BRPI0808378A2

BRPI0808378A2 - Composto de 6-benzil-2,3,4,7-treta-hidro-indolo[2,3-c] quinolina úteis como inibidores de pde5

Info

Publication number: BRPI0808378A2
Application number: BRPI0808378-9A
Authority: BR
Inventors: Steffen Weinbrenner; Torsten Dunkern; Degenhard Marx; Beate Schmidt; Thomas Stengel; Dieter Flockerzi; Ulrich Kautz; Daniela Hauser; Joerg Diefenbach; Johannes A M Christiaans; Wiro M P B Menge
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2007-02-05
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2014-07-01
Also published as: KR20090106633A; CN101605791A; NO20092902L; AR065157A1; TN2009000267A1; CA2675357A1; MX2009007682A; JP2010517958A; US20100120730A1; TW200902528A; AU2008212987A1; IL200102A0; WO2008095835A1; MA31229B1; EP2109610A1; EA200901034A1; ZA200904440B; EP1953159A1

Description

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20

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS DE 6-BENZIL-2,3,4,7-TETRA-HIDRO-INDOLO[2,3-C]QUINOLINA ÚTEIS COMO INIBIDORES DE PDE5".

Campo de aplicação da invenção

A presente invenção refere-se a compostos de 6-benzil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolina, que são usados na indústria farmacêutica para a fabricação de composições farmacêuticas.

Antecedentes técnicos conhecidos

6-Benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona está descrita em Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1985) 3, 363-

6 sem mencionar qualquer atividade farmacêutica da mesma. O documento WO 02/064590 descreve compostos heterociclicos contendo nitrogênio inibidores de PDE5.

Descrição da invenção

Foi agora descoberto que os compostos de 6-benzil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolina, que estão descritos detalhadamente abaixo, têm propriedades surpreendentes e vantajosas.

A invenção refere-se a compostos de fórmula (I)

R2

(!)

25

em que

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3CI 2

alcóxi, nitro e amino;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila, -NH-C(O)NH2 e um grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor; ou R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -O-CH2-O-, -oCH2-CH2- e -CH2-CH2-O-;

R6 ê selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona está excluído;

um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo, ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

1-3C-alquil é um grupo alquil de cadeia reta ou ramificada tendo

1 a 3 átomos de carbono. Exemplos são metila, etila, n-propila e iso-propil. Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferidos.

1-3C-alcóxi representa um grupo que, além do átomo de oxigênio, contém um radical alquil de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos são o grupo metóxi, etóxi, n-propóxi e isopropóxi.

O grupo -NH-C(O)-I-2C-alquil é selecionado de -NH-C(O)-CHs e -NH-C(O)-C2H5.

O grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor repre

senta um grupo selecionado de um grupo difluorometóxi e um grupo trifluorometóxi.

O grupo nitro representa a porção -NO2, o grupo amino representa a porção -NH2 e o grupo oxo representa a porção =O.

Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi; R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calcóxi, nitro e amino;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila, -NH-C(O)NH2 e um grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor; ou R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -0-CH2-0-, -oCH2-CH2- e -CH2-CH2-O-;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que pelo menos um dos substituintes R1 a R8 e R11 não seja hidrogênio;

Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila, -NH-C(O)NH2 e um grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor; ou

R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -O-CH2-O-, -o

CH2-CH2- e -CH2-CH2-O-;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 ê selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que pelo menos dois substituintes dos R1 a R8 e R11

não sejam hidrogênio;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 ê hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -O-CH2-O-, -oCH2-CH2- e -CH2-CH2-O-;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que pelo menos um dos substituintes R4 a R8 não seja hidrogênio; um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo, ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que pelo menos dois dos substituintes R4 a R8 não sejam hidrogênio;

Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que R1 é hidróxi;

R11 é hidrogênio;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3CI 6

alcóxi, nitro e amino;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxí, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila, -NH-C(O)NH2 e um grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor; ou R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -O-CH2-O-, -oCH2-CH2- e -CH2-CH2-O-;

R6 ê selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila, -NH-C(O)NH2 e um grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor; ou R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -O-CH2-O-, -oCH2-CH2-C-CH2-CH2-O-;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona está excluído;

um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo, ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo. Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que R1 é hidrogênio;

R11 é hidrogênio;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(0)-1-2C-alquila, -NH-C(O)NH2 e um grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor; ou R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -O-CH2-O-, -oCH2-CH2- e -CH2-CH2-O-;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo, ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a

compostos de fórmula (I), em que

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila e -NH-C(O)NH2;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona está excluído;

5 um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que 10 R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

15 R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e 1-3Calcóxi;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi e 1-3C-alcóxi;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

‘ 20 R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

com a condição de que o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona está excluído;

um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou um este25 reoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

30 R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi e 1-3Calcóxi;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é hidrogênio;

um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e metila;

R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e flúor;

R5 é metóxi;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e flúor;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e flúor;

R8 é hidrogênio;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R4 é halogênio;

R5 é hidrogênio;

R6 é halogênio;

