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BRPI0814926B1 - composto de ciclopentanodiona herbicidamente ativo, seu processo de preparação, sua composição herbicida e método para controlar gramas em colheitas de plantas úteis - Google Patents

composto de ciclopentanodiona herbicidamente ativo, seu processo de preparação, sua composição herbicida e método para controlar gramas em colheitas de plantas úteis Download PDF

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Publication number
BRPI0814926B1
BRPI0814926B1 BRPI0814926A BRPI0814926A BRPI0814926B1 BR PI0814926 B1 BRPI0814926 B1 BR PI0814926B1 BR PI0814926 A BRPI0814926 A BR PI0814926A BR PI0814926 A BRPI0814926 A BR PI0814926A BR PI0814926 B1 BRPI0814926 B1 BR PI0814926B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
alkyl
covers
Prior art date
Application number
BRPI0814926A
Other languages
English (en)
Inventor
John Mathews Christopher
Robinson Louisa
Tyte Melloney
André Marie Jeanmart Stéphane
Original Assignee
Syngenta Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Ltd filed Critical Syngenta Ltd
Publication of BRPI0814926A2 publication Critical patent/BRPI0814926A2/pt
Publication of BRPI0814926B1 publication Critical patent/BRPI0814926B1/pt

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Description

COMPOSTO DE CICLOPENTANODIONA HERBICIDAMENTE ATIVO, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, SUA COMPOSIÇÃO HERBICIDA E MÉTODO PARA CONTROLAR GRAMAS EM COLHEITAS DE PLANTAS ÚTEIS
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos compostos de ciclopen-tanodiona herbicidamente ativos, e derivados desses, a processo para sua preparação, a composições compreendendo esses compostos, e a seu uso no controle de ervas daninhas, especialmente em colheitas de plantas úteis, ou na inibição de crescimento de plantas indesejadas.
Os compostos de ciclopentanodiona tendo ação herbicida são descritos, por exemplo, nos WO 01/74770 e WO 96/03366.
Os novos compostos de ciclopentanodiona, e derivados desses, tendo propriedades herbicidas e inibidoras de crescimento, foram agora descobertos. A presente invenção consequentemente refere-se a compostos de fórmula I em que R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, halometila, haloetila, ha-logênio, vinila, etinila, metóxi, etóxi, halometóxi, haloetóxi ou ciclopropila, R2 e R3 são independentemente um do outro, hidrogênio, halo-gênio, Ci.C6alquiIa, Ci.CGhaloalquila, Ci.Cealcóxi, Ci.C6haloalcóxi, C2-C6 al-queniía, C2-C6haloalquenila, C2-Cealquinila, C3-C6alquenilóxi, C3C6 haloal-quenilóxi, C3.C6alquinilóxí, C3.C6cicloalquila, Ci.Cealquiltio, Ci.C6 alquilsulfini-la, Ci-C6alquÍlsulfonila, Ci.C6alcoxissulfonila, Ci-Cehaloalcoxissulfonila, ciano, nitro, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, em que ao menos um de R2 e R3 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, R4 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, isopropila, halometila, haloetila, halogênio, vinila, etinila, metóxi, etóxi, halometóxi, ou haloetóxi, R5 e R12 são independentemente um do outro hidrogênio, Cr Csalquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3alquiltio, halogênio ou CrCe alcoxicarbonila, ou R5 e R12 se unem para formar um anel carbocíclico de 3 a 7 membros, opcionalmente contendo um átomo de oxigênio ou enxofre, e R6, R7, R8, R9, R10 e R11 são independentemente uns dos outros hidrogênio ou substituintes, ou R7 e R8 ou R9 e R10, juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um grupo ceto, ou imino opcionalmente substituído ou unidade alquenila opcionalmente substituída, ou quaisquer dois de R7 e R8 ou R9 e R10 juntos formam um anel carbocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado a partir de O, S ou N e opcionalmente substituído, ou R7 e R10 juntos formam uma ligação, e G é hidrogênio, um metal alcalino, metal alcalinoterroso, sulfônio, amônio ou um grupo de latenciação.
Nas definições de substituintes dos compostos de fórmula I, cada porção alquila ou sozinha ou como parte de um grupo maior (tal como alcóxi, alcoxicarbonila, alquilacarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila) é uma cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila ou neopentila. Os grupos alquila são adequadamente grupos Ci a Ce alquila, mas são preferencialmente C1-C4 alquila e, mais preferencialmente, grupos C1-C2 alquila.
As porções alquenila e alquinila podem estar na forma de cadeias lineares ou ramificadas, e as porções alquenila, em que apropriado, podem ser ou a configuração (E) ou (Z). Exemplos são vinila, alila e propargila. As porções alquenila e alquinila podem conter um ou mais ligações duplas e/ou triplas em qualquer combinação. Entende-se que alenila e alquilinilal-quenila estão incluídos nesses termos.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os grupos haloalquila são grupos alquila que são substituídos com um ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou átomos diferentes e são, por exemplo, CF3, CF2CI, CF2H, CCbH, FCH2, CICH2, BrCH2, CH3CHF, (CH3)2CF, CF3CH2 ou CHF2CH2.
No contexto do presente relatório, o termo "arila" preferencialmente se refere a fenila e naftila. O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático contendo ao menos um heteroátomo e consistindo em ou um único anel ou de dois ou mais anéis fundidos. Preferencialmente, os anéis únicos conterão até três sistemas bicíclicos até quatro heteroátomos que serão preferencialmente escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de tais grupos incluem furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, iso-tiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,3-tia-diazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, piridila, pirimi-dinila, piridazinila, pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, benzofuril, benzisofurila, benzotienila, benzisotienila, indolila, isoindolila, in-dazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazoliia, ben-zimidazolila, 2,1,3-benzoxadiazol, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazi-nila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, benzotriazinila, purinila, pteridini-la e indolizinila. Os exemplos preferenciais de radicais heteroaromáticos incluem piridila, pirimidinila, triazinila, tienila, furila, oxazolila, isoxazolila, 2,1,3-benzoxadiazolila e tiazolila.
Cicloalquila inclui preferencialmente ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila e ciclo-hexila. Cicloalquilalquila é preferencialmente ciclopropilme-tila. Cicloalquenila inclui ciclopentenila e ciclo-hexenila.
Os anéis carbocíclicos tal como aqueles formados juntos por quaisquer dois de R7, R8, R9 e R10 incluem grupos cicloalquila e cicloalquenila com até 7 átomos, opcionalmente incluindo um ou mais, preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir de O, S e N levando a heteroci-clos tal como 1,3-dioxolano, oxetano, tetraidrofurano, morfolina, tiomorfolina e piperazina.
Quando presentes, os substituintes opcionais em arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila são selecionados independentemente de ha- logênio, nitro, ciano, rodano, isotiocianato, C-|.6 alquila, Ci-6 haloalquila, C^ alcóxKC^alquila, C2.6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2.6 alquinila, C3.7 ci-cloalquila (a própria opcionalmente substituída com Ci_6 alquila ou halogê-nio), C5-7 cicloalquenila (a própria opcionalmente substituída com alquila ou halogênio), hidróxi, C1.10 alcóxi, Cmo alcóxi(CM0)alcóxi, tri(Ci^) alquilsi-lil(Ci-6)alcóxi, C1.6 alcoxicarbonil(Ci-io)alcóxi, Cmo haloalcóxi, aril(Ci^)alcóxi (em que 0 grupo arila é opcionalmente substituído com C1-6 alquila ou halogênio), C3.7 cicloalquilóxi (em que 0 grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com C1-6 alquila ou halogênio), C3-10 alquenilóxi, C3.10 alquinilóxi, mer-capto, C1-10 alquiltio, Cmo haloalquiltio, aril(CM)alquiltio, C3.7 cicloalquiltio (em que o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído com Ci.6 alquila ou halogênio), tri(CM)-alquilsilil(Ci.6)-alquiltio, ariltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 haloalquilsulfonila, Cm alquilsulfinila, Ci_6 haloalquilsulfinila, arilsulfonila, tri(Ci-4)alquilsilila, arildi(Ci^)-alqullsilila, (C1.4)alquildiarilsilila, triarilsilila, C1.10 alquilcarbonila, H02C, Cmo alcoxicarbonila, aminocarbonila, Cm alquilami-nocarbonila, di(Ci_e alquil)-aminocarbonila, A/-(Cm alquil)-A/-(Ci.3 alcóxi) aminocarbonila, Ci_6 alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, di(Ci-6)alquilamino-car-bonilóxi, arila (a própria opcionalmente substituída com Cm alquila ou halogênio), heteroarila (a própria opcionalmente substituída com Cm alquila ou halogênio), heterociclila (a própria opcionalmente substituída com Cm alquila ou halogênio), arilóxi (em que o grupo arila é opcionalmente substituído com C1.6 alquila ou halogênio), heteroarilóxi (em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído com C1-6 alquila ou halogênio), heterociclilóxi (em que o grupo heterociclila é opcionalmente substituído com Cm alquila ou halogênio), amino, C1-6 alquilamino, di(CM)alquilamino, C1-6 alquilcarbonila-mino, /S/-(Ci-6)alquilcarbonil-/V-(Ci-6)alquilamino, arilcarbonila, (em que o próprio grupo arila é opcionalmente substituído com C1-6 alquila ou halogênio) ou duas posições adjacentes em um sistema arila ou heteroarila podem ser ciclizadas para formar anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, opcionalmente substituído com halogênio ou C1-6 alquila. Os substituin-tes adicionais para arila ou heteroarila incluem arilcarbonilamino (em que o grupo arila é substituído por Cm alquila ou halogênio), (Cm) alcoxicarboni- lamino, (Ci^)alcoxicarbonil-/V-(Ci-6)alquilamino, ariloxicarbonilamino (em que o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), ariloxicarbonil-W-(Ci-6)alquilamino, (em que o grupo arila é substituído por Ci^ alquila ou halogênio), arilsulfonilamino (em que o grupo arila é substituído por C1.6 alquila ou halogênio), arilsulfonil-A/-(Ci^)alquilamino (em que o grupo arila é substituído por C1.6 alquila ou halogênio), aril-AHC^alquilamino (em que o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), arilamino (em que o grupo arila é substituído por Ci.6 alquila ou halogênio), heteroaril amino (em que o grupo heteroarila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), heterociclilami-no (em que o grupo heterociclila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, di(C-t.6) alquilaminocar-bonilamino, arilaminocarbonilamino (em que o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), aril-/V-(Ci.e)alquilamino-carbonilamino (em que o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), Ci.6 alquilaminocar-bonil-W-ÍC^alquilamino, di(Ci-6)alquilaminocarbonil-/V-(Ci^)alquilamino, ari-laminocarbonil-A/-(Ci-6)alquilamino (em que o grupo arila é substituído por C-1-6 alquila ou halogênio) e aril-N-(C1_6)alquilaminocarbonil-/V-(C-i-6) alquila-mino (em que o grupo arila é substituído por alquila ou halogênio).
Para as porções arila substituída, grupos heterociclila e heteroarila, é particularmente preferencial que um ou mais substituintes sejam independentemente selecionados a partir de halogênio, em particular, cloro, dano, C1-6 alquila, Ci^ haloalquila, C1-6 alcóxi, haloalcóxi, C1-6 alquiltio, Ci.6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, nitro e ciano. Entende-se que os substituintes de dialquilamino incluem aqueles em que os grupos dialquila juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S e que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos (Ci^)alquila independentemente selecionados. Quando os anéis heterocíclicos são formados unindo-se dois grupos em um átomo de N, os anéis resultantes são adequadamente pirrolidina, piperidina, tiomorfoli-no e morfolino, cada um dos quais pode ser substituído por um ou dois grupo (Ci.e)alquila independentemente selecionados. A invenção refere-se também aos sais que os compostos de fórmula 1 são capazes de formar com aminas, bases de metal alcalino e metal alcalinoterroso ou bases de amônio quaternário.
Dentre os hidróxidos de metal alcalino e metal alcalinoterroso como formadores de sal, especial menção deveria ser feita aos hidróxidos de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, mas especialmente os hidróxidos de sódio e potássio. Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção também incluem os hidratos que podem ser formados durante a formação do sal.
Exemplos de aminas adequadas para a formação de sal de a-mônio incluem a amônia bem como CrCi8alquilaminas, C1-C4 hidroxialqui-laminas e C2-C4alcóxialquilaminas primárias, secundárias e terciárias, por exemplo, metilamina, etilamina, n-propilamina, isopropilamina, os quatro i-sômeros de butilamina, n-amilamína, isoamilamina, hexilamina, heptilamina, octilamina, nonilamina, decilamina, pentadecilamina, hexadecilamina, hepta-decilamina, octadecilamina, metiletilamina, metilisopropilamina, metilhexila-mina, metilnonilamina, metilpentadecilamina, metiloctadecilamina, etilbutila-mina, etilheptilamina, etiloctilamina, hexilheptilamina, hexiloctilamina, dimeti-lamina, dietilamina, di-n-propilamina, di-isopropilamina, di-n-butilamina, di-n-amilamina, di-isoamilamina, di-hexilamina, di-heptilamina, dioctilamina, eta-nolamina, n-propanolamina, isopropanolamina, Ν,Ν-dietanolamina, N-etil-propanolamina, N-butiletanolamina, alilamina, n-buti-2-enilamina, n-pent-2-enilamina, 2,3-dimetilbut-2-enilamina, dibut-2-enilamina, n-hex-2-enilamina, propilenodiamina, trimetilamina, trietilamina, tri-n-propilamina, triisopropila-mina, tri-n-butilamina, triisobutilamina, tri-sec-butilamina, tri-n-amilamina, me-toxietilamina e etoxietilamina; aminas heterocíclicas, por exemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, morfolina, piperidina, pirrolidina, indolina, quinuclidina e azepina; arilaminas primárias, por exémplo, anilinas, metóxianilinas, etoxi-anilinas, o-, m- e p-toluidinas, fenilenodiaminas, benzidinas, naftilaminas e o-, m- e p-cloroanilinas; mas especialmente trietilamina, isopropilamina e di-isopropilamina.
As bases de amônio quaternário preferenciais adequadas para a formação de sal correspem quem, por exemplo, à fórmula [N(Ra Rb Rc Rd)] OH em que Ra, Rb. Rc ® Rd são cada um independentemente dos outros Ci-C4alquila. As bases de tetra-alquilamônio adequadas adicionais com outros ânions podem ser obtidas, por exemplo, por reações de troca de ânions.
Os grupos de latenciação G são selecionados para permitir sua remoção por um ou uma combinação de processos bioquímicos, químicos ou físicos para obter os compostos de fórmula I em que G é H antes, durante ou após a aplicação à área ou plantas tratadas. Exemplos desses processos incluem divagem enzimática, hidrólise química e fotólise. Os compostos que produzem tais grupos G podem oferecer certas vantagens, tal como penetração otimizada da cutícula das plantas tratadas, tolerância aumentada de colheitas, compatibilidade ou estabilidade otimizada nas misturas formuladas contendo outros herbicidas, protetores para herbicidas, reguladores do crescimento das plantas, fungicidas ou inseticidas, ou lixiviação reduzida nos solos.
Dependendo da natureza dos substituintes G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8, os compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas isoméricas. Quando G é hidrogênio, por exemplo, os compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas tautoméricas. Também, quando os substituintes contêm ligações duplas, cis- e trans-isômeros podem existir. Esta invenção cobre todos tais isômeros e tautômeros e misturas desses em todas as proporções. Esses isômeros, também, estão dentro do escopo dos compostos reivindicados da fórmula I.
Dever-se-ia entender que nesses compostos de fórmula I em que G é um metal, amônio (tal como NH4+; N(alquila)4+ ou cátion de sulfônio (tal como S(alquila)3+), a carga negativa correspem quente é amplamente deslocalizada através da unidade 0-C=C-C=0.
Em um grupo preferencial dos compostos de fórmula I, R1 é me-tila, etila, vinila, etinila, ciclopropila, difluorometóxi ou trifluorometóxi. Mais preferencialmente, R1 é metila ou etila.
Preferencialmente, R2 e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, fenila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituí- da ou heteroarila opcionalmente substituída. Mais preferencialmente, R2 e R3 são independentemente um do outro hidrogênio, fenila ou fenila substituída por (VCaalquila, Ci-C2haloalquila, Ci-C2alcóxi, Ci-C2haloalcóxi, fluoro, cloro, bromo ou ciano, heteoarila ou heteroarila substituída por Ci-C2alquila, Ci-C2haloalquila, Ci-C2alcóxi, Ci-C2haloalcóxi, fluoro, cloro, bromo ou ciano. É particularmente preferencial, que R2 seja hidrogênio e R3 seja fenila ou fenila substituída por CrC2alquila, CrC2haloalquila, CrC2alcóxi, Ci-C2haloalcóxi, fluoro, cloro, bromo ou ciano, ou que R2 é fenila ou fenila substituída por Ci-C2alquila, Ci-C2haloalquila, CrC2alcóxi, Ci-C2haloalcóxi, fluoro, cloro, bromo ou ciano e R3 é hidrogênio.
Preferência é dada àqueles grupos fenila R2 e R3, que são substituídos por fluoro, cloro, bromo, especialmente fluoro ou cloro, na posição 4.
Preferencialmente, R4 é hidrogênio, metila, etila, vinila ou etinila. Mais preferencialmente, R4 é hidrogênio, metila ou etila.
Nos compostos preferenciais da fórmula I R5 e R12 são independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C3 alquila, em que, mais preferencialmente, R5 e R12 são hidrogênio.
Preferencialmente, nos compostos da fórmula I, R6 e R11 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, formila, ciano ou ni-tro ou R6 e R11 são independentemente um do outro Ci-C6alquila, C2-Cealquenila, C2-C6alquinila, Ci-C6alcóxi, C3-C7 cicloalquila, C3-C7 cicloalque-nila, fenila, heteroarila ou uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, ou R6 e R11 são independentemente um do outro um grupo COR13, C02R14 ou CONR15R16, CR17=NOR18, CR19=NNR20R21, NHR22, NR22R23 ou OR24 em que R13 é CrC6alquila, C2-C6ãlquênila, C2-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, C5-C7Cicloalquenila, fenila, heteroarila ou uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídas, R14 é hidrogênio, Ci-Cealquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, C5-C7Cicloalquenila, fenila, heteroarila ou é heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R15 é hidrogênio, CrCealquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, Cs-Czcicloalquenila, fenila, heteroarila ou uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R16 é hidrogênio, CrCealquila, C3-Cealquenila, C3-Cealquinila, CrCealcóxi, CrCehaloalcóxi, C3-C7 cicloalquila, C5-C7dcloalquenila, Cr C6alquilsulfonila, fenilsulfonila, heteroarilsulfonila, amino, CrCealquilamino, diCrCealquilamino, fenila, heteroarila ou uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, ou R15 e R16 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, R17 e R19 são independentemente um do outro hidrogênio, Cr C3alquila ou C3-CeCicloalquila, R18, R20 e R21 são independentemente um do outro hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C6 alquil-carbonila, CrC6alcoxicarbonila, Ci-Cealquiltiocarbonila, aminocarbonila, Cr Ce alquilaminocarbonila, diCrCealquilaminocarbonila, fenila ou heteroarila, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R22 é CrC6alquilcarbonila, CrCealcoxicarbonila, CrC6 alquiltio-carbonila, CrC6alquilaminocarbonila, diCrCealquilaminocarbonila, C1-C6 al-quilsulfonila, fenilcarbonila, fenoxicarbonila, fenilaminocarbonila, feniltiocar-bonila, fenilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroarila-minocarbonila, heteroariltiocarbonila ou heteroarilsulfonila, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R23 é CrCealquila, C3-Cealquenila, C3-Cealquinila, C3-C7 cicloalquila, Ci-Cealquilcarbonila, CrCealcoxicarbonila, CrCealquiltiocarbonila, Cr C6 alquilaminocarbonila, diCi-Cealquilaminocarbonila, CrCealquilsulfonila, fenila ou heteroarila, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, e R24 é C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, Cr Cealquilcarbonila, CrCealcoxicarbonila, Ci-C6alquiltiocarbonila, aminocarbo-nila, CrCealquilaminocarbonila, diCrC6alquilaminocarbonila, C1-C6 alquilsul-fonila, tri(Ci-C6alquil)silila, fenila ou heteroarila, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos.
Mais preferencialmente, R6 e R11 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, ciano, CrCealquila opcionalmente substituída ou um grupo COR13, COzR14 ou CONR15R16, CR17=NOR18 ou CR19=NNR20R21, em que R13, R14, R15 e R16 são Ci-Cealquila, R17 e R19 são hidrogênio ou Ci-C3 alquila, R18 é Ci-C3 alquila, e R20 e R21 são independentemente um do outro hidrogênio ou C1-C3 alquila, em que R6 e R11 sendo independentemente um do outro hidrogênio, me-tila ou metila substituída por Ci-C3 alcóxi é particularmente preferencial.
