fórmula I é obtido. Grupos protetores são bem conhecidos dos especialistas da arte e são adequadamente escolhidos entre, para grupos amina: Boc (onde Boc é t- butiloxicarbonila), Fmoc (onde Fmoc é fluorenilmetoxicarbonila), trifluoroacetila, aliloxicarbonila, Dde [i.e. 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo- hexilideno)etila] ou Npys (i.e. 3-nitro-2-piridina sulfenila); e para grupos carboxila: éster metila, éster t-butila ou éster benzila. Para grupos hidroxila, grupos de proteção adequados são: metila, etil ou t-butila; alcoximetila ou alcoxietila; benzila; acetila; benzoíla; tritila (Trt) ou trialquilsilila como tetrabutildimetilsilila. Para grupos tiol, grupos protetores adequados são: tritila e 4-metoxibenzila. O uso de outros grupos protetores é descrito em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (Grupos protetores em síntese orgânica), Theorodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, (Terceira Edição, John Wiley & Sons, 1999).
[037] Compostos de Fórmula I que são rotulados com um halogênio radioativo ou carbono radioativo são preferidos na composição radiofarmacêutica da invenção. Métodos para obtenção de compostos radioiodados, radiofluorados e radiocarbonilados de Fórmula I via compostos precursores adequados são agora descritos.
[038] Quando o composto de Fórmula I é rotulado com radioiodo, compostos precursores adequados são aqueles que incluem um derivado que sofre iodação eletrofílica ou nucleofílica ou sofre condensação com um aldeído ou cetona rotulad(o)a. Exemplos da primeira categoria são:
[039] (a) derivados organometálicos como uma trialquilestanana (por exemplo, trimetilestanila ou tributilestanila), ou um trialquilsilano (por exemplo, trimetilsilila) ou um composto organoboro (por exemplo, ésteres boronato ou organotrifluoroboratos);
[040] (b) um alquil brometo não radioativo para troca de halogênio ou alquil tosilato, mesilato ou triflato para iodação nucleofílica;
[041] (c) anéis aromáticos ativados visando iodação eletrofílica (por exemplo fenóis, fenilaminas) e anéis aromáticos ativados visando iodação nucleofílica (por exemplo sal aril iodônio, sais aril diazônio, sais aril trialquilamônio ou derivados de nitroarila).
[042] O composto precursor para radioiodação preferivelmente inclui: um átomo de halogênio não radioativo como um iodeto ou brometo de arila (para permitir troca de radioiodo); um anel arila ativado (por um fenol ou fenilamina); um substituinte organometálico (por exemplo, trialquilestanho, trialquilsilila ou composto organoboro); ou um substituinte orgânico como triazenos ou um grupo de saída bom para substituição nucleofílica como um sal iodônio. Preferivelmente para radioiodação, o composto precursor compreende um anel arila ativado ou um substituinte organometálico, o referido substituinte organometálico sendo mais preferivelmente trialquilestanho.
[043] Composto precursores e métodos de introdução de radioiodo em moléculas orgânicas são descritos por Bolton [J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002)]. Compostos organoboro éster boronato adequados e sua preparação são descritos por Kabalaka et al [Nucl.Med.Biol., 29, 841-843 (2002) e 30, 369-373(2003)]. Organotrifluoroboratos adequados e sua preparação são descritos por Kabalaka et al [Nucl.Med.Biol., 31, 935-938 (2004)].
[044] Exemplos de grupos arila aos quais iodo radioativo pode ser ligado são fornecidos abaixo :
[045] em que alquila neste caso é preferivelmente metila ou butila. Estes grupos contêm substituintes que permitem fácil substituição de radioiodo no anel aromático. Substituintes alternativos contendo iodo radioativo podem ser sintetizados por iodação direta via troca de radio- halogênio, por exemplo
[046] O átomo de radioiodo é preferivelmente ligado via uma ligação covalente direta a um anel aromático como um anel benzênico ou um grupo vinila, já que se sabe que átomos de iodo ligados a sistemas alifáticos saturados estão prontos para metabolismo in vivo e portanto perda do radioiodo.
[047] A fonte do radioiodo é escolhida entre íon iodeto ou o íon iodônio (I+). No máximo da preferência a forma química é íon iodeto, que é tipicamente convertido em uma espécie eletrofílica por um oxidante durante radiossíntese.
