BRPI0814299B1

BRPI0814299B1 - preparação sólida compreendendo alogliptina e cloridreto de metformina, uso de uma preparação sólida, e, métodos para estabilizar um composto em uma preparação sólida, e para produzir uma preparação sólida

Info

Publication number: BRPI0814299B1
Application number: BRPI0814299A
Authority: BR
Inventors: Koyama Hiroyoshi; Yamamoto Kazumichi
Original assignee: Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-16
Publication date: 2018-12-18
Also published as: CA2694620C; AU2008276842B2; CN101801351A; ECSP109979A; JO3272B1; KR101536786B1; PE20140923A1; TN2010000019A1; MY159203A; EA201070164A1; BRPI0814299B8; US20100136127A1; BRPI0814299A2; EA020870B1; WO2009011451A1; GEP20125672B; DOP2010000028A; CR11267A; US20110014299A2; JP5479318B2

Description

“PREPARAÇÃO SÓLIDA COMPREENDENDO ALOGLIPTINA E

CLORIDRETO DE METFORMINA, USO DE UMA PREPARAÇÃO

SÓLIDA, E, MÉTODOS PARA ESTABILIZAR UM COMPOSTO EM

UMA PREPARAÇÃO SÓLIDA, E PARA PRODUZIR UMA

PREPARAÇÃO SÓLIDA”

Campo Técnico

A presente invenção diz respeito a uma preparação sólida superior na estabilidade de preservação, que compreende 2-[[6-[(3R)-3amino-1 -piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil] benzonitrila (nome usual: alogliptina; em seguida algumas vezes referido como composto (I)) útil como um medicamento terapêutico para diabete e semelhantes, ou um sal deste, e cloridreto de metformina, e um método de produção deste, assim como um método de estabilizar o composto (I).

Fundamentos da invenção

O composto (I) ou um sal deste a ser usado na presente invenção foi relatado como um inibidor de dipeptidil peptidase (DPP-IV) que é uma enzima que degrada peptídeo -1 semelhante a glucagon (GLP-1), um hormônio aumentando a secreção de insulina (W02005/095381).

Um relatório foi documentado na administração do composto (I) ou um sal deste a ser usado na presente invenção em combinação com cloridreto de metformina (W02007/033266).

Entretanto, uma preparação compreendendo o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina, que é superior na estabilidade de preservação não foi relatada.

Divulgação da invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção

O composto (I) ou um sal deste, que é um inibidor de DPP-IV, e cloridreto de metformina são todos eficazes para o tratamento de diabete e semelhantes, e o fornecimento de uma preparação compreendendo ambos como ingredientes ativos (combinação de medicamentos) tem benefício clínico extremamente alto. Portanto, os presentes inventores iniciaram o

Petição 870180132782, de 21/09/2018, pág. 9/17 desenvolvimento de uma preparação sólida compreendendo o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina. Em um teste de compatibilidade do composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina, nenhum problema ocorreu. Surpreendentemente, entretanto, quando uma preparação sólida compreendendo o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina foi realmente produzido e submetido a um teste de estabilidade de preservação, uma substância relacionada do composto (I) (produto decomposto derivado do composto (I)) foi detectado. Em outras palavras, uma diminuição na estabilidade de preservação do composto (I) ou um sal deste em uma preparação sólida foi confirmada. Para uma preparação compreendendo o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina como ingredientes ativos a serem fornecidos, portanto, é necessário impedir uma diminuição na estabilidade de preservação do composto (I) ou um sal deste na preparação.

Meios de Resolver os Problemas

Os presentes inventores têm conduzido estudos intensivos em uma tentativa para resolver os problemas mencionados acima e descobriram que uma preparação sólida compreendendo o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina, que são fisicamente separados nesta um do outro, é superior na estabilidade de preservação, e estudos adicionais resultaram na conclusão da presente invenção. Além disso, eles descobriram que a preparação sólida da presente invenção mostrou propriedade de dissolução superior do composto (I), um sal deste e cloridreto de metformina.

Consequentemente, a presente invenção diz respeito a [1] uma preparação sólida compreendendo a primeira parte e segunda parte seguintes:

primeira parte: uma parte compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina segunda parte: uma parte compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre de composto (I) e um sal deste;

[2] a preparação sólida do [1] mencionado acima, compreendendo ainda um aditivo;

[3] a preparação sólida do [2] mencionado acima, compreendendo cerca de 0,5 a 200 mg do composto (I) ou um sal deste, e cerca de 0,1 a cerca de 2 g de cloridreto de metformina;

[4] a preparação sólida do [2] mencionado acima, compreendendo a primeira parte com um diâmetro menor de não menos do que cerca de 100 μηι em pelo menos uma parte, e a segunda parte com um diâmetro menor de não menos do que cerca de 100 pm em pelo menos uma parte;

[5] a preparação sólida do [2] mencionado acima, em que a primeira parte tem um tamanho de partícula médio de não menos do que cerca de 75 pm, e a segunda parte tem um tamanho de partícula médio de não menos do que cerca de 75 pm;

[6] a preparação sólida do [2] mencionado acima, em que o composto (I) ou um sal deste é um benzoato do composto (I);

[7] a preparação sólida do [2] mencionado acima, que é um tablete;

[8] a preparação sólida do [2] mencionado acima, em que a primeira parte e a segunda parte são grânulos ou tabletes;

[9] a preparação sólida do [8] mencionado acima, que é uma cápsula compreendendo o grânulo anteriormente mencionado ou o tablete anteriormente mencionado;

[10] a preparação sólida do [2] mencionado acima, em que a razão em peso do composto (I) ou um sal deste contido na primeira parte e cloridreto de metformina contido na segunda parte é 1:5 a 1:400;

[11] a preparação sólida do [2] mencionado acima, em que o aditivo é celuloses;

[12] uma preparação sólida obtida por moldagem por compressão de uma mistura do primeiro grânulo e segundo grânulo seguintes:

primeiro grânulo: um grânulo compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina segundo grânulo: um grânulo compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre de composto (I) e um sal deste;

[13] a preparação sólida do [12] mencionado acima, em que a proporção do teor do primeiro grânulo com um tamanho de partícula de menos do que 150 gm relativo à quantidade total do primeiro grânulo é não menos do que cerca de 20 % em peso, a proporção do teor do primeiro grânulo com um tamanho de partícula de não menos do que 250 pm relativo à quantidade total do primeiro grânulo é não mais do que cerca de 50 % em peso, a proporção do teor do segundo grânulo com um tamanho de partícula de menos do que 150 pm relativo à quantidade total do segundo grânulo é não menos do que cerca de 20 % em peso, e a proporção do teor do segundo grânulo com um tamanho de partícula de não menos do que 250 pm relativo à quantidade total do segundo grânulo é não mais do que cerca de 50 % em peso;

[14] a preparação sólida do [12] mencionado acima, em que a razão em peso do composto (I) ou um sal deste contido no primeiro grânulo e cloridreto de metformina contido no segundo grânulo é 1:5 a 1:400;

[15] uma preparação sólida compreendendo o seguinte núcleo e camada:

núcleo: um núcleo compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste camada: uma camada compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina;

[16] uma preparação sólida compreendendo o seguinte núcleo e camada:

núcleo: um núcleo compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina camada: uma camada compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste;

[17] a preparação sólida do [15] ou [16] mencionado acima, compreendendo ainda uma camada intermediária entre o núcleo anteriormente mencionado e a camada anteriormente mencionada;

[18] a preparação sólida do [15] ou [16] mencionado acima, em que a camada anteriormente mencionada é formada por revestimento por pulverização;

[19] a preparação sólida do [15] ou [16] mencionado acima, em que a camada anteriormente mencionada é formada por compressão;

[20] uma preparação sólida compreendendo a primeira camada e segunda camada seguintes:

primeira camada: uma camada compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina segunda camada: uma camada compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste;

[21] a preparação sólida do [20] mencionado acima, compreendendo ainda uma camada intermediária entre a primeira camada anteriormente mencionada e a segunda camada anteriormente mencionada;

[22] uma preparação sólida compreendendo o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina, que mostra cada razão de área de pico definida abaixo de substâncias relacionadas RS 1 a RS6 definidas abaixo de não mais do que 0,5 % pela análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as seguintes condições depois da preservação de um mês na temperatura 40° C; umidade 22 % de RH, 33 % de RH, 44 % de RH ou 57 % de RH; estado aberto:

[condições de análise de cromatografia líquida de alto desempenho] (1) coluna: Zorbax SB-CN, 5 pm, diâmetro interno 4,6 mm x 25 cm (fabricado por Agilent) (2) fase móvel:

fase móvel A: água purificada/acetonitrila/ácido trifluoroacético = 1900/100/1 (razão de volume) fase móvel B: água purificada/acetonitrila/ácido trifluoroacético = 100/1900/1 (razão de volume) (3) programa do gradiente de eluição:

de 0 min a 30 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) até 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) de 30 min a 50 min: 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) até 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) de 50 min a 51 min: 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) até 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) de 51 min a 60 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) (constante) (4) vazão: 1 ml/min (5) detector: UV 278 nm (6) temperatura da amostra: cerca de 3^o C a cerca de 10° C (7) temperatura da coluna: cerca de 20° C a cerca de 30° C [substâncias relacionadas RS 1 - RS6]

Substâncias relacionadas RS1 - RS6 são derivadas do composto (I) ou um sal deste, e mostram um tempo de eluição relativo de 0,60 ± 10 %, 1,08 ± 10 %, 1,30 ± 10 %, 1,49 ± 10 %, 1,52 ± 10 % e 1,62 ± 10 %, respectivamente, quando o tempo de eluição do composto (I) é 1,00, pela análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as condições mencionadas acima, [razão de área de pico]

A razão de área de pico mostra a razão de cada área de pico relativa à área de pico em um teor considerado do composto (I) como 100, em uma cromatografia por análise de cromatografía líquida de alto desempenho sob as condições mencionadas acima;

[23] uma preparação sólida compreendendo o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina, em que o composto (I) ou um sal deste é fisicamente separado de cloridreto de metformina;

[24] uma preparação sólida de qualquer um do [1] a [23] mencionado acima, que é um medicamento profilático ou terapêutico para diabete ou obesidade;

[25] um método de estabilizar o composto (I) ou um sal deste em uma preparação sólida compreendendo o composto (I) ou um sal deste, cloridreto de metformina e um aditivo, que compreende fisicamente separar o composto (I) ou um sal deste do cloridreto de metformina pelo aditivo;

[26] um método de produzir uma preparação sólida, compreendendo uma etapa de misturar o primeiro grânulo, segundo grânulo seguintes e aditivo e moldagem por compressão da mistura:

primeiro grânulo: um grânulo compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina segundo grânulo: um grânulo compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste;

e semelhantes.

Efeito da invenção

A preparação sólida da presente invenção é útil como um medicamento terapêutico para diabete e semelhantes, e superior na estabilidade de preservação e propriedade de dissolução do composto (I), um sal deste e cloridreto de metformina.

Breve Descrição dos Desenhos

A Fig. 1 é um cromatograma de HPLC.

A Fig. 2 é um gráfico mostrando a taxa de dissolução do Exemplo de Produção 11.

(Descrição Detalhada da Invenção)

A preparação sólida da presente invenção é explicada em detalhe no seguinte.

A primeira e segunda partes na preparação sólida da presente invenção significam componentes que podem estar todos presentes como uma composição independente.

Na preparação sólida da presente invenção, o composto (I) e um sal deste são todos fisicamente separados de cloridreto de metformina. Na presente invenção, “fisicamente separado” significa que um contato do composto (I) e um sal deste com cloridreto de metformina é inibido, e não necessariamente significa uma separação completa deste entre si.

Em outras palavras, a preparação sólida da presente invenção contém a primeira parte e a segunda parte abaixo:

primeira parte: uma parte compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina segunda parte: uma parte compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste (1) primeira parte

A primeira parte na presente invenção é uma parte (ou uma composição farmacêutica) compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina.

Sendo “substancialmente livre de cloridreto de metformina” significa que o teor de cloridreto de metformina é 0 a 3 partes em peso, preferivelmente 0 a 1 parte em peso, relativo a 100 partes em peso do total da primeira parte na presente invenção.

