RU2333760C2 - Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета - Google Patents
Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета Download PDFInfo
- Publication number
- RU2333760C2 RU2333760C2 RU2006116540/15A RU2006116540A RU2333760C2 RU 2333760 C2 RU2333760 C2 RU 2333760C2 RU 2006116540/15 A RU2006116540/15 A RU 2006116540/15A RU 2006116540 A RU2006116540 A RU 2006116540A RU 2333760 C2 RU2333760 C2 RU 2333760C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- metformin
- dosage form
- treatment
- stearic acid
- solid dosage
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 7
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 26
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 19
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 12
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 12
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 7
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- -1 glyclazide Chemical compound 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 2
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 2
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия, обладающей высокой стабильностью и твердостью. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для перорального применения, предназначенной для лечения инсулиннезависимого диабета.
Инсулиннезависимый сахарный диабет или сахарный диабет II типа - это заболевание, которое характеризуется гипергликемией, возникающей вследствие недостатка инсулина в организме, невосприимчивости по отношению к инсулину и сниженной толерантности к глюкозе бета-клеток островков поджелудочной железы.
Первоначальное лечение инсулиннезависимого диабета включает контроль за диетой и физические упражнения. Только после того, как будет установлено, что они не помогают, используют пероральные антидиабетические лекарственные средства в качестве дополнения к диете, но не заменяя ее.
Существуют две основные группы пероральных антидиабетических лекарственных средств: производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Производные сульфонилмочевины действуют путем стимулирования бета-клеток поджелудочной железы, приводящее к усилению выделения эндогенного инсулина. Кроме того, препараты производных сульфонилмочевины способствуют увеличению количества инсулин-чувствитерных рецепторов на клетках-мишенях. Примерами подходящих сульфонилмочевин являются глибенкламид, гликлазид, толбутамид, глипизид и др. Бигуаниды, такие как метформин, у больных сахарным диабетом снижают концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и повышения ее периферической утилизации в тканях. Метформин стабилизует и снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993 г., ч.1, с.655-663).
Среди производных бигуанида в 60-е годы прошлого века были выбраны три препарата: метформин, буформин и фенформин. В результате многолетнего изучения перечисленных бигуанидов было установлено, что у некоторых больных при применении буформина и особенно фенформина развивается кетоз и ацидоз с понижением резервной щелочности крови. Метформин практически не вызывает развитие молочнокислого ацидоза, поэтому именно метформин остался в медицинской практике главным представителем бигуанидов в лечении диабета (Машковский М.Д., там же, с.662-663).
Исследованиями последнего времени было установлено, что наиболее перспективным препаратом из группы производных сульфонилмочевины является гликлазид. Обладая фармакологическим действием, присущим другим сульфонилмочевинам, гликлазид восстанавливает ранний пик секреции инсулина в отличие от других производных сульфонилмочевины, например глибенкламида или хлорпропамида, которые оказывают воздействие, главным образом, в ходе второй стадии секреции. Гликлазид не приводит к увеличению массы тела, так как не вызывает гиперинсулинемии; а наоборот, способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты. Обладает антиатерогенными свойствами, понижает концентрацию в крови общего холестерина.
В ОАО «АКРИХИН» создано три антидиабетических препарата для монотерапии - на основе метформина (патент РФ №2226396, 2004 г.) и гиклазида (патент РФ №2177318, 2001 г., патент РФ №2273482. 2006 г..), отвечающих всем требованиям Госфармакопеи XI издания и широко используемых в медицинской практике.
Монотерапия с помощью перорального антидиабетического средства может быть эффективной в течение многих лет. Однако с годами ее эффективность может снижаться. Поскольку тип действия производных сульфонилмочевины и бигуанидов является дополняющим, комбинированная терапия представляется сейчас наиболее перспективной формой лечения инсулиннезависимого диабета. Для пациента, безусловно, удобнее применять комбинированную таблетку (лекарственную форму).