[048] Mais detalhes referentes a certos métodos de radioiodação de compostos de Fórmula I são fornecidos em WO2002/16333 e WO2004/083195.
[049] Quando o composto de Fórmula I é rotulado com um isótopo radioativo de flúor o átomo de radioflúor pode formar parte de um grupo fluoroalquila ou fluoroalcóxi, já que fluoretos de alquila são resistentes a metabolismo in vivo. Fluoroalquilação pode ser realizada por reação de um composto precursor contendo um grupo reativo como fenol, tiol e amida com um grupo fluoroalquila.
[050] Alternativamente, o átomo de radioflúor pode ser ligado via uma ligação direta covalente a um anel aromático como um anel benzênico. Para esses sistemas arila, deslocamento nucleofílico de 18F-fluoreto de um sal aril diazônio, composto aril nitro composto ou um sal aril amônio quaternário são rotas adequadas para derivados de aril-18F.
[051] Radiofluoração pode ser realizada via rotulação direta usando a reação de 18F-fluoreto com um grupo químico adequado no composto precursor tendo um bom grupo de saída, como um brometo de alquila, mesilato de alquila ou tosilato de alquila.
[052] Como a meia-vida de 18F é somente 109,8 minutos, é importante que as porções intermediárias 18F tenham alta atividade específica e, consequentemente, sejam produzidas usando um processo de reação que é tão rápido quanto possível
[053] Mais detalhes relativos a certos métodos de radiofluoração de compostos de Fórmula I são fornecidos em WO2002/16333, WO2004/083195 e WO2007/020400.
[054] Outros detalhes de rotas sintéticas para derivados 18F-rotulados são descritos por Bolton, J.Lab.Comp.Radiopharm., 45, 485-528 (2002).
[055] Quando o composto de Fórmula I é rotulado com 11C, uma abordagem para a rotulação é reagir um composto precursor que é a versão desmetilada de um composto metilado de Fórmula I com iodeto de [11C]metila. É também possível incorporar 11C reagindo reagente de Grignard da cadeia hidrocarbônica particular do composto rotulado desejado de Fórmula I com [11C]CO2. 11C também poderia ser introduzido como grupo metila em um anel aromático, caso em que o composto precursor incluiria um grupo trialquilestanho ou um grupo B(OH)2.
[056] Como a meia-vida de 11C é somente 20,4 minutos, é importante que as porções intermediárias 11C possuam alta atividade específica e, consequentemente, sejam produzidas usando um processo de reação que é tão rápido quanto possível.
[057] Mais detalhes relativos a certos métodos de radiocarbonilação de compostos de Fórmula I são fornecidos em WO2002/16333 e WO2004/083195.
[058] Uma revisão completa dessas técnicas de rotulação com 11C podem ser encontradas em Antoni et al “Aspects on the Synthesis of 11C- Labelled Compounds” no Handbook of Radiopharmaceuticals (Manual de produtos radiofarmacêuticos), Ed. M.J. Welch and C.S. Redvanly (2003, John Wiley and Sons).
[059] Quando um composto de Fórmula I é radiorrotulado, o composto precursor pode ser convenientemente fornecido como parte de um kit, por exemplo, para uso em produto radiofarmacêutico. Esse kit pode conter um cartucho que pode ser ligado a um sintetizador automático adequadamente adaptado. O cartucho pode conter, fora o precursor, uma coluna para remover qualquer íon radioativo indesejado, e um vaso apropriado ligado de modo a permitir que a mistura de reação seja evaporada e permitir que o produto seja formulado conforme necessário. Os reagentes, solventes e outros consumíveis necessários para a síntese podem também ser incluídos junto com um CD portando o programa que permite que o sintetizador seja operado de maneira a satisfazer as exigências dos clientes quanto à concentração radioativa, volumes, tempo de transferência etc. Convenientemente, todos os componentes dos kits são descartáveis para minimizar a possibilidade de contaminação entre as operações e podem ser estéreis e ter garantia de qualidade.
[060] Após a síntese, o composto de Fórmula I pode requerer purificação que pode ser efetuada usando métodos padrão, por exemplo usando cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), cromatografia de troca iônica, e/ou passagem através de um cartucho de troca de solvente.