Exemplos do sal do composto (I) incluem um sal farmacologicamente aceitável, tal como sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos, sais com aminoácidos básicos ou ácidos e semelhantes.

Exemplos dos sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e semelhantes.

Exemplos dos sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido benzóico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e semelhantes.

Exemplos dos sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, omitina e semelhantes, e exemplos dos sais com aminoácidos ácidos incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes.

Exemplos preferíveis dos sais do composto (I) incluem sais com ácido benzóico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossulfônico, e semelhantes, com preferência dada a um sal com ácido benzóico.

O composto (I) ou um sal deste é preferivelmente um benzoato do composto (I), trifluoroacetato do composto (I), p-toluenossulfonato do composto (I) ou cloridreto do composto (I), mais preferivelmente um benzoato do composto (I) (algumas vezes a ser abreviado como composto (IA) no presente relatório descritivo).

O teor de composto (I) ou um sal deste é, como composto (I) (isto é, como uma forma livre), preferivelmente 0,1 a 90 partes em peso, mais preferivelmente 0,5 a 80 partes em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 70 partes em peso, particular e preferivelmente 2 a 50 partes em peso, relativo a 100 partes em peso do total da primeira parte na presente invenção.

A primeira parte mencionada acima pode ter qualquer forma ou tamanho contanto que ela possa formar uma preparação sólida junto com a segunda parte mencionada abaixo, e pode ser administrada (preferivelmente administrada oralmente) para organismos vivos.

Além disso, a primeira parte pode ter qualquer estrutura interna, e a interna pode ser uniforme ou não uniforme. A forma da primeira parte pode ser, por exemplo, uma parte tablete, ou um grânulo ou tablete fisicamente independente.

Em consideração da estabilidade de preservação, a preparação sólida da presente invenção preferivelmente contém, em pelo menos uma parte, a primeira parte tendo um diâmetro menor de não menos do que cerca de 100 pm para separar fisicamente o composto (I) e um sal deste de cloridreto de metformina. Enquanto o limite superior do diâmetro menor não é particularmente limitado, ele no geral é não mais do que cerca de 2 mm para formas de dosagem oral.

O diâmetro menor significa o diâmetro do eixo menor. Quando a primeira parte é um grânulo, por exemplo, ele significa o diâmetro do eixo menor do grânulo. O diâmetro do eixo menor pode ser medido usando um microscópio e semelhantes. O microscópio apenas necessita estar apto para medir o tamanho de nível de 100 pm.

O diâmetro menor da primeira parte significa o diâmetro menor da primeira parte contida em uma preparação sólida. Para medição fácil, ele pode ser o diâmetro menor da primeira parte antes da constituição da preparação sólida.

Para a estabilidade de preservação, a preparação sólida da presente invenção preferivelmente contém uma primeira parte tendo um tamanho de partícula médio de não menos do que cerca de 75 pm (preferivelmente não menos do que cerca de 100 pm) para separar fisicamente o composto (I) e um sal deste do cloridreto de metformina. Enquanto o limite superior do tamanho de partícula médio da primeira parte não é particularmente limitado, ele no geral é cerca de não mais do que 1,5 mm para as formas de dosagem oral.

Na presente invenção, o tamanho de partícula é medido por um método de peneiração (Powder - Theory and Application -, p. 475, 1979, Maruzen). O tamanho de partícula médio é calculado com base na abertura média da peneira correspondente e distribuição do peso das partículas. Que é obtido determinando-se a média aritmética do produto de uma média e cada peso.

Aqui, o tamanho de partícula médio da primeira parte significa um tamanho de partícula médio da primeira parte contida em uma preparação sólida. Para medição fácil, pode ser um tamanho de partícula médio da primeira parte antes de constituição da preparação sólida.

A primeira parte mencionada acima pode conter um aditivo convencionalmente usado no campo da preparação farmacêutica. Exemplos do aditivo incluem excipientes, desintegrante, aglutinantes, lubrificante, corante, ajustador do pH, tensoativo, estabilizador, acidulante, sabor, deslizante, base de revestimento, aditivo de revestimento e semelhantes. A menos que particularmente indicado, estes aditivos são usados em uma quantidade convencionalmente utilizada no campo da preparação farmacêutica.

A primeira parte mencionada acima pode ser produzida por um método conhecido por si de acordo com a forma de dosagem da preparação sólida da presente invenção.

Exemplos preferíveis do excipiente incluem acúcares tais como lactose, sacarose, frutose e glicose; álcoois de açúcar tais como eritritol, manitol, sorbitol, xilitol, maltitol e semelhantes; amidos tais como amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado, amido poroso e semelhantes; celuloses tais como celulose cristalina (por exemplo, microcelulose cristalina), celulose em pó, hidroxipropilcelulose suavemente substituída e semelhantes; fosfato de cálcio anidro, carbonato de cálcio precipitado, silicato de cálcio e semelhantes. Entre estes, manitol, celulose cristalina e semelhantes são preferidos.

A quantidade do excipiente a ser usada é preferivelmente 1 a 95 partes em peso, mais preferivelmente 5 a 90 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da primeira parte mencionada acima.

Exemplos preferíveis do desintegrante incluem crospovidona, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetil amido de sódio, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose suavemente substituída, hidroxipropil amido e semelhantes.

Quando o desintegrante é usado, a quantidade deste a ser usada é preferivelmente 0,1 a 30 partes em peso, mais preferivelmente 1 a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente 2 a 10 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da primeira parte mencionada acima.

Exemplos preferíveis dos aglutinantes incluem celulose cristalina (por exemplo, celulose cristalina), hidroxipropilcelulose [por exemplo, graus: L, SL, SL-T, SSL (nome comercial); Nippon Soda Co., Ltd.J, hidroxipropilmetilcelulose [por exemplo, Metolose TC-5 (graus: MW, E, EW, R, RW) (nome comercial); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], polivinilpirrolidona, goma arábica e semelhantes. Entre estes, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona e semelhantes são preferidos.

A quantidade dos aglutinantes a ser usada é preferivelmente 0,1 a 40 partes em peso, mais preferivelmente 0,5 a 30 partes em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 20 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da primeira parte mencionada acima.

Exemplos preferíveis do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, ésteres de sacarose de ácidos graxos, estearil fumarato de sódio e semelhantes.

Quando o lubrificante é usado, a quantidade deste a ser usada é preferivelmente 0,01 a 10 partes em peso, mais preferivelmente 0,05 a 5 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da primeira parte mencionada acima.

Exemplos preferíveis do corante incluem corantes alimentícios tais como Corante Alimentício Amarelo N° 5, Corante Alimentício Vermelho N² 2, Corante Alimentício Azul N² 2 e semelhantes, corantes alimentícios carmim, óxido férrico, óxido férrico amarelo e semelhantes.

Exemplos preferíveis do ajustador do pH incluem ácido cítrico ou um sal deste, ácido fosfórico ou um sal deste, ácido carbônico ou um sal deste, ácido tartárico ou um sal deste, ácido fumárico ou um sal deste, ácido acético ou sal deste, aminoácido ou um sal deste e semelhantes.

Exemplos preferíveis do tensoativo incluem lauril sulfato de sódio, polisorbato 80, polioxietileno(160)polioxipropileno(30)glicol e semelhantes.

Exemplos preferíveis do estabilizador incluem tocoferol, edetato de tetrassódio, amida do ácido nicotínico, ciclodextrinas e semelhantes.

Exemplos preferíveis do acidulante incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico e semelhantes.

Exemplos preferíveis do flavor incluem mentol, óleo de hortelã, óleo de limão, vanilina e semelhantes.

Exemplos preferíveis do deslizante incluem ácido silícico anidro leve, hidratado dióxido de silício e semelhantes.

Exemplos preferíveis da base de revestimento incluem base de revestimento de açúcar, base de revestimento de película aquosa, base de revestimento de película entérica, base de revestimento de película de liberação sustentada e semelhantes.

Como a base de revestimento de açúcar, sacarose é usada. Além disso, uma ou mais classes selecionadas de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululano, cera de carnaúba e semelhantes podem ser usados em combinação.

Exemplos da base de revestimento de película aquosa incluem polímeros de celulose tais como hidroxipropilcelulose [por exemplo, graus: L, SL, SL-T, SSL (nome comercial); Nippon Soda Co., Ltd.], hidroxipropilmetilcelulose [por exemplo, MetoloseTC-5 (graus: MW, E, EW, R, RW) (nome comercial); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]], hidroxietilcelulose, metilidroxietilcelulose e semelhantes; polímeros sintéticos tais como acetal dietilaminoacetato de polivinila, copolímero E de aminoalquilmetacrilato [Eudragit E (nome comercial)], polivinilpirrolidona e semelhantes; polissacarídeos tais como pululano e semelhantes, e semelhantes.

Exemplos da base de revestimento de película entérica incluem polímeros de celulose tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose, ftalato de acetato de celulose e semelhantes; polímeros do ácido acrílico tais como copolímero L do ácido metacrílico [Eudragit L (nome comercial)], copolímero LD do ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (nome comercial)], copolímero S do ácido metacrílico [Eudragit S (nome comercial)] e semelhantes; substâncias que ocorrem naturalmente tais como goma-laca e semelhantes; e semelhantes.

Exemplos da base de revestimento de película de liberação sustentada incluem polímeros de celulose tais como etilcelulose e semelhantes; polímeros do ácido acrílico tais como copolímero RS de metacrilato de aminoalquila [Eudragit RS (nome comercial)], suspensão de copolímero acrilato de etila«ácido metacrílico metila [Eudragit NE (nome comercial)] e semelhantes; e semelhantes.

Exemplos preferíveis do aditivo de revestimento incluem agentes de proteção contra luz e/ou corantes tais como dióxido de titânio, talco, óxido férrico, óxido férrico amarelo e semelhantes; plastificantes tais como polietileno glicol [por exemplo, macrogol 6000 (nome comercial)], citrato de trietila, óleo de mamona, polisorbatos e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico e semelhantes; acúcares e álcoois de açúcar tais como lactose, manitol e semelhantes; e semelhantes.

O aditivo mencionado acima pode ser uma mistura de duas ou mais classes em uma razão apropriada.

A primeira parte mencionada acima é preferivelmente uma parte que contém o composto (I) ou um sal deste (preferivelmente um benzoato do composto (I)); um excipiente (preferivelmente manitol, e celuloses (mais preferivelmente celulose cristalina)); e um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona).

(2) segunda parte

A segunda parte na presente invenção é uma parte (composição farmacêutica) compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste.

Sendo “substancialmente livre do composto (I) ou um sal deste” significa que o teor de composto (I) ou um sal deste é 0 a 1 parte em peso, preferivelmente 0 a 0,5 parte em peso, mais preferivelmente 0 a 0,1 parte em peso, relativo a 100 partes em peso do total da segunda parte na presente invenção.

O teor do cloridreto de metformina é preferivelmente 10 a 99 partes em peso, mais preferivelmente 20 a 98 partes em peso, ainda mais preferivelmente 30 a 95 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da segunda parte mencionada acima.

A segunda parte mencionada acima pode ter qualquer forma ou tamanho contanto que ela possa formar uma preparação sólida junto com a primeira parte anteriormente mencionada, e pode ser administrada (preferivelmente administrada oralmente) para organismos vivos. A forma da segunda parte pode ser, por exemplo, uma parte tablete, ou um grânulo ou tablete fisicamente independente.

Além disso, a segunda parte pode ter qualquer estrutura interna, e a interna pode ser uniforme ou não uniforme.

Em consideração da estabilidade de preservação, a preparação sólida da presente invenção preferivelmente contém, em pelo menos uma parte, a segunda parte tendo um diâmetro menor de não menos do que cerca de 100 pm para separar fisicamente o composto (I) e um sal deste do cloridreto de metformina. Enquanto o limite superior do diâmetro menor não é particularmente limitado, ele no geral é não mais do que cerca de 2 mm para as formas de dosagem oral.

O diâmetro menor significa o diâmetro do eixo menor. Quando a segunda parte é um grânulo, por exemplo, significa o diâmetro do eixo menor do grânulo. O diâmetro do eixo menor pode ser medido usando um microscópio e semelhantes. O microscópio apenas necessita estar apto para medir o tamanho do nível de 100 pm.