Комбинированные препараты для лечения сахарного диабета II типа только начали разрабатываться в лабораториях ведущих химико-фармацевтических фирм, и на рынке медицинских препаратов они представлены весьма ограниченно. Фармацевтическая промышленность Российской Федерации не производит комбинированных препаратов для лечения диабета, хотя потребность в них весьма велика.
В последнее время появились заявки и патенты, в которых предлагается использовать в качестве противогликемических средств комбинацию инсулинсенсибилизирующего вещества (например, производных тиазолидиндиона), производных сульфонилмочевины и бигуанида.
В евразийском патенте 003303, 2003 г. предлагается способ лечения диабета препаратами на основе производных тиазолидиндиона и в комбинации с производными сульфонилмочевины. В качестве производных тиазолидиндиона предлагаются соединение I, представляющее собой 5-[4-[2-[N-метил-N(2-пиридил)амино]-этокси]бензил]тиазолидон-2,4-дион, а также пиоглитазон, троглитазон и др.; в качестве производных сульфонилмочевины - глибенкламид, глипизид, гликлазид и др. Предлагается либо совместный прием обоих препаратов, либо фармацевтическая композиция, содержащая оба препарата в одной таблетке. Однако в патенте приведены лишь примеры на получение монопрепарата на основе производного тиазолидиндона - соединения I, различные возможные дозировки его. О производных сульфонилмочевины сказано, что они могут применяться вместе с сенсибилизаторами мочевины в «субмаксимальном» количестве. Примеры на комбинированную лекарственную форму отсутствуют.
В евразийском патенте 003021, 2002 г. предлагается для лечения сахарного диабета применение тройной комбинации: инсулинсенсибилизирующего вещества (производное тиазолидиндиона), средства, стимулирующего секрецию инсулина (производное сульфонилмочевины) и бигуанидного гипогликемического средства. Как и в предыдущем патенте, предлагается либо совместный прием трех препаратов, либо указывается, что возможно их применение в одной композиции. В патенте указаны возможные пределы дозировок отдельных препаратов, но примеров на фармацевтическую композицию, включающую в одной лекарственной форме все три препарата, в патенте не приведено. Имеется пример композиции монопрепарата на основе инсулинсенсибилизирующего вещества - соединения I.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому объекту является твердая дозированная лекарственная форма для перорального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида (патент РФ №2226396, 2004 г.). В патенте предлагается использовать в комбинированной лекарственной форме соотношение метформина к глибенкламиду 100-1, 200-1. В качестве примеров приведены следующие соотношения действующих веществ (см. табл.1):
| Таблица 1 | |||
| Количество ингредиентов, мг на таблетку | |||
| Соотношение ингредиентов | 500/5 | 500/2,5 | 250/1,25 |
| Гидрохлорид метформина | 500,0 | 500,0 | 250,0 |
| Глибенкламид | 5,0 | 2,5 | 1,25 |
| Натрий-кросскармелоза | 6,0-30,0 | 6,0-30,0 | 3,0-15,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 30,0-120,0 | 30,0-120,0 | 15,0-60,0 |
| Поливинилпирролидон | 6,0-36,0 | 6,0-36,0 | 3,0-18,0 |
| Стеарат магния | 0,6-15,0 | 0,6-15,0 | 0,3-7,5 |
| Пленочное покрытие | 9,0-24,0 | 9,0-24,0 | 4,5-12,0 |
Таблетки согласно изобретению могут быть получены способом, включающим следующие операции:
а) образование гранул влажным гранулированием смеси метформина и глибенкламида;
б) смешивание гранул с таблетирующей добавкой и разбавителем;
в) таблетирование смеси с получением таблеток;
г) покрытие таблеток пленочным покрытием.
В патенте указывается, что при сравнении комбинированного препарата с помощью стандартных методов со стандартным глибенкламидом пониженная биодоступность по сравнению с индивидуальным введением была очевидна. Было установлено, что очень важную роль в комбинированном препарате играет размер частиц субстанции глибенкламида, и для получения хорошей биодоступности комбинированного препарата метформина и глибенкламида требуется дополнительный отбор фракции частиц глибенкламида от 2 до 60 мкм.