Preferência é dada aos compostos de fórmula I em que R7, R8, R9 e R10 são independentemente uns dos outros hidrogênio, halogênio, hi-droxila, fórmula, amino, ciano ou nitro, ou R7, R8, R9 e R10 são independentemente uns dos CrCealquila, C2-C6alquenila, C2-Cealquinila, Ci-C6alcóxi, Ci-C6alquiltio, C-i-C6alquilsulfinila, CrC6alquilsulfonila, C3-C7 cicloalquila, C4-C7cicloalquenila, tri(Ci-C6alquil)silila, fenila, heteroarila ou uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, ou R7, R8, R9 e R10 são independentemente uns dos outros um grupo COR13, C02R14 ou CONR15R16, cr17=nor18, cr19=nnr20r21, nr22r23 ou OR24, em que R13 é Ci-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C7 cicloal- quila, C5-C7Cicloalquenila, fenila, heteroarila ou uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R14 é hidrogênio, CrCealquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, C5-C7CÍcloalquenila, fenila, heteroarila ou é uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R15 é hidrogênio, CrCealquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, CrCealcóxi, CrC6haloalcóxi, C3-C7 cicloalquila, Cs^cicloalquenila, fenila, heteroarila ou é uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R16 é hidrogênio, CrC6alquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, CrCealcóxi, CrC6haloalcóxi, C3-C7 cicloalquila, C5-C7cicloalquenila, Cr C6alquilsulfonila, amino, CrC6alquilamino, diCrC6alquÍlamino, fenila, heteroarila ou é uma heterociclila de 3 a 7 membros, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, ou R15 e R16 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, R17 e R19 são independentemente um do outro hidrogênio, CrC3 alquila ou C3-C6cicloalquila, R18, R20 e R21 são independentemente um do outro hidrogênio, CrCealquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, C1-C6 alquil-carbonila, CrC6alcoxicarbonila, CrC6alquiltiocarbonila, CrC6 alquilamino-carbonila, diCrCôalquilaminocarbonila, fenila ou heteroarila em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, R22 e R23 são independentemente um do outro CrCealquila, C3-C6 alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquila, CrCealquilcarbonila, CrC6alcoxicarbonila, CrCealquiltiocarbonila, CrCealquilaminocarbonila, diCrC6alquilaminocarbonila, CrC6alquilsulfonila, fenila ou heteroarila ou R22 e R23 podem ser unidos para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído, contendo opcionalmente um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, em que todos esses substituintes são opcio- nalmente substituídos, e R24 é C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C3-C7 cicloalquinila, C1-C6 alquilcarbonila, CrC6alcoxicarbonila, CrCealquiltiocarbonila, Ci-Ce alquila-minocarbonila, diCrCealquilaminocarbonila, CrCealquilsulfonila, tri(CrC6 alquil)silila, fenila ou heteroarila, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos.
Mais preferencialmente, R7, R8, R9 e R10 são independentemente um do outro, hidrogênio, ciano, CrC6alquila, C2-C6alquenila, CrC6alcóxi, C1-C6 alcóxiCrCealquila, heterociclila de 3 a 7 membros ou CR17=NOR18, em que R17 é hidrogênio ou CrC3 alquila e R18 é Ci-C3 alquila. É especialmente preferencial que R7, R8, R9 e R10 sejam inde-pendentemente uns dos outros hidrogênio, CrC6alquila, C2-C6alquenila, C1-C6alcóxi ou Ci-CealcóxiCrCealquila.
Em um grupo de compostos preferenciais de fórmula I, R7 e R8 juntos formam uma unidade =0, ou formam uma unidade =CR25R26, ou formam uma unidade =NR27, ou formam juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados um anel de 3 a 8 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo selecionado a partir de O, S ou N e opcionalmente substituído por Ci-C3alquila, CrC3alcóxi, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilsulfinila, Ci-C3 alquilsulfonila, Ci-C3haloalquila, halogênio, fenila, fenila substituída por Cr C4alquila, Ci-C4haloalquila, CrC4alcóxi, Ci-C4haloalcóxi, Ci-C4alquiltio, Cr C4 alquilsulfinila, Ci-C4alquilsulfonila, CrC4alquilcarbonila, CrC4 alcoxicar-bonila, aminocarbonila, CrCealquilaminocarbonila, diCrCe alquilaminocar-bonila, halogênio, ciano ou por nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por Ci-C4alquila, Ci-C4haloalquila, Ci-C4alcóxi, Ci-C4haloalcóxi, Ci-C4alquil-tio, Ci-C4alquilsulfinila, CrC4alquilsulfonila, CrC4alquilcarbonila, halogênio, ciano ou por nitro, em que R25 e R26 são independentemente um do outro hidrogênio, halogênio, ciano ou nitro, ou R25 e R26 são independentemente um do outro Ci-Cealquila, Cr Cealcóxi, Ci-C6alquilamino, diCrCealquilamino, Ci-C6alquilcarbonila, CrC6 alcoxicarbonila, Ci-Cealquilaminocarbonila, diCi-Cealquilaminocarbonila, N-fenil-yV-CrCealquilaminocarbonila, A/-fenilCi-C6alquil-A/-CrC6 alquilaminocar-bonila, W-heteroaril-/V-CrC6alquilaminocarbonila, /V-heteroarilCi-C6alquil-A/-CrCealquilaminocarbonila, fenila, heteroarila, C3-C8cicloalquila ou heteroci-clila de 3 a 7 membros, em que todos os substituintes são opcionalmente substituídos, ou R25 e R26 podem ser unidos juntos para formar um anel de 5 a 8 membros contendo um heteroátomo selecionado a partir de O, S ou N e opcionalmente substituído por Ci-C2alquila ou Ci-C2alcóxi, R27 é nitro ou ciano, ou R27 é CrCealquilamino, diCi-C6alquilamino, CrC6alcóxi, C3-C6 alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, fenóxi, fenilamino, N-fenil-N-CrCealquilamino, W-fenilCí-Cealquil-N-CrCealquilamino, heteroarilóxi, heteroarilamino, N-hete-roaril-/V-CrC6alquilamino ou /V-heteroarilCrCsalquil-AZ-Ci-Cealquilamino, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos, em que É particularmente preferencial, quando R7 e R8 juntos formam uma unidade =0 ou =NR27, em que R27 é Ci.3alcóxi.
Preferência é dada aos compostos de fórmula I, em que R7 e R10 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de 3 a 4 membros saturado, opcionalmente contendo um heteroátomo ou grupo selecionado a partir de O, S ou NR28, e opcionalmente substituído por Ci-C4alquila, Ci-C4alcóxi, CrC4alquiltio, halogênio, Ci-C4alquilcarbonila ou C-i-C4alcoxicarbonila, ou R7 e R10 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado a partir de 0, S ou N, e opcionalmente substituído por Ci-C3alquila, CrC3alcóxi, Ci-C3alquiltio, CrC3alquilsulfinila, Ci-C3 alquil-sulfonila, CrC3haloalquila, halogênio, fenila, fenila substituída por Ci-C4 al-quila, CrC4haloalquila, CrC4alcóxi, Ci-C4haloalcóxi, CrC4alquiltio, Ci-C4 alquilsulfinila, Ci-C4alquilsulfonila, Ci-C4alquilcarbonila, CrC4alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci-C6alquilaminocarbonila, diCrCealquilaminocarbonila, ha-logêno, ciano ou por nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C4 alquila, Ci-C4haloalquila, CrC4alcóxi, CrC4haloalcóxi, CrC4alquiltio, CrC4 alquilsulfinila, CrC4alquilsulfonila, Ci-C4alquilcarbonila, halogênio, ciano ou por nitro, ou R7 e R10 juntos formam uma ligação, em que R28 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, C1-C6 alcóxi, Ci-C6alquilcarbonila, CrCealcoxicarbonila, Ci-Ce alquilaminocar-bonila, diCrC6alquilaminocarbonila, fenoxicarbonil Ci-Ce alquilsulfonila, fenil-sulfonila ou heteroariloxicarbonila, em que todos esses substituintes são opcionalmente substituídos.
Mais preferencialmente, R7 e R10 juntos formam uma ligação. O grupo de latenciação G é preferencialmente selecionado a partir dos grupos -C(Xa)-Ra, C(Xb)-Xc-Rb, C(Xd)-N(Rc)-Rd, -S02-Re, -P(Xe)(Rf)-R9 ou CH2-Xf-Rh, em que Xa, Xb, Xc, Xd, X® e Xf são independentemente uns dos outros oxigeno ou enxofre;
Ra é H, Ci-Cisalquila, C^C^alquenila, C2-Ci8alquinila, C1-C10 ha-loalquila, Ci-Ci0cianoalquila, Ci-Cionitroalquila, CrC^aminoalquila, C1-C5 alquilaminoCrC5alquila, C2-C8clialquilaminoCi-C5alquila, C3-C7CÍcloalquilCr C5 alquila, Ci-C5alcóxiCi-C5alquila, Cs-CsalqueniloxiC-i-Csalquila, C3-C5 al-quinilCi-CsOxialquila, Ci-CsalquiltioC-i-Csalquila, CrC5alquilsulfinilCi-C5 alquila, Ci-CsalquilsulfonilC-i-Csalquila, C2-C8alquilidenoaminoxiCi-C5alquila, Cr CsalquilcarbonilCi-Csalquila, Ci-C5alcoxicarbonilCrC5alquila, aminocarbo-nilCi-Csalquila, CrCsalquilaminocarbonilCi-Csalquila, C2-Ce dialquilamino-carbonilCi-Csalquila, Ci-CsalquilcarbonilaminoCi-C5alquila, N-C1-C5 alquil-carbonil-A/-Ci-C5alquilaminoCi-C5alquila, C3-C6trialquílasililCi-C5alquila, fenil C^Csalquila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por C^Cs alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, CrCshaloalcóxi, CrCsalquiltio, C^-C^ alquilsulfinila, Ci-C3alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroa-rilCrC5alquila, (em que a heteroarila pode opcionalmente ser substituída por Ci-C3alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, Ci-Caalquiltio, Ci-C3alquilsulfinila, CrCaalquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-C5 haloalquenila, C3-C8cicloalquila, fenila ou fenila substituída por CrC3alquila, CrC3haloalquila, CrC3alcóxi, CrCshaloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, he-teroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, CrCshaloalquila, C1-C3 alcóxi, CrC3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, Rb é Ci-Ci8alquila, C3-C18alquenila, C3-Ci8alquinila, C2-C10 halo-alquila, Ci-C10cíanoalquila, Ci-Ci0nitroalquila, C2-Ci0aminoalquila, C1-C5 al-quilaminoCi-C5alquila, C2-C8dialquilaminoCi-C5alquila, C3-C7cicloalquilCi-C5 alquila, CrC5alcóxiCi-C5alquila, C3-C5alquenilóxiCi-C5alquila, C3-C5 alquini-lóxiCi-C5alquila, CrC5alquiltioCi-C5alquila, Ci-C5alquilsulfinilCi-C5 alquila, Ci-C5alquilsulfonilCrC5alquila, C2-C8alquilidenoaminoxiCi-C5alquila, C1-C5 alquilcarbonilCi-C5alquila, CrCsalcoxicarbonilCrCsalquila, aminocarbonilCr C5 alquila, CrCsalquilaminocarbonilCrCsalquila, C2-C8 dialquilaminocarbo-nilCi-Csalquila, C-i-CsalquilcarbonilaminoCrCsalquila, W-CrCsalquilcarbonil-W-CrCsalquilaminoCrCsalquila, C3-C6trialquilsililCrC5alquila, fenilCrCs alquila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por CrC3alquila, CrCshaloalquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi, Ci-C3alquiltio, Cr Csalquilsulfinila, Ci-C3alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroa-rilCrC5alquila, (em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por CrCsalquila, CrCshaloalquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi, CrC3alquiltio, CrC3alquilsulfinila, CrC3alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C3-C5 haloalquenila, C3-C8cicloalquila, fenila ou fenila substituída por CrC3alquila, CrC3haloalquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, CrC3haloalquila, CrC3 alcóxi, CrC3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, Rc e Rd são cada um independentemnte um do outro hidrogênio, CrCioalquila, C3-Ci0alquenila, C3-Ci0alquinila, C2-C10haloalquila, C1-C10 cia-noalquila, CrCionitroalquila, Ci-Cioaminoalquila, CrCsalquilaminoCrCs alquila, C2-C8dialquilaminoCrC5alquila, C3-C7CÍcloalquilCrC5alquila, C1-C5 alcóxiCrC5alquila, C3-C5alqueniloxiCrC5alquila, C3-C5alquiniloxiCrC5 alquila, CrCsalquiltioCrCsalquila, CrCsalquilsulfinilCrCsalquila, C1-C5 alquilsul-fonilCrC5alquila, C2-C8alquilidenoamÍnoxiCrC5alquila, C1-C5 alquilcarbo-nilCrC5alquila, CrCsalcoxicarbonilCrCsalquila, aminocarbonilCrC5alquila, Ci-C5alquilaminocarbonilCi-C5alquila, C2-C8clialquilanninocarbonilCi-C5 alqui-la, Ci-C5alquilcarbonilaminoCi-C5alquila, /S/-Ci-C5alquilcarbonil-/V-C2-C5 al-quilaminoalquila, C3-C6trialquilsililCi-C5alquila, fenilCi-Csalquila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por Ci-C3alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, Ci-Csalquiltio, Ci-C3alquilsulfinila, C1-C3 alquil-sulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroarilCi-C5alquila, (em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por CrC3alquila, C1-C3 halo-alquila, Cí-Csalcóxi, C-i-C3haloalcóxi, CrC3alquiltio, Ci-C3alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-C5haloalquenila, C3-C8 cicloalquila, fenila ou fenila substituída por CrC3alquila, CrC3haloalquila, Ci-C3alcóxi, CrC3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por Ci-C3 alquila, CrC3haloalquila, Ci-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarilamino ou heteroarilamino substituído por CrC3 alquila, CrC3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, di-heteroarilamino ou di-heteroarilamino substituído por Ci-C3 alquila, CrC3haloalquila, C-i-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, fenilamino ou fenilamino substituído por Ci-C3alquila, C1-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, CrCshaloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, difenilamino ou difenilamino substituído por CrC3alquila, CrC3haloalquila, (VCsalcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro ou C3-C7 cicloal-quilamino, di-C3-C7dcloalquilamino ou C3-C7cicloalcóxi ou Rc e Rd podem ser unir para formar um anel de 3 a 7 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo selecionado a partir de O ou S, Re é CrCioalquila, C2-C10alquenila, C2-Cioalquinila, C1-C10 halo-alquila, Ci-Ciocianoalquila, CrCi0nitroalquila, Ci-Cioaminoalquila, C1-C5 al-quilaminoCi-C5alquila, C^CedialquilaminoCi-Csalquila, C3-C7 cicloalquilCi-C5 alquila, Ci-CsalcóxiCi-Csalquila, C3-C5alqueniloxíCi-C5 alquila, C3-C5 alquini-loxiCi-C5alquila, Ci-CsalquiltioCrCsalquila, C1-C5 alquilsulfinilCi-C5alquila, C1-C5 alquilsulfonilCi-C5alquila, C2-C8 alquilidenoaminoxiCi-Csalquila, C1-C5 alquilcarbonilCi-Csalquila, C1-C5 alcoxicarbonilCi-Csalquila, aminocarbonilCi-C5alquila, C1-C5 alquilaminocarbonilCi-C5alquila, C2-C8 dialquilaminocarbo-nilCi-C5alquila, Ci-C5alquilcarbonilaminoCi-C5alquila, W-Ci-Csalquilcarbonil- /V-CrCsalquilaminoCi-Csalquila, C3-C6trialquilsililCrC5alquila, fenilCrCs al-quila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por CrC3alquila, Ci-C3haloalquila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, CrC3alquiltio, C1-C3 alquilsul-finila, Ci-C3alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroarilCr C5alquila (em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por Cr C3alquila, CrCshaloalquila, Ci-Csalcóxi, C-i-C3haloalcóxi, CrC3alquiltio, Cr C3alquilsulfinila, CrC3alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-Cshaloalquenila, C3-C8cicloalquila, fenila ou fenila substituída por Cr C3alquila, Ci-C3haloalquila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por CrC3 alquila, CrC3 haloalqui-la, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, heteroarilami-no ou heteroarilamino substituído por C^Cs alquila, CrCshaloalquila, Cr C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, di-heteroarilamino ou di-heteroarilamino substituído por CrC3 alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, fenilamino ou fenilamino substituído por CrC3alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, difeniiamino, ou difenilamino substituído por Ci-C3alquíla, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, ou C3-C7cicloalquilamino, diC3-C7cicloalquilamino ou C3-C7cicloalcóxi, Ci-Cioalcóxi, Ci-Ciohaloalcóxi, CrCsalquilamino ou C2-C8dialquilamino Rf e R9 são cada um independentemente um do outro C1-C10 alquila, C2-Cioalquenila, C2-Cioalquinila, Ci-Cioalcóxi, Ci-Ciohaloalquila, C1-C10 cianoalquila, Ci-Cionitroalquila, CrCioaminoalquila, Ci-C5alquilaminoCi-Csalquila, C2-C8dialquÍlaminoCi-C5alquila, C3-C7cicloalquilCi-C5alquila, C1-C5 alcoxiCi-Csalquila, Cs-CsalqueniloxiCrCsalquila, C3-C5alquiniloxiCi-C5 alquila, CrCsalquiltioCi-Csalquila, Ci-C5alquilsulfinilCi-C5alquila, C1-C5 alquilsul-fonilCi-C5alquila, C2-C8alquilidenoaminoxiCi-C5alquila, C1-C5 alquilcarbo-nilCrCsalquila, Ci-CsalcoxicarbonilCrCsalquila, aminocarbonilCi-C5alquila, Ci-C5alquilaminocarbonilCrC5alquila, C2-C8dialquilaminocarbonilC-i-C5 alquila, Ci-C5alquilcarbonilaminoCi-C5alquila, N-Ci-C5alquilcarbonil-N-C2-C5 al-quilaminoalquila, C3-C6trialquilsililCi-C5alquila, fenilCrC5alquila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por C-i-C3alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, CrCsalquiltio, CrC3alquilsulfinila, C1-C3 alquil-sulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), heteroarilCrCsalquila (em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por CrC3alquila, C1-C3 halo-alquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilsulfinila, C1-C3alquilsulfonila, halogênio, ciano, ou por nitro), C2-C5haloalquenila, C3-C8cicloalquila, fenila ou fenila substituída por Ci-C3alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, heteroarila ou heteroarila substituída por C1-C3 alquila, CrC3haloalquila, Ci-C3alcóxi, C1-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro, heteroarilamino ou heteroarilami-no substituído por CrC3 alquila, C-i-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, C1-C3 haloal-cóxi, halogênio, ciano ou por nitro, di-heteroarilamino ou di-heteroarilamino substituído por C1-C3 alquila, Ci-C3haloalquila, CrCsalcóxi, CrQjhaloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, fenilamino ou fenilamino substituído por Ci-C3alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, difenilamino, ou difenilamino substituído por Ci-C3alquila, C1-C3 haloal-quila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, ou C3-C7 ciclo-alquilamino, diC3-C7Cicloalquilamino ou C3-C7cicloalcóxi, CrCio haloalcóxi, Ci-C5alquilamino ou C2-C8dialquilamino, benzilóxi ou fenóxi, em que os grupos benzila e fenila podem, por sua vez, serem substituídos por Ci-C3 alquila, Ci-C3haloalquila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou nitro, e Rh é Ci-Ci0alquila, C3-C10alquenila, C3-C10alquinila, CrC^ halo-alquila, Ci-Ci0cianoalquila, Ci-Ci0nitroalquila, C2-Cioaminoalquila, CrC5 al-quilaminoCi-C5alquila, C2-C8dialquilaminoCi-C5alquila, C3-C7cicloalquilCi-C5 alquila, Ci-C5alcoxiCrC5alquila, C3-C5alqueniloxiCi-C5alquila, C3-C5 alquini-loxiCi-C5alquila, Ci-CsalquiltioCi-Csalquila, CrCsalquilsulfinilCi-Cs alquila, Ci-C5alquilsulfonilCi-C5alquila, C2-C8alquilidenoaminoxiC1-C5alquila, Cí-Cs alquilcarbonilCrC5alquila, Ci-C5alcoxicarbonilCi-C5alquila, aminocarbonilCi-C5 alquila, Ci-C5alquilaminocarbonilCi-C5alquila, C2-C8 dialquilaminocarbo-nilCi-C5alquila, Ci-CsalquilcarbonilaminoCrCsalquila, N-C1-C5 alquilcarboni-la-/V-Ci-C5alquilaminoCi-C5alquila, C3-C6trialquilsililCi-C5alquila, fenilCi-Ce alquila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por Ci-C3alquila, CrC3haloalquila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, Ci-C3alquiltio, C1-C3 alquilsul-finila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), heteroarilCi-C5alquila (em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por C1-C3alquila, CrC3haioalquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi, Ci-C3alquiltio, Cr Csalquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), fenó-xiCi-Csalquila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por Cr C3alquila, Ci-Cshaloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, CrC3alquiltio, Cr Csalquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), heteroa-riloxiCi-Csalquila (em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por CrC3alquila, CrC3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, C1-C3 alquil-tio, Ci-C3alquilsulfinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), Cs-Cshaloalquenila, C3-C8cicloalquila, fenila ou fenila substituída por Cr Csalquila, CrC3haloalquila, Ci-C3alcóxi, CrC3haloalcóxi, halogênio ou por nitro, ou heteroarila, ou heteroarila substituída por Ci-C3alquila, C1-C3 halo-alquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro.
