BRPI0809593A2 - Compostos heterocíclicos azotados, suas preparações e utilizações como medicamentos antibacterianos. - Google Patents
Compostos heterocíclicos azotados, suas preparações e utilizações como medicamentos antibacterianos. Download PDFInfo
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Description
COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS AZOTADOS, SUAS PREPARAÇÕES E UTILIZAÇÕES COMO MEDICAMENTOS ANTIBACTERIANOS
A invenção refere-se a compostos heterocíclicos azotados, sua preparação e utilização como medicamentos antibacterianos.
A solicitação de patente WO 02/100860 descreve os compostos
correspondentes à fórmula seguinte:
na qual:
a) Ou Ri representa um átomo de hidrogênio, um radical COOH, CN1 COOR, (CH2)n’R5, CONR6R7 ou
R foi escolhido no grupo constituído por um radical alquil contendo de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical piridil, um radical -CH2- alquenil contendo no total de 3 a 9 átomos de carbono, um grupo (poli)alcoxialquil contendo 1 a 4 átomos de oxigênio e 3 a 10 átomos de carbono, um radical aril 15 contendo de 6 a 10 átomos de carbono ou aralquil contendo de 7 a 11 átomos de carbono, o núcleo do radical aril ou aralquil sendo eventualmente substituído por um radical OH1 NH2, N02, alquílico contendo de 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou por um ou vários átomos de halógeno,
R5 foi escolhido no grupo constituído por um radical COOH, CN1 OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, OSO2R, NHR, NHCOR, NHCOH, NHSO2R1 NH-COOR, NH-CO-NHR, NH-CO-NH2, ou N3, R sendo definido tal referido acima,
R6 e R7, idênticos ou diferentes, escolhidos no grupo constituído por um átomo de hidrogênio, um radical alquil contendo de 1 a 6 átomos de carbono, aril contendo de 6 a 10 átomos de carbono e aralquil contendo de 7 a 11 átomos de carbono e um radical alquil contendo de 1 a 6 átomos de carbono substituído por um radical piridil, não é igual a 1 ou 2,
R3 e R4, formam juntos um fenil ou heterociclo de caráter aromático com 5 ou
6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos escolhidos entre o azoto, o oxigênio e o 10 enxofre e eventualmente substituído por um ou vários grupos R’, R’ sendo escolhido no grupo constituído por um átomo de hidrogênio e os radicais alquil tendo de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente substituído por um ou vários radicais hidroxi, oxo, halogeno ou ciano ou por um radical nitro, alquenil contendo de 2 a 6 átomos de carbono, halogeno, amino, OH, PH protegido, -OR1 -NHCOH, - NHCOR, NHCOOR, 15 COOH,
-COOR, -C(C6H5)3 e -CH2-CH2-S(0)m-R, R sendo tal como definido anteriormente e m sendo igual a O, 1 ou 2,
b) ou R4 representa um átomo de hidrogênio ou um agrupamento (CH2)n1R5, n’1 sendo igual a 0, 1 ou 2 e R5 sendo tal como definido acima,
e R1 e R3 formando juntos um fenil ou um heterociclo eventualmente
substituído, tal como definido acima, nos dois casos a) e b)
R2 é escolhido no grupo constituído por um átomo de hidrogênio, um átomo de halogeno e pelos radicais R, S(O)mR,
OR1 NHCOR, NHCOOR e NHSO2R, m e R sendo tal como definidos anteriormente,
X representa um agrupamento divalente -C(O)-B- religado ao átomo de azoto pelo átomo de carbono,
B representa um agrupamento divalente -O- (CH2)n - ligado ao carbonil por 5 um átomo de oxigênio, um agrupamento -NR8- (CH2)n - ou -NR8-0- religado ao carbonil pelo átomo de azoto, n” é igual a O ou 1 e R8 escolhido no grupo constituído por um átomo de hidrogênio, um radical OH, R, OR, Y, OY, Yi, OYi, Y2, OY2, Y3, OCH2,CH2-S(0)m-R, SiRaRbRc e OsiRaRbRc, Ra, Rb e Rc representando individualmente um radical alquil linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de 10 carbono ou um radical aril contendo de 6 a 10 átomos de carbono, e R e m sendo definidos como anteriormente.
Y é escolhido no grupo constituído pelos radicais COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH1 CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R1 CH2PO (OR)2, CH2PO (OR) (OH), CH2PO (R) (OH) e CH2PO (OH) 2,
Y1 é escolhido no grupo constituído pelos radicais SO2R1 SO2NHCOH, SO2NHCOR, S02NHC00R, S02NHC0NHR, S02NHC0NH2, e SO3H1
Y2 é escolhido no grupo constituído pelos radicais PO (OH)2, PO (OR)2, PO (OH) (OR) e PO (OH) (R),
Y3 é escolhido no grupo constituído pelos radicais tetrazol, tetrazol substituído
pelo radical R, esquarato,
NH ou NR tetrazol, Nh ou NR tetrazol substituído pelo radical R, NHSO2R e NRSO2R, R sendo definido como supramencionado, n é igual a 1 ou 2,
assim como os sais desses compostos com bases ou ácidos minerais ou orgânicos.
Os átomos de carbono assimétricos contidos nos compostos de fórmula (I) podem independentemente uns dos outros apresentar a configuração R, S ou RS e os compostos de fórmula (I) se apresentam sob a forma de enantiômeros puros ou de diastereoisômeros puros ou sob a forma de uma mistura de enantiômeros especialmente de racematos, ou de misturas de diastereoisômeros.
No mais, os substitutos R1, R2, ou R4, tomados individualmente de uma parte e X de outra parte, podendo estar em posição cis e/ou trans em relação ao ciclo no qual eles estão fixados, os compostos de fórmula (I) apresentam-se sob a forma de isômeros cis ou de isômeros trans ou de misturas.
De qualquer forma, a solicitação WO 04/052891 descreve os compostos aparentados.
O solicitante descobriu que dentre os compostos descritos na solicitação WO 02/100860 certos compostos particulares, dos quais nenhum está descrito na parte experimental dessas solicitações, possuem propriedades antibacterianas totalmente não esperadas.
O caráter único dos compostos da invenção reside no fato de que eles apresentam uma excelente atividade sobre os Pseudomonas aeruginosa, uma cepa bacteriana frequentemente encontrada nas infecções nosocomiais assim como nos pacientes que sofrem de mucoviscidose.
Essa atividade interessante e inesperada não está presente nos compostos preparados na solicitação de patente WO 02/100860 comportando outros grupos R1 que não os dos compostos da invenção. Ela está ilustrada adiante na parte experimental.
Além disso, os compostos da invenção se mostraram ativos em modelos de infecção animal, incluindo em cepas habitualmente resistentes aos antibióticos comumente utilizados. Os compostos da invenção são capazes de resistirem aos principais mecanismos de resitência das bactérias que são os β-lactomases, as bombas a efluxo e as mutações das porinas.
Os compostos da invenção são compostos que respondem à fórmula acima, na qual R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 e R4 formam juntos um heterociclo azotado com caráter aromático com 5 membros, X representa um agrupamento divalente-C (O)-NR8- no qual R8 é um radical -OY1, Yi sendo um radical -SO3H, e sobretudo:
R1 representa um radical alquil substituído por um radical amino ou alquilamino.
A invenção tem assim por objeto os compostos de fórmula geral (I)
na qual Ri representa um radical (CH2)n-NH2 ou (CH2)n-NHR, R sendo um alquil (Ci-C6) e n sendo igual a 1 ou 2; R2 representa um átomo de hidrogênio;
R3 e R4 formam juntos um heterociclo azotado com caráter aromático com 5 membros cóntendo 1,2 ou 3 átomos de azoto eventualmente substituído por um ou vários agrupamentos R’, R’ sendo escolhido no grupo constituído por um átomo de hidrogênio e os radicais alquil contendo 1 a 6 átomos de carbono;
sob forma livre, de zwitteríons, e sob forma de sais com as bases e os ácidos minerais ou orgânicos farmacêuticamente aceitáveis.
por radical alquil tendo 1 a 6 átomos de carbono entende-se notadamente o radical metil, etil, propil, isopropil, assim como butil, pentil ou exil linear ou ramificado.
por radical alquenil contendo 2 a 6 átomos de carbono, entende-se notadamente o radical alil e os radicais butenil, pentenil e exenil lineares ou ramificados.
Por heterociclo de caráter aromático, entende-se notadamente aqueles escolhidos na lista que se segue, as duas ligações simbolizando a junção com o ciclo azotado (R3 R4):
Dentre os sais de ácidos dos produtos de fórmula (I) pode-se citar entre
N-N
N
outros, aqueles formados com os ácidos minerais, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, iodítrico, sulfúrico ou fosfórico ou com os ácidos orgânicos como o ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiônico, benzóico, maléico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanesulfônicos, tais como os ácidos metano e etano sulfônicos, arisulfônicos tais como os ácidos benzeno e paratoluenesulfônicos.