O diâmetro menor da segunda parte significa o diâmetro menor da segunda parte contida em uma preparação sólida. Para medição fácil, pode ser o diâmetro menor da segunda parte antes da constituição da preparação sólida.

Para a estabilidade de preservação, a preparação sólida da presente invenção preferivelmente contém uma segunda parte tendo um tamanho de partícula médio de não menos do que cerca de 75 pm (preferivelmente não menos do que cerca de 100 pm) para separar fisicamente o composto (I) e um sal deste do cloridreto de metformina. Enquanto o limite superior do tamanho de partícula médio da segunda parte não é particularmente limitado, ele no geral é cerca de não mais do que 1,5 mm para as formas de dosagem oral.

O cálculo do tamanho de partícula da segunda parte e o tamanho de partícula médio é como definido na primeira parte.

Aqui, o tamanho de partícula médio da segunda parte significa um tamanho de partícula médio da segunda parte contida em uma preparação sólida. Para medição fácil, pode ser um tamanho de partícula médio da segunda parte antes da constituição da preparação sólida.

A segunda parte mencionada acima pode conter um aditivo convencionalmente usado no campo da preparação farmacêutica e pode ser produzido de acordo com um método conhecido. Como o aditivo, aqueles mencionados para a primeira parte mencionada acima podem ser utilizados. A menos que particularmente indicado, estes aditivos são usados em uma quantidade convencionalmente utilizada no campo da preparação farmacêutica.

A segunda parte mencionada acima pode ser produzida por um método conhecido por si de acordo com a forma de dosagem da preparação sólida da presente invenção.

A quantidade do excipiente a ser usado como um aditivo para a segunda parte é preferivelmente 1 a 90 partes em peso, mais preferivelmente 3 a 80 partes em peso, ainda mais preferivelmente 5 a 70 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da segunda parte mencionada acima.

Quando um desintegrante é usado como um aditivo para a segunda parte, a quantidade deste a ser usada é preferivelmente 0,1 a 30 partes em peso, mais preferivelmente 1 a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente 2 a 10 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da segunda parte mencionada acima.

A quantidade dos aglutinantes a ser usada como um aditivo para a segunda parte é preferivelmente 0,1 a 30 partes em peso, mais preferivelmente 0,5 a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 10 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da segunda parte mencionada acima.

Quando o lubrificante é usado como um aditivo para a segunda parte, a quantidade deste a ser usada é preferivelmente 0,01 a 10 partes em peso, mais preferivelmente 0,05 a 5 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da segunda parte mencionada acima.

A quantidade de outros aditivos a ser usada na segunda parte é a quantidade convencionalmente usada no campo da preparação farmacêutica.

A segunda parte mencionada acima é preferivelmente uma parte contendo cloridreto de metformina; um excipiente (preferivelmente celuloses (mais preferivelmente celulose cristalina)); e um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona).

O teor da razão em peso (segunda parte/primeira parte) da primeira parte e a segunda parte na preparação sólida da presente invenção é preferivelmente 0,01 a 100, mais preferivelmente 0,5 a 80, ainda mais preferivelmente 2 a 40.

O teor da razão em peso do composto (I) ou um sal deste contido na primeira parte e cloridreto de metformina contido na segunda parte (composto (I) ou sakcloridreto de metformina) na preparação sólida da presente invenção é preferivelmente 1:5 a 1:400, mais preferivelmente 1:15a 1:300, ainda mais preferivelmente 1:25 a 1:200.

O composto (I) e metformina podem ser solvatos (por exemplo, hidratos) ou não solvatos (por exemplo, não hidrato).

Além disso, o composto (I) pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I).

Além disso, ele pode ser um conversor de deutério em que ^!H é convertido a H (D).

A primeira parte e a segunda parte podem ser produzidas por um método conhecido de acordo com as formas deste ou a forma de dosagem da preparação sólida da presente invenção.

Além disso, a preparação sólida da presente invenção pode ter uma camada intermediária inativa entre a primeira parte e a segunda parte. A camada intermediária contém, por exemplo, as base de revestimento e aditivo de revestimento mencionados acima. A camada intermediária preferivelmente contém uma película base de revestimento solúvel em água (preferivelmente hidroxipropilmetilcelulose) e um agente de proteção contra luz e/ou um corante (preferivelmente talco).

Quando a preparação sólida da presente invenção tem uma camada intermediária, a camada intermediária é formada na razão de preferivelmente 0,1 a 500 partes em peso, mais preferivelmente 1 a 100 partes em peso, ainda mais preferivelmente 10 a 50 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da primeira parte.

Quando a preparação sólida da presente invenção tem uma tal camada intermediária, uma influência adversa (estabilidade em armazenamento ou química diminuída tal como decomposição no curso do tempo dos ingredientes ativos, atividade diminuída e semelhantes, estabilidade de dissolução diminuída tal como mudanças no curso do tempo na dissolução do ingrediente ativo padrão e semelhantes, e semelhantes) causada pela interação dos ingredientes ativos que pode ser suprimida mais eficientemente.

Além disso, um aditivo convencionalmente usado no campo farmacêutico pode ser adicionado ainda depois de misturar a primeira parte e a segunda parte.

Formas de realização específicas da preparação sólida da presente invenção incluem [I] tablete [1] Uma preparação sólida obtida por moldagem por compressão de uma mistura do primeiro grânulo e segundo grânulo seguintes (algumas vezes a ser abreviada como o tablete moldado por compressão no presente relatório descritivo) primeiro grânulo: um grânulo compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina segundo grânulo: um grânulo compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste.

Para uma fácil mistura, é preferido que a proporção do teor do primeiro grânulo com um tamanho de partícula de menos do que 150 pm relativo à quantidade total do primeiro grânulo seja não menos do que cerca de 20 % em peso, a proporção do teor do primeiro grânulo com um tamanho de partícula de não menos do que 250 pm relativo à quantidade total do primeiro grânulo seja não mais do que cerca de 50 % em peso, a proporção do teor do segundo grânulo com um tamanho de partícula de menos do que 150 pm relativo à quantidade total do segundo grânulo seja não menos do que cerca de 20 % em peso, e a proporção do teor do segundo grânulo com um tamanho de partícula de não menos do que 250 pm relativo à quantidade total do segundo grânulo seja não mais do que cerca de 50 % em peso.

A razão em peso do composto (I) ou um sal deste contida no primeiro grânulo e cloridreto de metformina contido no segundo grânulo (composto (I) ou um sal:cloridreto de metformina) é preferivelmente 1:5 a 1:400, mais preferivelmente 1:15 a 1:250, ainda mais preferivelmente 1:25 a

1:125.

A razão em peso de cada tamanho de partícula pode ser determinada peneirando-se os grânulos (cerca de 50 g) usando uma malha 30 (abertura 500 pm), malha 42 (abertura 355 pm), malha 60 (abertura 250 pm), ou malha 100 (abertura 150 pm), e medindo o peso dos grânulos remanescentes em cada peneira e o peso dos grânulos que passam através de uma peneira de malha 100.

[2] Uma preparação sólida compreendendo o núcleo e camada seguintes (algumas vezes a ser abreviada como “tablete revestido (A)” no presente relatório descritivo) núcleo: um núcleo compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste (algumas vezes a ser abreviado como “núcleo interno compreendido da segunda parte” no presente relatório descritivo) camada: uma camada compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina (algumas vezes a ser abreviada como “camada externa compreendida da primeira parte” no presente relatório descritivo) [3] Uma preparação sólida compreendendo o núcleo e camada seguintes (algumas vezes a ser abreviado como “tablete revestido (B)” no presente relatório descritivo) núcleo: um núcleo compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina (algumas vezes a ser abreviado como “núcleo interno compreendido da primeira parte” no presente relatório descritivo) camada: uma camada compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste (algumas vezes a ser abreviada como “camada externa compreendida da segunda parte” no presente relatório descritivo);

[4] Uma preparação sólida compreendendo a primeira camada e segunda camada seguintes (algumas vezes a ser abreviada como um “tablete de camadas múltiplas” da presente invenção no presente relatório descritivo) primeira camada: uma camada compreendendo o composto (I) ou um sal deste e substancialmente livre de cloridreto de metformina segunda camada: uma camada compreendendo cloridreto de metformina e substancialmente livre do composto (I) e um sal deste;

[II] Uma cápsula compreendendo a primeira parte e a segunda parte, que são todas um grânulo ou um tablete (algumas vezes a ser abreviada como uma cápsula da presente invenção);

[III] Uma bolsa para pó compreendendo a primeira parte e a segunda parte, que são todas um grânulo ou um tablete (algumas vezes a ser abreviada como a bolsa para pó da presente invenção) pode ser exemplificado.

O tablete moldado por compressão da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com a seguinte etapa de produção.

(1) Composto (I) ou um sal deste é granulado com um aditivo conforme necessário, e seco, peneirado e semelhantes conforme necessário para fornecer o primeiro grânulo. O aditivo é preferivelmente um excipiente (preferivelmente manitol e celuloses (mais preferivelmente celulose cristalina)); um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona) e semelhantes.

O primeiro grânulo pode ser preferivelmente produzido pela seguinte etapa de produção.

O composto (I) ou um sal deste (preferivelmente benzoato do composto (I)), e um excipiente (preferivelmente manitol e celuloses (mais preferivelmente celulose cristalina)) são granulados usando uma dispersão líquida de um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes em uma razão apropriada; preferivelmente água).

Aqui, a dispersão líquida pode ser qualquer solução ou suspensão, e a “dispersão líquida” no presente relatório descritivo inclui tanto a solução quanto a suspensão.

(2) Por outro lado, cloridreto de metformina é granulado com um aditivo conforme necessário, e seco, peneirado e semelhantes conforme necessário para fornecer o segundo grânulo. O aditivo é preferivelmente um excipiente (preferivelmente celuloses (mais preferivelmente celulose cristalina)); um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona) e semelhantes.

O segundo grânulo pode ser preferivelmente produzido pela seguinte etapa de produção.

Cloridreto de metformina; e um excipiente (preferivelmente celuloses (mais preferivelmente celulose cristalina)) são granulados usando uma dispersão líquida de um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes em uma razão apropriada; preferivelmente água).

(3) O primeiro grânulo e segundo grânulo obtidos são misturados com um outro aditivo conforme necessário. O dito aditivo é preferivelmente um excipiente (preferivelmente celuloses (celulose cristalina, celulose em pó, hidroxipropilcelulose suavemente substituída), mais preferivelmente celulose cristalina [por exemplo, CEOLUS KG802, CEOLUS KG-1000, CEOLUS PH-F20 (nome comercial); Asahi Kasei Corporation]); e um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona), um desintegrante (preferivelmente crospovidona [por exemplo, Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF (nome comercial); BASF]), e um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio) e semelhantes.

Em consideração da dureza do tablete e propriedade de dissolução, o excipiente é preferivelmente CEOLUS KG-1000 e o desintegrante é preferivelmente Kollidon CL-F.

(4) A mistura obtida é moldada por compressão.

O tablete revestido (A) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelas seguintes etapas de produção.

O núcleo interno feito da segunda parte pode ser produzido, por exemplo, granulando-se cloridreto de metformina junto com, onde necessário, um aditivo. Depois da granulação, uma operação tal como secagem, classificação por tamanho, e semelhantes pode ser realizada conforme necessário.

O aditivo é preferivelmente um excipiente (preferivelmente celulose cristalina); um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona), um desintegrante (preferivelmente crospovidona), um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio) e semelhantes.

O núcleo interno feito da segunda parte mencionada acima pode ser preferivelmente produzido pelas seguintes etapas de produção.

(1) cloridreto de metformina; o excipiente (preferivelmente celulose cristalina) é granulado usando uma dispersão líquida de um aglutinante (preferivelmente polivinilpirrolidona) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes em uma razão apropriada; preferivelmente água).

(2) O produto granulado obtido é seco e peneirado, e o grânulo obtido e um excipiente (preferivelmente celulose cristalina), um desintegrante (preferivelmente crospovidona) e um lubrificante (preferivelmente estearato de magnésio) são misturados.

(3) A mistura obtida é moldada por compressão.

Por outro lado, a camada externa feita da primeira parte pode ser produzida, por exemplo, revestindo-se o composto (I) ou um sal deste (preferivelmente benzoato do composto (I)) junto com, onde necessário, um aditivo à primeira parte mencionada acima.