Preferencialmente, G denota hidrogênio, um metal alcalino ou metal alcalinoterroso ou um grupo de latenciação.
Em particular, 0 grupo de latenciação G é um grupo -C(Xa)-Ra ou -C(Xb)-Xc-Rb, e os significados de Xa, Ra, Xb, Xc e Rb são como definidos a-cima. G como hidrogênio é especialmente preferencial.
Um composto de fórmula (I) em que G é Ci-C8alquila, C2-C8 ha-loalquila, fenilCi-C8alquila (em que a fenila pode ser opcionalmente substituída por CrCsalquila, CrC3haloalquila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, C1-C3alquiltio, C-i-C3alquilsufinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), heteroarilC-i-Cgalquila (em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por Ci-C3alquila, Ci-C3haloalquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, Ci-C3alquiltio, Ci-C3alquilsufinila, C1-C3 alquilsulfonila, halogênio, ciano ou por nitro), C3-C8 alquenila, C3-C8 haloalquenila, C3-C8 alquinila, C(Xa)-Ra, C(Xb)-Xc-Rb, C(Xd)-N(Rc)-Rd, -S02-Re, -P(Xe)(Rf)-R9 ou CH2-Xf-Rh em que Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, Xf, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9 e Rh são como definidoss acima e podem ser preparados tratando um composto de fórmula (A), que é um composto de fórmula (I) em que G é H, com um reagente G-Z, em que G-Z é um agente alquilantes tal como um haleto de alquila (a definição de haletos de alquila inclui haletos de CrC8 alquila simples tal como iodeto de metila e iodeto de etila, haletos de alquila substituídos tal como alquil éteres de clo-rometila, CI-CH2-Xf-Rh, em que Xf é oxigênio, e alquil sulfetos de clorometila CI-CH2-Xf-Rh, em que Xf é enxofre), um sulfonato de Ci-C8 alquila, ou um sulfato de di-CrC8-alquila, ou com um haleto de C3-C8 alquenila, ou com um haleto de C3-C8 alquinila, ou com um agente de acilação tal como ácido car-boxílico, HO-C(Xa)Ra, em que Xa é oxigênio, um cloreto de ácido, Cl-C(Xa)Ra, em que Xa é oxigênio, ou anidrido ácido, [RaC(Xa)]20, em que Xa é oxigênio, ou um isocianato, RcN=C=0, ou um cloreto de carbamoíla, Cl-C(Xd)-N(Rc)-Rd (em que Xd é oxigênio e com a condição de que nem Rc nem Rd é hidrogênio), ou um cloreto de tiocarbamoíla CI-C(Xd)-N(Rc)-Rd (em que Xd é enxofre e com a condição de que nem Rc nem Rd é hidrogênio) ou um cloroformato, CI-C(Xb)-Xc-Rb, (em que Xb e Xc são oxigênio), ou um clorotio-formiato CI-C(Xb)-Xc-Rb(em que Xb é oxigênio eXcé enxofre), ou um clorodi-tioformiato CI-C(Xb)-Xc-Rb, (em que Xb e Xc são enxofre), ou um isotiociana-to, RcN=C=S, ou por tratamento sequencial com dissulfeto de carbono e um agente alquilante, ou com um agente fosforilante tal como um cloreto de fos-forila, CI-P(Xe)(Rf)-R9 ou com um agente sulfonilante tal como um cloreto de sulfonila Cl-S02-Re, preferencialmente na presença de ao menos um equivalente de base. Os versados na técnica reconhecerão que quando um composto de fórmula (A) contém uma diona não simétrica (por exemplo, em que os substituintes R6 e R11 são diferentes), essas reações podem produzir, em adição a um composto de fórmula (1), um segundo composto de fórmula (1 A). Esta invenção cobre ambos um composto de fórmula (1) e um composto de fórmula (1A), junto com misturas desses compostos em qualquer razão. A O-alquilação de 1,3-dionas cíclicas é conhecida; os métodos adequados são descritos, por exemplo, por T. Wheeler, US 4436666. Procedimentos alternativos foram relatados por M. Pizzorno e S. Albonico, Chem. Ind. (London), (1972), 425; H. Borne outros, J. Chem. Soc., (1953), 1779; M. Constantino e outros, Synth. Commun., (1992), 22 (19), 2859; Y. Tian e outros, Synth. Commun., (1997), 27 (9), 1577, S. Chandra Roy e outros, Chem. Letters, (2006), 35 (1) 16, e P. Zubaidha e outros, Tetrahedron Lett., (2004), 45, 7187. A O-acilação de 1,3-dionas cíclicas pode ser efetuada por procedimentos similares aos descritos, por exemplo, por R Haines, US4175135, e por T. Wheeler, US 4422870, US 4659372 e US 4436666. Tipicamente, as dionas de fórmula (A) podem ser tratadas com o agente acilante na presença de ao menos um equivalente de uma base adequada, opcionalmente na presença de um solvente adequado. A base pode ser inorgânica, tal como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino, ou um hidreto de metal, ou ma base orgânica tal como uma amina terciária ou alcóxido de metal. Exemplos de bases inorgânicas adequadas incluem carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou potássio, hidreto de sódio e bases orgânicas adequadas incluem trialquilaminas, tal como trimetilamina e trietilamina, piridinas ou outras bases de aminas tal como 1,4-diazobiciclo[2,2,2]octano e 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno. As bases preferenciais incluem trietilamina e piridina. Os solventes adequados para esta reação são selecionados para serem compatíveis com os reagentes e incluem éteres tais como tetraidrofurano e 1,2-dimetoxietano e solventes halogenados tal como diclorometano e clorofórmio. Certas bases, tal como piridina e trietilamina, podem ser empregadas com sucesso como base e também solvente. Para casos em que o agente acilante é um ácido carboxílico, a acilação é preferencialmente efetuada na presença de um agente de acoplamento tal como iodeto de 2-cloro-1-metilpiridinio, Λ/,/V-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida e /V,A/-carbodiimidazol, e opcionalmente uma base tal como trietilamina ou piridina em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, diclorometano ou acetonitrilo. Os procedimentos adequados são descritos, por exemplo, por W. Zhang e G. Pugh, Tetrahedron Lett., (1999), 40 (43), 7595 e T. Isobe e T. Ishikawa, J. Org. Chem., (1999), 64 (19), 6984. A fosforilação de 1,3-dionas cíclicas pode ser efetuada usando um haleto de fosforila ou haleto de tiofosforila e uma base por procedimentos análogos aos descritos por L. Hodakowski, US 4409153. A sulfonilação de um composto de fórmula (A) pode ser alcançada usando um haleto de alquila ou haleto de sulfonil arila, preferencialmente na presença de ao menos um equivalente de base, por exemplo, pelo procedimento de C. Kowalski e K. Fields, J. Org. Chem., (1981), 46,197.
Um composto de fórmula (A) pode ser preparado pela ciclização de um composto de fórmula (B), em que R é hidrogênio ou um grupo alquila, preferencialmente na presença de um ácido ou base, e opcionalmente na presença de um solvente adequado, por métodos análogos aos descritos por T. Wheeler, US 4209532. Os compostos de fórmula (B) foram particularmente projetados como intermediários na síntese dos compostos de fórmula (I). Um composto de fórmula (B) em que R é hidrogênio pode ser ciclizado sob condições ácidas, preferencialmente na presença de um ácido forte tal como ácido sulfúrico, ácido polifosfórico ou reagente de Eaton, opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como ácido acético, tolueno ou diclo-rometano.
Um composto de fórmula (B), em que R é alquila (preferencialmente metila ou etila), pode ser ciclizado sob condições ácidas ou básicas, preferencialmente na presença de ao menos um equivalente de uma base forte tal como terc-butóxido de potássio, di-isopropilamina de lítio ou hidreto de sódio e em um solvente tal como tetraidrofurano, dimetilsulfóxido ou N,N-dimetilformamida.
Um composto de fórmula (B), em que R é H, pode ser preparado por saponi-ficação de um composto de fórmula (C) em que R’ é alquila (preferencialmente metila ou etila), sob condições padrão, seguido por acidificação da mistura reacional para efetuar decarboxilação, por processos similares aos descritos, por exemplo, por T. Wheeler, US 4209532.
Um composto de fórmula (B), em que R é H, pode ser esterifica-do em um composto de fórmula (B), em que R é alquila, sob condições conhecidas, por exemplo, aquecendo com um álcool de alquila, ROH, na presença de um catalisador ácido.
Um composto de fórmula (C), em que R é alquila, pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (D) com um cloreto de ácido carboxílico adequado de fórmula (E) sob condições básicas. As bases adequadas incluem terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil)amida de sódio e di-isopropilamida de lítio e a reação é preferencialmente conduzida em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano ou tolueno) em uma temperatura entre -80°C e 30°C. Alternativamente, um composto de fórmula (C), em que R é H, pode ser preparado tratando-se um composto de fórmula (D) com uma base adequada (tal como terc-butóxido de potássio, bis(trimetilsilil) ami-da de sódio e di-isopropilamida de lítio) em um solvente adequado (tal como tetraidrofurano ou tolueno) em uma temperatura adequada (entre -80°C e 30°C) e reagindo-se o ânion resultante com um anidrido adequado de fórmula (F): Os compostos de fórmula (D) são compostos conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos pelos métodos conhecidos (ver, por exemplo, R. Fischer e outros, WO 2004/111042; T. Ma-etzke, S. Wendeborn e A. Stoller, WO 2001/017973, F. Lieb e outros, WO 99/55673; F. Lieb e outros, WO 99/043649; I. Bell e outros, GB 2326639; JP 56125338 e JP 56135339 (to Nippon Shinyaku Co. Ltd.); Y. Tamura e outros, J. Med. Chem., (1981), 24 (8), 1006).
Um composto de fórmula (E) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (F) por tratamento com um álcool de alquila, R-OH, na presença de uma base, tal como um alcóxido de metal alcalino (ver, por e-xemplo, S. Buser e A. Vasella, Helv. Chim. Acta, (2005), 88, 3151, M. Hart e outros, Bioorg. Med. Chem. Letters, (2004), 14, 1969), seguido por tratamento do ácido resultante com um reagente de cloração tal como cloreto de oxa-lila ou cloreto de tionila sob condições conhecidas (ver, por exemplo, C. San-telli-Rouvier. Tetrahedron Lett., (1984), 25 (39), 4371; D. Walba e M. Wand, Tetrahedron Lett., (1982), 23 (48), 4995; J. Cason, Org. Synth. Coll. Vol. III, (1955), 169).
Um composto de fórmula (F), em que R7 e R10 são hidrogênio, pode ser preparado pela redução de um composto de fórmula (G) sob condições conhecidas (ver, por exemplo, Y. Baba, N. Hirukawa e M. Sodeoka, Bioorg. Med. Chem. (2005), 13 (17), 5164, M. Hart e outros, Bioorg. Med. Chem. Letters, (2004), 14 (18), 1969, Y. Baba, N. Hirukawa, N. Tanohira e M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc., (2003), 125, 9740). fórmula (F) Os compostos de fórmula (G) podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula (H) com um anidrido maleico de fórmula (J), opcionalmente na presença de um catalisador de ácido de Lewis, de acordo com os procedimentos descritos, por exemplo, por O. Diels e K. Alder, Lie-bigs Ann. Chem., (1931), 490, 257; K. Potts e E. Walsh, J. Org. Chem., (1984), 49 (21), 4099; J. Jurczak, T. Kozluk, S. Filipek e S. Eugster, Helv, Chim. Acta, (1982), 65, 1021; W. Dauben, C. Kessel e K. Takemura, J. Am. Chem. Soc., (1980), 102, 6893; A. Pelter e B. Singaram, Tetrahedron Lett., (1982), 23, 245; M. Lee e C. Herndon, J. Org. Chem., (1978), 43, 518; B. Fisher e J. Hodge, J. Org. Chem. (1964), 29, 776; G. D’Alelio, C. Williams e C. Wilson, J. Org. Chem., (1960), 25, 1028; Z. Song, M. Ho e H. Wong, J. Org. Chem, (1994), 59 (14), 3917 a 3926; W. Tochtermann, S. Bruhn e C. Wolff, Tetrahedron Lett., (1994), 35(8), 1165-1168; W. Dauben, J. Lam e Z. Guo, J. Org. Chem., (1996), 61(14), 4816 a 4819; M. Sodeoka, Y. Baba, S. Kobayashi e N. Hirukawa, Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997), 7(14) 1833; M. Avalos, R. Babiano, J. Bravo, P. Cintas, J. Jimenez e J. Palacios, Tetrahedron Lett., (1998), 39(50), 9301; J. Auge, R. Gil, S. Kalsey e N. Lubin-Germain, Synlett, (2000), 6, 877; I. Hemeon, C. Deamicis, H. Jenkins, P. Scammells e R. Singer, Synlett, (2002), 11, 1815; M. Essers, B. Wibbeling e G. Haufe, Tetrahedron Lett., (2001), 42 (32), 5429; P. Vogei e outros, Tetra-hedron Asymmetry, (1996), 7 (11), 3153; Y. Baba, N. Hirukawa, N. Tanohira e M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc., (2003), 125, 9740; L. Ghosez e outros, Tetrahedron Lett., (1988), 29 (36), 4573; H. Kotsuki, S. Kitagawa e H. Nishi-zawa, J. Org. Chem., (1978), 43 (7), 1471; Y. Li e outros, J. Org. Chem., (1997), 62 (23), 7926; M. Drew e outros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1985), 1277; R. McDonald e C. Reineke, J. Org. Chem, (1967), 32, 1878; R. Fleming e B. Murray, J. Org. Chem., (1979), 44 (13), 2280; M. Goldstein e G. Thayer Jr. J. Am. Chem. Soc., (1965), 87 (9), 1925 e G. Keglevich e outros, J. Organomet. Chem., (1999), 579,182 e referências citadas nestes.
Os compostos de fórmula (H) e de fórmula (J) são compostos conhecidos, ou podem ser produzidos a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (G) são alquenos, e como tais, passam por reações típicas de alquenos para obter os compostos adicionais de fórmula (F) de acordo com procedimentos conhecidos. Exemplos de tais reações incluem, mas não estão restritos a halogenação, epoxidação, ciclo-propanação, diidroxilação, hidroarilaçào, hidrovinilação e hidratação de alquenos. Os compostos de fórmula (G) em que R8 e R9 são bromo ou iodo são haletos de vinila, e passam por reações conhecidas de haletos de vinila tal como reações de Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Stille e reações relacionadas. Os compostos de fórmula (G) em que R8 e R9 são C1-C6 alcóxi são éteres enol, e esses podem ser hidrolisados na cetona correspem quente usando procedimentos padrão para obter os compostos adicionais de fórmula (F). Por sua vez, esses produtos podem ser transformados em compostos adicionais de fórmula (F) por métodos descritos, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry, terceira edição, John Wiley e Filhos.
Em uma abordagem adicional, um composto de fórmula (G) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (H) com um composto de fórmula (K), em que R11 é hidrogênio ou um grupo alquila, para obter um composto de fórmula (L) e ciclizando um composto de fórmula (L) sob condições conhecidas (ver, por exemplo, P. Sprague e outros, J. Med. Chem., (1985), 28, 1580; A. Guzaev e M. Manoharan, J. Am. Chem. Soc., (2003), 125, 2380, e A. Marchand e R. Allen, J. Org. Chem., (1975), 40 (17), 2551.
Um composto de fórmula (L) pode também ser reduzido em um composto de fórmula (M), e um composto de fórmula (M) ciclizado em um composto de fórmula (F), em que R7 e R10 são hidrogênio, sob condições similares às descritas anteriormente.
Os compostos de fórmula (K) são compostos conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.
Os compostos adicionais de fórmula (A) podem ser preparados reagindo-se um ilídeos de iodônio (N), em que Ar é um grupo fenila opcionalmente substituído, com um ácido aril borônico de fórmula (O), na presen- ça de um catalisador de paládio adequado, uma base e em um solvente a-dequado.
Os catalisadores de paládio adequados são geralmente complexos de paládio (II) ou paládio (0), por exemplo, di-haletos de paládio (II), acetato de paládio (II), sulfato de paládio (II), dicloreto de bis(trifenilfosfino)-paládio (II), dicloreto de bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0), dicloreto de bis(triciclopentilfosfino)paládio (II), dicloreto de bis(tricic!o-hexilfosfino)paládio (II), bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) ou tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0). O catalisador de paládio pode também ser preparado "in situ" a partir de compostos de paládio (II) ou paládio (0) complexando com os ligantes desejados, por exemplo, combinando-se o sal de paládio (II) a ser complexado, por exemplo, dicloreto de paládio (II) (PdCI2) ou acetato de paládio (II) (Pd(OAc)2), junto com o ligante desejado, por exemplo, trifenilfosfino (PPh3), triciclopentilfosfino, triciclo-hexilfosfino, 2-diciclo-hexilfosfino-2\6’-dimetoxibi-fenila ou 2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenila e o solvente selecionado, com um composto de fórmula (N), o ácido arilborônico de fórmula (O), e uma base. Também adequados são os ligantes bidentados, por e-xemplo, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno ou 1,2-bis(difenilfosfino)etano. Aquecendo-se o meio reacional, o complexo de paládio (II) ou complexo de paládio (0) desejado para a reação de acoplamento C-C é assim formada "in situ", e então inicia a reação de acoplamento C-C.
Os catalisadores de paládio são usados em uma quantidade de 0,001 a 50% mol, preferencialmente em uma quantidade de 0,1 a 15% em mol, com base no composto de fórmula (N). A reação pode também ser executada na presença de outros aditivos, tal como sais tetralquilamônio, por exemplo, brometo de tetrabutilamônio. Preferencialmente, o catalisador de paládio é acetato de paládio, a base é hidróxido de lítio e o solvente é 1,2- dimetoxietano aquoso.
Um composto de fórmula (N) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (P) por tratamento com um reagente de iodo hiperva-lente tal como um (diacetóxi)iodobenzeno ou um iodosilbenzeno e uma base tal como carbonato de sódio aquoso, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio em um solvente tal como água ou um álcool aquoso, tal como etanol aquoso, de acordo com os procedimentos de K. Schank e C. Lick, Synthesis, (1983), 392; R. Moriarty e outros, J. Am. Chem. Soc, (1985), 107, 1375, ou de Z. Yang e outros, Org. Lett., (2002), 4 (19), 3333.
Um composto de fórmula (P) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (Q) por reações conhecidas. Exemplos de tais reações incluem, mas não estão restritos a, hidrogenação, halogenação, epoxidação, ciclopropanação, diidroxilação, hidroarilação, hidrovinilação e hidratação de alquenos. Por sua vez, esses produtos podem ser transformados em compostos adicionais de fórmula (P) por métodos descritos, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry, terceira edição, John Wiley e Filhos. Por exemplo, um composto de fórmula (P)m em que R7 e R10 são hidrogênio pode ser preparado por redução de um composto de fórmula (Q) sob condições conhecidas. Preferencialmente, a redução é executada por hidrogenação na presença de um catalisador adequado tal como um catalisador de platina, paládio ou níquel, e em um solvente adequado tal como acetato de etila, metanol, etanol, tetraidrofurano ou ácido acético.
Os compostos de fórmula (Q), em que R8 e R9 são bromo ou iodo, são haletos de vinila, e passam por reações conhecidas de haletos de vinila tal como Suzuki-Miyaura, Sonogashira e reações relacionadas. Os compostos de fórmula (Q) em que R8 ou R9 é Ci-C6 alcóxi são enol éteres, e esses podem ser hidrolisados na cetona correspem quente usando procedimentos padrão. Por sua vez, a cetona pode ser adicionalmente transformada, por exemplo, por cetalização, oximação, redução e seus similares, sob condições conhecidas para obter os compostos adicionais de fórmula (P).
Um composto de fórmula (Q) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (H) com uma ciclopentenodiona de fórmula (R), opcionalmente na presença de um catalisador de ácido de Lewis, de acordo com os procedimentos descritos, por exemplo, por B. Zwanenburg e outros, Tetrahedron (1989) 45 (22), 7109 e por M. Oda e outros, Chem. Lett., (1977), 307.
Os compostos de fórmula (R) são compostos conhecidos ou podem ser produzidos a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.
Um composto de fórmula (P) pode também ser convertido em um composto de fórmula (A) via um composto de fórmula (S). Assim, um composto de fórmula (S) pode ser convertido em um composto de fórmula (A), em que G é C1-4 alquila, por acoplamento com um ácido arilborônico de fórmula (O) na presença de um catalisador de paládio adequado e uma base e preferencialmente na presença de um ligante adequado, e em um solvente adequado. Preferencialmente, 0 catalisador de paládio é acetato de paládio, a base é fosfato de potássio, o ligante é 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dime- toxibifenila e o solvente é tolueno. Um composto de fórmula (A), em que G é H, pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (A), em que F é Ci-4 alquila, por hidrólise, preferencialmente na presença de um catalisador de ácido tal como ácido clorídrico e opcionalmente na presença de um solvente adequado tal como tetraidrofurano, acetona ou 4-metilpentan-2-ona.
Um composto de fórmula (S), em que G é C1-4 alquila, ode ser preparado por halogenação de um composto de fórmula (P), seguido por reação do haleto resultante de fórmula (T) com um haleto de C-m alquila ou tri-Ci-4-alquilortoformiato sob condições conhecidas, por exemplo, pelos procedimentos de R. Shepherd e A. White (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1987), 2153) e Y.-L. Lin e outros (Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 685). Alternativamente, um composto de fórmula (S) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (P) com um haleto de alquila ou um tri-Ci_4-alquilortoformiato, e halogenando a enona resultante de fórmula (U) sob condições conhecidas.