Entre os sais de bases de produtos de fórmula (I), pode-se citar dentre outros,
aqueles formados com as bases minerais, tais como, por exemplo, o hidróxido de sódio, de potássio, de lítio, de calcio, de magnésio ou de amônio ou com as bases orgânicas tais como, por exemplo, a metilanina, a propilamina, a trimetilamina, a dietilamina, a trietilamina, a N, N-dimetiletanolamina, o tri(hidroximetil)amino metano, 10 a etanolamina, a piridina, a picolina, a dicicloexilamina, a morfolina, a benzilamina, a procaina, a lisina, a arginina, a istidina, N-metilglucamina, ou ainda os sais de fosfônio, tais como alquil-fosfônio, os aril-fosfônios, os alquil-aril-fosfônio, os alquenil-aril- fosfônios, ou os sais de amônio quaternários tais como os sais de tetran-butil-amônio.
Entre os compostos da fórmula (I), a invenção tem notadamente por objeto os
compostos nos quais R3 e R4 formam juntos um heterociclo pirazolil ou triazolil, eventualmente substituído.
Entre os compostos da fórmula (I), a invenção tem por objeto aqueles nos quais R1 é éscolhido no grupo constituído pelos agrupamentos (CH2)n-NH2 e (CH2)nNHCH3, N sendo tal como definido anteriormente, o heterociclo formado por R3 e R4 é substituído por um radical alquil (C1-C6).
Entre os compostos de fórmula (I), a invenção tem mais particularmente por objeto os compostos nos quais R1 representa um radical (CH2)n-NH2 ou (CH2)nNHCH3, n sendo tal como definido anteriormente e R3 e R4 formam juntos um ciclo pirazolil substituído por um radical alquil (C1-C6). Entre os compostos da fórmula (I), a invenção tem particularmente por objeto:
- a trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-1-metil-6-oxo-5-(sulfooxi)- 4,7-metano-7Hpirazolo [3,4-e] [1,3]diazepin-6 (5H) -one,
- a trans 8-(aminometil)-4, 8-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo [3,4-e] [1,3]diazepin-6 (5H)-one,
- a trans 8-(metilaminometil)-4, 8-dihidro-6-oxo-5-(sulfooxi)- 4,7-metano-7Hpirazolo [3, 4-e] [1,3] diazepin-6 (5H) - one,
sob forma livre, de zwitteríons, e de sais com as bases e os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro objeto da invenção é um procedimento que permite a preparação
dos compostos da fórmula (I).
Esse procedimento caracteriza-se naquilo que ele comporta:
a) uma etapa no decorrer da qual faz-se reagir, com um agente de carbonilação, eventualmente em presença de uma base, um composto de fórmula (II):
R’i representa um radical CN1 COOH protegido, COOR ou (CH2)nR’5,
R15 é um radical OH protegido, CN NH2 ou NHR protegido, CO2H protegido, CO2R n, R, R3 e R4 são tais como definidos acima, o substituto aminoalquil eventualmente presente no heterociclo formado por R3 e R4 estando então, havendo necessidade,
{II)
ZH
15
Na qual:
protegido
ZH representa um agrupamento -NHOH protegido, no intuito de obter um composto intermediário de fórmula (III):
X2
Na qual:
R’i, R3 e R4 têm as mesmas significações acima e ora Xi é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor e X2 representa um agrupamento -Z-CO-X3, X3 representando o resto do agente de carbonilação, ora X2 é um agrupamento -ZH e Xi representa um agrupamento CO-X3l X3 sendo definido tal como acima;
b) uma etapa no decorrer da qual cicliza-se o intermediário obtido anteriormente, na presença de uma base;
e que:
c) Eventualmente, a etapa a) é precedida e/ou a etapa b) é seguida de uma ou de várias reações que seguem, em uma ordem apropriada:
- proteção das funções reativas,
- desproteção das funções reativas,
- esterificação,
- saponificação,
- sulfatação,
- redução de éster,
- alquilação,
- carbamoilação, - formação de um grupo azido,
- redução dé um azido em amina,
- salificação,
- troca de íons,
- desdobramento ou separação de diastereoisômeros.
Como agente de carbonilação, pode-se implementar um reativo tal como o fosgeno, o difosgeno, o trifosgeno, um cloroformiato de aril tal como o cloroformiato de fenil ou de p-nitrofenil, um cloroformiato de aralquil, tal como o cloroformiato de benzil, um cloroformiato de alquil ou de alquenil, tal como o cloroformiato de metil ou 10 de alil, um dicarbonato de alquil tal como o dicarbonato de tert-butil, o carbonildiimidazol e suas misturas, disfosgeno sendo preferido.
A reação ocorre de preferência na presença de uma base ou de uma mistura de bases que neutraliza o ácido formado. Ela pode notadamente ser uma amina tal como a trietilamina, a diizopropiletilamina, a piridina, a dimetilaminopiridina, todavia, pode-se também operar utilizando o produto de partida da fórmula Il como base. Utiliza-se então um excesso.
Eventualmente, o produto de fórmula Il empregado na forma de um sal de ácido, por exemplo, um cloridrato ou um trifluoroacetato.
Como base na etapa b), pode-se também utilizar as aminas, ou então as hidruras, os alcolatos, as amiduras ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalinote rrosos.
As aminas podem ser escolhidas, por exemplo, na lista acima.
Como hidrura pode-se notadamente utilizar a hidrura de sódio ou de potássio. Como alcolato de metal alcalino, utiliza-se de preferência o t-butilato de potássio.
Como amidura de metal alcalino, pode-se notadamente utilizar o bis (trimetilzelil) amidura de lítio.
Como carbonato, pode-se notadamente utilizar o carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio.
Eventualmente, o intermediário de fórmula Ill pode ser obtido na forma de um sal de ácido gerado na hora da reação de carbonilação e notadamente um cloridrato. Ele é em seguida aplicado na reação de ciclização sob essa forma.
De preferência, a ciclização é efetuada sem isolamento do intermediário da fórmula III.
As reações mencionadas na etapa c) são de uma maneira geral reações clássicas, bem conhecidas pelos profissionais da área. Exemplos de condições utilizadas são descritos na solicitação de patente WO 02/100860 ou ainda na solicitação 04/052891.
As funções reativas que convêm, eventualmente, proteger são as funções acidas, carboxílicas, aminas, amidas, hidroxi e hidroxilaminas.
A proteção da função acida é notadamente efetuada sob forma de ésteres de alquil, de ésteres alílicos, de benzil, benzidril ou p-nitrobenzil.
A desproteção é efetuada por saponificação, hidrólise acida, hidrogenolise, ou então clivagem com a ajuda de complexos solúveis do Paladium O.
Exemplos dessas proteções e desproteções são fornecidos na demanda WO 02/100860.
A proteção das aminas, dos azotos heterocíclicos e das amidas é notadamente efetuada, a depender do caso, sob a forma de derivados benzilados ou tritilados, sob a forma de carbamates, notadamente de alil, benzil, fenil ou tertibutil, ou então sob a forma de derivados cililados tais como os derivados tertibutil dimetil, trimetil, trifenil ou ainda difenil tertibutil-silil, ou de derivados fenilsulfonilalquil ou cianoalquil. A desproteção é efetuada, a depender da natureza do agrupamento protetor, pelo sódio ou o lítio, no amoníaco líquido, por hidrogenolise ou com a ajuda de complexos solúveis do Paladium O., por ação de um ácido, ou por ação do fluoruro de tetrabutilamônio ou de bases fortes tais como a hidrure de sódio ou o t.butilato de potássio.
A proteção das hidroxilaminas é efetuada notadamente sob a forma de éteres de benzil ou de alil.
A clivagem dos éteres é efetuada por hidrogenolise ou com a ajuda de complexos solúveis do Paladium O.
A proteção dos álcoois e dos fenóis é efetuada de maneira clássica, sob a forma de éteres, de ésteres ou de carbonatos. Os éteres podem ser éteres de alquil ou de alkolxialquil, de preferência a éteres de metil ou de metoxietoximetil, de éteres de aril ou de preferência de arilquil, por exemplo, de benzil, ou éteres sililados, por exemplo, os derivados sililados citados mais acima. Os ésteres podem ser qualquer 15 éster clivável conhecido pelos profissionais da área e de preferência o acetato, o proprionato ou benzoato ou p-nitrobenzoato. Os carbonatos podem ser, por exemplo, os carbonatos de metil, tertibutil, alil, benzil ou p-nitrobenzil.
A desproteção é efetuada por meios conhecidos pelos profissionais da área, notadamente a saponificação, a hidrogenolise, a clivagem por complexos solúveis do Palladium O, a hidrólise em meio ácido ou ainda, pelos derivados sililados, o tratamento pelo fluoreto de tetrabutilamônio.
Exemplos são fornecidos na parte experimental.