O revestimento pode ser realizado, por exemplo, por moldagem por compressão, revestimento e semelhantes. O aditivo é preferivelmente um excipiente (preferivelmente manitol) e um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) e semelhantes.

A camada externa mencionada acima feita da primeira parte pode ser preferivelmente produzida de acordo com as seguintes etapas de produção.

O núcleo interno feito da segunda parte é revestido com uma dispersão líquida do composto (I) ou um sal deste (preferivelmente benzoato do composto (I)), um excipiente (preferivelmente manitol) e um aglutinante (preferivelmente hidroxipropilcelulose) em um solvente (por exemplo, água, acetona, álcool etílico, álcool propílico, e uma mistura destes em uma razão apropriada; preferivelmente água).

Durante a produção do tablete revestido (A), é preferido formar uma camada intermediária inativa entre um núcleo interno e uma camada externa para evitar um contato direto deles. A camada intermediária contém, por exemplo, a base de revestimento mencionada acima e um aditivo de revestimento. A camada intermediária preferivelmente contém uma base de revestimento de película aquosa (preferivelmente hidroxipropilmetilcelulose) e agente de proteção contra luz e/ou corante (preferivelmente talco).

No tablete revestido (A) mencionado acima, a camada externa é formada em uma proporção de preferivelmente 0,1 a 100 partes em peso, mais preferivelmente 1 a 50 partes em peso, ainda mais preferivelmente 3 a 30 partes em peso, relativo a 100 partes em peso do núcleo interno.

No tablete revestido (A) mencionado acima, além disso, a camada intermediária é formada em uma proporção de preferivelmente 0,1a 30 partes em peso, mais preferivelmente 0,5 a 20 partes em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 5 partes em peso, relativo a 100 partes em peso do núcleo interno.

O tablete revestido (B) mencionado acima pode ser produzido na mesma maneira como o tablete revestido (A) exceto que a primeira parte é usada como o núcleo interno e a segunda parte é usada como a camada externa.

No tablete revestido (B) mencionado acima, a camada externa é formada em uma proporção de preferivelmente 1 a 300 partes em peso, mais preferivelmente 5 a 200 partes em peso, ainda mais preferivelmente 10 a 80 partes em peso, relativo a 100 partes em peso do núcleo interno.

O tablete de camadas múltiplas da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com as seguintes etapas de produção.

(A) Composto (I) ou um sal deste é misturado com o aditivo mencionado acima conforme necessário e granulado conforme necessário para fornecer a composição para a primeira camada mencionada acima.

(b) Cloridreto de metformina é misturado com o aditivo mencionado acima conforme necessário e granulado conforme necessário para fornecer uma composição para a segunda camada mencionada acima.

(c) Quando uma camada intermediária inativa deve ser formada entre a primeira camada e a segunda camada para evitar contato direto de cada camada, o aditivo mencionado acima tal como excipiente, aglutinantes e semelhantes são misturados conforme necessário, e ainda granulado conforme necessário para fornecer uma composição para a camada intermediária.

(d) A composição para a primeira camada, a composição para a camada intermediária quando desejada, e a composição para a segunda camada são laminadas e moldadas por compressão.

No tablete de camadas múltiplas mencionado acima, a segunda camada pode ser formada em uma proporção de preferivelmente 1 a 2000 partes em peso, mais preferivelmente 5 a 1000 partes em peso, ainda mais preferivelmente 10 a 500 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da primeira camada.

No tablete de camadas múltiplas mencionado acima, além disso, a camada intermediária pode ser formada em uma proporção de preferivelmente 0,1 a 1000 partes em peso, mais preferivelmente 1 a 500 partes em peso, ainda mais preferivelmente 10 a 300 partes em peso, relativo a 100 partes em peso da primeira camada.

Uma cápsula da presente invenção pode ser produzida, por exemplo, enchendo-se uma cápsula (por exemplo, cápsula de gelatina) com a mistura do primeiro grânulo e o segundo grânulo mencionada acima, o tablete moldado por compressão mencionado acima, o tablete revestido (A) ou (B) mencionado acima, ou o tablete de camadas múltiplas mencionado acima.

Exemplos particularmente preferíveis da preparação sólida da presente invenção incluem os tabletes moldados por compressão mencionados acima.

Além disso, as preparações do revestimento de película produzidas por revestimento de película do tablete moldado por compressão mencionado acima, o tablete revestido (A) ou (B) mencionado acima, e o tablete de camadas múltiplas mencionado acima com a base de revestimento e aditivo de revestimento mencionados acima também são abrangidos na preparação sólida da presente invenção.

Além disso, a preparação sólida da presente invenção pode ser estampada ou impressa com letras para a discriminação, ou tem uma linha de separação para dividir o tablete.

Para os aspectos de facilidade de administração, intensidade de preparação e semelhantes, a preparação sólida da presente invenção é preferivelmente revestida por película.

As operações tais como mistura, moldagem por compressão, revestimento e semelhantes na etapa de produção anteriormente mencionada são realizadas de acordo com um método convencionalmente usado no campo técnico das preparações farmacêuticas.

A mistura é realizada, por exemplo, usando um misturador tal como um misturador do tipo em V, um misturador de copo e semelhantes; e uma máquina de granulação tal como um granulador misturador de velocidade alta, um secador de granulação fluidizado, um granulador de extrusão, um compactador de rolo e semelhantes.

Moldagem por compressão é realizada, por exemplo, usando uma máquina de tabletagem de punção única, uma máquina de tabletagem rotativa e semelhantes.

Quando uma máquina de tabletagem de punção única, uma máquina de tabletagem rotativa e semelhantes são usadas, uma pressão de tabletagem de no geral 1 a 35 kN/cm (preferivelmente 5 a 35 kN/cm ) é preferivelmente utilizada. Além disso, para evitar o deslocamento da cobertura, um molde cônico é preferivelmente usado.

O revestimento é realizado, por exemplo, usando um aparelho de revestimento de película e semelhantes.

A preparação sólida da presente invenção preferivelmente contém cerca de 0,5 a 200 mg do composto (I) ou um sal deste, e cerca de 0,1 a cerca de 2 g de cloridreto de metformina.

A preparação sólida da presente invenção mais preferivelmente contém cerca de 1 a 100 mg do composto (I) ou um sal deste, e cerca de 0,5 a cerca de 1,5 g de cloridreto de metformina.

A preparação sólida da presente invenção pode ser seguramente administrada oral ou parenteralmente a um mamífero (por exemplo, camundongo, rato, coelho, gato, cachorro, bovino, cavalo, macaco, ser humano).

A preparação sólida da presente invenção e cada ingrediente ativo contido na preparação sólida são úteis para a profilaxia ou tratamento de, por exemplo, diabete [por exemplo, diabete do tipo 1, diabete do tipo 2, diabete do tipo 1,5 (LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)), diabete gestacional, diabete com secreção de insulina prejudicada, diabete por obesidade, tolerância à glicose prejudicada (IGT), IFG (Glicose em Jejum Prejudicada), IFG (Glicemia em Jejum Prejudicada)], complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, arteriosclerose, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, infecções (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção gastrointestinal, infecções dérmicas de tecido macio, infecção do membro inferior), gangrena diabética, xerostomia, hipoacusia, distúrbio cerrebrovascular, distúrbio da circulação sanguínea periférica], obesidade, hiperlipidemia (por exemplo, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperLDL-colesterolemia, hipoHDL-colesterolemia, hiperlipemia pósprandial), arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), hipertensão, infarto miocárdico, angina do peito, distúrbio cerrebrovascular (por exemplo, infarto cerebral, apoplexia cerebral), síndrome da resistência à insulina, síndrome X, síndrome dismetabólica e semelhantes. Além disso, a preparação sólida da presente invenção também é útil para a prevenção secundária das várias doenças mencionadas acima (por exemplo, prevenção secundária de evento cardiovascular tal como infarto miocárdico e semelhantes) ou supressão da progressão [por exemplo, supressão da progressão da tolerância à glicose prejudicada à diabete; supressão da progressão da diabete a complicações diabéticas (preferivelmente neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, arteriosclerose)].

A dose da preparação sólida da presente invenção apenas necessita ser uma quantidade eficaz do composto (I) e metformina contida na preparação sólida.

Aqui, a quantidade eficaz do composto (I) ou um sal deste é, por exemplo, no geral 1 a 100 mg/dia, preferivelmente 3 a 50 mg/dia, como composto (I) para um adulto (peso do corpo de 60 kg).

No caso de cloridreto de metformina, a quantidade eficaz deste é no geral 50 a 5000 mg/dia, preferivelmente 250 a 2550 mg/dia, para um adulto (peso do corpo de 60 kg).

A frequência de administração da preparação sólida da presente invenção aos mamíferos anteriormente mencionados para um dia é preferivelmente 1 a 3 vezes em um dia, mais preferivelmente duas vezes em um dia.

Exemplos particularmente preferíveis da preparação sólida da presente invenção incluem:

um tablete moldado por compressão contendo 8,5 mg de um benzoato do composto (I) e 1000 mg de cloridreto de metformina por tablete;

um tablete moldado por compressão contendo 8,5 mg de um benzoato do composto (I) e 500 mg de cloridreto de metformina por tablete;

um tablete moldado por compressão contendo 17 mg de um benzoato do composto (I) e 500 mg de cloridreto de metformina por tablete; e um tablete moldado por compressão contendo 17 mg de um benzoato do composto (I) e 1000 mg de cloridreto de metformina por tablete.

Visto que a preparação sólida da presente invenção tem uma constituição em que o composto (I) ou um sal deste, e cloridreto de metformina são fisicamente separados um do outro, ela é superior na estabilidade de preservação. A preparação sólida da presente invenção preferivelmente mostra cada razão de área de pico definida abaixo de substâncias relacionadas RS1 a RS6 definida abaixo de não mais do que 0,5 % (mais preferivelmente não mais do que 0,2 %) por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as seguintes condições depois da preservação de um mês na temperatura de 40° C; umidade 22 % de RH, 33 % de RH, 44 % de RH ou 57 % de RH; estado aberto.

A análise pode ser realizada de acordo com o método descrito no seguinte Exemplo Experimental 1.

[condições de análise de cromatografia líquida de alto desempenho] (1) coluna: Zorbax SB-CN, 5 pm, diâmetro interno 4,6 mm * 25 cm (fabricado por Agilent) (2) fase móvel:

de 0 min a 30 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) a 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) de 30 min a 50 min: 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) a 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) de 50 min a 51 min: 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) a 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) de 51 min a 60 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) (constante) (4) vazão: 1 ml/min (5) detector: UV 278 nm (6) temperatura da amostra: cerca de 3^o C a cerca de 10^o C (7) temperatura da coluna: cerca de 20° C a cerca de 30° C [substâncias relacionadas RS1 - RS6]

No presente relatório descritivo, as substâncias relacionadas RS 1 - RS6 são derivadas do composto (I) ou um sal deste, e mostra um tempo de eluição relativo de 0,60 ±10 %, 1,08 ± 10 %, 1,30 ± 10 %, 1,49 ± 10 %, 1,52 ± 10 % e 1,62 ± 10 %, respectivamente, quando o tempo de eluição do composto (I) é 1,00, por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as condições mencionadas acima. Os picos destas substâncias não são vistos nos testes de preservação das preparações sólidas contendo cloridreto de metformina e livre do composto (I) e um sal deste. Utilizando este, substâncias relacionadas do composto (I) podem ser identificadas.

Aqui, uma faixa de mudança (±10 %) é formada para cada tempo de eluição relativo das substâncias relacionadas do composto (I), visto que o tempo de eluição varia dependendo das condições de medição tais como temperatura da coluna, diferença de lote da coluna, razão de constituição da fase móvel e semelhantes. Quando uma variação é encontrada no tempo de eluição relativo de uma substância relacionada, variações também são encontradas no tempo de eluição relativo de outras substâncias relacionadas. Entretanto, a ordem da eluição de RS 1-6 não muda.

Em uma análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as condições mencionadas acima, substâncias relacionadas RS-1 - 6 e composto (I) são eluídos na ordem da substância relacionada RS-1, o composto (I), substância relacionada RS-2, substância relacionada RS-3, substância relacionada RS-4, substância relacionada RS-5 e substância relacionada RS-6. A Fig. 1 mostra uma forma de realização da cromatografia realmente analisada. No cromatograma da Fig. 1, os picos da substância relacionada RS-1, ácido benzóico, o composto (I), substância relacionada RS2, substância relacionada RS-3, substância relacionada RS-4, substância relacionada RS-5 e substância relacionada RS-6 podem ser observados.