[061] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) é um método comumente usado na preparação de produtos radiofarmacêuticos e pode ser usado para remover quaisquer impurezas químicas presentes na mistura de reação bruta após a síntese do composto de Fórmula I. Para qualquer composto particular, o método HPLC precisa ser otimizado. Uma coluna de fase normal ou de fase reversa pode ser usada com um de vários solventes orgânicos, por exemplo, metanol, acetonitrila, etanol, 2-propanol em pH neutro, ácido ou básico. Preferivelmente uma coluna de fase reversa é usada com condições de pH neutro para obter a separação mais favorável de um composto de Fórmula I.
[062] Purificação usando um cartucho de troca de solvente envolve a carga do composto de Fórmula I na coluna seguida por eluição da coluna com um solvente adequado para os compostos de Fórmula I; etanol e etanol aquoso são solventes preferidos. Cartuchos de troca de solvente adequados incluem cartuchos SEP-Pak ™ (Waters), como C8, C18 ou C30.
[063] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para preparação da composição radiofarmacêutica da invenção compreendendo as seguintes etapas: (i) misturar um composto de Fórmula I, um meio veículo biocompatível, e 0,05-5,0% p/v polissorbato; (ii) se necessário, ajustar o pH da mistura a 4,0 a 10,5.
[064] Após a etapa (ii), a composição pode ser esterilizada. Esterilização pode ser efetuada por métodos padrão da arte, por exemplo irradiação com raios gama; autoclave; autoclave; calor seco; filtração em membrana (algumas vezes denominada filtração estéril); ou tratamento químico (por exemplo, com óxido de etileno). Filtração estéril pode ser obtida por meio de um kit de dispensação através do qual a composição radiofarmacêutica passa. Esse kit de dispensação deve ser estéril e tipicamente contém um filtro com poros de 0,2 μm, junto com um tubo de silicone que permite que a composição radiofarmacêutica passe através do filtro para o interior de um receptáculo estéril adequado como um frasco ou seringa.
[065] Assim é adicionalmente fornecido um método para preparação da composição radiofarmacêutica da invenção como descrito acima que contém adicionalmente a etapa: (iii) esterilização da composição resultante da etapa (ii), preferivelmente por filtração estéril.
[066] A etapa (i) pode ser efetuada convenientemente por carga do composto de Fórmula I em um cartucho de troca de solvente como descrito acima, e então eluição com um solvente ou mistura de solventes incluído(a) no meio veículo biocompatível (por exemplo, água e etanol). O eluído pode ser coletado em um recipiente de coleta como um frasco, pré-carregado com o polissorbato e quaisquer outros excipientes como uma carga (por exemplo, cloreto de sódio) e agente de ajuste de pH (por exemplo um tampão farmaceuticamente aceitável, como tampão fosfato). Em uma modalidade preferida, o recipiente de coleta é precarregado como descrito e então armazenado em temperatura reduzida de -30°C a -10°C, adequadamente de - 25°C a -15°C, mais adequadamente a -20°C e então levado à temperatura ambiente um pouco antes do uso. Foi verificado que estocagem do polissorbato desta maneira aumenta sua vida de prateleira e permite produção de uma composição radiofarmacêutica tendo concentração radioativa maior (RAC).
[067] Na etapa (i), o composto de Fórmula I, o meio veículo biocompatível e o polissorbato e modalidades preferidas do mesmo são, cada um, como definido acima. Como descrito acima, um meio veículo biocompatível preferido é etanol aquoso.
[068] A etapa (ii) do método de preparação pode ser realizada durante a etapa (i) ou depois. Por exemplo, como descrito acima, um agente de ajuste de pH pode estar presente no recipiente de coleta pré-carregado durante a etapa (i) ou pode ser adicionado ao mesmo durante ou depois da realização da etapa (i).
[069] Em uma modalidade preferida do método de preparação, uma ou mais etapas é automatizada como descrito acima.
[070] Os Exemplos 1 to 4 demonstram as vantagens das composições e métodos da invenção na redução da retenção do Composto 1 a uma faixa de componentes do kit de dispensação durante a filtração estéril.