R7 é hidrogênio;

R8 é hidrogênio;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou R1 e R1.1 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R4 é halogênio;

R5 é 1-3C-alcóxi;

R6 é hidrogênio;

R7 é hidrogênio;

R8 é hidrogênio;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R4 é hidrogênio;

R5 é 1-3C-alcóxi;

R6 é halogênio;

R7 é halogênio;

R8 é hidrogênio;

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi;

R11 é hidrogênio; ou

R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo;

R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila;

R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio;

Deve ficar entendido que a invenção cobre todas as combina25 ções de grupos substituintes mencionados acima. Em particular, a invenção cobre todas as combinações dos grupos preferidos descritos neste relatório. Sais dos compostos de acordo com a invenção, os N-óxidos dos mesmos, os estereoisômeros dos sais e os N-óxidos dos mesmos incluem todos os sais de adição ácido inorgânico e orgânico e sais com bases, especialmente 30 todos os sais de adição ácido inorgânico e orgânico e sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, particularmente todos os sais de adição ácido inorgânico e orgânico e sais com bases normalmente usados em farmácia. Exemplos de sais de adição de ácido incluem, porém sem limitação, cloridratos, bromidratos, fosfatos, nitratos, sulfatos, acetatos, trifluoracetatos, citratos, D-gliconatos, benzoatos, 2-(4-hidroxibenzoil)benzoatos, butiratos, sulfossalicilatos, maleatos, lauratos, malatos, lactatos, fumaratos, succina

5 tos, oxalatos, tartaratos, estearatos, benzenossulfonatos (besilatos), toluenossulfonatos (tosilatos), metanossulfonatos (mesilatos), laurilsulfonatos, 3- hidróxi-2-naftoatos, lactobionatos, galactaratos, piroglutamatos, embonatos e ascorbatos. Cloridratos, succinatos, malatos e piroglutamatos dos compostos de acordo com a invenção são preferidos.

10 Exemplos de sais com bases incluem, porém sem limitação, sais

de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amônio, meglumina e guanidínio.

Os sais incluem sais insolúveis em água e, particularmente, sais solúveis em água.

15 Os compostos de acordo com a invenção, os sais dos mesmos,

os N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos e os estereoisômeros dos compostos, sais, N-óxidos dos compostos e N-óxidos dos sais dos mesmos podem conter, por exemplo quando isolados em forma cristalina, quantidades variáveis de solventes. Incluídos no escopo da invenção estão, * 20 portanto, todos os solvatos dos compostos de fórmula (I), os sais dos mesmos, os N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos e os estereoisômeros dos compostos, sais, N-óxidos dos compostos e N-óxidos dos sais dos mesmos. Hidratos constituem um exemplo preferido dos referidos solvatos.

Os N-óxidos dos compostos de acordo com a invenção, os sais

25 dos mesmos, os estereoisômeros dos compostos e os sais dos mesmos incluem compostos, em que o átomo de nitrogênio da porção piridina é oxidado, ilustrados pela fórmula (Ia) abaixo: Os compostos de acordo com a invenção, os sais dos mesmos, os N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos incluem estereoisômeros. No caso de R1 ser um grupo hidróxi, R11 ser hidrogênio e R2 e R3 representarem grupos idênticos, os compostos de acordo com a invenção, os 5 sais dos mesmos, os N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos ter um centro estereogênico. No caso de R1 e R11 serem hidrogênio ou R1 e R11 combinarem para formar um grupo oxo e R2 e R3 representarem grupos diferentes, os compostos de acordo com a invenção, os sais dos mesmos, os N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos têm um centro estereo10 gênico. No caso de R1 ser um grupo hidróxi, R11 ser hidrogênio e R2 e R3 representarem grupos diferentes, os compostos de acordo com a invenção, os sais dos mesmos, os N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos têm dois centros estereogênicos. Cada um dos referidos centros estereogênicos pode ter a configuração absoluta R ou a configuração absoluta S (de acordo 15 com as normas de Cahn, Ingold e Prelog). Por conseguinte, os estereoisômeros (1R), (1S), (3R), (3S), (1R.3R), (1R.3S), (1S.3R) e (1S.3S), em que os números referem-se aos átomos indicados na fórmula (Ib) abaixo (Ib)

os sais dos mesmos, os N-óxidos dos estereoisômeros e os sais dos mesmos constituem parte da invenção.

Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a estereoisômeros de fórmula (Ib) tendo a configuração (1R) ou (1S), com o átomo de carbono na posição número 3 não sendo um átomo de carbono assimétrico.

A invenção inclui ainda todas as misturas dos estereoisômeros mencionados acima independente da proporção, inclusive os racematos.

Alguns dos compostos, sais dos mesmos, N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos, estereoisômeros dos compostos, sais, Nóxidos dos compostos e N-óxidos dos sais dos mesmos de acordo com a invenção podem existir em formas cristalinas diferentes (polimorfos) que estão dentro do escopo da invenção.