[razão de área de pico]

A razão de área de pico mostra a razão de cada área de pico relativa à área de pico em um teor considerado do composto (I) como 100, em uma cromatografia por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as condições mencionadas acima.

Aqui, o teor considerado do composto (I) significa o teor de composto (I) considerado por um fabricante durante a produção de uma preparação sólida. Ele é um teor de composto (I) (isto é, uma forma livre) calculado do peso do composto (I) ou um sal deste e os pesos de outros componentes. O teor corresponde à quantidade do ingrediente ativo indicado em um rótulo ou uma bula de um produto.

A preparação sólida da presente invenção e cada ingrediente ativo contido na preparação sólida pode ser usado em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos selecionados de um agente terapêutico para diabete, um agente terapêutico para complicações diabéticas, um agente terapêutico para a hiperlipidemia, um agente anti-hipertensivo, um agente anti-obesidade, um diurético, um agente anti-trombótico e semelhantes (em seguida algumas vezes a ser abreviado como uma combinação de medicamento).

Exemplos do agente terapêutico para diabete incluem preparações de insulina (por exemplo, preparação de insulina animal extraída do pâncreas de bovino ou suíno; preparação de insulina humana sintetizada por engenharia genética usando Escherichia coli ou levedura; insulina com zinco; insulina com protamina zinco; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS-1), preparação de insulina oral), sensibilizadores de insulina (por exemplo, pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente cloridreto), rosiglitazona ou um sal deste (preferivelmente maleato), tesaglitazar, ragaglitazar, muraglitazar, edaglitazona, metaglidasen, naveglitazar, AMG131, THR-0921), inibidores de α-glucosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (por exemplo, buformina ou sais deste (por exemplo, cloridreto, fumarato, succinato)), secretagogos de insulina [sulfoniluréia (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, glicopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou sal de cálcio hidratado deste], inibidores de dipeptidil peptidase IV exceto o composto (I) (por exemplo, vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, T-6666, TS-021), β3 agonistas (por exemplo, AJ-9677), agonistas de GPR40, agonistas do receptor de GLP-1 [por exemplo, GLP-1, agente de GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2, CJC-1131], agonistas de amilina (por exemplo, pramlintide), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), inibidores de gluconeogênese (por exemplo, inibidor de glicogênio fosforilase, inibidor de glicose-6-fosfatase, antagonista de glucagon), inibidores de SGLUT (cotransportador de sódioglicose) (por exemplo, T-1095), inibidores de 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase (por exemplo, BVT-3498), adiponectina ou agonistas deste, inibidores de IKK (por exemplo, AS-2868), medicamentos melhoradores de resistência à leptina, agonistas do receptor de somatostatina, ativadores de glucocinase (por exemplo, Ro-28-1675), GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e semelhantes.

Exemplos dos agentes terapêuticos para complicações diabéticas incluem inibidores de aldose redutase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), fatores neurotróficos e medicamentos descendentes destes (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, agente promotor de produção/secreção de neurotrofina descrito em WOOl/14372 (por exemplo, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-[3-(2metilphenoxi)propil]oxazol)), promotores de regeneração do nervo (por exemplo, Y-128), inibidores de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxistaurina), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, pimagedina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina, piridoxamina), descontaminantes de oxigênio ativos (por exemplo, ácido tióctico), vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas do receptor de somatostatina (por exemplo, BIM23190), e inibidores de cinase-1 de regulação do sinal de apoptose (ASK-1).

Exemplos do agente terapêutico para hiperlipidemia incluem inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina ou um sal deste (por exemplo, sal de sódio, sal de cálcio)), inibidores de esqualeno sintase (por exemplo, o composto descrito em WO 97/10224, por exemplo, ácido N-[[(3R,5S)-l-(3-acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3dimethoxifenil)-2-oxo-l,2,3,5-tetraidro-4,l-benzoxazepin-3il]acetil]piperidino-4-acético), compostos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofíbrato, sinfibrato, clinofibrato), inibidores de ACAT (por exemplo, avasimibe, eflucimibe), resinas de troca de ânion (por exemplo, colestiramina), probucol, medicamentos de ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, fitosterol (por exemplo, soisterol, γorizanol) e semelhantes.

Exemplos do agente anti-hipertensivo incluem inibidores de enzima de conversão de angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril), antagonistas do receptor de angiotensina II (por exemplo, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, ácido l-[[2’-(2,5-diidro-5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-il)bifenil-4il]metil]-2-etóxi-lH-benzimidazol-7-carboxílico), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), abridores do canal de potássio (por exemplo, levcromacalim, L-27152, AL 0671, NIP-121), clonidina e semelhantes.

Exemplos do agente anti-obesidade incluem os agentes antiobesidade que agem no sistema nervoso central (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; antagonistas do receptor de MCH (por exemplo, SB-568849; SNAP-7941; compostos descritos em WOO1/82925 e WOO1/87834); antagonistas de neuropeptídeo Y (por exemplo, CP-422935); antagonistas do receptor canabinóide (por exemplo, SR-141716, SR-I47778); antagonista de grelina), inibidores de lipase pancreática (por exemplo, orlistat, cetilistat), β3 agonistas (por exemplo, AJ-9677), peptídeos anoréticos (por exemplo, leptina, CNTF (fator neurotrófico ciliar)), agonistas de colecistocinina (por exemplo, lintitript, FPL-15849), restringentes de alimentação (por exemplo, P-57) e semelhantes.

Exemplos do diurético incluem derivados de xantina (por exemplo, salicilato de teobromina sódico, salicilato de teobromina cálcico), preparações de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparações de antialdosterona (por exemplo, spironolactona, triantereno), inibidores de anidrase carbônicos (por exemplo, acetazolamida), agentes de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida e semelhantes.

Exemplos do agente anti-trombótico incluem heparinas (por exemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica), varfarinas (por exemplo, varfarina potássica), medicamentos anti-trombina (por exemplo, aragatroban), agentes trombolíticos (por exemplo, urocinase, tisocinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidores de agregação de plaqueta (por exemplo, cloridreto de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódio, cloridreto de sarpogrelato) e semelhantes.

Dos medicamentos em combinação mencionados acima, preparações de insulina, inibidores de α-glucosidase (preferivelmente voglibose, acarbose), biguanidas (preferivelmente cloridreto de buformina), sulfoniluréias (preferivelmente glimepirida) e semelhantes são preferidos.

Quando a preparação sólida da presente invenção e um medicamento concomitante são usados em combinação, o tempo de administração destes não é limitado, e a preparação sólida da presente invenção e o medicamento em combinação podem ser administrados simultaneamente a um sujeito de administração, ou podem ser administrados em uma maneira escalonada.

Além disso, a preparação sólida da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser administrados como preparações separadas a um sujeito de administração, ou a preparação sólida da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser administrados a um sujeito de administração como uma única preparação compreendendo a preparação sólida da presente invenção e o medicamento concomitante.

A dose do medicamento concomitante pode ser apropriadamente determinada com base na dose clinicamente utilizada de cada medicamento. Além disso, a razão de mistura da preparação sólida da presente invenção e do medicamento concomitante pode ser apropriadamente determinada de acordo com o sujeito de administração, via de administração, doença alvo, condição, combinação e semelhantes. Por exemplo, quando o sujeito de administração for um ser humano, o medicamento concomitante pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por 1 parte em peso da preparação sólida da presente invenção.

O uso do medicamento concomitante deste modo fornece efeitos superiores tais como 1) ação aumentada da preparação sólida da presente invenção ou do medicamento concomitante (efeito sinérgico das ações dos agentes farmacêuticos), 2) dose reduzida da preparação sólida da presente invenção ou do medicamento em combinação (efeito de redução da dose de agentes farmacêuticos quando comparado à administração de medicamento único), 3) ação secundária reduzida da preparação sólida da presente invenção ou do medicamento concomitante, e semelhantes.

Exemplos

A presente invenção é explicada em detalhe no que segue referindo-se aos Exemplos de Produção, Exemplos de Produção

Comparativos, e Exemplos Experimentais, que não devem ser interpretados como limitativos, e podem ser modificados sem substancialmente divergir do espírito e escopo da presente invenção. Como aditivos de preparação (por exemplo, manitol, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, crospovidona, estearato de magnésio, celulose cristalina, polivinilpirrolidona, talco, óxido de titânio, óxido férrico, polietileno glicol) nos seguintes Exemplos de Produção e Exemplos de Produção Comparativos, aqueles compatíveis à Japanese Pharmacopoeia 15- Edição ou Japanese Pharmaceutical Excipients 2003 foram usados.

Exemplo de Produção 1

Uma mistura de benzoato (177,08 g) do composto (I), manitol (262,5 g) e celulose cristalina (31,25 g) foi submetida à granulação por leito fluidizado (POWREX CORPORATION, modelo: LAB-1) depois pulverizando uma solução aquosa (292 g) de polivinilpirrolidona (29,18 g) para fornecer grânulos contendo o composto (IA).

Separadamente, uma mistura de cloridreto de metformina (463,0 g) e celulose cristalina (11,11 g) foi submetida à granulação por leito fluidizado (POWREX CORPORATION, modelo: LAB-1) depois pulverizando uma solução aquosa (259 g) de polivinilpirrolidona (25,93 g) para fornecer grânulos contendo cloridreto de metformina.

Os grânulos mencionados acima (9,6 g) contendo o composto (IA), os grânulos (432,2 g) contendo cloridreto de metformina e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, 25,1 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 24,63 g) e estearato de magnésio (1,48 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 17,5 kN/punção (18,5 mm * 10,0 mm de forma oval) para fornecer 1230 mg de tabletes.

Oxido de titânio (3,76 g) e óxido férrico (0,043 g) foram dispersos em água purificada (216 g) para fornecer a dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (60,01 g), polietileno glicol (6 g) e talco (2,21 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (432 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (8,5 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (1000 mg).

Exemplo de Produção 2

Uma mistura de benzoato (347,01 g) do composto (I), manitol (1428,6 g) e celulose cristalina (122,48 g) foi submetida à granulação por leito fiuidizado (POWREX CORPORATION, modelo: FD-3S) depois pulverizando uma solução aquosa (1020 g) de polivinilpirrolidona (102,06 g) para fornecer grânulos contendo o composto (IA).

Separadamente, uma mistura de cloridreto de metformina (1851,9 g) e celulose cristalina (44,44 g) foi submetida à granulação por leito fiuidizado (POWREX CORPORATION, modelo: FD-3S) depois pulverizando uma solução aquosa (1037 g) de polivinilpirrolidona (103,7 g) para fornecer grânulos contendo cloridreto de metformina.

Os grânulos mencionados acima (58,8 g) contendo o composto (IA), os grânulos (648 g) contendo cloridreto de metformina e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, 39,6 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 39,6 g) e estearato de magnésio (2,4 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 11,2 kN/punção (16,3 mm x 8,1 mm na forma oval) para fornecer 660 mg de tabletes.

Óxido de titânio (9,65 g) e óxido férrico (0,1 g) foram dispersos em água purificada (210 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 18 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (8,5 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg).

Exemplo de Produção 3

Os grânulos contendo o composto (IA) (117,7 g) obtidos no Exemplo de Produção 2, os grânulos contendo cloridreto de metformina (648 g) obtidos no Exemplo de Produção 2 e celulose cristalina (CEOLUS KG802, 43,1 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 43,1 g) e estearato de magnésio (2,65 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 13,5 kN/punção (16,3 mm x 8,1 mm na forma oval) para fornecer 714 mg de tabletes.

Óxido de titânio (9,65 g) e óxido férrico (0,1 g) foram dispersos em água purificada (210 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 18 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg).

Exemplo de Produção 4

Os grânulos contendo o composto (IA) (49 g) obtidos no Exemplo de Produção 2, os grânulos contendo cloridreto de metformina (1080 g) obtidos no Exemplo de Produção 2 e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, 63,1 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 63,1 g) e estearato de magnésio (3,82 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 16,3 kN/punção (18,5 mm x 10,0 mm na forma oval) para fornecer 1204 mg de tabletes.