A reação de sulfatação é efetuada por ação dos complexos S03-aminas tais como S03-piridina ou S03-dimetilformamida, operando na piridina, o sal formado, por exemplo, o sal piridina, podendo em seguida ser trocado por exemplo por um sal de uma outra amina, de um amonio quaternário ou de um metal alcalino. Um exemplo é fornecido na parte experimental.
A reação de alquilação é efetuada por ação nos derivados hidroxilados, os enolatos de esters ou de cetonas, as aminas ou os azotos hetereciclicos, dependendo dos casos, de um sulfato de alquil ou de um halogênure de alquil ou de alquilil substituído, notadamente por um radical carboxi livre ou esterificado. Reações de alquilação podem igualmente ser realisadas por aminação redutora.
A salificação pelos ácidos é eventualmente realizada por adição de um ácido em fase solúvel ao composto. A salificação pelas bases da função sulfoxi pode ser realizada a partir do sal de piridinio obtedido na ação do complexo S03-piridina e se obtém os outros sais a partir desse sal de piridinio. Pode-se ainda operar por troca de ions sobre resina.
A reação de cabamoilação pode ser realizada pela implementação de um cloroformiato ou de um reativo tipo Boc-ON e de uma amina ou, eventualmente, de amônia.
A introdução de um grupo azido pode ser efetuada, por exemplo, pela ação de azoture de sodium em um intermediário do tipo mesilato ou por reações do tipo Mitsunob u.
A redução de um grupo azido pode ser efetuada pela ação do trialquil ou triarilfosfina.
A separação dos enantiômeros e diastereoisômeros pode ser realizada pelas técnicas conhecidas do professional da área, notadadamente a cromatografia.
Além dos procedimentos descritos anteriormente, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por métodos que utilisam no início um composto de fórmula (II) na qual R11, R3, R4 e HZ têm valores que conduzem diretamente (sem transformação) àquelas dos compostos que desejá-se preparar. Se necessário, as desses valores que podem conter funções reativas tais que mencionadas mais acima são então protegidas, a desproteção intervindo no fim da etapa de ciclisação b ou a qualquer outro momento oportuno na sintese. As proteções e desproteções são então realisadas como descrito acima.
A invenção tem ainda por objeto um procedimento pelo que se precede, caracterizado no que o composto da fórmula (II) é obtido por um processo pelo qual trate-se um composto de fórmula (IV):
Na qual R11, R3 e R4 são definidos como anteriormente, e A representa um átomo de hidrogênio ou um agrupamento protetor do azoto, por um agente de redução, para obter um composto de fórmula (V):
Na qual A, R11, R3 e R4 conservam sua significação precitada e R9 representa um grupo indo, que é tratado por um composto de fórmula Z1H2 naqual Z1, representa um agrupamento -HN-OH protegido então, eventualmente, por um agente
(IV)
R de desproteção do átomo de azoto apropriado. A invenção tem ainda por objeto um procedimento segundo o que precede, caracterizado no composto de fórmula (II) que é obtido por um processo pelo qual trata-se um composto de fórmula (IV) tal como definida anteriormente, por hidroxilamina protegida no nível da hydroxi, para obter um composto de fórmula (VII):
I
OH protégé
Na qual A, R11, R3, R’4, n e R’8 são definidos como anteriormente, que se faz reagir com um agente de redução para obter um composto de fórmula (VIII):
na qual A, R11l R3, R4, n” e ZH são definidos como anteriormente, que é tratado, eventualmente, por um agente de desproteção de átomo de azoto apropriado.
O agrupamento protetor do azoto é notadamente um dos que são citados mais acima.
O agente de redução é notadamente um borohidreto alcalino.
0 grupo indo é notadamente um sulfonato, por exemplo, um mesilato ou um tosilato, obtido pela ação do cloreto de sulfonil correspondente em presença de uma base, ou um halogêno, mais particularmente um cloro, um bromo ou um iodo, obtido por exemplo por ação do cloreto de tionil ou de P(C6H5)3CBr4 ou PBr3 ou, no caso de um átomo de iodo, por ação de um iodeto alcalino em cima de um sulfonato.
O agente de desproteção é notadamente um daqueles mencionados mais
acima.
O agente de redução que se faz agir no composto de fórmula (VII) é
notadamente um ciano ou um acetoxiboroidrato de sódio.
Como indicado mais acima, os compostos de fórmula geral (I) possuem uma excelente atividade antibiótica nos Pseudomas aeruginosa assim como nos modelos de infecção animal por cepas resistentes aos agentes anti-bacterianos comumente utilizados. Esta atividade antibiótica notável e inesperada não tinha sido observada pelos compostos descritos na solicitação WO 02/100860.
Essas propriedades deixam aptos os já mencionados compostos, sob a forma livre, de zwuiterions ou de sais de ácidos e de bases farmaceuticamente aceitáveis a serem utilizados como medicamentos no tratamento de graves infecções com 20 Pseudomonas, notadamente as infecções nosocomiais e, de uma maneira geral, as infecções maiores em pacientes de risco. Pode-se tratar em particular de infecções das vias respiratórias, por exemplo, a pneumonia aguda ou as infecções crônicas das vias inferiores, as infecções do sangue, por exemplo, as septicemias, as infecções agudas ou crônicas das vias urinárias, aquelas do sistema auditivo, por 25 exemplo, a otite externa maligna, ou a otite crônica supurante, aquelas da pele e dos tecidos moles, por exemplo, as dermatites, as feridas infectadas, a foliculite, a pioderma, as formas rebeldes da acne, as infecções dos olhos, por exemplo, a úlcera de córnea, aquelas do sistema nervoso, notadamente as meningites e os abcessos no cérebro, as infecções cardiacas tais como a endocardite, as infecções 5 dos ossos e das articulações tais como a pioartrose stenoarticular, osteomielite vertebral, a sinfisite pubiana, as infecções do tubo gastro-intestinal, tais como a enterocolite necrosante e as infecções peri-rectais.
- A presente invenção tem igualmente por objeto, a título de medicamentos e notadamente de medicamentos antibioticos, os compostos da fórmula (I) tais como
definidos acima.
Entre os compostos da fórmula (I), a invenção tem notadamente por objeto a título de medicamentos os compostos nos quais R3 e R4 formam juntos um heterociclo pirazolil ou triazolil, eventualmente substituído, e entre estes, aqueles nos quais R1 é escolhido no grupo constituído pelos agrupamentos (CH2)n-NH2 e 15 (CH2n-NHCH3, n sendo tal como definido anteriormente, o heterociclo formado por R3 e R4 é substituído por um radical alquil (Ci-C6).
Entre os compostos da fórmula (I), a invenção tem mais particularmente por objeto a título de medicamentos os compostos nos quais Ri representa um radical (CH2)n-NH2 e (CH2)n-NHCH3, n sendo tal como definido anteriormente e R3 e R4 formam juntos um ciclo pirazolil substituído por um radical alquil (Ci-C6).
Dentre os compostos de fórmula (I), a invenção tem mais particularmente por objeto a título de medicamento,
- a trans 8-(aminometil) -4,8-dihidro-1-metil-6-oxo-5-(sulfooxi)- 4,7-metano-7Hpirazolo[3,4-e] [1,3]diazepin-6(5H)-one,
- a trans 8-(aminometil) -4,8-dihidro-6-metil-6-oxo-5-(sulfooxi)- 4,7-metano-7Hpirazolo[3,4-e] [1,3]diazepin-6(5H)-one,
- a trans 8-(aminometil) -4,8-dihidro-6-metil-6-oxo-5-(sulfooxi)- 4,7-metano-7Hpirazolo[3,4-e] [1,3]diazepin-6(5H)-one,
sob forma livre, de zwitteríon e de sais com as bases e os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção tem também por objeto as composições farmacêuticas tendo como princípio ativo, ao menos um dos compostos segundo a invenção tais como definidos acima.
Estas composições podem ser administradas por via oral, retal, parental, notadamente intramuscular, ou por via local em aplicação tópica sobre a pele e as mucosas.
As composições segundo a invenção podem ser sólidas ou líquidas e se apresentar sob as formas farmacêuticas frequentemente utilizadas na medicina humana como por exemplo, os comprimidos simples ou drageificados, as cápsulas, 15 os granulados, os supositórios, as preparações injetáveis, as pomadas, os cremes, os géis; são preparadas pelos métodos usuais. O ou os princípios ativos podem estar incorporados aos excipientes habitualmente empregados nas suas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não, as 20 gorduras de origem animal ou vegetal, os derivados parafinicos, os glicóis, os diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsificantes, os conservadores.
Essas composições podem notadamente se apresentar sob forma de um Iiofilisato destinado a ser dissolvido extemporaneamente em veículo apropriado, por exemplo, a água estéril apirogeno.