Um composto de fórmula (O) pode ser preparado a partir de um haleto de arila de fórmula (V), em que Hal é bromo ou iodo, por métodos conhecidos (ver, por exemplo, W. Thompson e J. Gaudino, J. Org. Chem, (1984), 49, 5237 e R. Hawkins e outros, J. Am. Chem. Soc., (1960), 82, 3053). Por exemplo, um haleto de arila de fórmula (V) pode ser tratado com um haleto de alquil lítio ou haleto de alquil magnésio em um solvente adequado, preferencialmente dietil éter ou tetraidrofurano, em uma temperatura entre -80°C e 30°C, e o reagente de aril magnésio ou aril lítio obtido pode então ser reagido com um trialquilborato (preferencialmente trimetilborato ou tri-isopropilborato) para obter um dialquilboronato de arila que pode ser hi-drolizado para fornecer um ácido borônico de fórmula (O) sob condições ácidas.
Alternativamente, um composto de fórmula (V) pode ser reagido com bis(pinacolato)diboro ou pinacolborano sob condições conhecidas (ver, por exemplo, N. Miyaura e outros, J. Org. Chem., (1995), 60, 7508, e W. Zhu e D. Ma, Org. Lett., (2006), 8 (2), 261), e, por sua vez, os produtos resultantes podem ser hidrolisados sob condições ácidas para obter um ácido borô-nico de fórmula (O).
Um haleto de arila de fórmula (V) pode ser preparado a partir de uma anilina de fórmula (W) por métodos conhecidos, por exemplo, a reação Sandmeyer, via os sais de diazônio correspem quentes.
Uma anilina de fórmula (W) pode ser feita pelo acoplamento cruzado de um haleto de arila de fórmula (X), em que Hal é cloreto, bromo ou iodo ou um pseudo-haleto tal como uma porção trifluorometanossulfonila, com parceiros de acoplamento adequados tais como ácido heteroarilborôni-co ou ácido arilborônico, R3-B(OH)2, um éster de arilboronato ou éster de heteroarilboronato, R3-B(OR”’)2, em que R3-B(OR”’)2 representa um éster de boronato cíclico derivado de um 1,2-alcano diol ou um 1,3-alcano diol tal como pinacol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol e 2-metil-2,4-pentanodiol, ou um sal de metal (especialmente potássio), ou sal de ariltrifluoroborato ou sal de heteroariltrifluoroborato, M+[R3-BF3]' na presença de um catalisador de paládio adequado, um ligante adequado e uma base adequada na presença de um solvente adequado, sob condições de Suzuki-Miyaura (ver, por exemplo, J.-H. Li, Q.-M. Zhu e Y.-X. Xie, Tetrahedron, (2006), 62, 10888; K. Anderson e S. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. (2005), 44, 6173; M. Lysén e K. Kõhler, Synthesis, (2006), 4, 692; N. Kudo, M. Perseghini e G. Fu, Angew. Chem. Int. Ed., (2006), 45, 1282; J. Yan, W. Hu e W. Zhou, Synth. Commun. (2006), 36, 2102; R. Arvela e N. Leadbeater, Org. Lett., (2005), 7 (11) 2101; T. Bardere S. Buchwald, Org. Lett., (2004), 6 (16), 2649; F. Bellina, A. Carpi-ta e R. Rossi, Synthesis (2004), 15, 2419 e A. Suzuki, Journal of Organome-tallic Chemistry, (2002), 653, 83).
Um composto de fórmula (X) pode ser preparado a partir de um nitro-benzeno de fórmula (Y) por redução através de métodos conhecidos (por exemplo, por tratamento com um agente de redução tal como ferro ou zinco na presença de um ácido ou por hidrogenação catalítica).
Alternativamente, um composto de fórmula (Y) pode ser acoplado cruzado com um ácido aril- ou heteroaril-borônico, éster ou sal sob condições de Suzuki-Miyaura, e o nitrobenzeno resultante de fórmula (Z) reduzido sob condições conhecidas para obter um composto de fórmula (W).
Por métodos similares, um composto de fórmula (W) pode tam- bém ser preparado a partir de um composto de fórmula (AA) via um composto de fórmula (BB) ou um composto de fórmula (CC).
Um composto de fórmula (BB) pode ser preparado por redução de um nitrobenzeno de fórmula (AA), ou por halogenação de uma anilina de fórmula (DD), ou por halogenação de um anilida tal como uma acetanilida de fórmula (EE) e por hidrolisação da amida resultante sob condições conhecidas.
Os nitrobenzenos de fórmula (AA), anilinas de fórmula (DD) e acetanilidas de fórmula (EE) são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos.
Em uma abordagem adicional, um composto de fórmula (A) pode ser preparado por reação de um composto de fórmula (P) com um tricar-boxilato de aril chumbo, preferencialmente um triacetato de aril cumbo de fórmula (FF) na presença de um ligante adequado (por exemplo, N,N-dimetilaminopiridina, piridina, imidazol, bipiridina, e 1,10-fenatrolina, preferencialmente um a dez equivalentes de Ν,Ν-dimetilaminopiridina com relação ao composto (P)) em um solvente adequado (por exemplo, clorofórmio, diclorometano e tolueno, preferencialmente clorofórmio e opcionalmente na presença de um cosolvente tal como tolueno) a 25°C a 100°C (preferencialmente 60 a 90°C) e opcionalmente na presença de um catalisador adequado tal como um sal de mercúrio (II) tal como acetato de mercúrio(ll). As reações similares são descritas na literatura (por exemplo, ver J. Pinhey, B. Rowe, Aust. J. Chem., (1979), 32, 1561; J. Morgan, J. Pinhey, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; (1990), 3, 715). O reagente organochumbo de fórmula (FF) pode ser preparado a partir de um ácido borônico de fórmula (O), um estanano de fórmula (GG), ou por chumbação direta de um composto de fórmula (HH) com tetra-acetato de chumbo de acordo com procedimentos conhecidos.
Em outra abordagem, um composto de fórmula (a) pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (p) com um reagente triarilbis-muto (v) adequado (tal como um diacetato de triarilbismuto de fórmula (JJ) ou um dicloreto de triarilbismuto) sob condições descritas, por exemplo, por J-P Finet e A. Yu. Fedorov, J. Organometallic Chemistry, (2006), 691, 2386; A. Yu. Fedorov e outros, Russ. Chem. Bull. Int. Ed., (2005), 54 (11), 2602, e por P. K. Koech e M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., (2004), 126 (17), 5350 e referências citadas nestes.
Em uma abordagem adicional, os compostos adicionais de fórmula (I), em que R7 e R10 formam uma ligação, podem ser preparados por hidrolisação dos compostos de fórmula (I), em que G é C1-C6 alquila e R7 e R10 formam uma ligação, sob condições ácidas aquosas.
Um composto de fórmula (I), em que G é CrC6 alquila e R7 e R10 formam uma ligação, pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (KK), em que G é CrC6 alquila, X é halogênio ou outro grupo de saída adequado (tal como uma alquila ou arilsulfonato, ou um arilselenóxido) com um composto de fórmula (H), opcionalmente em um solvente adequado tal como clorofórmio ou tolueno, e opcionalmente na presença de uma base adequada tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em uma temperatura adequada (preferencialmente entre -80 °C e 30°C).
Um composto de fórmula (KK), em que G é C1-C6 alquila e X é halogênio pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (LL), em que G é C1-C6 alquila, sob condições conhecidas.
Por exemplo, um composto de fórmula (KK) em que X é cloro pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (LL) com cloreto de cobre (II) e cloreto de lítio de acordo com 0 procedimento de E. Kosower e outros, J. Org. Chem., (1963), 28, 630.
Os compostos de fórmula (LL) são compostos conhecidos ou podem ser produzidos a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos (ver, por exemplo, Y. Song, B. Kim e J-N Heo, Tetrahedron Lett., (2005), 46, 5977). Alternativamente, um composto de fórmula (LL) em que G é Ci-Ce alquila pode ser preparado por alquilação de um composto de fórmula (LL), em que G é hidrogênio sob condições conhecidas. Os compostos de fórmula (LL), em que G é hidrogênio, são conhecidos, ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos (ver, por exemplo, T. Wheeler, US 4338122; T. Wheeler, US 4283348; J. Kuethe e outros, J. Org. Chem., (2002), 67, 5993; S. Buchwald e outros, J. Am. Chem. Soc., (2003), 125, 11818).
Alternativamente, um composto de fórmula (LL), em que G é C1.6 alquila, pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (MM), em que G é Ci.6 alquila e Z é bromo ou iodo com um ácido arilborônico de fórmula (O) na presença de um catalisador de metal adequado, uma base adequada, e opcionalmente um ligante adequado, em um solvente adequado.
Os solventes adequados incluem tolueno e n-butanol, as bases adequadas incluem bases inorgânicas tal como fosfato de potássio, um catalisador de metal adequado é paládio, por exemplo, na forma de acetato de paládio (II), e os ligantes adequados incluem fosfinos substituídos, por e-xemplo, 2-diciclo-hexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila.
Os compostos de fórmula (MM) são compostos conhecidos, ou podem ser preparados por métodos conhecidos na literatura. Por exemplo, um composto de fórmula (MM), em que G é C1-6 alquila e Z é um átomo de bromo pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (NN), em que G é alquila, co um agente de bromação adequado, tal como N-bromossuccinimida, em um solvente adequado, tal como 1,2-dicloroetano, como descrito por R. Shepherd e A. White (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1987), 10,2153).
Os compostos de fórmula (A) em que R7 e R10 formam uma ligação são alquenos e como tais passam por reações adicionais típicas de al-quenos para obter os compostos adicionais de fórmula (A) de acordo com procedimentos conhecidos. Exemplos de tais reações incluem, mas não estão restritas a, halogenação, epoxidação, ciclopropanação, di-hidroxilação, hidroarilação, hidrovinilação e hidratação de alquenos. Por sua vez, esses produtos podem ser transformados em compostos adicionais de fórmula (A) por métodos descritos, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Che-mistry, terceira edição, John Wiley e Filhos. Por exemplo, um composto de fórmula (A) em que R7 e R10 são ambos hidrogênio pode ser preparado por redução de um composto de fórmula (A) em que R7 e R10 formam uma ligação. Preferencialmente, a redução é executada por hidrogenação na presença de um catalisador adequado tal como platina, paládio ou níquel, e um um solvente adequado tal como acetato de etila, metanol, etanol, tetraidrofu-rano ou ácido acético.
Os compostos de fórmula (A), em que R8 e R9 são bromo ou iodo, são haletos de vinila, e passam por reações conhecidas de haletos de vinila tal como reações de Suzuki-Miyaura, Sonogashira, Stille e reações relacionadas. Os compostos de fórmula (A), em que R7 e R10 formam uma ligação e R8 ou R9 é C1-C6 alcóxi, são enol éteres, e esses podem ser hidro-lisados na cetona correspem quente usando procedimentos padrão. Por sua vez, a cetona pode ser adicionalmente transformada, por exemplo, por ceta-lização, oximação, redução e seus similares sob condições conhecidas para obter os compostos adicionais de fórmula (A).
Em uma abordagem adicional, um composto de fórmula (A) em que R7 e R10 formam uma ligação, pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (00), com um composto de fórmula (H), opcionalmente na presença de um solvente adequado e um catalisador adequado.
Preferencialmente, o catalisador é um catalisador de ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio, cloreto de bismuto (III), trifluorometanos-sulfonato de bismuto (III), trifluoreto de boro, cloreto de cério (III), trifluorome-tanossulfonato de cobre (I), cloreto de dietilalumínio, cloreto de háfnio (IV), cloreto de ferro (III), perclorato de litio, trifluorometanossulfonato de lítio, brometo de magnésio, iodeto de magnésio, trifluorometanossulfonato de es-cândio (III), cloreto de estanho (IV), cloreto de titânio (IV), isopropóxido de titânio (IV), trimetil alumínio, N-trimetilsilil-bis(trifluorometanossulfonil)imida, trifluorometanossulfonato de trimetilsilila, trifluorometanossulfonato de ytérbio (III), iodeto de zinco e cloreto de zircônio (IV). O iodeto de magnésio é particularmente preferencial. Os solventes adequados incluem diclorometano e clorofórmio; diclorometano é particularmente preferencial.
Um composto de fórmula (00) pode ser preparado oxidando-se um composto de fórmula (PP) em um solvente adequado tal como tolueno, acetona, clorofórmio, diclorometano ou 1,4-dioxano. Uma ampla faixa de oxidantes é adequada para efetuar essa transformação, incluindo oxidantes inorgânicos tal como trióxido de cromo, dicromato de piridínio, dióxido de manganês e alcóxidos de alumínio tal como isopropóxido de alumínio, bem como oxidantes orgânicos tal como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona e oxidantes de iodo hipervalente tal como 1,1,1 ,-tris(acetilóxi)-1,1 -diidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (periodinana de Dess-Martin). Os procedimentos adequados para efetuar essa oxidação são descritos, por exemplo, por K. Saito e H. Yamchika, US4371711, e por G. Piancatelli e outros, Tetrahedron (1978), 34 (18), 2775.
Os compostos de fórmula (00) são novos e foram especificamente projetados como intermediários para a síntese dos compostos de fórmula (I).
Um composto de fórmula (PP) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (QQ) por tratamento com um catalisador de ácido adequado na presença de água e opcionalmente na presença de um cossolven-te adequado.
Por exemplo, um composto de fórmula (QQ) pode ser convertido em um composto de fórmula (PP) na presença de uma solução aquosa de um ácido tal como ácido fórmico, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido fosfórico, ácido polifosfórico e ácido pirofosfórico, opcionalmente na presença de um cossolvente tal como acetona, butanona, dioxano ou tetrai-drofurano por métodos similares aos descritos, por exemplo, por K. Saito e H. Yamchika, US 4371711. Preferencialmente, o ácido é o ácido polifosfórico ou ácido fosfórico. Alternativamente, um composto de fórmula (PP) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (QQ) por rearranjo na presença de um catalisador de ácido de Lewis tal como cloreto de zinco em um solvente adequado tal como água, opcionalmente na presença de um cosol-vente adequado tal como opcionalmente na presença de um cosolvente tal como acetona, butanona, dioxano ou tetraidrofurano por procedimentos similares aos descritos por G. Piancatelli e outros, Tetrahedron, (1978), 34 (18), 2775.
Um composto de fórmula (QQ) pode ser preparado pela redução de um composto de fórmula (RR) por condições conhecidas (ver, por exemplo, R. Silvestri e outros, J. Med. Chem., (2005), 48,4378).
Os compostos de fórmula (RR) podem ser produzidos por acila-ção de um furano de fórmula (SS) com um ácido carboxílico ou cloreto ácido adequado de fórmula (TT) (em que Y é OH, ou cloro) ou um reagente similar (tal como anidrido de ácido carboxílico, ou um tioéster adequado), opcionalmente na presença de um catalisador adequado (tal como um catalisador de ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio, dodecatungstofosfato de alumínio, trifluorometanossulfonato de bismuto (III), trifluorometanossulfonato de índio (III) ou trifluorometanossulfonato de escândio (III)), e opcionalmente em um solvente adequado (tal como diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, nitrometano e hexano), sob condições conhecidas (ver, por exemplo, H. Fi-rouzabadi, N. Iranpoore F Nowrouzi, Tetrahedron, (2004), 60,10843, R. Silvestri e outros, J. Med. Chem., (2005), 48 (13), 4378 e referências citadas nestes).
Alternativamente, um composto de fórmula (QQ) pode ser preparado pela adição de um reagente organometálico adequado tal como um haleto de arilmagnésio de fórmula (UU) em que Hal é um haleto tal como cloreto, brometo ou iodeto, ou um reagente aril lítio de fórmula (XX) em um solvente adequado tal como dietil éter ou tetraidrofurano de acordo com procedimentos conhecidos (ver, por exemplo, G. Panda e outros, Tetrahedron Lett., (2005), 46, 3097).
Os compostos adicionais de fórmula (QQ) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (YY) por reação com um reagente de alquil lítio, tal como n-butil lítio, opcionalmente na presença de um aditivo tal como tetrametiletilenodiamina, e em um solvente adequado tal como dietil éter ou tetraidrofurano, seguido por reação com um benzaldeído de fórmula (ZZ) como descrito, por exemplo, por I. Gupta e M. Ravikanth, J. Org. Chem., (2004), 69, 6796; A. Echavarren e outros, J. Am. Chem. Soc., (2003), 125 (19), 5757 e por T. Chandrashekar e outros, J. Org. Chem., (2002), 67, 6309.
Os compostos de fórmula (YY) e de fórmula (ZZ) são conhecidos, ou podem ser produzidos por métodos conhecidos, e formam compostos conhecidos. Os compostos de fórmula (ZZ) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V) por métodos conhecidos. Por exemplo, um composto de fórmula (V) pode ser tratado com um haleto de alquil lítio ou de alquil magnésio, ou com lítio ou magnésio, em um solvente adequado, preferencialmente dietil éter ou tetraidrofurano, em uma temperatura entre -80°C e 30°C, e as espécies aril magnésio ou aril lítio resultante podem ser reagidas com um reagente de formilação adequado tal como N,N-dimetilfor-mamida, N-formilmorfolina, N-formilpiperidina, ou um trialquil ortoformiato tal como trietil ortoformiato de acordo com os procedimentos conhecidos (ver, por exemplo, J. Einhorn e J. Luche, Tetrahedron Lett., (1986); 27 (16) 1793; G. Olah, L. Ohannesian e M. Arvanaghi, J. Org. Chem., (1984), 49 (20), 3856; D. Nelson e E. Uschak, J. Org. Chem., (1977), 42 (20), 3308; C. Dorn-feld e G. Colman, Org. Synth. Coll. Vol. 3, (1955), 701; L. Smith e M. Bayliss, J. Org. Chem., (1941), 6, 437). Alternativamente, um composto de fórmula (ZZ) pode ser preparado por reação de um composto de fórmula (V) com monóxido de carbono e um doador de hidrogênio adequado (tal como po-li(metilidro-siloxano), hidrogênio, ácido fórmico ou formiato de sódio) na presença de um catalisador adequado (especialmente um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0), dibrometo de bis(trifenilfosfino)paládio (II), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) e acetato de paládio (II)), de acordo com métodos conhecidos (ver, por exemplo, M-Z. Cai, H. Zhao, J. Zhou e C-S. Song., Synth. Commun., (2002), 32 (6), 923; T. Okano, N. Harada e J. Kiji, Bull. Chem. Soc. Jpn., (1994), 67 (8), 2329; I. Pri-Bar e O. Buchman, J. Org. Chem., (1984), 49 (21), 4009; A. S-choenberg e R. Heck., J. Am. Chem. Soc., (1974), 96 (25), 7761).
Em uma abordagem adicional, um composto de fórmula (A) pode ser preparado por acoplamento cruzado de um haleto de arila de fórmula (AAA), em que Hal é cloro, bromo ou iodo, ou um pseudo-haleto tal como uma porção trifluorometanossulfonila, com um parceiro de acoplamento a-dequado tal como um ácido aril- ou heteroaril-borônico, R3-B(OH)2, ou um éster adequado, R3-B(OR’”)2, desse, ou um sal de metal (especialmente potássio), ou sal de aril- ou heteroaril-trifluoroborato, M+[R3-BF3]' na presença de um catalisador adequado, um ligante adequado e uma base adequada na presença de um solvente adequado, sob condições de Suzuki-Miyaura.
Alternativamente, um composto de fórmula (AAA) pode ser convertido em um composto de fórmula (A), primeiro convertendo-o em um ácido arilborônico, de fórmula (BBB), ou um sal adequado desse, ou em um boronato éster de fórmula (CCC), seguido por acoplamento cruzado com um haleto de arila ou de heteroarila, R3-Hal (em que Hal é cloro, bromo ou iodo ou um pseudo-haleto tal como uma porção trifluorometanossulfonila) sob condições de Suzuki-Miyaura. A conversão de um composto de fórmula (A-AA) em um composto de fórmula (BBB) pode ser efetuada por tratamento com ao menos dois equivalentes de um agente de metalação tal como um haleto de alquil lítio ou um haleto de alquil magnésio em um solvente tal como tetraidrofurano ou dietil éter, ou por tratamento com ao menos um equivalente de uma base adequada (tal como hidreto de sódio) seguido por tratamento do ânion resultante com ao menos um equivalente de um agente de metalação adequado em um solvente adequado tal como tetraidrofurano ou dietil éter, e reagindo as espécies organometálicas resultantes com trimetil borato, para obter um arilboronato de fórmula (DDD). Um boronato de arila de fórmula (DDD) pode ser hidrolisado sob condições ácidas para obter um ácido arilborônico de fórmula (BBB) para acoplamento sob condições de Suzuki-Miyaura para obter um composto de fórmula (A).