[071] Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se à composição radiofarmacêutica da invenção para uso na determinação da presença, locação e/ou quantidade de um ou mais depósitos amilóides em um órgão ou área do corpo de um indivíduo. Preferivelmente, os depósitos amilóides são depósitos de amilóide β, e o órgão ou área corporal do indivíduo é o cérebro. A composição radiofarmacêutica da invenção é para formação de imagem in vivo de um ou mais depósitos amilóides em um indivíduo com suspeita de ter uma condição amilóide. Uma “condição amilóide” é um distúrbio ou condição caracterizada por deposição de amilóide, como doença de Alzheimer (AD), AD familiar, síndrome de Down, amiloidose, diabetes melito do tipo II, e homozigotos para o alelo de apolipoproteína E4. O método da invenção é preferivelmente para formação de imagem in vivo de AD. O termo “formação de imagem in vivo ” refere-se a qualquer método que permita a detecção de um composto de Fórmula I após administração da composição radiofarmacêutica da invenção a um indivíduo. Métodos preferidos de formação de imagem in vivo são tomografia por emissão de pósitrons (PET) e tomografia por emissão de fóton único (SPECT), com PET sendo especialmente preferido. Um “indivíduo” é um mamífero, preferivelmente um humano. Em uma modalidade alternativa, o método da invenção pode ser realizado em dois ou mais pontos distintos no tempo como um meio para monitorar a progressão ou remissão de uma condição amilóide, tipicamente em resposta a um tratamento específico de uma condição amilóide.
[072] Assim, é fornecido um método para determinação da presença, localização, e/ou quantidade de um ou mais depósitos amilóides em um órgão ou área corporal de um indivíduo que inclui as etapas de:
[073] (i) administrar a um indivíduo uma quantidade detectável da composição radiofarmacêutica da invenção;
[074] (ii) deixar o composto de Fórmula I se ligar a quaisquer depósitos amilóides do referido indivíduo; e,
[075] (iii) determinar por formação de imagem in vivo a presença, localização e/ou quantidade de um ou mais depósitos amilóides no referido indivíduo.
[076] As etapas (ii) e (iii) acima podem também ser entendidas como um uso autônomo da composição radiofarmacêutica da invenção para a determinação da presença, localização e/ou quantidade de um ou mais depósitos de amilóide em um indivíduo que recebeu previamente a referida composição radiofarmacêutica.
[077] Uma “quantidade detectável” significa que o quantidade da composição radiofarmacêutica administrada é suficiente para permitir a detecção de ligação do composto de Fórmula I a amilóide em um indivíduo. Atividades injetadas são tipicamente de 50 a 400 MBq, mais tipicamente de 80 a 370 MBq e terão um volume de 1 a 10 ml, preferivelmente de cerca de 5 ml.
[078] Este aspecto da invenção também abrange o uso de um composto de Fórmula I na fabricação da composição radiofarmacêutica da invenção para uso na determinação da presença, localização e/ou quantidade de um ou mais depósitos de amilóide em um órgão ou área corporal de um indivíduo.
[079] O Exemplo 1 descreve experimentos realizados para comparar formulações de [19F]Composto 1 tendo PEG 400, propileno glicol ou polissorbato 20.
[080] O Exemplo 2 descreve experimentos realizados para comparar formulações de [19F]Composto 1 tendo polissorbato 20 ou polissorbato 80.
[081] O Exemplo 3 descreve experimentos realizados para comparar a adesão de formulações de [19F]Composto 1 tendo polissorbato 80 em dois tipos diferentes de filtro.
[082] O Exemplo 4 descreve experimentos realizados para comparar a adesão de formulações de [19F]Composto 1 tendo polissorbato 80 em três diferentes tipos de tubo de silicone.
[083] O Exemplo 5 descreve a síntese automática de [18F]Composto 1 e sua formula em uma composição da invenção.
[084] Exemplo 1: Dispensação estéril de Formulações de Compostol com PEG 400 e Propileno Glicol
[085] Foram preparadas soluções contendo 7% v/v de etanol em tampão 0,01M de fosfato de sódio a pH 7,4, 75 μg de Composto 1 e ou (i) 12% v/v de propileno glicol (PG) ou (ii) 10% v/v de polietileno glicol 400 (PEG 400). A perda em percentagem do Composto 1 para vários componentes de um kit de dispensação foi avaliada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) nos seguintes experimentos:
[086] Para ambos os excipientes o quantidade perdido na seringa e tubo duro foi pequeno. Perda maior foi observada no filtro e para propileno glicol também no tubo de silicone. Estes resultados demonstram que mesmo na presença de 12% PG ou 10% PEG 400, perda significativa de Composto 1 para as superfícies do kit de dispensação foi observada, mais marcantemente para o filtro.