Além disso, derivados dos compostos de fórmula (I), dos sais dos mesmos, dos N-óxidos dos compostos ou dos sais dos mesmos, dos 15 estereoisômeros dos compostos, sais, N-óxidos dos compostos ou N-óxidos dos sais dos mesmos que são convertidos no composto (I) ou um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo, ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo em um sistema biológico (bioprecursores ou pró-fármacos) estão cober20 tos pela invenção. O referido sistema biológico é por exemplo um organismo mamífero, particularmente um ser humano. O bioprecursor é, por exemplo, convertido no composto de fórmula formula (I), um sal do mesmo, um Nóxido do composto ou o sal do mesmo, ou um estereoisômero do composto,

o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo por processos metabólicos. Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados da seguinte maneira.

Como mostrado no esquema reacional 1, um composto de fórmula (Ic) em que R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo pode 5 ser obtido por reação de um composto de fórmula (II) com amônia em um solvente apropriado, por exemplo acetonitrila, de preferência com aquecimento com micro-ondas. O composto de fórmula (II) pode ser preparado por ciclização de um composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (III) na presença de um ácido inorgânico forte, por exemplo ácido perclórico, 10 em um solvente adequado, por exemplo nitrometano.

Os compostos de fórmula (III) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Esquema reacional 1: R2 — R3 » 17

Em um procedimento alternativo, ilustrado no esquema reacional

2, um composto de fórmula (IV) pode ser reagido com um composto de fórmula (VI), no qual X é um grupo deslocável, por exemplo halogênio, tal como cloro, ou uma base conjugada de um ácido, tal como trifluoracetato, em uma 5 reação de acilação de Friedel-Crafts na presença de um ácido de Lewis apropriado, por exemplo cloreto de zinco, eterato de trifluoreto de boro ou ácido ortofosfórico, em um solvente adequado, por exemplo diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, tolueno e/ou clorobenzeno, para dar o composto de fórmula (II) ou (V) correspondente ou uma mistura dos mesmos. A referida 10 reação de acilação de Friedel-Crafts pode ser realizada baseada, por exemplo, em Duval et al. (2004) Tetrahedron Letters 45: 5411-5413. O composto de fórmula (II) ou (V) ou a mistura dos mesmos pode ser submetida a uma reação de condensação com ciclização com acetato de amônio em um solvente apropriado, por exemplo ácido acético, de preferência à temperatura 15 elevada, ou uma reação de condensação com ciclização com amônia em um solvente apropriado, por exemplo metanol, de preferência à temperatura elevada, para dar um composto de fórmula (Ic) correspondente. Em alguns casos pode ser conveniente realizar tanto a reação de acilação de FriedelCrafts quanto a reação de condensação com ciclização em um recipiente.

' 20 Os compostos de fórmula (VI) encontram-se comercialmente

disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. R2

Condensação com ciclização

CH3COONH4

ou

NH3 Como mostrado no esquema reacional 3, os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos através de uma condensação do tipo aldol de compostos de fórmula (VIII), no qual PG representa um grupo protetor temporário adequado, por exemplo acetila, com compostos de fórmula (VII), e subsequente remoção do PG.

Esquema reacional 3:

q R2 1■condensação

-ò' 2· remoção de PG

-R3

N

I

PG Õ

(VIII) (VII) (IV)

Os compostos de fórmulas (VIII) e (VM) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos na técnica.

Além disso, um composto de fórmula (Id), no qual R1 e R11 são

hidrogênio, pode ser obtido da maneira mostrada no esquema reacional 4. Em particular, um composto de fórmula (XI) pode ser reagido com um composto de fórmula (X) em uma reação de substituição nucleofílica conhecida na técnica [vide por exemplo Heterocycles 31 (8), 1497-1504 (1990)]. O hi15 dróxi-composto assim obtido pode ser oxidado de maneira conhecida pelo especialista na técnica, por exemplo de acordo com uma oxidação de Swern [vide por exemplo Tetrahedron 47 (41) 8653-8662] para dar o composto de fórmula (IX) correspondente. O composto de fórmula (IX) pode ser reagido de acordo com o esquema reacional 1 ou 2 [substituindo o composto (IV)] 20 para dar um composto de fórmula (Id). O procedimento mostrado no esquema reacional 4 é de preferência usando na síntese de compostos de fórmula (Id) em que cada um de R1, R11, R2 e R3 representa hidrogênio. Esquema reacional 4:

R2 R3

(XI)

(X)

(IX)

Os compostos de fórmulas (X) e (XI) são conhecidos, encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos.

Em particular, um composto de fórmula (le), no qual R1, R11,

R2 e R3 são hidrogênio, também pode ser obtido por uma reação de condensação como mostrado no esquema reacional 5. Um composto de fórmula (XI) é, por exemplo, reagido com um composto de fórmula (XIII) na presença de ácido acético e H3PO4, de preferência à temperatura elevada. O 10 composto (XIV) assim obtido pode ser reagido de acordo com o esquema reacional 1 ou 2 [substituindo o composto (IV)] para dar um composto de fórmula (le). Esquema reacional 5:

N

+

OH

H

(XIV)

(XI)

(XIII)

R4

R5

R6

Os compostos de fórmulas (XI) e (XIII) são conhecidos, encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos.