Similarmente, compostos adicionais de fórmula (A) podem ser preparados por acoplamento cruzado de um haleto de arila de fórmula (EE-E), em que Hal é cloro, bromo ou iodo, ou um pseudo-haleto tal como uma porção trifluorometanossulfonila, com um parceiro de acoplamento adequado tal como um ácido arilborônico ou heteroarilborônico, R2-B(OH)2, ou um éster adequado, R2-B(OR”’)2, desse, ou um sal de metal (especialmente potássio), de ariltrifluoroborato ou de heteroariltrifluoroborato, M+[R2-BF3]‘ na presença de um catalisador de paládio adequado, um ligante adequado e uma base adequada na presença de um solvente adequado, sob condições de Suzuki-Miyaura.
Alternativamente, um composto de fórmula (A) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (EEE) via um composto de fórmula (EEE) ou um composto de fórmula (HHH) usando métodos similares aos descritos anteriormente para a síntese de um composto de fórmula (A) a partir de um composto de fórmula (BBB) ou um composto de fórmula (DDD).
Os compostos de fórmula (AAA) e fórmula (EEE) podem ser preparados por procedimentos similares aos anteriormente descritos para preparar compostos de fórmula (A), usando materiais de partida apropriados. Por exemplo, um composto de fórmula (AAA) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (JJJ) por procedimentos análogos aos descritos anteriormente.
De forma similar, um composto de fórmula (EEE) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (OOO).
Os compostos de fórmula (JJJ) e de fórmula (OOO) são compostos conhecidos (ver, por exemplo, K. Okano e outros, J. Am Chem. Soc., (2006), 128 (48), 15368; M. Gubler e outros, WO 2007/137962; E. Priestley e outros, WO 2007/076431; M. Lautens e outros, J. Org. Chem., (2001), 66, 8127) ou podem ser produzidos por métodos conhecidos a partir de compostos conhecidos.
Compostos adicionais de fórmula (AAA) e de fórmula (EEE) podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula (P) com um tri-carboxilato de aril chumbo, sob condições adequadas, como descrito, por exemplo, para a preparação de um composto de fórmula (A) a partir de um composto de fórmula (P) e um composto de fórmula (FF).
Um composto de fórmula (TTT) pode ser preparado a partir de um ácido arilborôníco de fórmula (VW) por condições similares às usadas para preparar um composto de fórmula (FF) a partir de um composto de fórmula (O).
Um composto de fórmula (VW) pode ser preparado a partir de um iodeto de arila de fórmula (WWW) por métodos conhecidos. A boração de iodetos de arila pode ser efetuada sob uma variedade de condições conhecidas (ver, por exemplo, W. Zhu e D. Ma, Org. Lett., (2006), 6 (2), 261; M. Murata e outros, Synthesis, (2007), No. 3, 351; K-T Wong e outros, J. Org. Chem., (2002) 67, 1041), a hidrólise dos arilboratos resultantes em ácidos arilborônicos é também um processo conhecido (ver, por exemplo, S. Coutts e outros, Tetrahedron Lett., (1994), 35 (29), 5109; C. Hutton e outros, Tetrahedron Lett., (2004), 45, 6657). Um iodeto de arila de fórmula (WWW) pode ser preparado a partir de uma anilina de fórmula (RR), sob condições de Sandmeyer ou condições relacionadas (ver, por exemplo, P. Knochel e outros, Synthesis, (2007), No. 1, 81 e referências citadas neste).
Alternativamente, um composto de fórmula (VW) pode ser preparado a partir de uma anilina de fórmula (RR) por diazotização para obter um sal arildiazônio de fórmula (XXX), seguido por boração do sal de diazônio resultante de acordo com procedimentos descritos, por exemplo, por D. Wil-lis e R. Strongin, (Tetrahedron Lett., (2000), 41, 8683) e hidrólise do éster de boronato resultante no ácido borônico de fórmula (VW) como antes. Procedimentos similares podem ser usados para preparar um composto de fórmula (UUU) a partir de uma anilina de fórmula (PP).
As anilinas de fórmula (PP) e de fórmula (RR) são compostos conhecidos, ou podem ser produzidas a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser usados como herbicidas na forma não modificada, como obtido na síntese, mas eles são geralmente formulados em composições herbicidas em uma variedade de formas usando adjuvantes de formulação, tal como veículos, solventes e substâncias ativas de superfície. As formulações podem ser em várias formas físicas, por exemplo, na forma de pós de pulverização, géis, pós molháveis, grânulos dispersíveis em água, comprimidos dispersí-veis em água, comprimidos efervescentes comprimidos, concentrados emul- sificáveis, concentrados microemulsificáveis, emulsões óleo em água, óleos fluxíveis, dispersões aquosas, dispersões oleosas, suspoemulsões, suspensões em cápsula, grânulos emulsificáveis, líquidos solúveis, concentrados solúveis em água (com água ou um solvente orgânico miscível em água como veículo), películas de polímero impregnadas ou em outras formas conhecidas, por exemplo, a partir do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a Edição, 1999. Tais formulações podem ou ser usadas diretamente ou são diluídas antes do uso. As formulações diluídas podem ser preparadas, por exemplo, com água, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.
As formulações podem ser preparadas, por exemplo, misturando o ingrediente ativo com adjuvantes de formulação de modo a obter composições na forma de sólidos finamente divididos, grânulos, soluções, dispersões ou emulsões. Os ingredientes ativos podem também ser formulados com outros adjuvantes, por exemplo, sólidos finamente divididos, óleos minerais, óleos vegetais, óleos vegetais modificados, solventes orgânicos, água, substâncias ativas de superfície ou combinações desses. Os ingredientes ativos podem também estar contidos em microcápsulas muito finas consistindo de um polímero. As microcápsulas contêm os ingredientes ativos em um veículo poroso. Isso habilita os ingredientes ativos a serem liberados em suas vizinhanças em quantidades controladas (por exemplo, liberação lenta). As microcápsulas usualmente têm um diâmetro de 0,1 a 500 mícrons. Elas contêm ingredientes ativos em uma quantidade de aproximadamente 25 a 95% em peso do peso da cápsula. Os ingredientes ativos podem estar presentes na forma de um sólido monolítico, na forma de finas partículas em dispersão sólida ou líquida ou na forma de uma solução adequada. As membranas en-capsulantes compreendem, por exemplo, gomas naturais e sintéticas, celulose, copolímeros de estireno-butadieno, poliacrilonitrila, poliacrilato, poliés-ter, poliamidas, poliureias, poliuretano ou polímeros quimicamente modificados e xantatos de amido ou outros polímeros que são conhecidos pelos versados nesta técnica. Alternativamente, é possível que microcápsulas muito finas sejam formadas, sendo que o ingrediente ativo está presente na forma de partículas finamente divididas em uma matriz sólida de uma substância base, mas nesse caso, a microcápsula não é encapsulada.
Os adjuvantes da formulação adequados para a preparação das composições de acordo com a invenção são conhecidos por si mesmos. Como veículos líquidos podem ser usados: água, tolueno, xileno, éter de petróleo, óleos vegetais, acetona, metil etil cetona, ciclo-hexanona, anidridos de ácido, acetonitrila, acetofenona, acetato de amila, 2-butanona, carbonato de butilenos, clorobenzeno, ciclo-hexano, ciclo-hexanol, alquil ésteres de ácido acético, diacetona álcool, 1,2-dicloropropano, dietanolamina, p-dietilbenzeno, dietileno glicol, abietato dietileno glicol, butil éter de dietileno glicol, etil éter de dietileno glicol, metil éter de dietileno glicol, N,N-dimetilformamida, sulfóxido dimetila, 1,4-dioxano, dipropileno glicol, metil éter de dipropileno glicol, dibenzoato de dipropileno glicol, diproxitol, alquil-pirrolidona, acetato de etila, 2-etil hexanol, carbonato de etileno, 1,1,1-tricloroetano, 2-hetptanona, alfa-pineno, d-limoneno, lactato etila, etileno glicol, butil éter de etileno glicol, metil éter de etileno glicol, gama-butirolactona, glicerol, acetato de glicerol, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, hexa-decano, hexileno glicol, acetato de isoamila, acetato de isobornila, iso-octano, isoforona, isopropilbenzeno, isopropil miristato, ácido láctico, lauril amina, óxido de mesitila, metoxipropanol, metil isoamil cetona, metil isobutil cetona, laurato de metila, octanoato de metila, oleato de metila, cloreto de metileno, m-xileno, n-hexano, n-octilamina, ácido octadecanoico, acetato de octilamina, ácido oleico, oleilamina, o-xileno, fenol, polietileno glicol (PEG400), ácido propiônico, lactato de propila, carbonato de propileno, pro-pileno glicol, metil éter de propileno glicol, p-xileno, tolueno, fosfato de trieti-la, trietileno glicol, ácido xilenossulfônico, parafina, óleo mineral, tricloroeta-no, percloroetileno, acetato de etila, acetato de amila, acetato de butila, metil éter de propileno glicol, metil éter de dietileno glicol, metanol, etanol, isopro-panol, e alcoóis de peso molecular mais alto, tal como amil álcool, tetraidro-furanil álcool, hexanol, octanol, etileno glicol, propileno glicol, glicerol, N-metil-2-pirrolidona e seus similares. A água é geralmente o veículo de escolha para a diluição dos concentrados. Os veículos sólidos adequados são, por exemplo, talco, dióxido de titânio, argila pirofilita, sílica, argila atapulgita, diatomita, calcário, carbonato de cálcio, bentonita, montmorilonita de cálcio, casca de algodão, farelo de trigo, farinha de soja, pedra-pomes, pó de madeira, casca de noz moída, lignina e materiais similares, como descrito, por exemplo, em CFR 180.1001. (c) & (d).
Um grande número de substâncias ativas de superfície pode ser vantajosamente usado em formulações sólidas e líquidas, especialmente naquelas formulações que podem diluídas com um veículo antes do uso. As substâncias ativas de superfície podem ser aniônicas, catiônica, não-iônicas ou poliméricas e podem ser usadas como agentes emulsificantes, umectan-tes ou de suspensão ou para outros propósitos. As substâncias ativas de superfície típicas incluem, por exemplo, sais de sulfatos de alquila, tal como lauril sulfato de dietanolamônio, sais de alquilarilsulfonatos, tal como dode-cilbenzenosulfonato de cálcio; produtos de adição de alquilfenol-óxido de alquileno, tal como nonilfenil etoxilado; produtos de adição de álcool- óxido de alquileno, tal como álcool tridecil etoxilado; sabões, tal como estearato de sódio; sais de alquilnaftaleno sulfonatos, tal como dibutilnaftaleno sulfonato de sódio; dialquil ésteres de sais de sulfossuccinato, tal como di(2-etilhexil)sulfossuccinato de sódio, ésteres de sorbitol, tal como oleato de sor-bitol; aminas quaternárias, tal como lauril cloreto de trimetilamônio, ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos, tal como estearato de polietileno glicol; copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno; e sais de ésteres de fosfato de mono- e dialquila; e também substâncias adicionais descritas, por exemplo, em "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1981.
Adjuvantes adicionais que podem ser usualmente usados em formulações pesticidas incluem inibidores de cristalização, substâncias modi-ficadoras de viscosidade, agentes de suspensão, corantes, antioxidantes, agentes de formação de espuma, absorvedores de luz, auxiliares de mistura, antiformadores de espuma, agentes complexantes, substâncias neutralizan-tes ou modificantes de pH e tampões, inibidores de corrosão, fragrâncias, agentes umectantes, intensificadores de absorção, micronutrientes, plastici- zantes, glidantes, lubrificantes, dispersantes, espessantes, anticongelantes, microbiocidas, e também fertilizantes líquidos e sólidos.
As formulações podem também compreender substâncias ativas adicionais, por exemplo, herbicidas adicionais, protetores de herbicidas, reguladores de crescimento de planta, fungicidas ou inseticidas.
As composições de acordo com a invenção podem adicionalmente incluir um aditivo compreendendo um óleo de origem vegetal ou animal, um óleo mineral, alquil ésteres de tais óleos ou misturas de tais óleos e derivados de óleos. A quantidade de aditivo em óleo usado na composição de acordo com a invenção é geralmente de 0,01 a 10% com base na mistura em aspersão. Por exemplo, o aditivo em óleo pode ser adicionado ao tanque de aspersão na concentração desejada após a mistura de aspersão ter sido preparada. Os aditivos em óleo preferenciais compreendem óleos minerais ou um óleo de origem vegetal, por exemplo, óleo de canola, óleo de oliva ou óleo de girassol, óleo vegetal emulsificado, tal como AMIGO® (Rhône-Poulenc Canada Inc.), alquil ésteres de óleos de origem vegetal, por exemplo, os derivados de metila, ou um óleo de origem animal, tal como óleo de peixe ou sebo de carne. Um aditivo preferencial contém, por exemplo, como componentes ativos essencialmente 80% em peso de alquil ésteres de óleos de peixe e 15% em peso de óleo de canola metilado, e também 5% em peso de emulsificantes comuns e modificadores de pH. Os aditivos em óleo especialmente preferenciais compreendem alquil ésteres de C8-C22 ácidos gra-xos, especialmente os derivados de metila de Ci2-Ci8 ácidos graxos, por e-xemplo, os metil ésteres de ácido láurico, ácido palmítico e ácido oleico, sendo importante. Esses ésteres são conhecidos como laurato de metila (CAS-111-82-0), palmitato de metila (CAS-112-39-0) e oleato de metila (CAS-112-62-9). Um derivado de metil éster de ácido graxo preferencial é Emery® 2230 e 2231 (Cognis GmbH). Esses e outros derivados de óleo são também conhecidos a partir do Compendium of Herbicide Adjuvants, 5a Edição, Southern Illinois University, 2000. A aplicação e ação dos aditivos em óleo podem ser adicionalmente otimizadas combinando-os com substâncias ativas de superfície, tal como tensoativos não-iônicos, aniônicos ou catiônicos. Exemplos de tensoa-tivos aniônicos, não-iônicos e catiônicos adequados são listados nas páginas 7 e 8 do WO 97/34485. As substâncias ativas de superfície preferenciais são tensoativos aniônicos do tipo dodecilbenzílsulfonato, especialmente os sais de cálcio desses, e também tensoativos não-iônicos do tipo álcool graxo eto-xilado. Preferência especial é dada aos C12-C22 alcoóis graxos etoxilados tendo um grau de etoxilação de 5 a 40. Exemplos de tensoativos comercialmente disponíveis são o Genapol (Clariant AG). Também preferenciais são os tensoativos de silicone, especialmente os heptametiltrissiloxanos modificados por óxido de polialquila, que são comercialmente disponíveis, por e-xemplo, como Silwet L-77®, e também os tensoativos perfluorados. A concentração de substâncias ativas de superfície em relação ao aditivo total é geralmente de 1 a 30% em peso. Os exemplos de aditivos em óleo que consistem de misturas de óleos ou óleos minerais ou derivados desses com tensoativos são Edenor ME SU®, Turbocharge® (Syngenta AG, CH) e Acti-pron® (BP Oil UK Limited, GB).
As ditas substâncias ativas na superfície podem também ser u-sadas nas formulações sozinhas, isto é, sem aditivos em óleo.
Ademais, a adição de um solvente orgânico na mistura de ten-soativo/aditivo em óleo pode contribuir para uma intensificação da ação. Os solventes adequados são, por exemplo, Solvesso® (ESSO) e Aromatic Sol-vent® (Exxon Corporation). A concentração de tais solventes pode ser de 10 a 80% em peso do peso total. Tais aditivos em óleo, que podem estar em mistura com solventes, são descritos, por exemplo, na US-A-4 834 908. Um aditivo em óleo comercialmente disponível descrito aqui é conhecido pelo nome MERGE® (BASF Corporation). Os aditivos em óleo adicionais que são preferenciais de acordo com a invenção são SCORE® (Syngenta Crop Pro-tection Canada) e Adigor® (Syngenta Crop Protection Canada).
Em adição aos aditivos em óleo listados acima, de modo a intensificar a atividade das composições de acordo com a invenção é também possível que as formulações de alquilpirrolidonas (por exemplo, Agrimax®) sejam adicionadas à mistura de aspersão. As formulações de látex sintético, tal como, por exemplo, compostos de poliacrilamida, de polivinil ou poli-1-p-menteno (por exemplo, Bond®, Courier® ou Emerald® podem também ser usadas. As soluções que contêm ácido propiônico, por exemplo, Eurogkem Pen-e-trate®, podem também ser misturadas na mistura de aspersão como agentes de intensificação da atividade.
As formulações herbicidas geralmente contêm de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de um composto de fórmula I e de 1 a 99,9% em peso de um adjuvante de formulação, que preferencialmente inclui de 0 a 25% em peso de uma substância ativa de superfície. Se os produtos comerciais são preferencialmente formulados como concentrados, o usuário final empregará normalmente formulações diluídas. A taxa de aplicação dos compostos de fórmula I pode variar dentro de amplos limites e depende da natureza do solo, do método de aplicação (pré- ou pós-emergência, tratamento de sementes, aplicação ao sulco das sementes, sem aplicação na cultura, etc.), da planta de colheita, da erva daninha ou capim a ser controlado, das frequentes condições climáticas, e de outros fatores governados pelo método de aplicação, do tempo de aplicação e da colheita-alvo. Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são geralmente aplicados em uma taxa de 1 a 2000 g/ha, preferencialmente 1 a 1000 g/ha e mais preferencialmente em 1 a 500 g/ha.
As formulações preferenciais têm especialmente as seguintes composições: (% = percentual em peso): Concentrados Emulsificáveis: Ingrediente ativo: 1 a 95%, preferencialmente 60 a 90% Agente ativo de superfície: 1 a 30%, preferencialmente 5 a 20% Veículo líquido: 1 a 80%, preferencialmente 1 a 35% Pós: Ingrediente ativo: 0,1 a 10%, preferencialmente 0,1 a 5% Veículo sólido: 99,9 a 90%, preferencialmente 99,9 a 99% Concentrados de Suspensão: Ingrediente ativo: 5 a 75%, preferencialmente 10 a 50% Água: 94 a 24%, preferencialmente 88 a 30% Agente ativo de superfície: 1 a 40%, preferencialmente 2 a 30% Pós molháveis: Ingrediente ativo: 0,5 a 90%, preferencialmente 1 a 80% Agente ativo de superfície: 0,5 a 20%, preferencialmente 1 a 15% Veículo sólido: 5 a 95%, preferencialmente 15 a 90% Grânulos: Ingrediente ativo: 0,1 a 30%, preferencialmente 0,1 a 15% Veículo sólido: 99,5 a 70%, preferencialmente 97 a 85% Os seguintes exemplos ilustram, mas não limitam a invenção. F1. Concentrados a) b) c) d) Ingrediente ativo 5% 10% 25% 50% dodecilbenzeno-sulfonato de cálcio 6% 8% 6% 8% óleo de rícino 4% - 4% 4% éter de poliglicol (36 mol de óxido de etileno) éter octilfenol poliglicol - 4% - 2% / (7-8 mol de óxido de etileno) NM - - 10% 20% mistura C9-C12 hidrocarboneto arom. 85% 78% 55% 16% As emulsões de qualquer concentração desejada podem ser preparadas a partir de tais concentrados por diluição com água. F2. Soluções a) b) c) d) Ingrediente ativo 5% 10% 50% 90% 1 -metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)propano - 20% 20% polietileno glicol MW 400 20% 10% NMP - - 30% 10% Mistura C9-C12 Hidrocarboneto arom. 75% 60% As soluções são adequadas para aplicação na forma de micro- gotículas. F3. Pós molháveis a) b) c) d) Ingrediente ativo 5% 25% 50% 80% Lignossulfonato de sódio 4% - 3% Lauril sulfato de sódio 2% 3% - 4% Di-isobutilnaftaleno sulfonato de sódio - 6% 5% 6% octilfenol poliglicol éter - 1 % 2% (7-8 mois de óxido de etileno) Ácido sílico altamente disperso 1% 3% 5% 10% Caulim 88% 62% 35% O ingrediente ativo é completamente misturado com os adjuvan-tes e a mistura é completamente moída em um moinho adequado, produzindo pós molháveis que podem ser diluídos com água para obter suspensões de qualquer concentração desejada. F4. Grânulos revestidos a) b) c) Ingrediente ativo 0,1% 5% 15% Ácido silícico 0,9% 2% 2% altamente disperso Veículo inorgânico 99,0% 93% 83% (diâmetro 0,1 a 1 mm) por exemplo, CaC03 ou S1O2 O ingrediente ativo é dissolvido em cloreto de metileno, a solução é pulverizada no veículo e 0 solvente é subsequentemente evaporado sob pressão reduzida. F5. Grânulos revestidos a) b) c) Ingrediente ativo 0,1% 5% 15% Polietileno glicol MW 200 1,0% 2% 3% Ácido silício 0,9% 1% 2% altamente disperso Veículo inorgânico 98,0% 92% 80% (diâmetro 0,1 a 1 mm) por exemplo, CaC03 ou S1O2 O ingrediente ativo finamente moído é aplicado uniformemente, em um misturador, ao veículo umidificado com polietileno glicol. Os grânulos revestidos sem pó são obtidos dessa maneira. F6. Grânulos de extrusora a) b) c) d) Ingrediente ativo 0,1% 3% 5% 15% Lignosulfonato de sódio 1,5% 2% 3% 4% Carboximetilcelulose 1,4% 2% 2% 2% Caulim 97,0% 93% 90% 79% O ingrediente ativo é misturado e moído com os adjuvantes e a mistura é umedecida com água. A mistura resultante é extrudada e então seca em um fluxo de ar. F7. Pós a) b) c) Ingrediente ativo 0,1% 1% 5% Talco 39,9% 49% 35% Caulim 60,0% 50% 60% Os pós prontos para uso são obtidos misturando-se o ingrediente ativo com os veículos e moendo-se a mistura em um moedor adequado. F8. Concentrados de Suspensão a) b) c) d) Ingrediente ativo 3% 10% 25% 50% Etileno glicol 5% 5% 5% 5% éter Nonilfenol poliglicol - 1 % 2% (15 mois de óxido de etileno) Lignossulfonato de sódio 3% 3% 4% 5% Carboxilmetil celulose 1% 1% 1% 1% Solução aquosa de Formaldeído a 37% 0,2% 0,2% 0,2% 0,2% emulsão de óleo 0,8% 0,8% 0,8% 0,8% de silicone água 87% 79% 62% 38% O ingrediente ativo finamente moído é intimamente misturado com os adjuvantes, produzindo um concentrado de suspensão a partir do qual suspensões de qualquer concentração desejada podem ser preparadas por diluição com água. A invenção refere-se também a um método para o controle seletivo de capins e ervas daninhas em colheitas de plantas úteis, e para controle não seletivo de ervas daninhas, que compreende tratar as plantas úteis ou a área sob cultivo ou o local desse com um composto de fórmula I.