[087] Exemplo 2: Comparação de Filtração estéril de Composições de Composto 1 com Polissorbato 20 e Polissorbato 80
[088] Foram preparadas soluções contendo 7% v/v de etanol em tampão 0,01M de fosfato de sódio a pH 7,4, 75 μg de Composto 1 e quantidades v/v % selecionados de polissorbato 20 e polissorbato 80. 4 experimentos de filtração foram realizados como a seguir:
[089] Cada solução foi retirada com uma seringa de 10 ml, o volume vindo a ser de aproximadamente 9,5 ml. O volume na seringa foi confirmado em 9 ml; o restante foi usado como amostra para análise antes da filtração (referência não tratada).
[090] Filtração foi realizada através de um filtro Pall S-200 DLL 25 RepelTM Stripe, com 25 mm de diâmetro,"membrana hidrofílica de polietersulfona Supor® e membrana de banda hidrofóbica Repel ", poros de 0,20 μm e 2,80 cm" (filtro Pall). 1 ml de solução por fração foi comprimido através do filtro. Da primeira fração de 1 ml somente aproximadamente 0,4 ml atravessou (volume morto de aproximadamente 0,6 ml). As demais frações foram de 1 ml a não ser a última fração que foi de aproximadamente 1,9 ml, enquanto ar era também comprimido através do filtro para coletar o volume total da solução. O volume das frações foi medido com o uso de uma pipeta automática.
[091] As soluções de Tween estavam ligeiramente espumadas, de modo que as soluções tiveram de ser comprimidas cuidadosamente através do filtro (o tempo médio de filtração de 9 ml foi de aproximadamente 1 min e 20s).
[092] Recuperação após filtração foi a seguinte:
[093] A recuperação total após filtração foi de 92% para 0,1% de polissorbato 20 e 80, e 100% para 5,0% de polissorbato 20 e 80. Estes resultados demonstram que mesmo em baixas concentrações, a presença de polissorbato 20 ou polissorbato 80 em uma formulação de Composto I resultou em uma redução significativa da perda de Composto I para o filtro.
[094] Exemplo 3: Comparação de Filtração estéril de Composições de Composto 1 em Vários Tipos de Filtro
[095] Foram preparadas soluções contendo 7% v/v de etanol em tampão 10mM de fosfato de sódio a pH 7,4, 75 μg de Composto 1 e quantidades v/v% selecionados de polissorbato 80. 10 experimentos de filtração foram realizados usando o filtro Pall filtro bem como uma unidade de filtração Millipore Millex® GV 33 mm 0,22μm com membrana Durapore® (filtro Millex), e vários quantidades v/v% de polissorbato 80, como a seguir:
[096] Cada solução foi retirada com uma seringa de 10 ml, o volume vindo a ser de aproximadamente 9,5 ml. O volume na seringa foi confirmado em 9 ml; o restante foi usado como amostra para análise antes da filtração (referência não tratada).
[097] Cada solução foi comprimida através do filtro indicado acima de uma vez, levando aproximadamente 16 segundos. A % de recuperação após filtração calculada com base na área de Composto 1 foi a seguinte:
[098] Estes resultados demonstram claramente que a presença de polissorbato 80 em concentrações de pelo menos 0,3%v/v é suficiente para reduzir a perda de Composto 1 mesmo para filtros onde perda pronunciada tenha sido previamente observada.
[099] Exemplo 4: Comparação de Adsorção de Composto 1 a Vários Tubos de Silicone
[0100] Foram preparadas soluções contendo 7% v/v de etanol em tampão 10mM de fosfato de sódio a pH 7,4, 75 μg de Composto 1 e quantidades v/v% selecionados de polissorbato 80. Vários tipos de tubo de silicone foram testados como a seguir:
*AdvantaPure® silikonslange Platinum-curado 0,8mm de diâmetro interno ** AdvantaPure silikonslange Platinum-curado 1,6mm de diâmetro interno ***Mediline (Angleur, Bélgica) tubo de peróxido de silicone - curado 1,6mm de diâmetro interno
[0101] A perda percentual de Composto 1 para a tubulação foi calculada em cada experimento. Flúor foi testado antes e após a passagem através do tubo, e os resultados foram os seguintes:
[0102] Estes resultados demonstram que a perda significativa de Composto 1 para cada tipo de tubo foi reduzida ou mesmo eliminada com a inclusão de pelo menos 1,0%v/v de polissorbato na formulação.