R11 são hidrogênio podem ser obtidos da maneira ilustrada no esquema reacional 6. Em uma primeira etapa, um composto de fórmula (XI) é reagido com um composto de fórmula (XII) em uma reação de substituição de radicais conhecida na técnica [vide por exemplo JACS 126, 7450 (2004)]. O 10 composto de fórmula (IX) assim obtido pode ser reagido de acordo com o esquema reacional 1 ou 2 [substituindo o composto (IV)] para dar um composto de fórmula (Id). O método mostrado no esquema reacional 6 é de preferência usado na preparação de compostos de fórmula (Id) nos quais cada um de R1, R11 e R2 é hidrogênio e R3 é 1-3C-alquila.

5

Alternativamente, um composto de fórmula (Id), no qual R1 e Esquema reacional 6:

o

R2

~R3

N

H

J

R2

R3

N

H

(XI)

(XII)

(IX)

R4

R5

R6

Os compostos de fórmulas (XII) são conhecidos, encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos de acordo com procedimentos conhecidos.

tes compostos de fórmula (I) por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo,

um composto de fórmula (I), em que R1 é hidróxi e R11 é hidrogênio, pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (I), em que R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo, por reação de redução, por exemplo com a ajuda de um agente redutor adequado, tal como borohidreto de sódio;

um composto de fórmula (I), em que R1 e R11 são hidrogênio, pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (I), em que R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo, por reação de redução, por exemplo com a ajuda de um agente redutor adequado, tal como hidrazina (por exemplo de acordo com uma redução de Wolff-Kishner);

um composto de fórmula (I), em que R4 e/ou R5 representa(m) urn yiupu riiüo pode ser convertido no arnino composto correspondente por

5

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em diferenreação de redução, por exemplo com a ajuda de um agente redutor adequado, tal como dicloreto de estanho ou hidrogênio gasoso e um catalisador de paládio sobre carvão;

um composto de fórmula (I), em que R5 representa um grupo 5 NH-C(O)-I-2C-alquil pode ser preparado por exemplo a partir de um composto de fórmula (I), em que R5 representa um grupo amino por reação com cloreto de ácido carboxílico ou anidrido carboxílico apropriado, na presença de uma base, por exemplo trietilamina, piridina ou carbonato de potássio, ou com um ácido carboxílico apropriado na presença de um agente desidratan10 te, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida;

um composto de fórmula (I), em que R5 representa -NH-C(O)NH2 pode ser obtido por exemplo a partir de um composto de fórmula (I), em que R5 representa um grupo amino por reação com cianato de potássio na presença de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ou por condensação com ureia;

um composto de fórmula (I), em que R5 é hidróxi pode ser sintetizado por exemplo a partir de um composto de fórmula (I), em que R5 é 1- 3C-alcóxi por desalquilação com um ácido de Lewis, tal como tribrometo de boro.

O especialista na técnica sabe que, se existirem vários centros

reativos em um composto de partida ou intermediário, pode ser necessário bloquear temporariamente um ou mais centros reativos por grupos protetores para permitir que uma reação prossiga especificamente no centro reacional desejado.

Os compostos de acordo com a invenção são isolados e purifi

cados de maneira conhecida per se, por exemplo por remoção do solvente destilação a vácuo e recristalização do resíduo obtido a partir de um solvente adequado ou submetendo-se o mesmo a um dos métodos de purificação usuais. Tais como cromatografia em coluna em um material de suporte adequado.

Os sais dos compostos de fórmula (I), os N-óxidos dos mesmos e os estereoisômeros dos compostos e dos N-óxidos dos mesmos de acordo com a invenção podem ser obtidos por dissolução do composto livre em um solvente adequado (por exemplo uma cetona tal como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, um éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano, um hidrocarboneto clorado tal como cloreto de meti5 Ieno ou clorofórmio, um álcool alifático de baixo peso molecular tal como metanol, etanol ou isopropanol, um éster alifático de baixo peso molecular tal como acetato de etila ou isopropil acetato, ou água) que contém o ácido ou base desejada, ou ao qual o ácido ou base desejada é então adicionado.

O ácido ou base pode ser empregada na preparação do sal, dependendo do 10 fato de se tratar de um ácido monobásico ou polibásico ou base e dependendo de qual sal é desejado, em uma proporção quantitativa equimolar ou uma proporção diferente desta. Os sais são obtidos por filtração, reprecipitação, precipitação com um não-solvente para o sal ou por evaporação do solvente. Os sais obtidos podem ser convertidos nos compostos livres que, 15 por sua vez, podem ser convertidos em sais. Desta maneira, sais farmaceuticamente inaceitáveis, que podem ser obtidos, por exemplo, como produtos do processo na produção em escala industrial, podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis por processos conhecidos pelo especialista na técnica.