A dose administrada é variável segundo a afecção tratada, o sujeito em questão, a via de administração e o produto considerado. Ela é talvez, por exemplo, contida entre 0,250g e 10g por dia, por via oral nos homens, com produto descrito no exemplo 1 ou ainda contida entre 0,25g e 10g por dia por via intramuscular ou intravenal.
Os produtos da fórmula (I) podem igualmente ser utilizados como
desinfetantes dos instrumentos cirúrgicos.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1: sal de sódio e de trifluoroacetato da a trans 8-(aminometiP -4,8-dihidro-1- metil-6-oxo-5-(sulfooxi)- 4.7-metano-7H-pirazolo[3.4-e1 [1.3ldiazepin-6(5H)-one Estado A:
4,7-dihidro-1 -metil-4-(fenilmetoxi)amino)-H-pirazolo[3,4-c] piridina-6(5H), 7- dicarboxilato de 6-(1,1 -dimetiletil) e de 7-metil (B)
O derivado A (4,7-dihidro-4-didroxi-1-metil-1H-pirazolo[4,7-dihidro-1-metil-4- 15 (fenilmetoxi)amino)-H-pirazolo[3,4-c] piridina-6(5H), 7-dicarboxilato de 6-(1,1- dimetiletil) e de 7-metil, descrito na solicitação de patente WO 02100860 (1 Og, 32.12 mmol) é colocado em suspensão no diclorometano (100ml) na temperatura ambiente sob azoto e sob agitação. A suspensão se dissolve depois da adição de trietilamina (14.30ml, 10.28 mmol, 3.2 eq). Em meio reacional resfriado a -78°C é adicionado 20 gota a gota uma solução de cloreto de metano sulfonil (14.4ml, 96.36 mmol, 3 eq) no diclorometano (12ml, 1 volume). Depois de 30 minutos de contato, o álcool A é completamente transformado em mesilato.
Uma solução de O-benzil-hidroxilamina no diclorometano é de forma fresca preparada a partir do clororidrato O-benzil-hidroxilamina (25.4g, 160 mmol, 5 eq). O clororidrato de O-benzil hidroxilamina é dissolvido em uma mistura de diclorometano (100ml) e de água (50ml). Uma solução de soda 2N (85ml, 176.76 mmol) é adicionada a 0°C. Após 10 minutos de contato e decantação, a fase orgânica é secada com sulfato de magnésio durante 45 mn, depois concentrada a meio volume. A adição dessa solução ao mezilato preparado acima se faz a -78°C gota a gota por 5 1 hora. A mistura reacional é agitada deixando a temperatura subir progressivamente à ambiente. Trata-se por adição de água (200ml) e dilui o meio com diclorometano (100ml), agita, decanta após reextrai a fase aquosa do diclormetano. A fase orgânica é lavada com a solução NaCI saturada (200ml), secada, depois concentrada a seco. Recupera-se um pó amorfo branco, que após 10 cromotagrofia libera o derivado B esperado (8.25g, 66%).
MS (ES (+)), m/z [M+]=417.2
1H NMR (400MHz, CDCI3): um diasteroisômero (2 rotâmeros) δ (ppm) = 1.43 (s,9H, tBu), 3.15 (dd.1H,N-CH2-CH-N). 3.68/3.70 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.98 (m, 2H, N-ÇH2-CH-N), 4.6-4.8. (massivo, 3H, NH-Q-CH2-Ph e N-CH2-CH-N), 5.40/5.8 (s, 1H,ÇH-C02Me), 7.22-2.31 (massivo, 5H, Ph), 7.40 (s, 1H, H pirazol)
Estágio B:
Trans 1 - metil - 6 - oxo - 5 - (fenilmetoxi) 4, 5, 6, 8- tetrahidro - 4,7, metano, 1H pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 (7H) carboxilato de metil (C)
Uma solução 4N de HCI/dioxano (400ml, 15eq) é derramada sobre uma solução de 20 B (21 g, 50.42 mmol) dissolvido no dioxano (50ml) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada durante 30 min, depois o dioxano é evaporado. O resíduo é reaproveitado sob agitação de uma mistura de água (100 ml) e de acetato de etil (500 ml). Uma solução de amoníaco concentrada a 20% (42 ml) é adicionada a 0°C. A agitação continua durante 30min. Após decantação a fase aquosa é re25 extraída com o acetato de etil (2 * 300 ml), a última extração sendo realizada após saturação da fase aquosa com NaCI. A fase orgânica é secada depois concentrada. Obtém-se o intermediário piperidina desprotegida sob forma de um óleo amarelo (m=15.7 g, 98%) que é reaproveitado no acetonitril (400 ml). Nessa mistura refrigerada a 0°C, são adicionados à trietilamina (21 ml, 151.2 mmol, 3 eq) depois o difosgênio (3.04 ml, 25.2 mmol, 05 eq) escorrido gota a gota durante 30 min. Após uma noite de contato à temperatura ambiente, o meio é concentrado depois reaproveitado com acetato de etil (500 ml) e tratado com a solução de ácido tartrico 10% (200 ml). A mistura é agitada, decantada. A fase orgânica é lavada por uma solução de ácido tartrico 10% (2 * 200 ml), por uma solução de NaCI saturada, depois secada e concentrada sob pressão reduzida. O produto branco obtido (m=15.3 g, 89%) é reaproveitado no diclormetano (150 ml). 1-8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ène (7.53 ml, 50.04 mmol) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada durante 2h, tratada com água (200ml), agitada e decantada. A fase orgânica é lavada com água (2 * 200 ml), depois com a solução de NaCI saturada (1*200ml) e secada sobre MgS04, depois concentrada no seco.
Recupera-se o derivado C esperado (m=14.72g, 85%), sob forma de um sólido branco
MS (ES (+)): m/z [M+] = 343
1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 3.25 ( d, 1H, N-ÇH2-CH-N), 3.45 (d, 1H, NÇH2-CH-N), 3.80 ( s, 3H, CH3), 3.88 (s, 3H, CH3), 3.9 (s, 1H, N-H2-ÇH-N), 4.7 (d, 1H, N-0-ÇH2-Ph), 5.02 (d, 1H, N-0-ÇH2-Ph), 5.22 (s, 1H,ÇH-C02Me), 7.39- 7.43 (massivo, 6H, H pirazol + Ph)
Estágio C:
4,8 - dihidro - 8 - (hidroximetil) - 1 - metil - 5 - (fenilmetoxi) - 4,7 - metano - 7H pirazolo [3,4-e] [1,3] diazepin - 6 (5H) -one (D) Uma solução de C (5g, 14.60 mmol) na mistura de um tetrahidrofurano (150 ml) / metanol (50 ml) anidros, sob azote e sob agitação, é resfriada a -10°C. Blorohidrure de lítio (668 mg, 30.67 mmol, 1.2 eq) é adicionado ao meio reacional. Após 2 h de agitação a menos 10°C, 1.2 eq suplmentares de LÍBH4 são adicionados. A reação é 5 tratada a frio 2 h mais tarde por uma solução a 10% de NaH2P04. O tetrahidrofurano e o metanol são evaporados sob pressão reduzida (200 mbar, 40°C). A mistura residual é reaproveitada com com acetato de etil (200 ml), agitada e decantada. A fase aquosa é reextraída com acetato de etil (100 ml). A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio depois concentrada a seco. O pó 10 amarelo claro obtido (6.6 g) é cromatografada sobre silício (eluente-acetato de etil) para dar o derivado D (3.2 g, 10.18 mmol, 64%).
MS (ES (+)): m-z [M+] = 315
1H NMR (400 MHz, DMSO-a6): δ (ppm) = 3.16 (dd, 1H, N-ÇH2-CH-N), 3.48 (d, 1H, N-ÇH2-CH-N), 3.71 (s, 3h, CH3), 3.81-3.91 (massivo, 2H, ÇH20H), 4.44 (m, 1H, NCH2-ÇH-N), 4.48 (m, 1H, ÇHCH20H), 4.88 ( m, 2h, N-Q-CH2-Ph). 5.20 (m, 1H, OH), 7.35-7.40 (massivo, 6H, H pirazol + Ph).
Estágio D:
Trans 4,8 - dihidro - 1 - metil - 8 - [(metilsulfonil)oximetil)] - 5 - (fenilmetoxi) - 4,7 metano - 7H -pirazolo [3,4-e] [1,3] diazepin - 6(5H) - one (E)
O derivado D (2.76 g, 8.78 mmol) é colocado em solução no diclorometano (100 ml à temperatura ambiente sob azoto e sob agitação). Após resfriamento a 0°C, adicionase a trietilamina (1.83 ml, 13,17 mmol, 1.5 eq), depois gota a gota uma solução de clorure de mezil (1.61 g, 14.05 mmol) no diclorometano (100 ml). O banho de gelo é retirado no final da adição. Após uma hora de contato em temperatura ambiente a 25 reação é tratada sob agitação por uma solução a 10% de NaH2P04 (80 ml). Após agitação e decantação, a fase aquosa é reextraída ao diclorometano (50 ml). A fase orgânica é secada, depois concentrada sob pressão reduzida para dar o derivado esperado (3.44 g, rendimento quantitativo).