[0103] Exemplo 5: Síntese automática de 2-[3-[18F]fluoro-4- (metilamino)fenil]-6-hidróxi-benzotiazol (Composto 1)
[0104] Uma passagem de fluido de uso único para uma unidade sintetizadora automática FASTlab ™ (GE Healthcare) foi carregada com os seguintes reagentes e montada sobre a plataforma FASTlab: I. 150 mM de bicarbonato de tetrabutilamônio em 80:20 acetonitrila:água (0,8 ml) II. Solução intermediária final: 75 mM 2-[3-nitro- 4(metilformilamino)fenil]-6-etoximetóxi-benzotiazol em dimetilsulfóxido (1,37 ml) III. Ácido clorídrico 4 M (4 ml) IV. Etanol (2 x 4 ml) V. Água (100 ml)
[0105] Além disso, um frasco de coleta de produto contendo os seguintes excipientes foi localizado adjacente à plataforma FASTlab: 0,67% (p/v) polissorbato 80, 1,21% (p/v) cloreto de sódio, 18,82 mM tampão fosfato, pH 7; (volume total 37,2 ml) .
[0106] Quando uma solução de [18F]fluoreto em água enriquecida com [18O] foi carregada na posição inicial do sintetizador, o operador iniciou o programa fazendo com que a seguinte sequência ocorresse:
[0107] A solução de fluoreto passou através de um cartucho de QMA (metil amônio quaternário), que aprisionou o fluoreto e enviou a água enriquecida para descarte. O cartucho de QMA foi, então, eluído com 350 μl da solução 150 mM de bicarbonato de tetrabutilamônio para recuperar o fluoreto e a solução resultante foi transferida para o reator.
[0108] O vaso do reator foi aquecido a 120 °C e mantido sob vácuo por 5 minutos enquanto um fluxo de nitrogênio passava sobre a solução. O fluxo de nitrogênio foi então passado diretamente sobre a solução remanescente por 4 minutos sob as mesmas condições de aquecimento e vácuo para secar o conteúdo do reator. A solução intermediária final (1 ml) foi adicionada ao reator e a temperatura foi aumentada para 130 °C por 15 minutos. Esta etapa propicia a incorporação de [18F]fluoreto no intermediário final. A solução foi resfriada a 95 °C antes que 0,25 ml da solução de ácido clorídrico fossem adicionados. A mistura foi aquecida a 125 °C por 5 minutos para atingir a desproteção dos derivados de benzotiazol, formando uma solução bruta de 2-[3-[18F]fluoro-4-(metilamino)fenil]-6-hidróxi-benzotiazol. A mistura de reação foi diluída com 1 ml de etanol:água (1:1 por volume) e injetada em uma coluna C30 HPLC (250 x 10 mm, 5 μm) localizada adjacente ao FASTlab. A coluna foi eluída com 0,8% trietilamina:acetonitrila (53:47 em volume) a 5 ml/min. O produto desejado foi identificado por radiodetecção e retornado para o FASTlab. A solução resultante de 2-[3- [18F]fluoro-4-(metilamino)fenil]-6-hidróxi-benzotiazol foi passada diretamente através de dois cartuchos de extração de fase sólida C30 (pré- condicionados com 1 ml de etanol e 15 ml de água) de modo que o produto ficou retido nos cartuchos. Os cartuchos foram enxaguados com água para retirar por lavagem quaisquer solventes residuais de eluição para descarte. O produto foi, então eluído dos cartuchos C30 para o frasco de coleta de produto pré-carregado com 3,5 ml etanol seguidos por 9,3 ml de água para fornecer um volume de produto final de 50 ml (0,5% (p/v) de polissorbato 80, 7% (v/v) de etanol, 0,9% (p/v) de cloreto de sódio, 14 mM de tampão fosfato, pH 7).