Oxido de titânio (9,65 g) e óxido férrico (0,1 g) foram dispersos em água purificada (210 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (8,1 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (950 mg).

Exemplo de Produção 5

Os grânulos contendo o composto (IA) (98 g) obtidos no Exemplo de Produção 2, os grânulos contendo cloridreto de metformina (1080,2 g) obtidos no Exemplo de Produção 2 e celulose cristalina (CEOLUS KG-802, 66 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 66 g) e estearato de magnésio (4,01 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 16,6 kN/punção (18,5 mm x 10,0 mm na forma oval) para fornecer 1220 mg de tabletes.

Oxido de titânio (9,65 g) e óxido férrico (0,1 g) foram dispersos em água purificada (210 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (15,8 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (930 mg).

Exemplo de Produção 6

Uma mistura de benzoato (364,29 g) do composto (I), manitol (1411,8 g) e celulose cristalina (122,5 g) foi submetida à granulação por leito fluidizado (POWREX CORPORATION, modelo: FD-3S) depois pulverizando uma solução aquosa (1020 g) de polivinilpirrolidona (102,1 g) para fornecer grânulos contendo o composto (IA).

Separadamente, uma mistura de cloridreto de metformina (1851,2 g) e celulose cristalina (44,4 g) foi submetida à granulação por leito fluidizado (POWREX CORPORATION, modelo: FD-3S) depois pulverizando uma solução aquosa (1037 g) de polivinilpirrolidona (103,8 g) para fornecer grânulos contendo cloridreto de metformina.

A razão em peso de cada tamanho de partícula foi determinada peneirando-se grânulos (cerca de 50 g) usando peneiras de malha 30 (abertura 500 pm), malha 42 (abertura 355 pm), malha 60 (abertura 250 pm) e malha 100 (abertura 150 pm), e medindo o peso dos grânulos remanescentes em cada peneira e os grânulos que passaram através de uma peneira de malha 100.

Os resultados da medição usando cerca de 50 g de grânulos contendo o composto (IA) foram resíduo da malha 30 (0,1 %), resíduo da malha 42 (0,1 %), resíduo da malha 60 (0,5 %), resíduo da malha 100 (30,1 %) e passagem da malha 100 (69,2 %). Que são, partículas com não menos do que 250 pm foram 0,7 %, e partículas com menos do que 150 pm foram 69,2 %.

Os resultados da medição usando cerca de 50 g de grânulos contendo cloridreto de metformina foram resíduo da malha 30 (1,8 %), resíduo da malha 42 (0,8 %), resíduo da malha 60 (1,0 %), resíduo da malha 100 (32,2 %) e passagem da malha 100 (64,2 %). Que são, partículas com não menos do que 250 pm foram 3,6 %, e partículas com menos do que 150 pm foram 64,2 %.

Os grânulos mencionados acima (39,23 g) contendo o composto (IA), os grânulos (431,9 g) contendo cloridreto de metformina e celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, 26,42 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 26,41 g) e estearato de magnésio (1,59 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 15 kN/punção (14 mm x 9 mm na forma oval) para fornecer 657 mg de tabletes.

Oxido de titânio (9,69 g) e óxido férrico (0,1 g) foram dispersos em água purificada (209,8 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70,02 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600,2 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 18 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (8,5 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg).

Exemplo de Produção 7

Os grânulos contendo o composto (IA) (78,39 g) obtidos no Exemplo de Produção 6, os grânulos contendo cloridreto de metformina (432 g) obtidos no Exemplo de Produção 6 e celulose cristalina (CEOLUS KG1000, 28,76 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 28,73 g) e estearato de magnésio (1,76 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 15 kN/punção (14 mm x 9 mm na forma oval) para fornecer 712 mg de tabletes.

Oxido de titânio (9,64 g) e óxido férrico (0,099 g) foram dispersos em água purificada (210,1 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70,45 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600,2 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 18 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg).

Exemplo de Produção 8

Os grânulos contendo o composto (IA) (22,13 g) obtidos no Exemplo de Produção 6, os grânulos contendo cloridreto de metformina (485,9 g) obtidos no Exemplo de Produção 6 e celulose cristalina (CEOLUS

KG-1000, 28,39 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 28,37 g) e estearato de magnésio (1,71 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 20 kN/punção (18,5 mm * 11,5 mm na forma oval) para fornecer 1259 mg de tabletes.

Oxido de titânio (9,69 g) e óxido férrico (0,1 g) foram dispersos em água purificada (209,8 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70,02 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600,2 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (8,5 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (1000 mg).

Exemplo de Produção 9

Os grânulos contendo o composto (IA) (44,12 g) obtidos no Exemplo de Produção 6, os grânulos contendo cloridreto de metformina (486 g) obtidos no Exemplo de Produção 6 e celulose cristalina (CEOLUS KG1000, 29,7 g), crospovidona (Kollidon CL-F, 29,71 g) e estearato de magnésio (1,8 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 20 kN/punção (18,5 mm x 11,5 mm na forma oval) para fornecer 1314 mg de tabletes.

Oxido de titânio (9,64 g) e óxido férrico (0,099 g) foram dispersos em água purificada (210,1 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilmetilcelulose (70,45 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600,2 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (1000 mg).

Exemplo de Produção 10

Uma mistura de cloridreto de metformina (1666 g) e celulose cristalina (27,37 g) foi submetida à granulação por leito fluidizado (POWREX CORPORATION, modelo: FD-3S) depois pulverizando uma solução aquosa (1000 g) de polivinilpirrolidona (100 g) para fornecer grânulos contendo cloridreto de metformina. Os grânulos contendo cloridreto de metformina (1435,2 g), celulose cristalina (80 g), crospovidona (80 g) e estearato de magnésio (4,8 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó contendo cloridreto de metformina. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 16,5 kN/punção (18,5 mm x 10 mm na forma oval) para fornecer 1200 mg tabletes contendo cloridreto de metformina.

Hidroxipropilcelulose (21,61 g) e talco (2,4 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (275,9 g) para fornecer uma líquido de revestimento da camada intermediária. Também, hidroxipropilcelulose (3,21 g), manitol (68,3 g) e um benzoato (8,52 g) do composto (I) foram dissolvidos em água purificada (720 g) para fornecer um líquido de revestimento contendo o composto (IA). Óxido de titânio (9,64 g) e óxido férrico (0,099 g) foram dispersos em água purificada (210 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilcelulose (70 g) e talco (10,25 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (600 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento da camada de topo.

Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento da camada intermediária foi seco por pulverização nos tabletes contendo cloridreto de metformina até que o peso de cada tablete aumentasse para 24 mg, depois o líquido de revestimento contendo o composto (IA) foi seco por pulverização neste até que o peso de cada tablete aumentasse para 80 mg, e depois o líquido de revestimento da camada de topo foi seco por pulverização neste até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contida um benzoato (8,5 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (1000 mg).

Exemplo de Produção 11

Uma mistura de benzoato (21,216 kg) do composto (I), manitol (84 kg) e celulose cristalina (7,2 kg) foi submetida à granulação por leito fiuidizado (Glatt, modelo: WSG120) depois pulverizando uma solução aquosa (60 kg) de polivinilpirrolidona (6 kg) e peneirada por um dispositivo de granulação (Quadro Engineering, modelo: Comil 194S) para fornecer grânulos contendo o composto (IA).

Separadamente, uma mistura de cloridreto de metformina (100 kg) e celulose cristalina (2,4 kg) foi submetida à granulação por leito fiuidizado (Glatt, modelo: WSG120) depois pulverizando uma solução aquosa (28 kg) de polivinilpirrolidona (5,6 kg) e peneirada por um dispositivo de granulação (Quadro Engineering, modelo: Comil 194S). Duas bateladas foram produzidas na escala de produção mencionada acima e misturadas para fornecer grânulos contendo cloridreto de metformina.

Os grânulos mencionados acima (19,345 kg) contendo o composto (IA), os grânulos (213,186 kg) contendo cloridreto de metformina e celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, 13,028 kg), crospovidona (Kollidon CL-F, 13,028 kg) e estearato de magnésio (0,79 kg) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. modelo: PEGAI024) em uma pressão de tabletagem de 15 kN/punção (17,6 mm><8,4 mm na forma oblonga) para fornecer 657 mg de tabletes.

Oxido de titânio (1,235 kg) e óxido férrico vermelho (12,8 g) foram dispersos em água purificada (26,88 kg) para fornecer dispersão líquida

1. Hidroxipropilmetilcelulose (8,96 kg) e talco (1,312 kg) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (76,8 kg) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: AQC-170FS), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 18 mg para fornecer tabletes revestidos contendo o composto (I) (6,25 mg, na forma livre) e cloridreto de metformina (500 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 12

Os grânulos contendo o composto (IA) (38,727 kg) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, os grânulos contendo cloridreto de metformina (213,396 kg) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, 14,187 kg), crospovidona (Kollidon CL-F, 14,187 kg) e estearato de magnésio (0,869 kg) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. modelo: PEGA1024) em uma pressão de tabletagem de 14,8 kN/punção (17,6 mm x

8,4 mm na forma oblonga) para fornecer 712 mg de tabletes.

Oxido de titânio (1,235 kg) e óxido férrico amarelo (12,8 g) foram dispersos em água purificada (26,88 kg) para fornecer dispersão líquida

1. Hidroxipropilmetilcelulose (8,96 kg) e talco (1,312 kg) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (76,8 kg) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: AQC-170FS), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 18 mg para fornecer tabletes revestidos contendo o composto (I) (12,5 mg, na forma livre) e cloridreto de metformina (500 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 13

Os grânulos contendo o composto (IA) (9,618 kg) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, os grânulos contendo cloridreto de metformina (211,98 kg) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, 12,385 kg), crospovidona (Kollidon CL-F, 12,385 kg) e estearato de magnésio (0,746 kg) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. modelo: PEGA1024) em uma pressão de tabletagem de 19,2 kN/punção (22 mm x 10,5 mm na forma oblonga) para fornecer 1259 mg de tabletes.

Oxido de titânio (1,235 kg) e óxido férrico vermelho (12,8 g) foram dispersos em água purificada (26,88 kg) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilmetilcelulose (8,96 kg) e talco (1,312 kg) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (76,8 kg) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: AQC-170FS), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos contendo o composto (I) (6,25 mg, na forma livre) e cloridreto de metformina (1000 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 14

Os grânulos contendo o composto (IA) (19,311 kg) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, os grânulos contendo cloridreto de metformina (212,814 kg) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, 13,005 kg), crospovidona (Kollidon CL-F, 13,006 kg) e estearato de magnésio (0,788 kg) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD. modelo: PEGA 1024) em uma pressão de tabletagem de 24,4 kN/punção (22 mm x 10,5 mm na forma oblonga) para fornecer 1314 mg de tabletes.