As colheitas de plantas úteis nas quais as composições de acordo com a invenção podem ser usadas incluem especialmente cereais, em particular, trigo e cevada, arroz, milho, canola, beterraba, cana de açúcar, soja, algodão, girassol, amendoim e colheitas de plantação.
Entende-se pelo termo "colheitas" que ele inclui colheitas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (por exemplo, inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO e HPPD) como um resultado de métodos convencionais de cultivo ou engenharia genética. Um exemplo de uma colheita que foi tornada tolerante, por exemplo, a imidazolinonas, tal como imazamoz, por métodos convencionais de cultivo é canola Clearfield®. E-xemplos de colheitas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem, por exemplo, variedades de milho resistentes a glifosato e a glufosinato comercialmente disponíveis sob as marcas RoundupReady® e LibertyLink®. As ervas daninhas a serem controladas podem ser ambas monocotiledôneas e dicotiledôneas, tal como, por exemplo, Stellaria, Nasturtium, Agrostis, Digitaria, Avena, Setaria, Sinapis, Lolium, Solanum, Echinochloa, Scirpus, Monochoria, Sagittaria, Bromus, Alopecurus, Sorghum, Rottboellia, Cyperus, Abutilon, Sida, Xanthium, Amaranthus, Che-nopodium, Ipomoea, Chrysanthemum, Galium, Viola e Verônica. O controle de ervas monocotiledôneas, em particular, Agrostis, Avena, Setaria, Lolium, Echinochloa, Bromus, Alopecurus e Sorghum, é muito dispendioso.
Entende-se também que as colheitas são aquelas que foram tornadas resistentes a insetos prejudiciais por métodos de engenharia genética, por exemplo, milho Bt (resistente à broca europeia do milho), algodão Bt (resistente ao gorgulho do algodão) e também batatas Bt (resistente ao besouro do Colorado). Exemplos de milho Bt são os híbridos de milho Bt-176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é formada natu- ralmente pela bactéria de solo Bacillus thuringiensis. Exemplos de toxinas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são descritos nos EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Exemplos de plantas transgênicas que contêm um ou mais genes que codificam uma resistência a inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut® (milho), Yield Gard® (milho), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. As colheitas de plantas e seu material de semente podem ser resistentes a herbicidas e ao mesmo tempo também a insetos (eventos transgênicos "empilhados"). As sementes podem, por exemplo, ter a capacidade de expressar uma proteína Cry3 inseticidamente ativa e ao mesmo tempo serem tolerantes a glifosato. O termo "colheitas" é entendido como também incluindo colheitas obtidas como um resultado de métodos convencionais de cultivo ou engenharia genética que contêm as assim chamadas características de saída (por exemplo, sabor otimizado, estabilidade de armazenamento, teor nutricional).
As áreas sob cultivo são entendidas como incluindo a terra em que as plantas de colheita já estão crescendo bem como a terra destinada ao cultivo dessas plantas de colheita.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem também ser usados em combinação com outros herbicidas. As seguintes misturas do composto de fórmula I são especialmente importantes. Preferencialmente, nessas misturas, o composto da fórmula I é um desses compostos listados nas Tabelas 1 a 192 abaixo: Composto de fórmula I + acetoclor, composto de fórmula I + aci-fluorfen, composto de fórmula I + acifluorfen-sódio, composto de fórmula I + aclonifen, composto de fórmula I + acroleína, composto de fórmula I + ala-clor, composto de fórmula I + aloxidim, composto de fórmula I + álcool alílico, composto de fórmula I + ametrin, composto de fórmula I + amicarbazona, composto de fórmula I + amidossulfuron, composto de fórmula I + aminopira-lide, composto de fórmula I + amitrol, composto de fórmula I + sulfamato de amônio, composto de fórmula I + anilofos, composto de fórmula I + asulam, composto de fórmula I + atrazina, fórmula I + aviglicina, fórmula I + azafeni-dina, composto de fórmula I + azimsulfuron, composto de fórmula I + BCPC, composto de fórmula I + beflubutamid, composto de fórmula I + benazolin, fórmula I + bencarbazona, composto de fórmula I + benfluralin, composto de fórmula I + benfuresato, composto de fórmula I + bensulfuron, composto de fórmula I + bensulfuron-metila, composto de fórmula I + bensulida, composto de fórmula I + bentazona, composto de fórmula I + benzfendizona, composto de fórmula I + benzobiciclon, composto de fórmula I + benzofenap, composto de fórmula I + bifenox, composto de fórmula I + bilanafos, composto de fórmula I + bispiribac, composto de fórmula I + bispiribac-sódio, composto de fórmula I + bórax, composto de fórmula I + bromacila, composto de fórmula I + bromobutida, fórmula I + bromofenoxim, composto de fórmula I + bromoxi-nil, composto de fórmula I + butaclor, composto de fórmula I + butafenacila, composto de fórmula I + butamifos, composto de fórmula I + butralin, composto de fórmula I + butroxidim, composto de fórmula I + butilato, composto de fórmula I + ácido cacodílico, composto de fórmula I + clorato de cálcio, composto de fórmula I + cafenstrol, composto de fórmula I + carbetamida, composto de fórmula I + carfentrazona, composto de fórmula I + carfentra-zona-etila, composto de fórmula I + CDEA, composto de fórmula I + CEPC, composto de fórmula I + clorflurenol, composto de fórmula I + clorflurenol-metila, composto de fórmula I + cloridazon, composto de fórmula I + clorimu-ron, composto de fórmula I + clorimuron-etila, composto de fórmula I + ácido cloroacético, composto de fórmula I + clorotoluron, composto de fórmula I + clorprofam, composto de fórmula I + clorsulfuron, composto de fórmula I + clortal, composto de fórmula I + clortal-dimetila, composto de fórmula I + ci-nidon-etila, composto de fórmula I + cínmetilin, composto de fórmula I + ci-nosulfuron, composto de fórmula I + cisanilida, composto de fórmula I + cle-todim, composto de fórmula I + clodinafop, composto de fórmula I + clodina-fop-propargila, composto de fórmula I + clomazona, composto de fórmula I + clomeprop, composto de fórmula I + clopiralid, composto de fórmula I + clo-ransulam, composto de fórmula I + cloransulam-metila, composto de fórmula I + CMA, composto de fórmula I + 4-CPB, composto de fórmula I + CPMF, composto de fórmula I + 4-CPP, composto de fórmula I + CPPC, composto de fórmula I + cresol, composto de fórmula I + cumiluron, composto de fórmula I + cianamida, composto de fórmula I + cianazina, composto de fórmula I + cicloato, composto de fórmula I + ciclosulfamuron, composto de fórmula I + cicloxidim, composto de fórmula I + cialofope, composto de fórmula I + cia-lofope-butila, composto de fórmula I + 2,4-D, composto de fórmula I + 3,4-DA, composto de fórmula I + daimuron, composto de fórmula I + dalapon, composto de fórmula I + dazomet, composto de fórmula I + 2,4-DB, composto de fórmula I + 3,4-DB, composto de fórmula I + 2,4-DEB, composto de fórmula I + desmedifam, fórmula I + desmetrin, composto de fórmula I + di-camba, composto de fórmula I + diclobenila, composto de fórmula I + orto-diclorobenzeno, composto de fórmula I + para-diclorobenzeno, composto de fórmula I + diclorprop, composto de fórmula I + diclorprop-P, composto de fórmula I + diclofop, composto de fórmula I + diclofop-metil, composto de fórmula I + diclosulam, composto de fórmula I + difenzoquat, composto de fórmula I + difenzoquat metilsulfato, composto de fórmula I + diflufenican, composto de fórmula I + diflufenzopir, composto de fórmula I + dimefuron, composto de fórmula I + dimepiperato, composto de fórmula I + dimethaclor, composto de fórmula I + dimetametrina, composto de fórmula I + dimetena-mida, composto de fórmula I + dimetenamida-P, composto de fórmula I + dimetipin, composto de fórmula I + ácido dimetilarsínico, composto de fórmula I + dinitramina, composto de fórmula I + dinoterb, composto de fórmula I + difenamida, fórmula I + dipropetrina, composto de fórmula I + diquat, composto de fórmula I + dibrometo de diquat, composto de fórmula I + ditiopir, composto de fórmula I + diuron, composto de fórmula I + DNOC, composto de fórmula I + 3,4-DP, composto de fórmula I + DSMA, composto de fórmula I + EBEP, composto de fórmula I + endotal, composto de fórmula I + EPTC, composto de fórmula I + esprocarb, composto de fórmula I + etalfluralina, composto de fórmula I + etametsulfuron, composto de fórmula I + etametsul-furon-metila, fórmula I + etefon, composto de fórmula I + etofumesato, composto de fórmula I + etoxifen, composto de fórmula I + etoxisulfuron, composto de fórmula I + etobenzanida, composto de fórmula I + fenoxaprop-P, composto de fórmula I + fenoxaprop-P-etila, composto de fórmula I + fentra-zamida, composto de fórmula I + sulfato ferroso, composto de fórmula I + flamprop-M, composto de fórmula I + flazasulfuron, composto de fórmula I + florasulam, composto de fórmula I + fluazifop, composto de fórmula I + fluazi-fop-butila, composto de fórmula I + fluazifop-P, composto de fórmula I + flua-zifop-P-butila, fórmula I + fluazolato, composto de fórmula I + flucarbazona, composto de fórmula I + flucarbazona-sódio, composto de fórmula I + fluce-tosulfuron, composto de fórmula I + flucloralina, composto de fórmula I + flu-fenacet, composto de fórmula I + flufenpir, composto de fórmula I + flufenpir-etila, fórmula I + flumetralina, composto de fórmula I + flumetsulam, composto de fórmula I + flumiclorac, composto de fórmula I + flumiclorac-pentila, composto de fórmula I + flumioxazina, fórmula I + flumipropina, composto de fórmula I + fluometuron, composto de fórmula I + fluoroglicofeno, composto de fórmula I + fluoroglicofeno-etila, fórmula I + fluoxaprop, fórmula I + flupo-xam, fórmula I + flupropacila, composto de fórmula I + flupropanato, composto de fórmula I + flupirsulfuron, composto de fórmula I + flupirsulfuron-metil-sódio, composto de fórmula I + flurenol, composto de fórmula I + fluridona, composto de fórmula I + flurocloridona, composto de fórmula I + fluroxipir, composto de fórmula I + flurtamona, composto de fórmula I + flutiacet, composto de fórmula I + flutiacet-metila, composto de fórmula I + fomesafen, composto de fórmula I + foransulfuron, composto de fórmula I + fosamina, composto de fórmula I + glufosinato, composto de fórmula I + glufosinato-amônio, composto de fórmula I + glifsato, composto de fórmula I + halosulfu-ron, composto de fórmula I + halosulfuron-metila, composto de fórmula I + haloxifop, composto de fórmula I + haloxifop-P, composto de fórmula I + HC-252, composto de fórmula I + hexazinona, composto de fórmula I + imaza-metabenz, composto de fórmula I + imazametabenz-metila, composto de fórmula I + imazamox, composto de fórmula I + imazapic, composto de fórmula I + imazapir, composto de fórmula I + imazaquin, composto de fórmula I + imazetapir, composto de fórmula I + imazosulfuron, composto de fórmula I + indanofan, composto de fórmula I + iodometano, composto de fórmula I + iodosulfuron, composto de fórmula I + iodosulfuron-metil-sódio, composto de fórmula I + ioxinila, composto de fórmula I + isoproturon, composto de fórmula I + isouron, composto de fórmula I + isoxaben, composto de fórmula I + isoxaclortol, composto de fórmula I + isoxaflutol, fórmula I + isoxapirifop, composto de fórmula I + carbutilato, composto de fórmula I + lactofeno, composto de fórmula I + lenacil, composto de fórmula I + linuron, composto de fórmula I + MM, composto de fórmula I + MAMA, composto de fórmula I + MCPA, composto de fórmula I + MCPA-tioetila, composto de fórmula I + MCPB, composto de fórmula I + mecoprop, composto de fórmula I + meco-prop-P, composto de fórmula I + mefenacet, composto de fórmula I + meflui-dida, composto de fórmula I + mesosulfuron, composto de fórmula I + meso-sulfuron-metila, composto de fórmula I + mesotriona, composto de fórmula I + metam, composto de fórmula I + metamifop, composto de fórmula I + me-tamitron, composto de fórmula I + metazaclor, composto de fórmula I + me-tabenztiazuron, fórmula I + metazol, composto de fórmula I + ácido metilar-sônico, composto de fórmula I + metildimron, composto de fórmula I + isotio-cianato de metila, composto de fórmula I + metobenzuron, fórmula I + meto-bromuron, composto de fórmula I + metolaclor, composto de fórmula I + S-metolaclor, composto de fórmula I + metosulam, composto de fórmula I + metoxuron, composto de fórmula I + metribuzina, composto de fórmula I + metsulfuron, composto de fórmula I + metsulfuron-metila, composto de fórmula I + MK-616, composto de fórmula I + molinato, composto de fórmula I + monolinuron, composto de fórmula I + MSMA, composto de fórmula I + na-proanilida, composto de fórmula I + napropamida, composto de fórmula I + naptalam, fórmula I + NDA-402989, composto de fórmula I + neburon, composto de fórmula I + nicosulfuron, fórmula I + nipiraclofeno, fórmula I + glifo-sato de n-metlla, composto de fórmula I + ácido nonanoico, composto de fórmula I + norflurazon, composto de fórmula I + ácido oleico (ácidos gra-xos), composto de fórmula I + orbencarb, composto de fórmula I + ortosulfa-muron, composto de fórmula I + orizalina, composto de fórmula I + oxadiar-gil, composto de fórmula I + oxadiazon, composto de fórmula I + oxasulfuron, composto de fórmula I + oxaziclomefona, composto de fórmula I + oxifluorfe-no, composto de fórmula I + paraquat, composto de fórmula I + dicloreto de paraquat, composto de fórmula I + pebulato, composto de fórmula I + pendi-metalina, composto de fórmula I + penoxsulam, composto de fórmula I + pentaclorofenol, composto de fórmula I + pentanoclor, composto de fórmula I + pentoxazona, composto de fórmula I + petoxamida, composto de fórmula I + óleos de petróleo, composto de fórmula I + fenmedifam, composto de fórmula I + fenmedifam-etila, composto de fórmula I + picloram, composto de fórmula I + picolinafeno, composto de fórmula I + pinoxaden, composto de fórmula I + piperofos, composto de fórmula I + arsenito de potássio, composto de fórmula I + azida de potássio, composto de fórmula I + pretilaclor, composto de fórmula I + primisulfuron, composto de fórmula I + primisulfuron-metila, composto de fórmula I + prodiamina, composto de fórmula I + proflu-azol, composto de fórmula I + profoxidim, fórmula I + prohexadiona-cálcio, composto de fórmula I + prometon, composto de fórmula I + prometrina, composto de fórmula I + propaclor, composto de fórmula I + propanil, composto de fórmula I + propaquizafop, composto de fórmula I + propazina, composto de fórmula I + profam, composto de fórmula I + propisoclor, composto de fórmula I + propoxicarbazona, composto de fórmula I + propoxicar-bazona-sódio, composto de fórmula I + propizamida, composto de fórmula I + prosulfocarb, composto de fórmula I + prosulfuron, composto de fórmula I + piraclonil, composto de fórmula I + piraflufen, composto de fórmula I + pira-flufen-etila, fórmula I + pirasulfotol, composto de fórmula I + pirazolinato, composto de fórmula I + pirazosulfuron, composto de fórmula I + pirazosulfu-ron-etila, composto de fórmula I + pirazoxifeno, composto de fórmula I + piri-benzoxim, composto de fórmula I + piributicarb, composto de fórmula I + piri-dafol, composto de fórmula I + piridato, composto de fórmula I + piriftalida, composto de fórmula I + piriminobac, composto de fórmula I + piriminobac-metila, composto de fórmula I + pirimisulfan, composto de fórmula I + piritio-bac, composto de fórmula I + piritiobac-sódio, fórmula I + piroxasulfona (KIH-485), fórmula I + pyroxulam, composto de fórmula I + quinclorac, composto de fórmula I + quinmerac, composto de fórmula I + quinoclamina, composto de fórmula I + quizalofop, composto de fórmula I + quizalofop-P, composto de fórmula I + rimsulfuron, composto de fórmula I + setoxidim, composto de fórmula I + siduron, composto de fórmula I + simazina, composto de fórmula I + simetrina, composto de fórmula I + SMA, composto de fórmula I + arseni-to de sódio, composto de fórmula I + azida de sódio, composto de fórmula I + clorato de sódio, composto de fórmula I + sulcotriona, composto de fórmula I + sulfentrazona, composto de fórmula I + sulfometuron, composto de fórmula I + sulfometuron-metila, composto de fórmula I + sulfosato, composto de fórmula I + sulfosulfuron, composto de fórmula I + ácido sulfúrico, composto de fórmula I + óleos de alcatrão, composto de fórmula I + 2,3,6-TBA, composto de fórmula I + TCA, composto de fórmula I + TCA-sódio, fórmula I + tebutam, composto de fórmula I + tebutiuron, fórmula I + tefuriltriona, composto de fórmula 1 + tembotriona, composto de fórmula I + tepraloxidim, composto de fórmula I + terbacil, composto de fórmula I + terbumetona, composto de fórmula I + terbutilazina, composto de fórmula I + terbutrina, composto de fórmula I + tenilclor, composto de fórmula I + tiazafluron, composto de fórmula I + tiazopir, composto de fórmula I + tifensulfuron, composto de fórmula I + tiencarbazona, composto de fórmula I + tifensulfuron-metila, composto de fórmula I + tiobencarb, composto de fórmula I + tiocarbazil, composto de fórmula I + topramezona, composto de fórmula I + tralcoxidim, composto de fórmula I + tri-alato, composto de fórmula I + triasulfuron, composto de fórmula I + triaziflam, composto de fórmula I + tribenuron, composto de fórmula I + tribenuron-metila, composto de fórmula I + tricamba, composto de fórmula I + triclopir, composto de fórmula I + trietazina, composto de fórmula I + trifloxisulfuron, composto de fórmula I + trifloxisulfuron-sódio, composto de fórmula I + trifluralina, composto de fórmula I + triflusulfuron, composto de fórmula I + triflusulfuron-metila, composto de fórmula I + trihidroxi-triazina, composto de fórmula I + trinexapac-etila, composto de fórmula I + tritosulfuron, composto de fórmula I + etil éster de ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1-metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridilóxi]acético (CAS RN 353292-31-6), composto de fórmula I + 4-hidróxi-3-[[2-[(2-metoxietóxi)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridinil]carbonil]-biciclo[3,2,1] oct-3-en-2-ona (CAS RN 352010-68-5), e composto de fórmula I + 4-hidróxi-3-[[2-(3-metoxipropil)-6-(difluorometil)-3-piridinil]carbonil]biciclo[3.2.1]oct-3- en-2-ona.
Os parceiros de mistura para o composto de fórmula I podem também estar na forma de ésteres ou sais, como mencionado, por exemplo, no The Pesticide Manual, 12a Edição (BCPC) 2000.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção, podem também ser usados em combinação com protetores. Preferencialmente, nessas misturas, o composto de fórmula (I) é um daqueles compostos listados nas tabelas 1 a 192 abaixo. As seguintes misturas com protetores, especialmente, são consideradas: composto de fórmula I + cloquintocet-mexila, composto de fórmula I + ácido de cloquintocet e seus sais, composto de fórmula I + fenclora-zol-etila, composto de fórmula I + ácido de fenclorazol e seus sais, composto de fórmula I + mefenpir-dietila, composto de fórmula I + diácido mefenpir, composto de fórmula I + isoxadifen-etila, composto de fórmula I + ácido iso-xadifen, composto de fórmula I + furilazol, composto de fórmula I + isômero R de furilazol, composto de fórmula (I) + N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilami-nocarbonil)amino]benzenossulfonamida, composto de fórmula I + benoxacor, composto de fórmula I + diclormida, composto de fórmula I + AD-67, composto de fórmula I + oxabetrinila, composto de fórmula I + ciometrinila, composto de fórmula I + isômero Z de ciometrinila, composto de fórmula I + fen-clorim, composto de fórmula I + ciprossulfamida, composto de fórmula I + anidrido naftálico, composto de fórmula I + flurazol, composto de fórmula I + CL 304,415, composto de fórmula I + diciclonon, composto de fórmula I + fluxofenim, composto de fórmula I + DKA-24, composto de fórmula I + R-29148 e composto de fórmula I + PPG-1292. Um efeito de proteção pode também ser observado para as misturas: composto de fórmula I + dimron, composto de fórmula I + MCPA, composto de fórmula I + mecoprop e composto de fórmula I + mecoprop-P.