Сведений о комбинированном препарате для лечения диабета на основе метформина и гликлазида в качестве действующих веществ из уровня техники не выявлено.
Задачей данного изобретения является создание твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида.
Состав новой стабильной фармацевтической композиции, обладающей гипогликемическим действием, разработан на основании фармакотерапевтических данных по фармакологическим эффектам и механизмам действия метформина и гликлазида. При этом учитывалось, что гликлазид обладает более высокой биодоступностью по сравнению с другими производными сульфонилмочевины, например, максимальное действие глибенкламида наблюдается через 7-8 часов после приема, а гликлазида - через 2-6 часов; максимальная концентрация метформина в крови достигается через 2 часа («Энциклопедия лекарств» - 12-й вып. - М.: РЛС - 2005, 2004. - с.272, 274 и 563 соответственно). Кроме того, представлялось необходимым сохранить в комбинированной твердой дозированной форме терапевтически эффективные количества обоих препаратов, принятые в медицинской практике, либо кратные им, что весьма удобно как для врачей, так и для больных (Машковский М.Д., там же, с.663, 661 соответственно). Соотношение терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида при этом менялось от 6,2:1 до 12,5:1.
Каждый из препаратов вносит свое положительное гипогликемическое действие в комбинированный препарат. Метформин у больных сахарным диабетом понижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гликолизированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интенсивную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышает усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП и не изменяет уровень липопротеинов других плотностей. Стабилизует и уменьшает массу тела. Гликлазид повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы. Эффективен при метаболическом латентном сахарном диабете у больных с экзогенно-конституциональным ожирением. Нормализует гликемический профиль после нескольких дней лечения. Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина и понижает гипергликемию, обусловленную приемом пищи. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражения сетчатой оболочки глаза. Проявляет антиоксидантные свойства («Энциклопедия лекарств», там же, с.563, 274 соответственно).
В качестве вспомогательных веществ были опробованы различные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, сорбитол, лактоза; в качестве связующих средств были опробованы крахмал картофельный, крахмал кукурузный, различные поливинилпирролидоны; дезинтеграторы, например натрия гликоляткрахмал, поливинилпирролидон; таблетирующие смазки, например стеариновая кислота, ее магниевая и кальциевая соли.
Поставленная задача решается твердой дозированной лекарственной формой, содержащей комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении от 6,2:1 до 12,5:1 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Метформин | 70,5-82,5 |
| Гликлазид | 5,5-12,5 |
| Сорбитол | 5,0-10,0 |
| Поливинилпирролидон | 3,5-6,5 |
| Стеариновая кислота и/или соль стеариновой кислоты | 0,5-1,5 |
| Кроскармеллоза натрия | 1,5-3,0 |
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки. Сравнительно небольшое содержание вспомогательных веществ (10-15%) в твердой лекарственной форме обеспечивает комфортность ее использования. Введение сорбитола позволяет достичь высокой механической прочности таблеток при незначительном времени их распадаемости, а также обеспечивает приятные вкусовые качества. Добавка сорбитола также способствует улучшению стабильности заявляемой твердой лекарственной формы за счет его действия в качестве регулятора влаги. В качестве поливинилпирролидона используют преимущественно поливинилпирролидон типа «Коллидон 25» (повидон), который действует не только как связующий ингредиент, но и как вспомогательное вещество, улучшающее распадаемость таблетки и растворение действующих веществ. При растворении твердой лекарственной формы, содержащей комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида, кроскармеллоза натрия обеспечивает послойное высвобождение действующих веществ, что способствует их постепенной абсорбции в организме. В качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую и/или кальциевую соли.
Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма отвечает всем требованиям Госфармакопеи XI изд, имеет срок годности 2 года (см. табл.3).
Несомненным достоинством предлагаемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида, а в качестве целевых добавок содержащей сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или ее соли и кроскармеллозу натрия, является то, что она не требует покрытия таблетки защитной пленкой, что существенно упрощает технологию ее получения.