MS (ES (+)) : m/z [M+]= 393 ,H NMR (400 MHz1 DMSP- d6) : δ (ppm) = 3.23 (dd, 1H, N-ÇH2-CH-N), 3.26 (s, 3H, CH3), 3.45 ( d, 1H , CH2-CH-N), 3.76 (s, 3H, CH3), 4.52 (m, 1H, N-CH2-ÇH-N), 4.58 (dd, 1H1 CH-CH2-Oms). 4.66 (dd, 1H, CH-ÇH2-Oms), 4.88 (m, 3H, CHCH20ms e NQ-CH2-Ph), 7.35-7.45 (massivo, 6H, H pirazol + Ph)
Estágio E:
Trans - 8 - (azidometil) 4,8 - dihidro - 1 - metil - 5 - (fenilmetoxi) - 4,7 - metano 7H - pirazolo [3,4-e] [1,3] diazepin - 6(5H) - one (F)
O azedeto de sódio é adicionado de uma vez só (1.71 g, 26.3 mmol) a uma solução de E (3.44 g, 8.78 mmol) no dimetilformamido (70 ml) em temperatura ambiente sob azote e sob agitação. O meio reacional é aquecido a 65°C durante uma noite, depois 15 tratado por uma solução aquosa a 10% de NaH2P04 (50 ml). Após agitaçao e decantação, a fase aquosa é extraída ao diclorometano (2 * 50 ml). A fase orgânica é secada, depois concentrada sob pressão reduzida para dar 3.96 g de derivado F esperado (3 g, 8.78 mmol).
MS (ES (+)) : m/z [M+] = 340 1H NMR (400 MHz, DMSO- D6) : δ (ppm) = 3.20 (dd, 1H, N-ÇH2-CH-N), 3.48 (d, 1H, N-CH2-CH-NV 3.66 (dd, 1H, CH-ÇH2-N3), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.92 (dd, 1H, CH-CH2- N3), 4.50 (d, 1H, N-CH2-ÇH-N), 4.76 ( dd, 1H, ÇHCH20N3), 4.89 (m, 2H, N-Q-CH2- Ph), 7.35-7.45 ( massivo, 6H, H pirazol + Ph)
Estágio F:
Trans [[4,8 - dihidro - 1 - metil - 6 - oxo - 5 -(fenilmetoxi) - 4,7 - metano - 7H pirazolo [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 - yl]metil] - carbamato de 1,1 - dimetiletil (G)
Uma solução molar de trimetil fosfina (3,4 ml, 3.4 mmol) é adicionada gota a gota em uma solução de F (1.15 g, 3.39 mmol) em uma mistura tolueno (5 ml) e tetrahidrofurano (5 ml) em temperatura ambiente sob azoto e sob agitação. Após 3 h 5 de contato, uma solução de BOC-ON (0,92 g, 3.6 mmol) no tetrahidrofurano (10 ml) é adicionada gota a gota ao meio reacional resfriado a 0°C. A agitação continua durante 3 h em temperatura ambiente. O meio reacional é tratado por uma solução aquosa a 10% de NaHC03 (50 ml). Após agitação e decantação, a fase aquosa é reextraída com acetato de etil (50 ml). A fase orgânica é secada, depois concentrada 10 sob pressão reduzida para dar um óleo (2.2 g). O produto bruto é cromatografado sobre coluna de silício (eluindo ciclohexano/acetato de etil 5/5). Obtém-se o produto esperado (0.62 g, 1.49 mmol, 70%).
MS (ES (+)): m/z [M+] = 414
1H NMR ( 400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 1.39 (s, 9H, tBu), 3.05 (dd, 1H, N-CH2-CHN), 3.19 (dd, 1H, CH-CH2-NHBOC).3.27 (dd, 1H, N-CH2-CH-N). 3.72 (s, 3H, CH3), 3.78 (m, 1H, CH-ÇH2-NHBOC), 3.88 (d, 1H, N-CH2-ÇH-N), 4.48 (dd, 1H, ÇHCH2NHNBOC), 4.79 (d, 1H, N-0-ÇH2-Ph), 4.92 (d, 1H, N-0-ÇH2-Ph), 5.18 (m,
1H, H móvel), 7.35 (s, 1H, H pirazol), 7.37-7.48 ( massivo, 5H, Ph)
Estágio G:
Sal de piridino do trans [[4,8 - dihidro - 1 - metil - 6 - oxo - 5-(sulfooxi) - 4,7 metano -IH -pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 - yl]metil] - carbamato de 1,1 dimetiletil (H).
Paladium 10% sob carvão (144 mg) é adicionado a uma solução de G (0.6 g, 1.45 mmol) no metanol (10 ml). O meio reacional é hidrogenado durante 3 h. O metanol é em seguida evaporado sob pressão reduzida para gerar o intermediário de benzilado.
MS (ES (+)) : m/z [M+] = 324
O intermediário de benzilado é retomado no piridino (3 ml) em presença do complexo piridino/sulfureto de trioxida (462 mg, 2.9 mmol). A reação é mantida sob 5 agitação em temperatura ambiente durante uma noite. O meio é em seguida concentrado sob pressão reduzida. O bruto reacional é cromatografado sobre coluna de silício (eluindo diclorometano 100% e depois gradiente com metanol de 5% a 20%) para dar o derivado H (0.49 g, 1.25 mmol, 84%).
MS (ES (+)) : m/z [M ] = 402 1H NMR (400 MHz1 DMSO- d6): δ (ppm) = 1.41 (s, 9H, tBu), 3.30-3.80 ( massivo, 4H, 2 CH2), 3.72 (s, 3H, CH3), 4.42 ( dd, 1H, ÇHCH20NHB0C), 4.64 (d, 1H, N-CH2- CH-N). 7.21 (m, 1H, H móvel), 7.35 (s, 1H, H pirazol), 8.02 (dd, 2H, piradina), 8.54 (m, 1H, piridina), 8.91 (m, 2H, piridina)
Estágio H:
Sal de sódio da trans [[4,8 - dihidro - 1 - metil - 6 - oxo - 5 - (sulfooxi) - 4,7 metano -7H- pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 - yl]metil] - carbamato de 1,1 dimetiletil (I)
Uma suspensão de 60 g de resina DOWEX 50WX8 em uma solução de soda 2N (300 ml) é agitada durante uma hora, depois é vertida em uma coluna a 20 cromatografia. Elui-se com água desmineralizada até um Ph neutro, depois condiciona-se a coluna com a mistura água/THF 90/10. O derivado H (0,49 g, 1.01 mmol) é dissolvido em mínimo de água, depositado na coluna, depois eluído com a mistura água/THF 90/10. As frações contendo o substrato são reunidas e congeladas. A solução congelada é Iiofilizada para conduzir ao produto I esperado 25 (0.44 g, 1.03 mmol, 100%). MS (ES (-)) : m/z [Μ ] = 402
1H NMR (400 Hz1 DMSO-d6) : β (ppm) = 1.39 (s, 9H, tBu), 3.30-3.72 (m, 7H, 2 CH2, CH3), 4.42 (m, 1H, CHCH2QNHBOC), 4.64 (s, 1H, N-CH2-CH-N), 7.16 (m, 1H, H móvel), 7.35 (s, 1H, H pirazol).
Estágio I:
Sal de sódio e trifluoroacetato da trans 8-(aminometil)-4,8-dihidro-1-metil-6-oxo-5- (sulfooxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4e] [1,3] diazepin-6(5H)-one (J)
Uma solução de ácido trifluoroacético (10 ml) no diclorometano (10 ml) é derramado gota a gota em uma solução de I (0.15 g, 0.35 mmol) no diclorometano (5 ml) sob 10 azote e resfriada a 0°C. A reação é mantida sob agitação durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura é evaporada a seco e retomada em um mínimo de água. A solução é congelada, depois Iiofilizada para gerar o derivado J esperado (193 g, 0.35 mmol, 100%).
MS (ES (-)) : m/z [M ] = 301 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : β (ppm) = 3.32 (dd, 1H, N-CH2-CH-N). 3.33-3.37 (m, 2H, 2CH), 3.43 (d, 1H, N-ÇH2-CH-N), 3.74 (s, 3H, CH3), 4.73 (m, 2H, CH-CH2- NH3+), 7.41 (s, 1H, H pirazol), 8.10 (m, 3H, NH3+)
Exemplo 2: O sal de sódio e de trifluoroacetato da trans 8-(aminometin-4.8-dihidro-6- oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pvrazolo[3.4e1 f 1.31 diazepin-6(5H)-one Estágio A:
Trans - 8 -(hidroximetil) - 4,5,6,8 - tetrahidro - 6 - oxo - 5 - (fenilmetoxi) - 4,7 metano - 7H-pirazolo [3,4e] [1,3] diazepin - 6(5H) - one
O éster fraA7S-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-pirazolo[3,4e] [1,3] diazepin-8-carboxilato de metil descrito na patente WO 2004/052891 (Exemplo 1, Estado K) (5 g, 15.2 mmol) é colocado em solução em uma mistura metanol/tetrahidrofurano anidridos 1/1 (100 mL), sob azoto. NABH4 (2.3 g, 60.9 mmol) é então adicionado por porções. Após uma noite de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional é tratada com uma solução aquosa 10% de NaH2PO4 (100 mL). Após evaporação a seco, a mistura reacional é retomada na água. O 5 precipitado formado é agitado durante uma noite no gelo, depois filtrado e secado no mínimo 24 h a vácuo na presença de P2O5, para dar o composto esperado (3.30 g,
11.0 mmol, 72%) sob forma de pó branco.