Os protetores e os herbicidas mencionados acima são descritos, por exemplo, no Pesticide Manual, 12a Edição, British Crop Protection Coun-cil, 2000. R-29148 é descrito, por exemplo, por P.B. Goldsbrough e outros, Plant Physiology, (2002), Vol. 130 pp. 1497 a 1505 e referências citadas neste, PPG-1292 é conhecido a partir de WO 09211761 e N-(2-meto-xibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida é conhecido a partir de EP365484. A taxa de aplicação do protetor em relação ao herbicida é amplamente dependente do modo de aplicação. No caso de tratamento no campo, geralmente de 0,001 a 5,0 kg de protetor/ha, preferencialmente de 0,001 a 0,5 kg de protetor/ha, e geralmente de 0,001 a 2 kg de protetor/ha, mas preferencialmente de 0,005 a 1 kg/ha, são aplicados.
As composições herbicidas de acordo com a invenção são adequadas para todos os métodos de aplicação comuns na agricultura, tal como, por exemplo, aplicação pré-emergência, aplicação pós-emergência e tratamento de sementes. Dependendo do uso pretendido, os protetores podem ser usados para pré-tratar o material de semente da planta de colheita (tratando a semente ou mudas) ou introduzidos no solo antes ou após a se-meadura, seguido pela aplicação do composto (não protegido) de fórmula I, opcionalmente em combinação com um co-herbicida. Ele pode, entretanto, ser aplicado sozinho ou junto com o herbicida antes ou após emergência das plantas. O tratamento das plantas ou do material de semente com o protetor pode, então, acontecer em princípio independentemente do tempo de aplicação do herbicida. O tratamento da planta por aplicação simultânea de herbicida e protetor (por exemplo, na forma de uma mistura de tanque) é geralmente preferencial. A taxa de aplicação de protetor em relação ao herbicida é amplamente dependente do modo de aplicação. No caso de tratamento no campo, geralmente de 0,001 a 5,0 kg do protetor/ha, preferencialmente de 0,001 a 0,5 kg de protetor/ha, são aplicados. No caso de tratamento das sementes, geralmente de 0,001 a 10 g de protetor/kg de sementes, preferencialmente de 0,05 a 2 g de protetor/kg de sementes, são aplicados. Quando o protetor é aplicado na forma líquida, com remolhagem da semente, é vantajoso usar soluções protetoras que contêm o ingrediente ativo em uma concentração de 1 a 10000 ppm, preferencialmente de 100 a 1000 ppm.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não a limitam.
Exemplos de Preparação: Os versados na técnica apreciarão que certos compostos descritos abaixo são β-cetoenóis, e como tais existem como um único tautômero ou como uma mistura de tautômeros de ceto-enol e dicetona, como descrito, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry, terceira edição, John Wiley e Filhos. Os compostos são mostrados na Tabela T1 como um único tautômero de enol, mas dever-se-ia concluir que essa descrição cobre ambas a forma dicetona e quaisquer enóis possíveis que poderíam aparecer através do tautomerismo. Ademais, alguns dos compostos na Tabela T1 e Tabela P1 são desenhados como únicos enantiômeros para propósitos de simplicidade, mas a menos que especificado, como únicos enantiômeros, essas estruturas deveríam ser interpretadas como representando uma mistura de enantiômeros. Dentro da seção experimental detalhada, o tautômero de dicetona é escolhido para propósitos de nomenclatura, mesmo se o tautômero predominante é a forma enol.
Quando mais de um tautômero ou outro isômero é observado no próton nmr, os dados mostrados são para a mistura de isômeros.
Exemplo 1 Preparação de (1RS,2SR,6RS,7SR)-4-(4'-cloro-4-metilbifen-3-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-eno-3,5-diona.
Etapa 1: Preparação de 3-amino-4’-cloro-4-metilbifenil.
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,7 g, 3 mmols) e ácido 4-clorofenilborônico (20,2 g, 0,13 mol) são adicionados a uma solução de 5-bromo-2-metilanilina (20 g, 0,1 mol) em 1,2-dimetóxi-etano (200 ml). Após agitar a mistura reacional por 15 minutos a 20°C, uma solução de carbonato de sódio aquoso a 20% (300 ml) é adicionada à mistura, e a mistura resultante é submetida a refluxo por 24 horas. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (600 ml) e extraída usando acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluin-do com acetato de etila a 7% em hexano para obter 3-amino-4’-cloro-4-metilbifenila.
Etapa 2: Preparação de 3-bromo-4’-cloro-4-metilbifenila. Ácido bromídrico (48% em peso em água, 120 ml) é adicionado por gotejamento a uma suspensão de 5-(4-clorofenil)-2-metilanilina (21 g, 0,09 mol) em água (80 ml), e a mistura é agitada até que o sólido é dissolvido. A mistura é resfriada a -5°C e uma solução de nitrito de sódio (10,12 g, 0,14 mol) em água (50 ml) é adicionada por gotejamento, mantendo a temperatura em 0 a 5°C. A mistura reacional é agitada por 1 hora, então adicionada a uma solução pré-resfriada de brometo de cobre (17,9 g, 0,12 mol) em ácido bromídrico(48% em peso em água, 120 ml) a 0o C. A mistura reacional é agitada e permitida a aquecer até temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com acetato de etila a 2% em hexano para obter 3-bromo-4’-cloro-4-metilbifenila.
Etapa 3: Preparação de ácido 4 -cloro-4-metilbifen-3-ilborônico. 5-(4-clorofenil)-2-metil-1-bromobenzeno (5,0 g, 0,02 mol) é dissolvido em tetraidrofurano (125 ml), e a temperatura é levada a -78°C. n-butil-lítio (solução de 1,33 molar em hexanos, 17,3 ml) é adicionado por go-tejamento ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura em aproximadamente -78°C. A mistura reacional é agitada por uma hora e meia a -78°C, então trimetilborato (2,58 g, 0,024 mol) é adicionado por gotejamento e a mistura reacional agitada por três horas e meia, permitindo-a aquecer até 0o C. Uma solução de ácido clorídrico aquoso a 2N (50 ml) é então adicionada por gotejamento, e uma vez que a adição esteja completa, a mistura é agitada por 2 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do tetraidrofurano, então diluída com água (~80 ml) e extraída com dietil éter. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com acetato de etila a 7% em hexano para obter ácido 4’-cloro-4-metilbifen-3-ilborônico.
Etapa 4: Preparação de triacetato de 4’-cloro-4-metilbifen-3-ilchumbo.
Etapa 4a A uma mistura de tetra-acetato de chumbo (2,44 g, 5,50 mmols) e diacetato de mercúrio (0,16 g, 0,50 mmol), completamente purgada com nitrogênio, é adicionado clorofórmio anidro (6 ml). Essa mistura é aquecida a 40°C, e ácido 4’-cloro-4-metilbifen-3-ilborônico (1,23 g, 5,00 mmols) é adicionada em uma parte, e a suspensão é aquecida nessa temperatura por 5 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente, a mistura é concentrada em um pequeno volume, então triturada com hexanos e filtrada para obter o triacetato de 4’-cloro-4-metilbifen-3-ilchumbo bruto.
Etapa 4b O triacetato de 4’-cloro-4-metilbifen-3-ilchumbo cru (1,50 g) é dissolvido em clorofórmio anidro (20 ml), ao qual é adicionado carbonato de potássio anidro em pó (0,59 g, 4,24 mmols) seguido por rápida agitação por 5 minutos. Os sólidos são removidos por filtração, e a solução orgânica é concentrada para obter o triacetato de 4’-cloro-4-metilbifen-3-ilchumbo puro. Etapa 5: Preparação de (1 RS,2SR,6RS,7SR)- 10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-eno-3,5-diona.
Furano (13,9 ml, 0,19 mol) é adicionado a ciclopenteno-1,4-diona (18,4 g, 0,19 mol) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente por 5 dias. A mistura é diluída com metanol e (1 RS,2SR,6RS,7SR)-10-oxatriciclo[5.2.1.026]dec-8-eno-3,5-diona é coletado por filtração, e usado sem purificação adicional na próxima etapa.
Etapa 6: Preparação de (1RS,2S/?,6/?S,7SR)-4-(4'-cloro-4-metilbifenil-3-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-eno-3,5-diona. A uma mistura de (1 RS,2SR,6RS,7SR)- 10-oxatriciclo[5.2.1.02,6] dec-8-eno-3,5-diona (374 mg, 2,3 mmols) e fenantrolina (610 mg, 5 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado tolueno seco (20 ml) e triacetato de 4’-cloro-4-metilbifen-3-ilchumbo (2,0 g, 3,4 mmols). A mistura reacional é aquecida em refluxo por 3,5 horas, então resfriada até temperatura ambiente, acidificada a pH 1 com ácido clorídrico aquoso a 2N (20 ml), acetato de etila (20 ml) adicionado e a mistura é filtrada para remover sólidos. O filtrado é derramado em um funil de separação e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter (1RS, 2SR, 6RS, 7SR)-4-(4'-cloro-4-metilbifenil-3-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02'6] dec-8-eno-3,5-diona. 1H RMN (CDCI3) δΗ 7,31 - 7,10 (7H, m), 6,54 - 6,49 (2H, m), 5,17 (1H, s), 5,13 (1H, s), 3,16 (1H, d), 2,77 (1H, d), 2,26 (3H, s).
Exemplo 2 Preparação de (1 RS,2SR, 6RS, 7SR)-4-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-eno-3,5-diona.
Etapa 1: Preparação de 4-etil-3-nitroanilina.
Nitrato de amônio (39,6 g, 0,49 mol) é adicionado por partes a uma solução resfriada (banho de gelo) de 4-etilanilina (20 g, 0,16 mol) em ácido sulfúrico concentrado (100 ml), mantendo a temperatura em -10°C a 0o C por resfriamento externo. A mistura reacional é agitada por duas horas, então derramada em gelo triturado, e o precipitado é coletado por filtração. O sólido é absorvido em água, a solução se fez neutra pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa diluída e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para obter 4-etil-3-nitroanilina.
Etapa 2: Preparação de 4-bromo-1-etil-2-nitrobenzeno. Ácido bromídrico (48% em peso em água, 240 ml) é adicionado por gotejamento a uma suspensão de 4-etil-3-nitroanilina (20 g, 0,12 mol) em água (80 ml), e a mistura é agitada até que o sólido dissolva. A mistura é resfriada a -5°C e uma solução de nitrito de sódio (19,8 g, 0,28 mol) em água (100 ml) é adicionada por gotejamento, mantendo a temperatura a 0 a 5°C. Uma vez que a adição está completa, o banho de resfriamento é removido e a mistura reacional é agitada por uma hora em temperatura ambiente. A mistura é adicionada por gotejamento a uma solução pré-resfriada de brometo de cobre (22,4 g, 0,16 mol) em ácido bromídrico (48% em peso em água) a 0° C. A mistura reacional é agitada e permitida a aquecer até temperatura ambiente ao longo de três horas. A mistura é extraída com dietil éter, e os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com hexano para obter 4-bromo-1-etil-2-nitrobenzeno.
Etapa 3: Preparação de 4’-cloro-4-etil-3-nitrobifenila. A 4-bromo-1-etil-2-nitrobenzeno (20,0 g, 87 mmols) em 1,2-dimetoxietano (150 ml) é adicionado, em temperatura ambiente, ácido 4-clorofenilborônico (14,98 g, 96 mmols) e tetraquis-(trifenilfosfino)paládio (0) (2,0 g, 1,74 mmol) e gás nitrogênio é borbulhado através da mistura. Após agitação por 10 minutos em 20°C, uma solução de carbonato de sódio (73,8 g, 0,696 mol) em água (350 ml) é adicionada e a mistura é submetida a re-fluxo por 16 horas. A mistura reacional é resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea, lavando com acetato de etila (200 ml). A mistura é derramada em um funil de separação e as duas fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para obter 4’-cloro-4-etil-3-nitrobifenila (23,84 g) como um óleo marrom usado sem purificação adicional na próxima etapa.
Etapa 4: Preparação de 3-amino-4’-cloro-4-etilbifenila. 4-(4-clorofenil)-1-etil-2-nitrobenzeno (22,6 g, 86 mmols) é suspenso em metanol (250 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente. Água (100 ml) é adicionada, seguida por pó de zinco (39,0, 0,60 mol) e cloreto de amônio (13,8 g, 0,26 mol) e a mistura é aquecida a refluxo por 1 hora. A mistura reacional é resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para remover a maior parte do metanol. O resíduo é particionado entre acetato de etila e água e a fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para obter 3-amino-4’-cloro-4-etilbifenila (15,0 g) como um sólido incolor. O produto é usado diretamente sem purificação adicional na Etapa 5.
Etapa 5: Preparação de 3-bromo-4’-cloro-4-etilbifenila.
Etapa 5a 3-Amino-4’-cloro-4-etilbifenila (60,0 g, 0,26 mol) é adicionada por partes a uma mistura de ácido bromídrico (48% em peso em água, 350 ml) e água (250 ml), e uma vez que a adição está completa, a mistura é aquecida a 40°C e agitada por 20 minutos, antes de ser resfriada a 5°C em um banho de gelo. Uma solução de nitrito de sódio (20,65 g, 0,30 mol) em água (100 ml) é adicionada por gotejamento ao longo de 45 minutos, e uma vez que a adição está completa, a mistura é agitada a 5°C por mais 45 minutos.
Etapa 5b Enquanto isso, ácido bromídrico (48% em peso em água, 400 ml) é aquecido e agitado a 70°C e penta-hidrato de sulfato de cobre (74,75 g, 0,30 mol) é adicionado em uma parte e a mistura é agitada a 70°C por dois minutos para obter uma solução violeta-escura, e então pó de cobre (26,44 g, 0,42 mol) é adicionado em uma parte, resultando em uma suspensão rosa.
Etapa 5c A mistura contendo o sal de diazônio (preparado na etapa 5a) é adicionada por partes ao longo de 70 minutos à mistura agitada preparada na etapa 5b a 70°C (entre as adições, a mistura contendo o sal de diazônio é mantida fria em um banho de gelo). Uma vez que a adição está completa, a mistura é agitada a 70°C por mais 30 minutos e então permitida a resfriar até temperatura ambiente, e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel fornece 3-bromo-4’-cloro-4-etilbifenila.
Etapa 6: Preparação de ácido 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilborônico. 3-Bromo-4’-cloro-4-etilbifenila (10 g, 0,03 mol) é dissolvida em tetraidrofurano (250 ml), e a temperatura é levada a -78°C. n-Butil-lítio (solução a 1,33 molar em hexanos, 34,6 ml) é adicionado por gotejamento ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura em torno de -78°C. A mistura reacional é agitada por uma hora e meia, então trimetilborato (4,9 g, 0,05 mol) é adicionado por gotejamento e a mistura reacional é agitada por duas horas. Uma solução de ácido clorídrico aquoso a 2N (100 ml) é adicionada por gotejamento, e uma vez que a adição está completa, a mistura é agitada por duas horas. A mistura é concentrada para remover a maior parte do te- traidrofurano, então diluída com água e extraída com dietil éter. Os extratos orgânicos são lavados com água e salmoura, combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, eluindo com acetato de etila a 7% em hexano para obter ácido 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilborônico.
Etapa 7: Preparação de triacetato de 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo.
Etapa 7a A uma mistura de tetra-acetato de chumbo (2,15 g, 4,85 mmols) e diacetato de mercúrio (0,15 g, 0,47 mmol), completamente purgado com nitrogênio, é adicionado clorofórmio anidro (6 ml). Essa mistura é aquecida a 40°C, e ácido 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilborônico (1,17 g, 4,50 mmols) é adicionado em uma parte e a suspensão é aquecida nessa temperatura por 5 horas. A mistura é então resfriada à temperatura ambiente, concentrada a um pequeno volume, e triturada com hexanos e filtrada para fornecer triacetato de 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo bruto.
Etapa 7b Triacetato de 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo bruto (1,50 g) é dissolvido em clorofórmio anidro (20 ml), ao qual é adicionado carbonato de potássio anidro em pó (0,58 g, 4,16 mmols) seguido por agitação rápida por 5 minutos. Os sólidos são removidos por filtração, e a solução orgânica é concentrada para obter triacetato de 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo puro. Etapa 8: Preparação de (1RS,2SR,6RS,7SR)~4-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-eno-3,5-diona. A uma mistura de (1RS,2SR,6RS,7SR)- 10-oxatriciclo [5.2.1.02,6] dec-8-eno-3,5-diona (1,7 g, 0,01 mol), 4-dimetilaminopiridina (5,0 g, 0,04 mol) e triacetato de 4’-cloro-4-etilbifen-3-ilchumbo (9,2 g, 0,015 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado clorofórmio seco (50 ml). A mistura reacional é aquecida a 40°C por 5 horas, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura é diluída com acetato de etila (50 ml), acidificada com ácido clorídrico aquoso a 2N (50 ml), e a mistura é filtrada para remover os sólidos. O filtrado é derramado em um funil de separação e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter (fA?S,2SR,6RS,7SR)-4-(4'-cloro-4-etilbifen-3-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02'6] dec-8-eno-3,5-diona. 1H RMN (CDCI3) δΗ 7,52 - 7,47 (3H, m), 7,40 - 7,37 (3H, m), 7,25 (1H, m), 6,51 (2H, s), 5,10 (2H, br, s), 2,81 (2H, br, s), 2,53 (2H, q), 1,15 -1,12 (3H, m).
Exemplo 3 Preparação de (1PS,2Sf?,6/?S,7SR)-4-(3,5-dimetilbifen-4-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02 6]decano-3,5-diona.
Etapa 1: Preparação de (1 RS, 2SR, 6RS, 7SR)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6] deca-no-3,5-diona. (1 RS, 2SR, 6RS, 7SR)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-eno-3,5-dio-na (2,1 g, 12,8 mmols), preparado no Exemplo 1, Etapa 5, é dissolvido em metanol quente (180 ml) e a mistura é permitida a resfriar até temperatura ambiente. A mistura é então hidrogenada na presença de paládio em carbono a 5% (aprox. 50 mg) em 0,35 KPa(3,5 bar) por 4 horas. O catalisador é removido por filtração através de terra diatomácea e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida para obter (1 RS, 2SR, 6RS, 7SR)-10-oxatriciclo [5.2.1.02,6] decano-3,5-diona.
Etapa 2: Preparação de ácido 3,5-dimetilbifen-4-ilborônico. t-Butil-lítio (solução a 1,7M em hexano, 36,2 ml, 61,6 mmols) é adicionado por gotejamento a uma solução de 3,5-dimetilbifenil (7,27 g, 28 mmols) em tetraidrofurano seco (150 ml) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é agitada a -78°C por 30 minutos, então trime-tilborato (9,54 ml, 84 mmols) é adicionado. A mistura resultante é agitada a -78°C por 30 minutos e então permitida a aquecer até temperatura ambiente. A mistura reacional é acidificada com solução de ácido clorídrico aquoso a 10% e extraída com dietil éter. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado é evaporado à secura para obter um sólido amarelo. O produto bruto é triturado com isso-hexano e filtrado para obter ácido 3,5-dimetilbifen-4-ilborônico.
Etapa 3: Preparação de triacetato de 3,5-dimetilbifen-4-ilchumbo. A uma solução de tetra-acetato de chumbo (4,3 g, 9,7 rnols) em clorofórmio seco (15 ml) a 40°C é adicionado ácido 3,5-dimetilbifen-4-ilborônico (2,0 g, 8,8 mmols) em uma parte sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é agitada a 40°C por 4 horas, e então resfriada até temperatura ambiente e filtrada, lavando o sólido residual com clorofórmio (50 ml). O filtrado é filtrado através de um tampão de carbonato de potássio em terra diatomácea e o filtrado é evaporado para obter triacetato de 3,5- dimetilbifen-4-ilchumbo. O reagente é diluído em clorofórmio e usado como uma solução padrão.
Etapa 4: Preparação de (1RS,2SR,6RS, 7SR)-4-(3,5-dimetilbifen-4-il)-10-oxa-triciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona. A uma mistura de (1RS,2SR,6RS,7SR)~ 10-oxatriciclo[5.2.1.02,6] decano-3,5-diona (166 mg, 1 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (610 mg, 5 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio é adicionado clorofórmio seco (5,6 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente até que todos os sólidos sejam dissolvidos. A essa solução é então adicionado tolueno seco (2 ml), e triacetato de 3,5-dimetilbifen-4-ilchumbo (solução a 0,5M em clorofórmio seco, 2,4 ml, 1,2 mmol). A mistura reacional é aquecida a refluxo por 1 hora, então resfriada até temperatura ambiente, acidificada a pH 1 com ácido clorídrico aquoso a 2N, filtrada e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O produto cru é purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel para obter (1RS,2SR,6RS,7SR)~4-(3,5-dimetilbifen-4-il)-10-oxa-triciclo[5.2.1.02'6]decano-3,5-diona. 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) δΗ 7,60 (2H, d), 7,43 (2H, t), 7,39 -7,31 (3H, m), 4,64 (2H, m), 2,90 (2H, s), 2,19 (6H, s), 1,88 - 1,82 (2H, m), 1,73-1,67 (2H, m).