Oxido de titânio (1,235 kg) e óxido férrico amarelo (12,8 g) foram dispersos em água purificada (26,88 kg) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilmetilcelulose (8,96 kg) e talco (1,312 kg) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (76,8 kg) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: AQC-170FS), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 36 mg para fornecer tabletes revestidos contendo o composto (I) (12,5 mg, na forma livre) e cloridreto de metformina (1000 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 15

Os grânulos contendo o composto (IA) (980,04 mg) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, celulose cristalina (60,16 mg) (CEOLUS KG-1000), crospovidona (59,95 mg) (Kollidon CL-F) e estearato de magnésio (5,06 mg) foram misturados para fornecer uma mistura em pó contendo o composto (IA). Os grânulos contendo cloridreto de metformina (5,40162 g) obtidos pela produção na mesma maneira como no Exemplo de Produção 11, celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, 299,01 mg), crospovidona (Kollidon CL-F, 300,1 mg) e estearato de magnésio (16,07 mg) foram misturados para fornecer uma mistura em pó contendo cloridreto de metformina. Usando uma máquina de tabletagem com computador portátil (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200), a mistura em pó contendo cloridreto de metformina (601,38 mg) foi tabletada primeiramente em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção (17,6 mm x

8,4 mm na forma oblonga) para formar a primeira camada, e depois a mistura em pó contendo o composto (IA) obtido (109,72 mg) foi adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 14 kN/punção para fornecer um tablete de camada dupla. O tablete de camada dupla continha um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 16

Usando uma máquina de tabletagem com computador portátil (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200), a mistura em pó contendo cloridreto de metformina (301,19 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção (17,6 mm x 8,4 mm na forma oblonga) para formar a primeira camada, depois a mistura em pó contendo o composto (IA) (109,34 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 4 kN/punção para formar a segunda camada, e a mistura em pó contendo cloridreto de metformina (301,73 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi mais adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 14 kN/punção para fornecer um tablete de três camadas. O tablete de três camadas continha um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 17

Usando uma máquina de tabletagem com computador portátil (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200), a mistura em pó contendo o composto (IA) (109,2 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 5 kN/punção (7 mm de diâmetro na forma circular) para fornecer um tablete com núcleo interno contendo o composto (IA). Depois o tablete com núcleo interno contendo o composto (IA) foi colocado no centro da mistura em pó contendo cloridreto de metformina (602,83 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 e tabletado em uma pressão de tabletagem de 14 kN/punção (17,6 mm x 8,4 mm na forma oblonga) para fornecer um tablete revestido prensado. O tablete revestido prensado continha um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 18

Primeiramente, celulose cristalina (CEOLUS KG-1000, 329,79 mg) e crospovidona (Kollidon CL-F, 331 mg) foram misturados para fornecer uma mistura em pó para uma camada intermediária. Usando uma máquina de tabletagem com computador portátil (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200), a mistura em pó contendo cloridreto de metformina (601,07 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção (17,6 mm x 8,4 mm na forma oblonga) para formar a primeira camada, depois a mistura em pó (65,84 mg) para uma camada intermediária foi adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção para formar a segunda camada, e a mistura em pó contendo o composto (IA) (110,47 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi mais adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 14 kN/punção para fornecer um tablete de três camadas. O tablete de três camadas continha um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg) por tablete.

Exemplo de Produção 19

Usando uma máquina de tabletagem com computador portátil (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200), a mistura em pó contendo cloridreto de metformina (301,13 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção (17,6 mm x 8,4 mm na forma oblonga) para formar a primeira camada, depois a mistura em pó (33,35 mg) para uma camada intermediária obtida no Exemplo de Produção 18 foi adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção para formar a segunda camada, a mistura em pó contendo o composto (IA) (109,98 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi mais adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção para formar a terceira camada, a mistura em pó (32,62 mg) para uma camada intermediária obtida no Exemplo de Produção 18 foi adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 3 kN/punção para formar a quarta camada, e depois a mistura em pó contendo cloridreto de metformina (300,62 mg) obtida no Exemplo de Produção 15 foi adicionada e a mistura foi tabletada em uma pressão de tabletagem de 14 kN/punção para fornecer üm tablete de cinco camadas. O tablete de cinco camadas continha um benzoato (17 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (500 mg) por tablete.

Exemplo de Produção Comparativo 1

Uma mistura de um benzoato (8,94 g) do composto (I), cloridreto de metformina (999,7 g) e celulose cristalina (43,17 g) foi submetida à granulação por leito fiuidizado (POWREX CORPORATION, modelo: FD-3S) depois pulverizando uma solução aquosa (610 g) de polivinilpirrolidona (61 g) para fornecer grânulos contendo o composto (IA)/cloridreto de metformina. Os grânulos (1020,5 g), celulose cristalina (55,95 g), Ac-Di-Sol (39,19 g) e estearato de magnésio (3,36 g) foram misturados para fornecer uma mistura em pó. A mistura em pó obtida foi tabletada usando uma máquina de tabletagem rotativa (KIKUSUI

SEISAKUSYO LTD.) em uma pressão de tabletagem de 26 kN/punção (18,5 mm x 10 mm na forma oval) para fornecer 1220 mg de tabletes.

Oxido de titânio (4 g) e óxido férrico (0,4 g) foram dispersos em água purificada (240,7 g) para fornecer dispersão líquida 1. Hidroxipropilmetilcelulose 2910 (59,7 g), polietileno glicol (12,1 g) e talco (4 g) foram dissolvidos ou dispersos em água purificada (480,3 g) para fornecer dispersão líquida 2. A dispersão líquida 1 e dispersão líquida 2 obtidas foram misturadas para fornecer um líquido de revestimento. Usando uma máquina de revestimento (Freund Corporation, modelo: Hicoater mini), o líquido de revestimento foi pulverizado nos tabletes obtidos acima até que o peso de cada tablete aumentasse para 40 mg para fornecer tabletes revestidos. Cada tablete revestido contém um benzoato (8,5 mg) do composto (I) e cloridreto de metformina (1000 mg).

Exemplo Experimental 1

Os tabletes dos Exemplos de Produção 1 a 5 e Exemplo de Produção 10, e o tablete do Exemplo de Produção Comparativo 1 foram colocados em recipientes de vidro e submetidos a um teste de estabilidade da preservação sob as condições da preservação descritas nas Tabelas 1 a 7. As quantidades de substâncias relacionadas RS1 - 6 depois de um dado período da preservação são mostradas nas Tabelas 1 a 7. Nas Tabelas, W significa semana, M significa mês e RT significa tempo de eluição relativo. As quantidades de substâncias relacionadas foram medidas por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as seguintes condições. Nas Tabelas, as quantidades de substâncias relacionadas são mostradas pela razão de área de pico definida acima quando a área de pico corresponde ao teor considerado do composto (I) como definido acima é 100. Nos Exemplos Experimentais, o teor considerado do composto (I) nas preparações dos Exemplos de Produção 1, 2, 4, e 10 assim como Exemplo de Produção Comparativo 1 é 6,25 mg e que nas preparações dos Exemplos de Produção 3 e 5 é 12,5 mg. A partir dos resultados, está claro que a preparação sólida da presente invenção é superior na estabilidade.

[Preparação da amostra para a cromatografia líquida de alto desempenho]

Cinco tabletes foram precisamente pesados e colocados em um frasco medindo 500 mL. Cerca de 400 mL de HCI 0,1 N foi adicionado e, depois de agitar durante 30 min, a mistura foi comparada com HCI 1 N. Depois da mistura completa, uma parte da solução (cerca de 10 mL) foi colocada em um tubo de vidro e centrifugada (3000 rpm, 5 min). O sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,45 pm (GHP Acrodisc 25 mm 0,45 pm, Japan Pall Corporation) para fornecer uma amostra para HPLC.

[Condições da análise de cromatografia líquida de alto desempenho] (1) coluna: Zorbax SB-CN, 5 pm, diâmetro interno 4,6 mm x 25 cm (fabricado por Agilent) (2) fase móvel:

de 0 min a 30 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) a 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) de 30 min a 50 min: 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) a 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) de 50 min a 51 min: 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) a 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) de 51 min a 60 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) (constante) (4) vazão: 1 ml/min (5) detector: UV 278 nm (6) temperatura da amostra: cerca de 3^o C a cerca de 10° C (7) temperatura da coluna: cerca de 20° C a cerca de 30° C [Tabela 1]

Exemplo de Produção 1	RS-1 RT0,60	RS-2 RT1,O8	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial	<0,05	<0,05	0,060	<0,05	0,068	<0,05	0,128
40° C, 22 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,072	0,072
40° C, 33 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	0,063	<0,05	<0,05	0,095	0,158
40° C, 44 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,051	0,051
40° C, 57 % de RH 1M aberto	0,050	<0,05	<0,05	0,051	<0,05	0,076	0,177

Tabela 2]

Exemplo de Produção 2	RS-1 RT0,60	RS-2 RT1,O8	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C, 33 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C, 44 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C, 57 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,059	0,062	0,121

Tabela 3]

Exemplo de Produção 3	RS-1 RT0,60	RS-2 RT1,O8	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,053	0,053
40° C, 33 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C, 44 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C, 57 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000

Tabela 4]

Exemplo de Produção 4	RS-1 RT0,60	RS-2 RT1,O8	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 33 % de RH aberto	1M	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,054	0,054
40° C 44 % de RH aberto	1M	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,059	0,059
40° C 57 % de RH aberto	1M	0,053	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,079	0,132

Tabela 5]

Exemplo de Produção 5	RS-1 RT0,60	RS-2 RT1,O8	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 33 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 44 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 57 % de RH 1M aberto	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,057	0,057

Tabela 6]

Exemplo de Produção 10	RS-1 RT0,60	RS-2 RT1,O8	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,061	0,061
40° C 33 % de RH aberto	1M	0,066	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,135	0,201
40° C 44 % de RH aberto	1M	0,069	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,132	0,201
40° C 57 % de RH aberto	1M	0,060	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,142	0,202

Tabela 7]

Exemplo de Produção Comparativo 1	RS-1 RT0,60	RS-2 RTl,08	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
inicial		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C, 33 % de RH aberto	1M	<0,05	0,295	0,686	<0,05	<0,05	0,145	1,126
40° C, 44 % de RH aberto	1M	<0,05	0,136	0,350	<0,05	<0,05	0,142	0,627
40° C, 57 % de RH aberto	1M	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,149	0,149

Exemplo Experimental 2

Os tabletes dos Exemplos de Produção 11 a 14 e um dessecante foram colocados em recipientes de polipropileno e submetidos a um teste de estabilidade da preservação sob as condições da preservação descritas nas Tabelas 8 a 11, As quantidades das substâncias relacionadas RS1 - 6 depois de um dado período da preservação são mostradas nas Tabelas 8 a 10 11, Nas Tabelas, M significa mês. As quantidades das substâncias relacionadas foram medidas por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as condições acima. Nas Tabelas, as quantidades das substâncias relacionadas são mostradas pela razão de área de pico definida acima quando a área de pico corresponde ao teor considerado do composto (I) 15 como definido acima é 100. Em todos os tabletes, a quantidade de cada substância relacionada produzida sob condições severas no recipiente de polipropileno durante 2 meses foi não mais do que 0,5 %. A partir dos resultados, está claro que a preparação sólida da presente invenção é superior na estabilidade.

[Tabela 8]

Exemplo de Produção 11	RS-1 RT0,60	RS-2 RTl,08	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
inicial	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C, 75 % de RH 14 firmemente selado tabletes 2M	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,089	0,089
60 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,092	0,092
180 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,092	0,092
500 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,093	0,093

Tabela 9]

Exemplo de Produção 12	RS-1 RT0,60	RS-2 RTl,08	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
inicial	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 75 % de RH firmemente selado 2M	14 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,073	0,073
60 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,077	0,077
180 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,077	0,077
500 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,074	0,074

Tabela 10]

Exemplo de Produção 13	RS-1 RT0,60	RS-2 RTl,08	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 75 % de RH firmemente selado 2M	14 tabletes	<0,05	0,061	0,059	<0,05	<0,05	0,110	0,230
60 tabletes	<0,05	0,056	0,053	<0,05	<0,05	0,109	0,218
180 tabletes	<0,05	0,056	0,056	<0,05	<0,05	0,116	0,228
500 tabletes	<0,05	0,053	0,053	<0,05	0,050	0,114	0,270

Tabela 11]

Exemplo de Produção 14	RS-1 RT0,60	RS-2 RTl,08	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
Inicial	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 75 % de RH firmemente selado 2M	14 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
60 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,090	0,090
180 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,092	0,092
500 tabletes	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,094	0,094

Exemplo Experimental 3

A propriedade de dissolução do composto (I) e cloridreto de metformina das preparações produzidas nos Exemplos de Produção 11 a 14 foi confirmada pela avaliação pelo seguinte método de teste. O aparelho do Método de Pá (Velocidade da Pá: 50 rpm) dentre os métodos de teste de dissolução descritos na Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Edition foi usado e uma solução de ácido clorídrico aquosa 0,0IN (900 mL) aquecida até 37° C foi usada como um eluente. Amostras foram tomadas a 5 min, 15 min, 30 min e 45 min do início da dissolução, e as quantidades da dissolução do composto (I) e cloridreto de metformina foram analisadas por cromatografia líquida de alto desempenho. Os resultados em porcentagem são mostrados na Fig. 2. Todos os tabletes mostraram dissolução rápida.