> 20 Os compostos de fórmula (I), os sais dos mesmos e os estereoi

sômeros dos compostos e os sais de acordo com a invenção podem ser convertidos em seus N-óxidos, por exemplo, por reação com perácidos, tais como ácido m-cloroperbenzoico ou ácido peracético. O especialista na técnica está familiarizado com as condições reacionais para a realização da N25 oxidação.

Diastereômeros puros e enantiômeros puros dos compostos de fórmula (I), dos sais dos mesmos, dos N-óxidos dos compostos e dos Nóxidos dos sais de acordo com a invenção podem ser obtidos por exemplo por síntese assimétrica, usando compostos de partida quirais na síntese 30 e/ou separando em frações as misturas enantioméricas e diastereoméricas obtidas na síntese. De preferência, os compostos diastereoméricos puros e os compostos enantioméricos puros da invenção podem ser obtidos por síntese assimétrica e/ou usando compostos de partida quirais na síntese.

Em particular, por exemplo os enantiômeros (1S) dos compostos de fórmula (I), dos sais dos mesmos, dos N-óxidos dos compostos e dos sais dos mesmos de acordo com a invenção podem ser obtidos por redução

5 dos precursores cetona correspondentes (em que R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo) com borohidreto de sódio na presença de ácido (4S,5S)-2-(3-nitro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano-4,5-dicarboxílico, que pode ser preparado por esterificação de ácido 3-nitrofenil borônico e ácido D-tartárico na presença de um agente desidratante tal como hidreto de cálcio. Da 10 mesma forma, por exemplo os enantiômeros (1R) dos compostos de fórmula (I), dos sais dos mesmos, dos N-óxidos dos compostos e dos sais dos mesmos de acordo com a invenção podem ser obtidos usando ácido (4R,5R)-2-(3-nitro-fenil)-[1,3,2]dioxaborolano-4,5-dicarboxílico, que pode ser preparado por esterificação de ácido 3-nitrofenil borônico e ácido L-tartárico 15 na presença de um agente desidratante tal como hidreto de cálcio.

As misturas enantioméricas e diastereoméricas podem ser separadas nos enantiômeros puros e nos diastereômeros puros por métodos conhecidos pelo especialista na técnica. De preferência, as misturas diastereoméricas são separadas por cristalização, em particular cristalização fracio20 nada, ou por cromatografia. As misturas enantioméricas podem ser separadas por exemplo através da formação de diastereômeros com um agente auxiliar quiral, resolução dos diastereômeros obtidos e remoção do agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirais, por exemplo, ácidos quirais podem ser usados para separar bases enantioméricas e bases quirais po25 dem ser usados para separar ácidos enantioméricos através da formação de sais diastereoméricos. Além disso, derivados diastereoméricos tais como ésteres diastereoméricos podem ser formados a partir de misturas enantioméricas de álcoois ou de misturas enantioméricas de ácidos, respectivamente, usando ácidos quirais ou álcoois quirais, respectivamente, como agentes 30 auxiliares quirais. Adicionalmente, complexos diastereoméricos ou clatratos diastereoméricos podem ser usados para separar misturas enantioméricas. Alternativamente, as misturas enantioméricas podem ser separadas em frações usando colunas de separação quirais em cromatografia. Um outro método adequado para o isolamento de enantiômeros é a separação enzimática.

Como será percebido pelos especialistas na técnica, a invenção não está limitada às modalidades particulares descritas neste relatório, mas cobre todas as modificações das referidas modalidades que estejam dentro do espírito e escopo da invenção definida nas reivindicações anexas.

Todas as patentes, pedidos de patente, publicações, métodos de teste e outros materiais citados neste relatório estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção de forma mais detalhada, sem contudo restringi-la. Outros compostos de acordo com a invenção, cuja preparação não está descrita de forma explícita, podem ser preparados de maneira análoga.

Os compostos que estão mencionados nos exemplos, os sais

dos mesmos, os N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos e estereoisômeros dos compostos, sais, N-óxidos dos compostos e N-óxidos dos sais dos mesmos representam modalidades preferidas da invenção.

Exemplos

São usadas as seguintes abreviações: min: minutos, h: hora(s),

DCM: diclorometano, DCE: dicloroetano, THF: tetra-hidrofurano, EA: acetato de etila, p.f.: ponto de fusão, RT: temperatura ambiente (20 a 25°C), TLC: cromatografia de camada fina, MS: espectrometria de massa, 1H-RMN: 1H espectroscopia de ressonância magnética nuclear.

Compostos Finais

1. 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin

1-ona

Etapa 1: 5,08 g de anidrido de ácido 3-hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) e 62,55 g de 4-metoxifenil acético são dissolvidos em 150 ml de nitrometano. A solução resultante é tratada

6 vezes (cada vez 10 minutos) com 0,2 ml de uma solução aquosa de HCIO4 a 70% (v/v) e agitada por mais uma hora. A mistura reacional é diluída com 100 ml de diclorometano e 50 ml de solução aquosa saturada de NaCO3. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída mais uma vez. Os extratos orgânicos combinados são secados e cristalizados a partir de nitrometano para dar 4,65 g 6-(4-metóxi-benzilideno)-3,3-dimetil-3,4,6,7- 5 tetra-hidro-2H-5-oxa-7-aza-benzo[c]fluoren-1 -ona.