MS (ES (+)) : m/z [M+H]+ = 301
1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) : δ (ppm) = 3.18-3.50 ( ABX, 2H, N-CH7-CH-N). 3.63- 3.76 (ABX, 2H, N-CH-CH7-OH). 4.34 (t, 1H, N-CH-CH7-OH). 4.46 (d, 1H, N-CH2-CHN), 4.88 (s, 2H, CH?-Ph). 7.29-7.43 (m, 5H, Ph), 7.66 (s, 1H, H pyrazol), 12.72 (broad, 1H, OH).
Estágio B:
Trans [[4,8 - dihidro - 6 - oxo - 5 (fenilmetoxi) - 4,7 - metano -7H- pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 -yl]metil] - carbamato de 1,1 - dimetil
O álcool obtido no estágio A do exemplo 2 (1.73 g, 5.76 mmol) é colocado em solução na piridina anidro (35 mL) sob azoto, a 0°C. Depois é adicionado cloreto de metanosulfonil (1.78 mL, 23 mmol) gota a gota. Após 2 h 30 de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional é tratada com uma solução aquosa 20 saturada de cloreto de amônio (100 mL), depois extraída com acetato de etil. As fases orgânicas combinadas são em seguida lavadas cinco vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, secadas ao sulfato de sódio, filtradas, depois concentradas a vácuo para dar o derivado dimesilado esperado sob forma de um óleo amarelo.
O intermediário dimesilado é colocado em solução no dimetilformanidro anidro (45 mL), sob azoto, na presença de azoteto de sódio (1.12 g, 17.3 mmol). A mistura reacional é aquecida a 70°C durante 24 h. Se necessário 1 eq. de azoteto é adicionado para que a conversão seja completa. Assim que a reação está completa, a mistura é tratada com uma solução aquosa 10% de NaH2PO4 (100 mL) depois 5 extraída ao diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas ao sulfato de sódio, filtradas, depois concentradas a vácuo para dar o azoteto esperado sob forma de óleo amarelo.
O intermediário é colocado em reação, sob azoto, no etanol absoluto (17.5 mL). Depois é adicionado sucessivamente di-tert-butil dicarbonato (1.38 g, 6.34 mmol), 10 trietilsilano (1.38 mL, 8.64 mmol) e hidróxido de paládio no carvão 10% Degussa (52 mg). Após uma noite em temperatura ambiente a mistura reacional é filtrada, depois concentrada para gerar um óleo amarelo bruto. Esse bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de silício (eluindo gradiente CH2CL2/MeOH 100/0 a 95/5 por 1%) para chegar ao composto esperado (1.36 g, 3.40 mmol, 34%) sob forma de 15 sólido branco.
MS (ES (+)) : m/z [M+Hf = 401
1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) = 1.51 (s, 9H, C(CHa)a). 3.21-3.59 (m, 4H, NCH2-CH-N e N-CH-CH2-NHBoc), 4.36 (m, 1H, N-CH-CH7-OH). 4.46 (m, 1H, N-CH2- CH-N). 4.99 (AB, 2H, CH7-Ph). 7.41-7.52 (m,5H, Ph), 7.63 (s, 1H, H pirazol).
Estágio C:
Trans [[4,8 - dihidro - 1 - tert - butoxicarbamato - 6 - oxo - 5 - (fenilmetoxi) - 4,7 metano - 7H -pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 - yl]metil] - carbamato de 1,1 dimetil O composto obtido no estágio B do Exemplo 2 (104 mg, 0.26 mmol) é colocado na solução diclorometano anidro (2.5 mL) depois são adicionados na mistura di-tert-butil dicarbonato (114 mg, 0.52 mmol) e dimetilaminopiradina (32 mg, 0.26 mmol). Após uma noite de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional é tratada com água. As fases são separadas, depois a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de sódio, filtrada, depois concentrada a vácuo. O bruto assim obtido é purificado por cromatografia sobre 5 silício (eluente: CH2CL2/AcOEt 90/10) para dar o produto esperado (76 mg, 0.15 mmol, 59%).
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 500 Estágio D:
Sal de piridínio do Trans [[4,8 - dihidro - 1 - tert - butoxicarbamato - 6 - oxo - 5 (sulfooxi) - 4,7 -metano -7H- pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 - yl]metil] - carbamato de 1,1 dimetil
O composto obtido no estágio C do Exemplo 2 (76 mg, 0,15 mmol) é colocado em solução, sob azoto, em uma mistura dimetilformamida/CH2CI2 1/3 anidro (0.87 mL). Adiciona-se paládio 10% sobre carvão a 50% em água (49 mg). Após três 15 depurações vácuo/azoto, a mistura reacional é colocada sob atmosfera de hidrogênio até o desaparecimento do produto inicial em HPLC. A mistura é então concentrada no vácuo depois co-evaporada três vezes com diclorometano anidro, enfim secado no frasco a vácuo na presença de P2O5 durante 2 h.
O derivado debenzilado é retomado na piridina anidro (0,43 mL), sob azoto, na 20 presença do complexo piridina/sulfeto de trióxido (48 mg, 0.30 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente até a conversão completa em HPLC, depois evaporada a seco após tratamento por adição de água. O bruto assim obtido é purificado por cromatografia sobre silício (eluente CH2CL2/MeOH 90/10) para dar o composto esperado (47 mg, 0,083 mmol, 55%).
MS (ES (-): m/z [M-2*BOC-H]' = 388 1H RMN (400 MHz1 MeOH-d4) : δ (ppm) = 1.52 (s, 18H, 2x C(OHa)3), 3.50 (m, 4H, NCH7-CH-N e CH7-NHBoc), 4.62 (m, 1H, CH-CH2-NHBoc), 4.85 (d, 1H, N-CH7-CH-N), 7.72 (s, 1H, H pirazol).
Estágio E:
Sal de sódio e de trifluroacetato da trans [[8 - (amino-metil) - 4,8 - dihidro - 6 - oxo 5 (sulfooxi) -4,7 - metano -7H- pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 6(5H) - one Uma suspensão de 6 g de resina DOWEX 50WX8 em uma solução de soda 2N (30 mL) é agitada em temperatura ambiente durante 1 h depois despejada em uma coluna a ser cromatografada. Após enxágüe com H2O até o Ph neutro, a coluna é 10 condicionada com a mistura THF/H20 10/90. O derivado obtido no estágio B de exemplo 2 (47 mg, 0.08 mmol) é dissolvido em um mínimo de metanol depois colocado sobre a coluna. Após eluição com uma a mistura THF/H20 10/90, as frações contendo o produto esperado são reunidas, congeladas e depois Iiofilizadas para chegar ao sal de sódio esperado.
O sal de sódio é retomado no diclorometano anidro (1.04 mL), sob azoto, depois resfriado a 0°C. Uma solução de ácido trifluroacético/diclorometano anidro 1/1 (2.04 mL) é adicionada gota a gota. A mistura reacional é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 45 min. Após evaporação a seco e co-evaporação com diclorometano anidro, o composto é retomado na água (~2 ml) depois 20 congelado e Iiofilizado para gerar o sal esperado (16 mg, 0,030 mmol, 36%) sob forma de pó amarelo pálido.
MS (ES (-)): m/z [M-H]' = 288
1H RMN (400MHz, MeOH-d4) : δ (ppm) = 3.37-3.69 (m, 4H, N-CH7-CH-N e CH-CH7- Nh2), 4.81 (dd, 1H, CH-CH7-NH2). 4.98 (d, 1H, N-CH7-CH-N). 7.79 (s, 1H, H pirazol). Exemplo 3: Sal de sódio e de trifluoracetato do fransí[8-(metil-amino-metil)-4.8- dihidro-1-metil-6-oxo-5-(sulfooxi)-4,7-metano-7/-/-pirazolf3.4-el [1,31 diazepin-6(5H)one
Estágio A:
Iodeto do trans[[[4,8 - dihidro - 1 - metil - 6 - oxo - 5 - (fenilmetoxi) - 4,7-metano IH- pirazol[3,4-e] [1,3] diazepin-8-yl]metil] - metilamino - trimetilfosfônio
Uma solução molar de trimetilfosfonina (1.5 mL, 1.5 mmol) é adicionada gota a gota a uma solução do derivado obtido no Estágio E de Exemplo 1 (0.5 g, 1.25 mmol) em solução no tetrahidrofurano (15 mL) em temperatura ambiente, sob azoto e sob agitação. Após duas horas de agitação o iodeto de metano (0.21 g, 3.75 mmol) é 10 adicionado em meio reacional. Forma-se rapidamente um precipitado amarelo claro. Após uma noite de agitação em temperatura ambiente, o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto é triturado no diclorometano. O precipitado é filtrado para gerar o produto (0.42 g, 1.04 mmol, 84%) esperado sob forma de sal de iodo de cor amarelada.