Exemplo Experimental 4

Os tabletes do Exemplo de Produção 8 e Exemplo de Produção Comparativo 1 foram colocados em recipientes de vidro e submetidos a um teste de estabilidade sob as condições da preservação descritas na Tabela 12 e Tabela 13. O teor de composto (I) e as quantidades das substâncias relacionadas RS1 - 6 depois de um dado período da preservação são mostrados na Tabela 12 e Tabela 13. Nas Tabelas, M significa mês. O teor de composto (I) foi medido por cromatografia líquida de alto desempenho sob as seguintes condições de análise, e calculado com o teor antes da preservação como 100. A quantidade de substâncias relacionadas foi medida sob as mesmas condições como no Exemplo

Experimental 1 mencionado acima e calculada. A partir dos resultados, está claro que a preparação sólida da presente invenção é superior na estabilidade quando comparado aos Exemplos de Produção Comparativos.

[Preparação da amostra para cromatografia líquida de alto desempenho]

Cinco tabletes foram precisamente pesados e colocados em um frasco medindo 500 mL. Cerca de 400 mL de HC1 0,1 N foi adicionado e, depois de agitar durante 30 min, a mistura foi comparada com HC1 0,1 N. Depois da mistura completa, uma parte da solução (cerca de 10 mL) foi colocada em um tubo de vidro e centrifugada (3000 rpm, 5 min). O sobrenadante foi passado através de um filtro de 0,45 pm (GHP Acrodisc 25 mm 0,45 pm, Japan Pall Corporation). O filtrado foi diluído 10 vezes com HC1 0,1 N para fornecer uma amostra para a medição do teor.

[condições de análise de cromatografia líquida de alto desempenho] (1) coluna:YMC Pack Pro C8 AS-212, 5 pm, diâmetro interno 6,0 mm x 15 cm (2) fase móvel: 0,025 mol/L SDS em 0,05 mol/L de fosfato de diidrogênio amônio/acetonitrila=l/l (razão de volume) (3) vazão: 1 ml/min (5) detector: UV 255 nm (6) temperatura da amostra: cerca de 3° C a cerca de 10° C (7) temperatura da coluna: cerca de 20° C a cerca de 30° C

[Tabela 12]
Exemplo de Produção 8	teor % de inicial	Substâncias relacionadas do composto I	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
RS-1 RT0,60	RS-2 RTl,08	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49
Inicial		100,0	0,065	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,065
40° C 33 % de	1M	98,1	0,053	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,053
RH aberto	4M	100,0	0,057	0,092	0,052	0,077	<0,05	<0,05	0,278
40° C 44 % de	1M	98,0	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
RH aberto	4M	97,8	0,061	<0,05	<0,05	0,100	<0,05	0,094	0,255

Tabela 13]

Exemplo de Produção Comparativo 1	teor % do inicial	Substâncias relacionadas do composto
RS-1 RT0,60	RS-2 RTl,08	RS-3 RT1,3	RS-4 RT1,49	RS-5 RT1,52	RS-6 RT1,62	total
inicial		100,0	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	0,000
40° C 33 % de	1M	98,0	<0,05	0,295	0,686	<0,05	<0,05	0,145	1,126
RH aberto	2M	95,4	0,060	0,598	1,072	<0,05	<0,05	0,219	1,949
40° C 44 % de	1M	95,7	<0,05	0,136	0,350	<0,05	<0,05	0,142	0,627
RH aberto	2M	96,7	0,061	0,276	0,455	<0,05	<0,05	0,210	1,002

Aplicabilidade Industrial

A preparação sólida da presente invenção é útil como um medicamento terapêutico para diabete e semelhantes, e é superior na 5 estabilidade da preservação e a propriedade de dissolução do composto (I), um sal deste e cloridreto de metformina.

Este pedido é fundamentado em um pedido de patente N° 2007-188574 depositado no Japão (data de depósito: 19 de Julho de 2007), os conteúdos dos quais são incorporados na totalidade aqui por sua referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende a primeira parte e segunda parte seguintes;

primeira parte:

uma parte compreendendo 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-

3.4- diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidmil]metil]-benzonitrila ou um sal deste e 0 a 3 partes em peso de cloridreto de metformina relativo a 100 partes em peso do total da primeira parte, segunda parte:

uma parte compreendendo cloridreto de metformina e 0 a 0,5 parte em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste relativo a 100 partes em peso do total da segunda parte, em que 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-
2.4- dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste e cloridreto de metformina são fisicamente separados nesta um do outro.

2. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um aditivo.
3. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 a 200 mg de 2-[[6[(3R)-3-amino-l-piperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste, e cerca de 0,1 a cerca de 2 g de cloridreto de metformina.
4. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende a primeira parte com um diâmetro menor de não menos do que cerca de 100 pm em pelo menos uma parte, e a segunda parte com um diâmetro menor de não menos do que cerca de 100 pm em pelo menos uma parte; ou a primeira parte com um tamanho de partícula médio de não

Petição 870180132782, de 21/09/2018, pág. 10/17 menos do que cerca de 75 gm, e a segunda parte com um tamanho de partícula médio de não menos do que cerca de 75 gm.
5. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidmil]metil]benzonitrila ou um sal deste é um benzoato de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxol(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila.
6. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é um tablete, ou que compreende a primeira parte e a segunda parte sendo grânulos ou tabletes, que é preferivelmente, uma cápsula compreendendo o dito grânulo ou o dito tablete.
7. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-lpiperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidmil]metil]-benzonitrila ou um sal deste contida na primeira parte e cloridreto de metformina contido na segunda parte é 1:5 a 1:400.
8. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o aditivo é celulose.
9. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que é obtida por moldagem por compressão de uma mistura do primeiro grânulo e segundo grânulo seguintes:

primeiro grânulo: um grânulo compreendendo 2-[[6-[(3R)-3amino-1 -piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil] benzonitrila ou um sal deste e 0 a 3 partes em peso de cloridreto de metformina relativo a 100 partes em peso do total do primeiro grânulo, segundo grânulo: um grânulo compreendendo cloridreto de metformina e 0 a 0,5 parte em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste relativo a 100 partes em peso do total do segundo grânulo.

Petição 870180132782, de 21/09/2018, pág. 11/17
10. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a proporção do teor do primeiro grânulo com um tamanho de partícula de menos do que 150 pm relativo à quantidade total do primeiro grânulo é não menos do que cerca de 20 % em peso, a proporção do teor do primeiro grânulo com um tamanho de partícula de não menos do que 250 pm relativo à quantidade total do primeiro grânulo é não mais do que cerca de 50 % em peso, a proporção do teor do segundo grânulo com um tamanho de partícula de menos do que 150 pm relativo à quantidade total do segundo grânulo é não menos do que cerca de 20 % em peso, e a proporção do teor do segundo grânulo com um tamanho de partícula de não menos do que 250 pm relativo à quantidade total do segundo grânulo é não mais do que cerca de 50 % em peso.
11. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-lpiperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidmil]metil]-benzonitrila ou um sal deste contido no primeiro grânulo e cloridreto de metformina contido no segundo grânulo é 1:5 a 1:400.
12. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende o núcleo e camada seguintes:

núcleo: um núcleo compreendendo cloridreto de metformina e 0 a 0,5 parte em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou sal deste relativo a 100 partes em peso do total do núcleo, e camada: uma camada compreendendo 2-[[6-[(3R)-3-amino-lpiperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidmil]metil]benzonitrila ou um sal deste e 0 a 3 partes em peso de cloridreto de metformina relativo a 100 partes em peso do total da camada; ou núcleo: um núcleo compreendendo 2-[[6-[(3R)-3-amino-l

Petição 870180132782, de 21/09/2018, pág. 12/17 piperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidmil]metil]benzonitrila ou um sal deste e 0 a 3 partes em peso de cloridreto de metformina relativo a 100 partes em peso do total do núcleo, e camada: uma camada compreendendo cloridreto de metformina e 0 a 0,5 parte em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste relativo a 100 partes em peso do total da camada.
13. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que uma camada intermediária é formada entre o dito núcleo e a dita camada, ou a dita camada é formada revestindo-se por pulverização, ou a dita camada é formada por compressão.
14. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende a primeira camada e segunda camada seguintes:

primeira camada: uma camada compreendendo 2-[[6-[(3R)-3amino-1 -piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil] benzonitrila ou um sal deste e 0 a 3 partes em peso de cloridreto de metformina relativo a 100 partes em peso do total da primeira camada, segunda camada: uma camada compreendendo cloridreto de metformina e 0 a 0,5 parte em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste relativo a 100 partes em peso do total da segunda camada.
15. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma camada intermediária entre a dita primeira camada e a dita segunda camada.
16. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxol(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste, e cloridreto de metformina, que mostra cada razão de área de pico definida abaixo de substâncias relacionadas RS1 a RS6 definidas abaixo de não mais do que 0,5

Petição 870180132782, de 21/09/2018, pág. 13/17 % por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as seguintes condições depois da preservação de um mês na temperatura de 40° C; umidade 22 % de RH, 33 % de RH, 44 % de RH ou 57 % de RH; estado aberto:

[condições de análise de cromatografia líquida de alto desempenho] (1) coluna: Zorbax SB-CN, 5 pm, diâmetro interno 4,6 mm x 25 cm (fabricado por Agilent) (2) fase móvel:

fase móvel A: água purificada/acetonitrila/ácido trifluoroacético = 1900/100/1 (razão de volume) fase móvel B: água purificada/acetonitrila/ácido trifluoroacético = 100/1900/1 (razão de volume) (3) programa do gradiente de eluição:

de 0 min a 30 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) a 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) de 30 min a 50 min: 75/25 (fase móvel A/fase móvel B) a 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) de 50 min a 51 min: 10/90 (fase móvel A/fase móvel B) a 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) de 51 min a 60 min: 99/1 (fase móvel A/fase móvel B) (constante) (4) vazão: 1 ml/min (5) detector: UV 278 nm (6) temperatura da amostra: cerca de 3^o C a cerca de 10° C (7) temperatura da coluna: cerca de 20° C a cerca de 30° C [substâncias relacionadas RS 1 - RS6] substâncias relacionadas RS1 - RS6 são derivadas de 2-[[6[(3R)-3-amino-l-piperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)

Petição 870180132782, de 21/09/2018, pág. 14/17 pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste, e mostra um tempo de eluição relativo de 0,60 ± 10 %, 1,08 ± 10 %, 1,30 ± 10 %, 1,49 ± 10 %, 1,52 ± 10 % e 1,62 ± 10 %, respectivamente, quando o tempo de eluição de 2-[[6-[(3R)-3amino-1 -piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H)pirimidinil]metil]benzonitrila é 1,00, por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as condições mencionadas acima, [razão de área de pico] razão de área de pico mostra a razão de cada área de pico relativa à área de pico em um teor considerado de 2-[[6-[(3R)-3-amino-lpiperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidmil]metil]-benzonitrila como 100, em uma cromatografia por análise de cromatografia líquida de alto desempenho sob as condições mencionadas acima.
17. Preparação sólida, caracterizada pelo fato de que compreende 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidmil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxol(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste, e cloridreto de metformina, em que 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-

2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste é fisicamente separado do cloridreto de metformina.
18. Uso de uma preparação sólida como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para prevenir ou tratar diabete ou obesidade.
19. Método para estabilizar um composto em uma preparação sólida, o composto sendo 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidmil]-3,4-diidro-3metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste, a preparação sólida compreendendo 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidmil]-3,4diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste, cloridreto de metformina e um aditivo, caracterizado pelo fato de que compreende fisicamente separar 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidmil]-3,4diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]-benzonitrila ou um sal

Petição 870180132782, de 21/09/2018, pág. 15/17 deste do cloridreto de metformina pelo aditivo.
20. Método para produzir uma preparação sólida, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de misturar o seguinte primeiro grânulo, segundo grânulo e aditivo e moldagem por compressão à mistura:

primeiro grânulo: um grânulo compreendendo 2-[[6-[(3R)-3amino-1 -piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-2,4-dioxo-1 (2H)-pirimidinil]metil] benzonitrila ou um sal deste e 0 a 3 partes em peso de cloridreto de metformina relativo a 100 partes em peso do total do primeiro grânulo, segundo grânulo: um grânulo compreendendo cloridreto de metformina e 0 a 0,5 parte em peso de 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4diidro-3-metil-2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste relativo a 100 partes em peso do total do segundo grânulo, em que 2-[[6-[(3R)-3-amino-l-piperidinil]-3,4-diidro-3-metil-

2,4-dioxo-l(2H)-pirimidinil]metil]benzonitrila ou um sal deste e cloridreto de metformina são fisicamente separados nesta um do outro.