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 1,17 (s,6H), 2,46 (s,2H), 2,63 (s,2H), 3,85 (s,3H), 6,0 (s,1H), 6,92-6,96 (m,2H), 7,14-7,32 (m,3H), 7,56-7,62 (m,2H), 8,07 (br,1H), 8,81 (d,J=7,5Hz,1 H)

Etapa 2: 200 mg de 6-(4-metóxi-benzilideno)-3,3-dimetil-3,4,6,7- tetra-hidro-2H-5-oxa-7-aza-benzo[c]fluoren-1-ona são suspendidos em 10 ml de acetonitrila e tratados com 10 ml de solução aquosa de NH3 a 25% (p/v). A mistura reacional é aquecida em um frasco vedado por aquecimento com micro-ondas (130°C) por 25 minutos. O solvente é removido e o resíduo é dissolvido em diclorometano e água. Depois da separação da camada orgânica, a camada aquosa é extraída com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas são secadas e evaporadas até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea para dar 134 mg do composto do título. 1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (s,6H), 2,71 (s,2H), 3,24 (s,2H), 3,77 (s,3H), 4,50 (s,2H), 6,82-6,88 (m,2H), 7,19-7,34 (m,4H), 7,99 (br,1H), 9,34 (d,J=8,3Hz,1 H) p.f.: 169°C

Procedimento alternativo:

Etapa 1: 10 g de cloreto de p-metoxifenilacetil são dissolvidos em 200 ml de DCM seco. À esta solução são adicionados 7,4 g de ZnCI2 e 25 4,6 g de 3-hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1). 25 ml de éter díetílico são adicionados para dissolver a suspensão formada, seguido de agitação por 2 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é despejada em solução de HCI 1 M frio e o produto é extraído com DCM. A camada orgânica é lavada duas vezes com 2 x 25 ml de água 30 e 2 x 25 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e evaporada. A 3-hidróxi-2-{2-[2-(4-metóxifenil)-etanoil]-1H-indolo-3-il}-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona bruta assim obtida é usada imediatamente sem purificação posterior na etapa seguinte.

Etapa 2: A 3-hidróxi-2-{2-[2-(4-metóxi-fenil)-etanoil]-1H-indolo-3- il}-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona bruta é dissolvida em 100 ml de ácido acético e 27,8 g de acetato de amônio são adicionados. A mistura é agitada por 2 5 horas a 90°C. O ácido acético é evaporado. 100 ml de acetato de etila e 200 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio são adicionados e separados. A camada orgânica é lavada com 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, secada com MgSO4 e evaporada. O produto é purificado por cromatografia com um sistema eluente de éter de petróleo/acetato de 10 etila (2/1 v/v) com 2% (v/v) de trietilamina. O óleo obtido é cristalizado a partir de uma solução de éter dietílico/HCI para dar 3,6 g do sal de HCI.

Os compostos a seguir são obtidos usando o primeiro procedimento descrito do Exemplo 1 de maneira análoga.

2. 6-(4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona

Compostos de partida: 3-hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-ciclohex-2-enona (composto A3) e anidrido de ácido 4-metoxifenil acético

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 2,20-2,33 (m,2H), 2,86 (t,J=6,1 Hz,2H), 3,38 (t,J=6,2Hz,2H), 3,74 (s,3H), 4,57 (s,2H), 6,77-6,83 (m,2H), 7,23-7,32 (m,3H), 7,38-7,42 (m,1H), 7,50-7,61 (m,1H), 8,52 (br,1H), 9,31 (d,J=8,3Hz,1H)

p.f.: 177°C

3. 6-Benzil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona

Compostos de partida: 3-hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-ciclohex-2-enona (composto A3) e anidrido de ácido fenil acético

1H-RMN (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,10-2,16 (m,2H), 2,77 (t,J=6,1 Hz,2H), 3,19 (t,J=6,2Hz,2H), 4,52 (s,2H), 7,13-7,31 (m,4H), 7,35-7,39 (m,2H), 7,54- 7,66 (m,2h), 9,21 (d,J=8,4Hz,1 H), 12,0 (br,1H) p.f.: 205°C

4. 6-(4-metóxi-benzil)-3-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolina

Compostos de partida: 2-(1H-lndolo-3-il)-5-metil-ciclohexanona (composto A5) e anidrido de ácido 4-metoxifenil acético

1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1,10 (d,J=6,5Hz,3H), 1,45-1,55 (m,1H),

1,97-2,07 (m,2H), 2,54-2,61 (m,1H), 3,02 (dd,J=16,4,J=4Hz,1 H), 3,15-3,23 (m,1H), 3,36-3,40 (m,1H), 3,66 (s,3H), 4,35 (s,2H), 6,81 (d,J=8,7Hz,2H), 7,19-7,23 (m,1H), 7,28 (d,J=8,7Hz,2H), 7,50-7,54 (m,1H), 7,60 (d,J=8,2Hz,1H),8,14 (d,J=8Hz,1H), 11,60 (br,1H) p.f.: 186°C

Os compostos a seguir são obtidos usando o segundo procedi

mento descrito do Exemplo 1 de maneira análoga.