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 402
1H NMR (400 MHz, CDCI3) sob formas de 2 conforméros : δ (ppm) = 2.04 (s, 3H, CH3P). 2.32 (s, 3H, CH3P), 2.35 (s, 3H, CH3P). 3.03 (s, 3H, P-NCH3(A)-CH,). 3.05 (s, 3H, P-NCH3 (B)-CH2), 3.37 (m, 1H, N-CH7-CH-N ou CH-OH2-N(CH3)P), 3.44 (m, 1H, N-CH7-CH-N ou CH-CH7-N(CH3)P). 3.69 (m, 1H, N-CH7-CH-N ou CH-CH7- 20 N(CH3)P),3.82 (s, 3H, CH3), 3.88 (m, 1H, N-CH7-CH-N ou CH-OH2-N(CH3)P), 4.05 (d, 1H, N-CH7-CH-Ph). 5.00 (d, 1H, N-O-CH7-Ph). 7.35 (s, 1H, H pirazol), 7.37-7.45 ( massivo, 5H, Ph)
Estágio B:
Trans 8 - (metil-amino-metil) - (fenilmetoxi) - 4,7 - metano -7H- pirazol[3,4-e] [1,3] diazepin - 6(5H) -one A uma solução aquosa de carbonato de sódio (2.5N, 9 mL) é adicionado o derivado obtido no Estágio A de Exemplo 3 (0,42 g, 1.04 mmol). O meio reacional é agitado a 55°C durante 3 h 30. Após resfriamento em temperatura ambiente, o meio reacional é saturado de cloreto de sódio em presença de acetato de etil (25 mL). A fase 5 aquosa é extraída com acetato de etil (3x25 ml). A fase orgânica é secada com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para liberar um óleo amarelo (0.26 g). O bruto reacional é purificado por cromatografia em coluna de silício (eluente diclorometano 100% depois gradiante com metanol de 2% a 10%) para gerar o derivado esperado (0.084 g, 0.256 mmol, 26%).
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 328
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm)= 2.97-3.00 (dd, 1H, N-CH7-CH-N). 3.00 (CHCH2-NCH3), 3.15 (dd, 1H, CH-CH2-NCH3), 3.9 (dd, 1H, N-CH7-CH-N). 3.75 (s, 3H, CH3), 3.98 (d, 1H, CH-CH2-N(CH3)Boc), 4.72 (dd, 1H, N-CH2-CH-N), 4.90 (d, 1H, NO-CH2-Ph), 5.03 ( d, IH1N-O-CH2-Ph), 7.30 (s, 1H, H pirazol), 7.34-7.44 (massivo, 5H, Ph)
Estágio C:
Trans [[4,8 - dihidro - 1 - metil - 6 - oxo - 5 -(fenilmetoxi) - 4,7 - metano -IHpirazol[3,4-e] [1,3] diazepin-8-yl]metil] - metil - carbamato de 1,1-dimetiletil O derivado obtido no Estágio B do Exemplo 3 (80 mg, 0.244 mmol) é colocado em solução no diclorometano (1 mL), depois em temperatura ambiente é adicionado sucessivamente trietilamina (60 pL, 0.488 mmol) e di-tert-butil dicarbonato (106 mg,
0.488 mmol). Após 4 h de agitação em temperatura ambiente, uma solução de cloreto de sódio (5 mL) é adicionada em meio reacional. A fase aquosa é extraída pelo diclorometano (3x20 mL). A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio depois concentrada sob pressão reduzida para gerar um pó branco amorfo (157 mg). O bruto reacional é cromatog rafado em coluna de silício (eluente diclorometano 100% depois gradiente com o acetato de etil de 20% a 30%) para gerar o derivado esperado (0,068 g, 0.159 mmol, 60%).
MS (ES (+)): m/z [M+H]+ = 428 5 1H NMR (400MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 1.59 (s, 9H, C(CH3)3), 3.05 (s, 3H, CH3NbocCH2), 3.10 (m, 3H, N-CH7-CH-N. CH-CH7-Nboc). 3.75 (m, 1H, N-CH7-CH-N). 3.85 (s, 3H, CH3), 3.99 (s, 1H, N-CH2-CfH-N), 4.75 (m, 1H, CH-CH7-N(CH3)Boc). 4.90 (d, 1H, N-O-CH7-Ph). 5.02 (d, 1H, N-O-CH7-Ph). 7.37 (s, 1H, H pirazol), 7.40-7.46 (massivo, 5H, Ph)
Estágio D:
Sal de piridínio do trans [[4,8 - dihidro - 1 - metil - 6 - oxo - 5 - (sulfooxi) - 4,7 metano -7H- pirazol[3,4-e] [1,3] diazepin-8-yl]metil] - metil - carbamato de 1,1 dimetiletil
Procedendo como indicado no Estágio G do Exemplo 1, o composto obtido no Estado C do Exemplo 3 (0.068 g, 0.59 mmol) no metanol (5 ml), em presença de paládio 10% em carvão (25 mg) chegam ao produto debenzilado.
MS (ES(+)): m/z [M+H]+ = 337
O intermediário debenzilado, a piridina (1 mL), o complexo piridina/sulfeto de trióxido (50 mg, 0.318 mmol) levam ao sal esperado (0.045 g, 0.090 mmol, 100%).
MS (ES (-)): m/z [M-H]' = 416
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) sob forma de 2 confôrmeros: δ (ppm) = 1.53 (s, 9H, C(CH3).. 3.09 ( s, 3H, CH3 (A) NHBoc), 3.10 (s, 3H, CH3(B)NHBoc), 3.37 (m, 1H, BocN (CH3)-CH2-CH ou N-CH7-CH-N). 3.58 (m, 1H, BocN(CH3)-CH7-CH ou N-CH7- CH-N), 3.75 (s, 3H, CH3), 3.84 (m, 1Η, BocN(CH3)-CH7-CH ou N-CH7-CH-N). 3.90 (m, 1H, BocN(CHa)-CH7-CH ou N-CH7-CH-N). 4.90 (M, 2h, N-CH-CH7-N + sinal H2O), 7.54 (s, 1 Η, H pirazol), 8.16 (dd, 2H, piridina), 8.70 (dd, 2H, piridina), 8.94 (d, 1H, piridina)
Estágio E: .
O sal de sódio da trans [[4,8 - dihidro - 1 - metil - 6 - oxo - 5 -(sulfooxi) - 4,7 metano - 7H -pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 8 - yl] metil] - metil - carbamato de 1,1 dimetiletil
Procedendo como indicado no Estado H do Exemplo 1, o sal obtido no Estado D do exemplo 3 (0.045 g, 0.090 mmol), a resina DOWEX 50WX8 (30 g) e a soda 2N (150 mL) levam ao sal de sódio esperado (0.039 g, 0.090 mmol, 100%).
MS (ES (-)): m/z [M-H]' = 416
1H NMR (400) MHz, MeOH-d4) sob forma de 2 confôrmeros: δ (ppm) = 1.56(s, 9H, C(CH3)3), 3.09 (s, 3H, CH3(A)NHBoc), 3.10 (s, 3H,CH3(B) NHBoc), 3.37 (m, 1H, BocN(CH3)-ÇH2-CH ou N-CH7-CH-N). 3.64 (m, 1H, BocN(CH3)-CH2-CH ou N-CH7- CH-N), 3.75 (s, 3H.CH3). 3.84 (m, 1H, BocN(CHa)-CH7-CH ou N-CH7-CH-N). 4.90 (m, 2H, N-CH-CH7-N. N-CH7-CH-N + sinal H2O), 7.55 (s, 1H, H pirazol)
Estágio F:
O sal de sódio e de trifluoroacetato da trans 8 - (metilaminoometil) - 4,8 - dihidro - 1 -metil - 6 - oxo - 5 - (sulfooxi) - 4,7 -metano -7H- pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin 6(5H) - one
Procedendo como indicado no Estágio I do Exemplo 1, o sal de sódio obtido no Estágio E do Exemplo 3 (0.039 g, 0.088 mmol), o diclorometano (5 mL) e uma mistura de ácido trifluoroacético/diclorometano anidro 1/1 (4 mL) levam ao produto esperado (39 mg, 0.08 mmol, 100%).