Получение таблеток осуществляют методом влажного гранулирования.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение (см. табл.2).
Пример 1. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Смешивают предварительно просеянные порошки гликлазида в количестве 16,0 г (в пересчете на 100% вещество) и кроскармеллозы натрия в количестве 5,7 г, смесь загружают в лабораторный смеситель МР 2 «Multigel», туда же загружают просеянную субстанцию метформина гидрохлорида в количестве 200,0 г (в пересчете на 100% вещество), перемешивают до однородности смеси. Полученную смесь увлажняют 30% раствором коллидона 25 в количестве 58,0 г (17,4 г сухого вещества), перемешивают до однородности распределения влаги в массе, проводят влажную грануляцию, гранулят сушат при температуре 45°±5°С до остаточной влаги 1-3%. Высушенные гранулы размалывают, добавляют 25,0 г сорбитола, 2,85 г стеарата магния, перемешивают до равномерного распределения компонентов и передают таблетную смесь в количестве 265,2 г на стадию таблетирования. Получают 390 таблеток со средней массой 0,650 г, отвечающих всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеющим срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).
Пример 2. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 12,7 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 158,7 г метформина (в пересчете на 100% вещество), 12,8 г сорбитола, 9,5 г поливинилпирролидона, 2,0 г стеарата кальция и 4,3 г кроскармеллозы натрия. Получают 300 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,624 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).
Пример 3. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 6,3 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 78,9 г метформина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество), 7,5 г сорбитола, 5,0 г повидона, 0,7 г стеариновой кислоты и 1,6 г кроскармеллозы натрия. Получают 285 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,330 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).
Пример 4. (Соотношение метформина и гликлазида 6,25:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 23,9 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 149,4 г метформина (в пересчете на 100% вещество), 11,9 г сорбитола, 9,0 г коллидона, 1,0 г стеариновой кислоты и 0,8 г стеарата кальция и 4,2 г кроскармеллозы натрия. Получают 285 таблеток со средней массой 0,635 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).
Пример 5. (Соотношение метформина и гликлазида 6,24:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 12,0 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 74,9 г метформина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество), 5,3 г сорбитола, 3,7 г поливинилпирролидона, 1,3 г стеарата магния и 2,8 г кроскармеллозы натрия. Получают 280 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,325 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).
| Таблица 2 | ||||||
| №№ п/п | Показатели | Примеры г | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 1. | Соотношение действующих веществ в таблетке | 500:40 | 500:40 | 250:20 | 500:80 | 250:40 |
| 2. | Метформин | 200,00 | 158,70 | 78,90 | 74,90 | 149,20 |
| 3. | Гликлазид | 16,00 | 12,70 | 6,30 | 12,00 | 23,90 |
| 4. | Сорбитол | 25,00 | 12,80 | 7,50 | 5,30 | 11,90 |
| 5. | Поливинилпирролидон | 17,40 | 9,50 | 5,00 | 3,70 | 9,00 |
| 6. | Стеариновая к-та и/или ее соли | 2,85 | 2,00 | 0,70 | 1,30 | 1,80 |
| 7. | Кроскармеллоза натрия | 5,70 | 4,30 | 1,60 | 2,80 | 4,20 |
| Таблица 3 | ||||||
| Показатели качества | Нормы требований качества | Примеры | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| Средняя масса | от 0,598 до 0,662 | 0,650 | 0,624 | - | 0,635 | - |
| таблетки, г | от 0,313 до 0,347 | 0,330 | 0,325 | |||
| Распадаемость, мин | Не более 15 | 8 | 11 | 7 | 6 | 9 |
| Растворение, % | За 45 мин | |||||
| Метформина | не менее 75 | 101 | 99 | 100 | 101 | 98 |
| Гликлазида | не менее 70 | 98 | 95 | 97 | 99 | 95 |
| Содержание, г | ||||||
| Метформина | от 0,475 до 0,525 | 0,503 | 0,493 | - | 0,512 | - |
| от 0,237 до 0,263 | - | - | 0,248 | - | 0,257 | |
| Гликлазида | от 0,074 до 0,086 | - | - | - | 0,082 | - |
| от 0,037 до 0,043 от 0,018 до 0,022 |
0,0397 - |
0,0389 - |
- 0,21 |
- - |
0,041 - |
|
| Посторонние примеси, % | ||||||
| Дициандиамид | Не более 0,04 | Отсутствует | Отсутствует | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
| Сумма примесей из гликлазида | Не более 1,0 | 0,3 | 0,2 | 0,1 | 0,3 | 0,01 |
| Срок годности | 2 года | 2 года | 2 года | 2 года | 2 года | 2 года |
Предварительное доклиническое исследование предлагаемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида, показало, что она понижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гликолизированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе, повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности и не изменяет уровень липопротеинов других плотностей. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражения сетчатой оболочки глаза. Проявляет антиоксидантные свойства. Стабилизует и уменьшает массу тела. Гипогликемический эффект развивается через 2 часа и длится до 12 часов.