Exemplo 4 Preparação de (1RS.2SR,6RS, 7SR)-4-(2’,4’-dicloro-4-etilbifen-3-il)-10-oxa-triciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-d iona Etapa 1: Preparação de (5-bromo-2-etilfenil)furan-2-ilmetanol 4-Bromo-2-iodoetil benzeno (50,0 g, 0,161 mol) é dissolvido em tetraidrofurano anidro (250 ml) e resfriado a -70°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de isopropilmagnésio (solução a 2M em tetraidrofurano, 100 ml, 0,200 mmol) é adicionado por gotejamento com agitação vigorosa ao longo de 40 minutos, mantendo a temperatura interna abaixo de -60°C por resfriamento externo. Quando a adição está completa, a reação é agitada a -70°C por 20 minutos, então permitida a aquecer até temperatura ambiente ao longo de 1 hora e 20 minutos. A mistura reacional é então resfriada a -70°C e uma solução de 2-furaldeído (16 ml, 18,6 g, 190 mmols) em tetraidrofurano (50 ml) é adicionado por gotejamento ao longo de 40 minutos. Quando a adição estiver completa, a reação é permitida aquecer até temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A solução aquosa de cloreto de amônio saturado (~500 ml) é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. As soluções orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter (5-bromo-2-etilfenil)furan-2-ilmetanol.
Etapa 2: Preparação de 5-(5-bromo-2-etilfenil)-4-hidroxiciclopent-2-enona.
Uma solução de (5-brom-2-etilfenil)furan-2-ilmetanol (40,73 g, 0,145 mol) em acetona (1150 ml) e água (170 ml) é aquecida a 55°C e 30 gotas de ácido polifosfórico são adicionadas. A mistura é agitada a 55°C por 44 horas, então resfriada até temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da acetona, então acetato de etila (500 ml) é adicionado, e a mistura reacional é particio-nada. A fase aquosa é extraída em acetato de etila e as soluções orgânicas são combinadas, lavadas com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromato-grafia de coluna em sílica-gel para obter 5-(5-brom-2-etilfenil)-4-hidroxici-clopent-2-enona.
Etapa 3: Preparação de 2-(5-bromo-2-etilfenil)ciclopent-4-eno-1,3-diona. O reagente de Jones (75 ml de solução a 1,67M, 125 mmols) é adicionado por gotejamento ao longo de 30 minutos a uma solução resfriada (banho de gelo) de 5-(5-bromo-4-etilfenil)-4-hidroxiciclopent-2-enona (33 g, 117 mmols) em acetona (400 ml). A mistura é agitada por 20 minutos, então o banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Isopropanol (150 ml) é adicionado à pasta fluida amarela e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida para obter 2-(5-bromo-2-etilfenil)ciclopent-4-eno-1,3-diona.
Etapa 4: Preparação de (1RS,2SR,6RS,7SR)-A-(5-bromo-2-etilfenil)-10-oxatriciclo-[5.2.1.02,6]dec-8-en-3,5-diona.
Furano (4,0 ml, 55,0 mmols) e iodeto de magnésio (1,00 g, 3,6 mmols) são adicionados a uma solução de 2-(5-bromo-2-etilfenil)ciclopent-4-eno-1,3-diona (5,0 g, 17,9 mmols) em diclorometano (20 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambente por 3 dias. Uma quantidade adicional de furano (1,3 ml, 17,8 mmols) é adicionada e a agitação continuada por 18 horas, e então uma quantidade adicional de furano (1,3 ml, 17,8 mmols) é adicionada e a mistura é agitada por 48 horas, e então deixada em repouso em temperatura ambiente por 5 dias. A mistura reacional é dissolvida em metanol e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma-tografia de coluna em sílica-gel para obter (1RS,2SR,6RS,7SR)-4-(5-bromo- 2-etilfenil)-10-oxatriciclo[5.2.1.02 6]dec-8-en-3,5-diona.
Etapa 5: Preparação de (1RS,2SR,6RS,7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona.
Uma solução de (1RS,2SR,6RS,7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]-dec-8-en-3,5-diona (3,00 g , 8,6 mmols) em metanol (250 ml) é hidrogenada a 0,35KPa(3,5 bar) sobre paládio em carbono a 5% por 2 horas em temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração através de terra diatomácea e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter {1 RS,2SR,6RS, 7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-10-oxatriciclo-[5.2.1.02,6] decano-3,5-diona.
Etapa 6: Preparação de (fRS,2S/?)6RS,7SR)-4-(2’,4’-dicloro-4-etilbifen-3-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona Uma mistura de (1RS,2SR,6RS,7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-10- oxatriciclo-[5.2.1.02,6]dec-8-en-3,5-diona (104 mg, 0,3 mmol), ácido 2,4-diclo-rofenilborônico (114 mg, 0,6 mmol) e fluoreto de césio (449 mg, 3,0 mmols) em 1,2-dimetoxietano desgaseificado (1,5 ml) são agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 40 minutos. O complexo de [1,1’-bis (difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (39 mg, 0,06 mmol) é adicionado, seguido por uma quantidade adicional de 1,2-dimetoxietano (1 ml) e a mistura reacional é aquecida a 80°C por 16 horas. A mistura é resfriada até temperatura ambiente, então diluída com diclorometano e filtrada através de um pequeno tampão de terra diatomácea. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter (1 RS,2SR,6RS,7SR)-4-(2’,4’-dicloro-4-etilbifen-3-il)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona. 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) δΗ 7,52 - 7,51 (1H, m), 7,35 - 7,32 (4H, m), 7,03 (1H, s), 4,61 -4,60 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,52 (2H, q), 1,82 -1,79 (2H, m), 1,67 - 1,64 (2H, m), 1,12 (3H, t).
Exemplo 5: Preparação de (1 RS, 2SR, 6RS, 7SR)-4-(4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-il)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona.
Etapa 1: Preparação de {1RS,2SR,6RS,7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]dec-8-en-3,5-diona. 2,5-Dimetilfurano (2,3 ml, 21,6 mmols) e iodeto de magnésio (0,40 g, 1,4 mmol) são adicionados a uma solução de 2-(5-bromo-2-etilfenil)ciclopent-4-eno-1,3-diona (2,0 g, 7,2 mmols) em diclorometano (10 ml) e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura re-acional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel para obter (1 RS,2SR,6RS,7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.02 6]dec-8-en-3,5-diona. Etapa 2: Preparação de (1RS,2SR,6RS, 7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona.
Uma solução de (1RS,2SR,6RS,7SR)~4-(5-bromo-2-etilfenil)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.02'6]dec-8-en-3,5-diona (1,63 g , 4,3 mmols) em metanol (200 ml) é hidrogenada a 0,35KPa(3,5 bar) sobre paládio em carbono a 5% por 1 hora e 30 minutos em temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração através de terra diatomácea e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. A trituração com dietil éter fornece (1RS,2SR, 6RS, 7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo [5.2.1,02,6]decano-3,5-diona. Etapa 3: Preparação de (7RS,2SR,6RS,7SR)-4-(4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen- 3- il)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.02'6]decano-3,5-diona.
Uma mistura de (7RS,2SR,6RS,7SR)-4-(5-bromo-2-etilfenil)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo[5.2.1.026]dec-8-en-3,5-diona (113 mg, 0,3 mmol), ácido 4- cloro-2-fluorofenilborônico (103 mg, 0,6 mmol) e fluoreto de césio (449 g, 3,0 mmols) em 1,2-dimetoxietano desgaseificado (1,5 ml) são agitados sob nitrogênio em temperatura ambiente por 40 minutos. O complexo de [1,1’-bis(difenilfos-fino)ferrocene]dicloropaládio (II) com diclorometano (48 mg, 0,06 mmol) é adicionado, seguido por uma quantidade adicional de 1,2-dimetoxietano (1 ml) e a mistura reacional é aquecida a 80°C por 18 horas. A mistura é resfriada até temperatura ambiente, então diluída com diclorometano e filtrada através de um pequeno tampão de terra diatomácea. O filtrado é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel, para obter (1RS,2SR,6/?S,7SR)-4-(4’-cloro-4-etil-2’-fluorobifen-3-il)-1,7-dimetil-10-oxatriciclo-[5.2.1.O2 6]decano-3,5-diona. 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) δ 7,45 - 7,43 (1H, m), 7,38 - 7,31 (2H, m), 7,16 - 7,13 (3H, m), 2,78 (2H, br, s), 2,54 (2H, br, m), 1,75 - 1,70 (4H, m), 1,56 (6H, s), 1,15 (3H, t).
Exemplo 6 Preparação de (1RS,2SR, 6RS, 7S/?)-4-(3-etil-4’-fluorobifen-4-il)-10-oxatricíclo [5.2.1,026]decano-3,5-diona.
Etapa 1: Preparação de triacetato de 4-bromo-2-etílfenilchumbo.
Clorofórmio seco (30 ml) é adicionado a uma mistura de tetra-acetato de chumbo (8,52 g, 19,3 mmols) e diacetato de mercúrio (0,28 g, 0,875 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura reacional é agitada e aquecida a 40°C. Ácido 4-bromo-2-etilfenilborônico (4,0 g, 17,5 mmols) é adicionado em uma parte e a mistura é agitada a 40°C por 4 horas. A mistura reacional é resfriada a 0o C, e carbonato de potássio (2,66 g, 19,3 mmols) é adicionado por partes. A mistura é agitada por 5 minutos, então filtrada através de um pequeno tampão de terra diatomácea, lavando com clorofórmio. O filtrado concentrado sob pressão reduzida para obter triaceta-to de 4-bromo-2-etilfenilchumbo.
Etapa 2: Preparação de (1 RS,2SR,6RS, 7Sf?)-4-(4-bromo-2-etilfenil)-10-oxatriciclo-[5.2.1.02,6]decano-3,5-d iona. 4-Dimetilaminopiridina (3,67 g, 30,0 mmols) e tolueno (10 ml) são adicionados a uma mistura de (1RS,2SR,6RS,7SR)-10-oxatriciclo [5.2.1.02,6]decano-3,5-diona (1,0 g, 6,0 mmols) em clorofórmio (40 ml) e a mistura reacional é aquecida a 80°C. Triacetato de 4-bromo-2-etilfenil-chumbo (5,13 g, 9,04 mmols) é adicionado por partes ao longo de 20 minutos, e uma vez que a adição está completa, a mistura reacional é agitada a 80°C por mais 4 horas. A mistura é resfriada até temperatura ambiente, ácido clorídrico aquoso a 2M (40 ml) á adicionado, e a mistura é agitada vigorosamente por 15 minutos, então filtrada através de um pequeno tampão de terra diatomácea, lavando com diclorometano (40 ml). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As soluções orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel para obter (1RS, 2SR,6RS, 7SR)-4-(4-bromo-2-etilfenil)-10-oxatriciclo[5.2.1.02,6]-decano-3,5-diona.
Etapa 3: Preparação de (1RS,2SR,6RS, 7SR)-4-(3-etil-4’-fluorobifen-4-il)-10-oxatriciclo-[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona.
Uma mistura de (7/?S,2S/?,6RS,7Sft)-4-(4-bromo-2-etilfenil)-10- oxatriciclo-[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona (200 mg, 0,57 mmol), ácido 4-fluo-rofenilborônico (112 mg, 0,80 mmol) e fluoreto de césio (260 mg, 1,71 mmol) são agitados juntos em 1,2-dimetoxietano desgaseificado (5 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 40 minutos em temperatura ambiente. O complexo de [1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropalá-dio (II) com diclorometano (74 mg, 0,09 mmol) é adicionado, e a mistura rea-cional é aquecida a 80°C por 20 horas. A mistura é resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de terra diatomácea, lavando com ácido clorídrico aquoso a 2M e diclorometano. A fase orgânica é coletada, e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As soluções orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter (1RS,2SR, 6RS, 7SR)-4-(3-etil-4’-fluorobifen-4-il)-10-oxatriciclo[5.2.1.02'6]decano-3,5-diona. 1H RMN (400MHz, d4-MeOH) GH 7,62 (2H, m), 7,46 (1H, m), 7,39 (1H, dd), 7,15 (2H, m), 7,06 (1H, d), 4,61 (2H, m), 2,85 (2H, s), 2,53 (2H, q), 1,78-1,86 (2H, m) 1,63-1,70 (2H, m), 1,12 (3H, t).
Compostos adicionais na Tabela T1 abaixo são preparados por métodos similares usando materiais de partida apropriados.
Quando mais de um tautômero ou confôrmero rotacional é observado no espectro RMN de próton, os dados mostrados abaixo são para a mistura de isômeros e confôrmeros.
Tabela Τ1 Os compostos das seguintes Tabelas 1 a 192 podem ser obtidos de uma maneira análoga. A Tabela 1 cobre 252 compostos do tipo T-1. em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 2 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 3 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 4 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 5 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 6 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 7 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 8 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 9 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 10 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 11 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é meti-la, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 12 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é meti-la, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 13 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 14 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 15 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 16 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 17 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 18 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 19 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 20 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 21 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 22 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 23 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 24 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidosss na Tabela 1. A tabela 25 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 26 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 27 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 28 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 29 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 30 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 31 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 32 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 33 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 34 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 35 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 36 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 37 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 38 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 39 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 40 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 41 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 42 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 43 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 44 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 45 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 46 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 47 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 48 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, e R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 49 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 50 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 51 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 52 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 53 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 54 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 55 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 56 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 57 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 58 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 59 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 60 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é difluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 61 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 62 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 63 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo- rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidoss na Tabela 1. A tabela 64 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidoss na Tabela 1. A tabela 65 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 66 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 67 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 68 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 69 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 70 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 71 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 72 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é trifluo-rometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 73 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 74 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 75 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 76 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 77 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 78 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 79 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5, R6e R7 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 80 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5, R6e R7 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 81 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 82 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 83 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo-propila, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 84 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é ciclo- propila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 85 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 86 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 87 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 88 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 89 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R8 é etoximetila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 90 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 91 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 92 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 93 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 94 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 95 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5, R6 e R7 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R10, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 96 cobre 252 compostos do tipo T-1 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7, R8, R9, R10 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 97 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5, R6, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 98 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 99 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 100 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 101 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 102 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 103 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é metila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 104 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é meti-la, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 105 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é meti-la, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 106 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é meti-la, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 108 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é meti-la, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8e R9 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 109 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5, R6, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 110 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 111 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 112 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 113 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 114 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 115 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 116 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 117 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 118 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 119 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 120 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é etila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R7 e R9 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 121 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5, R8, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 122 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 123 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 124 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 125 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R7, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 126 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 127 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 e R6 são hidrogênio, R8é metila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 128 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 129 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 e R6 são hidrogênio, R8é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 130 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 e R6 são hidrogênio, R8é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 131 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 e R6 são hidrogênio, R8é metoxietila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 132 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são metila, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8e R9são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 133 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5, R6, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 134 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R6 é hidrogênio, R6 é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 135 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 136 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogê- nio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 137 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R5 é etoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 138 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 139 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 R6são hidrogênio, R8é metila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 140 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 e R6 são hidrogênio, R8é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 141 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 e R6 são hidrogênio, R8é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 142 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 e R6 são hidrogênio, R8é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 143 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 144 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 e R4 são etila, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8e R9 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 145 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 146 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 147 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di- fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 148 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 149 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 150 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 151 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 152 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 153 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 154 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 155 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 156 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8 e R9 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 157 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5, R6, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 158 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é di-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 159 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 160 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3$ão como definidos na Tabela 1. A tabela 161 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 162 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 163 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 164 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 165 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 166 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 167 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri-fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoxietila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 168 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é tri- fluorometóxi, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8 e R9 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 169 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5, R6, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 170 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 171 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5é hidrogênio, R6 é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 172 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 173 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 174 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 175 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, RBé metila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 176 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 177 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 178 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 179 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8é metoxietila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 180 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é ci-clopropila, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8 e R9 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 181 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5, R6, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 182 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 183 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 184 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R5 é metoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 185 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é etoximetila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 186 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metoxietila, R8, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 187 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 188 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 189 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8é metoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 190 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8 é etoximetila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1. A tabela 191 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 e R6 são hidrogênio, R8é metoxietila, R9, R11 e R12 são hidrogênio e R2 e R3 são como definidos na Tabela 1. A tabela 192 cobre 252 compostos do tipo T-2 em que R1 é cloro, R4 é hidrogênio, R5 é hidrogênio, R6 é metila, R8e R9 são hidrogênio, R11 é metila, R12 é hidrogênio e R2 e R3são como definidos na Tabela 1.
Exemplo 7 Preparação de 2,2-dimetilpropionato de (1RS,2SR, 6RS, 7SR)-4-(3,5-dimetilbifenil-4-il)-5-oxo-10-oxa-triciclo[5.2.1.02,6]dec-3-en-3-ila A uma solução de (1RS,2SR,6RS,7SR)-4-(3,5-dimetilbifenil-4-il)-10-oxa-triciclo-[5.2.1.02,6]decano-3,5-diona (80 mg, 0,23 mmol) em dicloro-metano (5 ml) e trietilamina (140 pl, 1 mmol) é adicionado cloreto de pivaloíla (124 μΙ, 1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Sílica-gel é adicionado à mistura reacional bruta, o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para obter 2,2-dimetilpropionato de (1RS,2SR,6RS, 7SR)-4-(3,5-dimetilbifenil-4-il)-5-oxo-10-oxa-triciclo[5.2.1.02,6]dec-3-en-3-ila. 1H RMN (400MHz) δΗ 7,62 (2H, d), 7,46 (t, 2H), 7,37 (1H, t), 7,32 (1H, s), 7,30 (1H, s), 4,82 (1H, d), 4,64 (1H, d), 3,53 (1H, d), 2,87 (1H, d), 2,25 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,00-1,86 (2H, m), 1,73-1,63 (2H, m), 1,16 (9H, s).
Compostos adicionais na Tabela P1 abaixo são preparados por métodos similares usando materiais de partida apropriados.
Tabela P1 Exemplos Biológicos As plantas de teste monocotiledôneas e dicotiledôneas foram semeadas em solos padrão em potes. Após o cultivo por um dia (pré-emer- gência) ou após 10 dias de cultivo (pós-emergência) sob condições controladas em uma estufa, as plantas foram pulverizadas com uma solução aquo-sa em aspersão derivada da formulação do ingrediente ativo técnico em 0,6 ml de acetona, e 45 ml de solução de formulação contendo Emulsogen EL a 10,6% (número de registro 61791-12-6), N-metil pirrolidona a 42,2%, mono-metil éter dipropileno glicol (número de registro 34590-94-8) e X-77 a 0,2% (número de registro a 11097-66-8). As plantas de teste foram então cultivadas em uma estufa sob condições ótimas até 15 dias após para pós-emergência e 20 dias para pré-emergência, o teste foi avaliado (100 = dano total à planta; 0 = nenhum dano à planta).
Plantas de teste: Alopecurus myosuroides (ALOMY), Avena fatua (AVEFA), Loli-um perenne (LOLPE), Setaria faberí (SETFA), Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa crus-galli (ECHCG).
Atividade Pré-Emerqência Atividade Pós-Emergência REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I em que R1 é metila ou etila; R2 e R3 são independentemente um do outro, hidrogênio, fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, em que ao menos um de R2 e R3 é fenila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e em que “heteroarila” significa piridila ou tienila; e em que porções fenila substituídas são substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, Ci alquila, Ci haloalquila, Ci alcóxi, e Ci haloalcóxi; e em que grupos heteroarila substituídos são substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio; R4 é hidrogênio, metila ou etila; Rs e R12 são hidrogênio; R6 e R11 são independentemente um do outro hidrogênio ou metila; e R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio, ou R8 e R9 são hidrogênio e R7 e R10 juntos formam uma ligação; e G é hidrogênio ou um grupo de latenciação; e em que: quando G é um grupo de latenciação, então G é -C(Xa)-Ra; em que Xa é oxigênio; e em que Ra é Ci-C6alquila, ou isoxazolila ou isoxazolila substituída por Ci alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio.
3. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, em que G é H e R7 e R10 formam uma ligação, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula (00) em que R1 a R5 e R12 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (H) em que R6, R8, R9 e R11 são como definidos na reivindicação 1, na presença ou ausência de um ácido de Lewis como catalisador e na presença ou ausência de um solvente.
4. Composição herbicida, caracterizada pelo fato de que, além de compreender assistentes de formulação, compreende uma quantidade herbicidamente eficaz de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1 ou 2.
5. Composição herbicida, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que, além de compreender um composto de fórmula I, ainda compreende um herbicida adicional como parceiro de mistura, e, opcionalmente, um protetor.
6. Método para controlar gramas em colheitas de plantas úteis, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma quantidade herbicidamente eficaz de um composto de fórmula I, como definido na reivindica- ção 1 ou 2, ou de uma composição compreendendo tal composto, às plantas ou ao local dessas.
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