MS (ES (-)): m/z [M-H]' = 315 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) : δ (ppm) = 2.76 (s, 3H, CH3NHVCH7). 3.30-3.50 (m, 4Η, N-CH7-CH-N. NHVCH7-CH). 3.75 (s, 3Η, CH3), 4.74 (m, 1Η, N-CH2-CH-N), 4.82 (d, 1H, ÇH-CH2-NH+2CH3), 7.43 (s, 1H, H pirazol), 8.67 (m, 2H, NH3+)
Exemplo 4: Composição farmacêutica Preparou-se uma composição para injeção contendo:
- Composto do Exemplo 1: 500 mg
- Excipiente aquoso estéril: q.s.p.5cm3 ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO Atividade in vitro, método das diluições em meio líquido:
Prepara-se uma série de tubos nos quais reparte-se a mesma quantidade do meio 10 nutritivo estéril, distribui-se em cada tubo quantidades crescentes do produto a ser estudado, e em cada tubo é introduzida uma cepa bacteriana. Após incubação de 24 h na estufa a 37°C, a inibição do crescimento é apreciada por transiluminação, o que permite determinar as concentrações mínimas inibidoras (C.M.I) expressas em Mg/ml.
Efetuam-se assim os testes com os produtos dos exemplos 1 e 2 em comparação com os produtos dos exemplos 18 e 19 da solicitação de patente WO 02/100860. Os produtos dos exemplos 1 e 2 revelam-se muito ativos com Pseudomonas
aeruginosas, o que não é o caso dos produtos de comparação.
Atividade sobre Pdt Ex 1 Pdt Ex 2 Pirazol amido Pirazol éster Pseudomonas (Ex 19 (Ex 18 aeruginosas solicitação da solicitação da (comparação entre patente WO patente WO os outros exemplos) 02/100860) 02/100860) (MIC (uçj/ml) 24h) 1771 cepa de tipo 0,12 0,25 >32 >32 selvagem 20 Cepas de Pdt Ex 1 Pdt Ex 2 Imipenem Ceftazidime Pseudomonas aeruginosas expressando mecanismos de resistência (MIC (Mg/ml) 24h) 171 Tipo selvagem 0,12 0,25 1 1 PA01 Tipo selvagem 1 - 1 2 Resistentes via β-[8 1 -2 0,25-1 2-32 2-32 cepasl Resistentes via bomba a 0,25- - /0,5 - 1 0,25-4 <= 0,03-8 efluxo [11/5 cepas] 4/0,25 0,5 Resistentes via mutação 2 - 16 2 de porina [1 cepal
Claims (13)
1. COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL (I): <formula>formula see original document page 38</formula> caracterizado por Ri representar um radical (CH2)n-NH2 ou (CH2)n-NHR, R sendo um alquil (Ci-C6) e n sendo igual a 1 ou 2; R2 representa um átomo de hidrogênio; R3 e R4 formam juntos um heterociclo azotado com caráter aromático com cinco membros contendo 1, 2 ou 3 átomos de azoto eventualmente substituído por um ou mais agrupamentos R’, R’ sendo escolhido no grupo constituído por um átomo de hidrogênio, os radicais alquil contendo de 1 a 6 átomos de carbono; sob forma livre, de zwitteríon e sob forma de sais com as bases e os ácidos minerais ou orgânicos 10 farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL (I), segundo a reivindicação 1, caracterizados de forma que R3 e R4 formam juntos um radical pirazolil ou triazolil eventualmente substituído.
3. COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL (I), segundo a reivindicação 1 ou 2, caracterizados de forma que que Ri é escolhido no grupo constituído pelos agrupamentos (CH2)n-NH2 e (CH2)n-NHCH3, N sendo tal como definido na reivindicação 1, o heterociclo formado pelo R3 e R4 é substituído por um radical alquil (Ci-C6).
4.COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL (I), segundo qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado de forma que Ri representa um radical (CH2)n-NH2 ou (CH2)n-NHCH3, N sendo tal como definido na reivindicação 1 e R3 e R4 formam juntos um ciclo pirazolil substituído por um radical alquil (Ci-C6).
5. COMPOSTOS DA FÓRMULA GERAL (I), caracterizados por particularmente serem : - trans 8 - (aminometil) - 4,8 - dihidro - 1- metil - 6 - oxo - 5 - (sulfooxi) - 4,7 metano - 7H -pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 6 (5H) - one, - a trans 8 - (aminometil) - 4,8 - dihidro - 6 - oxo - 5 - (sulfooxi) - 4,7 - metano - 7H -pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 6(5H) - one, - a trans 8 - (metilaminometil) - 4,8 - dihidro - 6 - oxo - 5 - (sulfooxi) - 4,7 - metano - 7H -pirazol [3,4-e] [1,3] diazepin - 6(5H) - one, Sob forma livre, de zwitteríon e de sais com as bases e os sais minerais ou orgânicos faramaceuticamente aceitáveis.
6. PROCEDIMENTO PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I), caracterizado segundo o que ele comporta: a) Uma etapa em curso da qual faz-se reagir, com agente de de carbonilação, eventualmente, em presença de uma base, composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 39</formula> R’1 representa um radical CN, COH protegido, COOR ou (CH2)nR15, R’5 é um radical ou OH protegido, CN, NH2 ou NHR protegido, CO2H protegido, R' CD ZH Na qual: CO2R1 n, R, R3 e R4 são tais como definidos acima, o substituinte aminoalquil eventualmente presente no heterociclo formado por R3 e R4 sendo então eventualmente protegido, ZH representa um agrupamento -NHOH protegido, visando obter um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 40</formula> Na qual: R’1, R3 e R4 têm as mesmas significações apresentadas acima, e, ora Xi é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor e X2 representa um agrupamento -Z-CO-X3, X3 representando o resto do agente de carbonilação, ora X2 é um agrupamento -ZH e X1 representa um agrupamento CO-X3, X3 sendo definido como acima; b) Uma etapa no decorrer da qual o intermediário obtido anteriormente é ciclizado, na presença de uma base; E que: c) Eventualmente, a etapa a) é precedida e/ou a etapa b) é seguida de uma ou de várias reações seguintes, em uma ordem apropriada: - proteção das funções reativas, - desproteção das funções reativas, - esterificação, - saponificação, - sulfatação, - redução de éster, - alquilação, - carbamoilação, - formação de um grupo azido, - redução de um azido em amina, - salificação, - troca de íons, - desdobramento ou separação de diastereoisômeros.
7. PROCEDIMENTO PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I), segundo a reivindicação 6, caracterizado de forma que o agente de carbonilação é escolhido no grupo constituído pelo fosgênio, difosgênio, trifosgênio, os cloroformiatos de aril, de aralquil, de alquil e de alquenil, os dicarbonatos de alquil, o carbonil diimidazol e suas misturas.
8. PROCEDIMENTO PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I), segundo a reivindicação 6 ou 7, caracterizado de forma que a reação de carbonilação ocorre na presença de uma amina.
9. PROCEDIMENTO PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I), segundo qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado de forma que o composto de fórmula (II) é obtido por um procedimento segundo o qual trata-se de um composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 41</formula> Na qual R'1, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 6, e A representa um átomo de hidrogênio ou um agrupamento protetor de azoto, por um agente de redução para obter um composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 42</formula> Na qual A, R’i, R3 e R4 conservam sua significação precipitada, na qual, eventualmente, substitui-se o agrupamento OH por um grupo inicial, para obter um composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 42</formula> Na qual A, RN, R3 e R4 conservam sua significação precipitada e R9 representa um grupo inicial, que se trata de um composto de fórmula ZiH2 na qual Zi representa um agrupamento -HN-OH protegido depois, eventualmente, por um agente de desproteção do átomo de azoto apropriado.
10. PROCEDIMENTO PARA PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I), segundo qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, caracterizado de forma que o composto de fórmula (II) é obtido por um procedimento segundo o qual trata-se de um composto de fórmula (IV) tal como definida anteriormente pela hidroxilamina protegida no nível da hidroxi, para obter um composto de fórmula (VII). <formula>formula see original document page 43</formula> Na qual A, R’i, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 9, que se faz reagir com um agente de redução para obter um composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 43</formula> Na qual A, R’i, R3, R4, N” e ZH são definidos como anteriormente, que se trata, eventualmente, por um agente de desproteção do átomo de azoto apropriado.
11. COMPOSTOS PARA FINS DE MEDICAMENTOS, caracterizados pelos produtos serem tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, assim como seus sais com os ácidos e as bases farmaceuticamente aceitáveis.
12. COMPOSTOS PARA FINS DE MEDICAMENTOS, caracterizados pelos produtos serem tais como definidos na reivindicação 5.
13. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, caracterizada por conter, para fins de princípio ativo, ao menos um medicamento segundo qualquer uma das reivindicações 11 ou 12. {Vlll )
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