Было проведено изучение общетоксического действия заявляемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида в остром и субхроническом токсикологическом эксперименте.
Острая токсичность изучена на нелинейных белых мышах-самцах массой 18-20 г. Средние смертельные дозы (ЛД50) метформина и его комбинации с гликлазидом не имеют достоверных различий и позволяют отнести их к малотоксичным веществам и III классу опасности.
Субхронический эксперимент проведен на нелинейных крысах-самцах со средней массой 204±10 г. Исследуемый препарат вводили внутрижелудочно ежедневно однократно в течение 30 дней в дозах 100 мг/кг и 500 мг/кг по метформину, пятикратно превышающих разовую терапевтическую дозу для крыс и в 35 раз - для человека.
По результатам проведенного эксперимента комбинация метформина и гликлазида в изученных дозах не вызывал достоверных изменений в интегральных показателях у подопытных животных (прирост массы тела, поведенческие реакции, потребление пищи, воды), клеточном составе и параметрах свертывания периферической крови, выделительной, поглотительной, белоксинтезирующей функции печени, уровне содержания холестерина в сыворотке крови, функциональном состоянии сердечно-сосудистой, выделительной и нервной систем. Комбинация метформина и гликлазида в обеих изученных дозах оказывала гипогликемический эффект, снижала эмоциональное поведение животных. Вышеназванные эффекты связаны со специфическим действием компонентов препарата.
Препарат в изученных дозах не вызывал структурных нарушений в органах и тканях, не обладал местным раздражающим действием.
В соответствие с полученными фармакологическими и токсикологическими данными заявляемая твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета, включающая в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5:1, а в качестве целевых добавок - сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кросскармелозу натрия, была рекомендована для клинических испытаний.
Claims (4)
1. Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета, содержащая в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5:1 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона она содержит, преимущественно, коллидон 25 (повидон).
3. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.
4. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно, в виде таблетки.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006116540/15A RU2333760C2 (ru) | 2006-05-16 | 2006-05-16 | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006116540/15A RU2333760C2 (ru) | 2006-05-16 | 2006-05-16 | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006116540A RU2006116540A (ru) | 2007-12-10 |
| RU2333760C2 true RU2333760C2 (ru) | 2008-09-20 |
Family
ID=38903206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006116540/15A RU2333760C2 (ru) | 2006-05-16 | 2006-05-16 | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2333760C2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380097C1 (ru) * | 2009-01-20 | 2010-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ИТЭРА" | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета |
| US8900638B2 (en) | 2007-07-19 | 2014-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
| RU2801279C1 (ru) * | 2022-06-03 | 2023-08-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция противодиабетического действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003006004A2 (en) * | 2001-07-09 | 2003-01-23 | L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti - Societa' Di Esercizio S.P.A. | Pharmaceutical compositions for oral use, containing, in combination, metformin and glicazide, a sulphonyl urea |
| RU2003116890A (ru) * | 2000-11-22 | 2004-12-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Новые фармацевтические композиции, обладающие антидиабетическим действием, и способ их получения |
| RU2004108219A (ru) * | 2001-09-28 | 2005-03-10 | Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид (In) | Лекарственная форма для лечения сахарного диабета |
-
2006
- 2006-05-16 RU RU2006116540/15A patent/RU2333760C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003116890A (ru) * | 2000-11-22 | 2004-12-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Новые фармацевтические композиции, обладающие антидиабетическим действием, и способ их получения |
| WO2003006004A2 (en) * | 2001-07-09 | 2003-01-23 | L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti - Societa' Di Esercizio S.P.A. | Pharmaceutical compositions for oral use, containing, in combination, metformin and glicazide, a sulphonyl urea |
| RU2004103531A (ru) * | 2001-07-09 | 2005-04-20 | Л.Мольтени Энд К.Дей Фрателли Алитти Сочиета"Ди Эсерчицио С.П.А. (It) | Фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая одновременно метформин и гликлазид |
| RU2004108219A (ru) * | 2001-09-28 | 2005-03-10 | Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид (In) | Лекарственная форма для лечения сахарного диабета |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Технология лекарственных форм. /Под ред. Т.С.Кондратьевой. - М.: Медицина, 1991, т.1, с.72-92. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО «Новая Волна», 2001, т.2, с.22-23. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8900638B2 (en) | 2007-07-19 | 2014-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
| RU2380097C1 (ru) * | 2009-01-20 | 2010-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ИТЭРА" | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета |
| RU2801279C1 (ru) * | 2022-06-03 | 2023-08-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Фармацевтическая композиция противодиабетического действия в твердой лекарственной форме в виде таблеток |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2006116540A (ru) | 2007-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230346748A1 (en) | Pharmaceutical combination, composition and compound preparation containing glucokinase activator and k-atp channel blocker, preparation method therefor and use thereof | |
| KR100544244B1 (ko) | 대사 장애, 특히 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환 또는증상의 치료 방법 | |
| BG65850B1 (bg) | Използване на фармацевтичен състав, съдържащ комбинация от метформин и глибенкламид | |
| KR20010030603A (ko) | 메트포민과 글리벤클라미드의 조합체로 이루어진 고체경구용 제제 | |
| SK5002002A3 (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and glibenclamide | |
| JP7266616B2 (ja) | 糖尿病の治療において使用するためのトリアジン誘導体を含むフィルムコーティング錠剤 | |
| RS56761B1 (sr) | Upotreba metformina u kombinaciji sa aktivatorom glukokinaze i kompozicije koje sadrže metformin i aktivator glukokinaze | |
| KR101567660B1 (ko) | 진성 당뇨병을 치료하기 위한 병용제 | |
| EP4051246A1 (en) | Bilayer tablet formulations comprising dapagliflozin and metformin | |
| US20030224046A1 (en) | Unit-dose combination composition for the simultaneous delivery of a short-acting and a long-acting oral hypoglycemic agent | |
| RU2333760C2 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета | |
| RU2380097C1 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета | |
| KR20080028415A (ko) | ＰＰＡＲγ 애고니스트를 함유하는 의약 조성물 | |
| JP2004513962A (ja) | 抗糖尿病作用を有する新規な薬剤組成物およびその製剤方法 | |
| RU2273482C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением гликлазида | |
| RU2521231C2 (ru) | Лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина | |
| RU2780377C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и бигуанидное гипогликемическое лекарственное средство, а также способ их приготовления и их применение | |
| RU2772875C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение | |
| WO2004069229A1 (en) | Dual release anti-diabetic drugs and process of production thereof | |
| WO2004091587A1 (en) | Multiple release anti-diabetic drugs and process of production thereof | |
| HK1143067B (en) | Pharmaceutical composition for treating dysglycemia and glucose excursions | |
| HK1143067A (en) | Pharmaceutical composition for treating dysglycemia and glucose excursions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180517 |