Claims (17)
1. Composição radiofarmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (II) um composto de Fórmula I:
em que: Z é S, NR’, O, ou C(R’)2 em que cada R’ é independentemente H ou C1-6 alquila, de forma que a forma tautomérica do anel heterocíclico quando Z é C(R’)2 é um indol: 
Y é hidrogênio, C1-6 alquila, halo, OR’ ou SR’, em que R’ é H ou C1-6 alquila, ou Y é -NR1R2; em que: R1 é hidrogênio ou está ausente; R2 é hidrogênio, metila, C3 haloalquila, Me ou está ausente;R3- R4 são hidrogênio; R5-R6 são independentemente hidrogênio ou haloalquila R7 é hidrogênio; R8 é hidrogênio, hidroxila ou metoxila; R9-R10 são hidrogênio; e, em que pelo menos um átomo do referido composto de Fórmula I é um isótopo radioativo adequado para formação de imagem IN VIVO; (III) um meio veículo; e, (IV) ) 0,05-5,0% p/v polissorbato; em um pH de 4,0 a 10,5.
2. Composição radiofarmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato que no composto de Fórmula I: Z é S, NR’ ou O; e, em que: R1 é hidrogênio ou está ausente; R2 é hidrogênio, metila, C3 haloalquila, Me ou está ausente; R3-R4 são hidrogênio; R5-R6 são independentemente hidrogênio ou haloalquila R7 é hidrogênio; R8 é hidrogênio, hidroxila ou metoxila; R9-R10 são hidrogênio; .
3. Composição radiofarmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato que no composto de Fórmula I:
em que: R1 é hidrogênio ou está ausente; R2 é hidrogênio, metila, C3 haloalquila, Me ou está ausente; R3-R4 são hidrogênio; R5-R6 são independentemente hidrogênio ou haloalquila R7 é hidrogênio; R8 é hidrogênio, hidroxila ou metoxila; R9-R10 são hidrogênio;
4. Composição radiofarmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato que o referido composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia: em que R11 e R12 são independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro, amino, C1-6 aminoalquila, halo e C1-6 haloalquila; R13 é hidrogênio, hidróxi, nitro, ciano, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C1-6 alcóxi, halo, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquenila, -COOR, -OCH2OR, em que R é hidrogênio ou C1-6 alquila; e Ya é hidrogênio, hidroxila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo, ou -NR1R2 em que R1 e R2 são como definido na reivindicação 2 .
5. Composição radiofarmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato que no composto de fórmula Ia: R11 e R12 são independentemente selecionados entre hidrogênio, C1-6 alquila ou halo; R13 é hidróxi, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6alquinila, C1-6 alcóxi ou halo; Ya é halo ou -NR1R2 em que R1 e R2 são como definido na reivindicação 2.
6. Composição radiofarmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato que: R11 e R12 são independentemente selecionados entre hidrogênio ou halo; R13 é hidróxi ou C1-6 alcóxi; Ya é -NR1R2 em que R1 é hidrogênio e R2 é hidrogênio, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila.
7. Composição radiofarmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato que o isótopo radioativo adequado para formação de imagem IN VIVO no composto de Fórmula I ou Ia é 11 123 124 125 131 75 76 77 18 selecionado entre C, I, I, I, I, Br, Br, Br, e F.
8. Composição radiofarmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato que o isótopo radioativo adequado para formação de imagem IN VIVO no composto de Fórmula I ou Ia é 18F.
9. Composição radiofarmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato que o composto de Fórmula I ou Ia é selecionado entre:
10. Composição radiofarmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato que o composto de Fórmula I ou Ia é:
11. Composição radiofarmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que contém 0,25-2,5% p/v de polissorbato.
12. Composição radiofarmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que contém 0,5-1,0% p/v de polissorbato.
13. Composição radiofarmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato que o referido polissorbato é polissorbato 80.
14. Composição radiofarmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato que o meio veículo é etanol aquoso, preferivelmente 5-10% (v/v) etanol, mais preferivelmente 6-8% (v/v) etanol, no máximo da preferência 6,5-7,5% (v/v) etanol, especialmente 7% (v/v) etanol.
15. Método para preparação de uma composição radiofarmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (i) misturar um composto de Fórmula I, um meio veículo, e 0,05-5,0% p/v polissorbato, sendo o referido composto de Fórmula I, meio veículo e polissorbato como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14; (ii) se necessário, ajustar o pH da mistura resultante a 4,0 a 10,5.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente a etapa: (111) esterilização da composição resultante da etapa (ii), preferivelmente por filtração estéril.
17. Composição radiofarmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para uso na determinação da presença, localização e/ou quantidade de um ou mais depósitos de amilóide em um órgão ou área do corpo de um indivíduo.
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