5. 6-(4-Bromo-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin

1-ona, sal de HCI

Compostos de partida: cloreto de 4-bromo-fenilacetila e 3-hidróxi-2-(1Hindolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): ??= 1,16 (s, 6H), 2,71 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,63-7,75 (m, 3H), 7,99 (d, J=8,3 Hz,1H), 9,26 (d, J=8,5 Hz,1H), 13,27 (bs, 1H,), 15,33 (bs, 1H) p.f.: 244-245°C

6. 6-(4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolina, sal de HCI

Compostos de partida: cloreto de 4-metóxi-fenilacetila e 2-(1Hindolo-3-il)-ciclohexanona (composto A4) p.f.: decompõe a 2310C 7. 6-Benzo[1,3]di0X0l-5-ilmetil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidr0'

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona, sal de HCI

Compostos de partida: cloreto de Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetila e 3-hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: decompõe a 200°C 8. 3,3-dimetil-6-(4-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 ona, sal de HCI

Compostos de partida: cloreto de 4-nitro-fenilacetila e 3-hidróxi

2-( 1 H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 214-215°C

9. 6-(4-Bromo-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolina, sal de HCI

Compostos de partida: cloreto de 4-bromo-fenilacetila e 2-(1HI 30

indolo-3-il)-ciclohexanona (composto A4) p.f.: 311-312°C

10. 6-(3-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin

1-ona

Em um frasco de micro-ondas de 20 ml, 0,57 g de 3-hidróxi-2-

(1 H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) é suspendido em 2 ml de DCE e 5 ml de uma solução de ZnCI2 1M em éter são adicionados. A esta solução, é adicionado 0,92 g de cloreto de 3-metóxi-fenilacetil dissolvido em 2 ml de DCE seco e a solução é agitada por 2 horas à tempe10 ratura ambiente. Lentamente, 5 ml de uma solução de NH3 7N em metanol são adicionados e a mistura é aquecida em um reator de micro-ondas Biotage Initiator por 30 minutos a 150°C. A mistura é diluída com 25 ml de acetato de etila e 20 ml de NH3 aquoso 2M. A camada orgânica é lavada com salmoura (solução saturada de cloreto de sódio), secada em MgSO4, filtrada 15 e concentrada a vácuo. O produto é purificado por cromatografia [sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila (3/1 v/v)] e cristalizado a partir de acetato de etila/éter dietílico para dar 0,37 g de do composto do título.

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): d = 1,17 (s,6H), 2,76 (s,2H), 3,26 (s,2H), 3,72 (s,3H), 4,55 (s,2H), 6,70-6,95 (m,3H), 7,15-7,40 (m,3H), 7,51 (t,J=7,0

- 20 Hz, 1H), 8,10 (br s,1 H), 9,31 (d,J=8,4Hz,1 H)

MS (MH+ encontrado) = 385,3

Os compostos a seguir são obtidos usando o procedimento do Exemplo 10 de maneira análoga:

11. 3,3-dimetil-6-(4-trifluorometóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- 25 c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: cloreto de 4-Trifluorometóxi-fenilacetila e 3-hidróxi-2- (1 H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 141-143°C MS (MH+ encontrado) = 439,4 30 12. 6-(4-Etóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

Compostos de partida: cloreto de 4-Etóxi-fenilacetila e 3-hidróxi2-(1 H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto Al)

p.f.: 179-181°C

MS (MH+ encontrado) = 399,4

13. 3,3-dimetil-6-(3-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 ona

Compostos de partida: Cloreto de 3-Nitro-fenilacetila e 3-hidróxi

2-(1H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: decompõe a 236°C

MS (MH+ encontrado) = 400,3 14. 6-(4-lsopropil-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Cloreto de 4-lsopropil-fenilacetila e 3- hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 153-155°C MS (MH+encontrado) = 397,4

15. 6-(3-Cloro-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Cloreto de 3-Cloro-4-metóxi-fenilacetila e

3-hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

p.f.: 209-2110C

MS (MH+ encontrado) = 419,3

16. 3,3-dimetil-6-(4-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 ona

Compostos de partida: Cloreto de 4-Nitro-fenilacetila e 3-hidróxi2-(1 H-indolo-3-il)- 5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 164-166°C

17. 6-(4-metóxi-benzil)-3-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 ona

Compostos de partida: Cloreto de 4-metóxi-fenilacetila e 3- hidróxi-2-{ 1 H-indolo-3-il)- 5-metil-ciclohex-2-enona (composto A2) p.f.: 102°C

MS (MH+ encontrado) = 371,3 18. 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

Compostos de partida: Cloreto de Benzo[1,3]dioxol-5-il-acetila e

3-hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-ciclohex-2-enona (composto A3)

p.f.: 194-197°C

MS (MH+ encontrado) = 371,3

19. 6-(3-Nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Cloreto de 3-Nitro-fenilacetila e 3-hidróxi

2-(1H-indolo-3-il)-ciclohex-2-enona (composto A3)

p.f.: decompõe a 2210C

MS (MH+ encontrado) = 372,3

20. 6-(4-Cloro-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

1,36 g de ácido 4-clorofenilacético é agitado com 1,1 ml de ani15 drido trifluoracético à temperatura ambiente, depois de 15 minutos a solução é diluída com 3 ml de DCE e adicionada a uma solução fria de 1,02 g de 3- hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) em 3 ml de DCE e 8 ml de uma solução de ZnCb 1M em éter. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. 6 ml de uma solução de NH3 7N em me-20 tanol são adicionados lentamente e a mistura é aquecida a 80°C por 17 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e 25 ml de EA e 20 ml de amônia 2M são adicionados. A camada orgânica é separada, secada com MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto é purificado por cromatografia [sílica-gel, éter de petróleo/acetato de etila (3/1 v/v)] e cristalizado a partir 25 de acetato de etila/éter dietílico para dar 0,45 g de do composto do título, p.f.: 205-207°C MS (MH+ encontrado) = 389,3

Os compostos a seguir são obtidos usando 0 procedimento do Exemplo 20 de maneira análoga:

21. 6-(3-Bromo-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin1-ona

Compostos de partida: Ácido 3-Bromofenilacético e 3-hidróxi-2- (1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 215-219°C

MS (MH+ encontrado) = 433,3 e 435,3

22. 6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin1-ona

Compostos de partida: Ácido 3,5-difluorfenilacético e 3-hidróxi-2- (1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 204-208°C MS (MH+ encontrado) = 391,3 10 23. 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Ácido 3-flúor-4-metóxi-fenilacético e 3- hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 192-195°C MS (MH+ encontrado) = 403,3

24. 6-(3,4-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin1-ona

Compostos de partida: Ácido 3,4-difluorfenilacético e 3-hidróxi-2- (1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

p.f.: 204-207°C

MS (MH+ encontrado) = 391,3

25. 3,3-dimetil-6-(4-metil-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

Compostos de partida: Ácido 4-metilfenilacético e 3-hidróxi-2- (1 H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 182-184°C MS (MH+ encontrado) = 369,4

26. 6-(4-Nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Ácido 4-Nitrofenilacético e 3-hidróxi-2- (1 H-indolo-3-il)-ciclohex-2-enona (composto A3) p.f.: 138-140°C MS (MH+ encontrado) = 372,2 27. 6-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4>7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Ácido 2-flúor-4-metóxi-fenilacético e 3- hidróxi-2-(1 H-indoio-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

p.f.: 138-140°C

MS (MH+ encontrado) = 403,3

28. 6-(4-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

Compostos de partida: Ácido 4-fluorfenilacético e 3-hidróxi-2- (1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 200-204°C MS (MH+ encontrado) = 373,4

29. 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

Compostos de partida: Ácido 3-flúor-4-metóxi-fenilacético e 3-

hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-ciclohex-2-enona (composto A3) p.f.: 228-230°C MS (MH+ encontrado) = 375,3

30. 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolina Compostos de partida: Ácido 3-flúor-4-metóxi-fenilacético e 2-

(1H-indolo-3-il)-ciclohexanona (composto A4)

p.f.: 118-120°C

MS (MH+ encontrado) = 361,3

31. 6-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3' c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Ácido 2,3-diflúor-4-metóxi-fenilacético e

3-hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) p.f.: 199-200°C MS (MH+ encontrado) = 421,4 32. 6-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona

Compostos de partida: Ácido 3,5-diflúor-4-metóxi-fenilacético e 3-hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

p.f.: 195-196°C

MS (MH+ encontrado) = 421,4

33. 6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona

Composto de partida: Ácido (2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-acético e 3-hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

34. 6-(3-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

Compostos de partida: Ácido 3-fluorfenilacético e 3-hidróxi-2-

(1 H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

1H-RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ = 1,08 (s,6H), 2,67 (s,2H), 3,14 (s,2H), 4,55 (s,2H), 6,98-7,08 (m,1H), 7,18-7,38 (m,4H), 7,56-7,69 (m,2H), 9,23 (d,J=8,3Hz,1H), 12,00 (s,1H)

p.f.: 184-192°C (dec.)

35. 6-(3-Cloro-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

Compostos de partida: Ácido 3-Clorofenilacético e 3-hidróxi-2- (1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,08 (s,6H), 2,67 (s,2H), 3,13 (s,2H), 4,54 (s,2H), 7,20-7,35 (m,4H), 7,46 (s,1H), 7,55-7,67 (m,2H), 9,23 (d,J=8,4Hz,1 H), 12,00 (br,1H) p.f.: 206-209°C

36. 6-(3-Cloro-5-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Ácido 3-Cloro-5-fluorfenilacético e 3- hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

1H-RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ = 1,09 (s,6H), 2,68 (s,2H), 3,14 (s,2H), 4,55 (s,2H), 7,19-7,35 (m,4H), 7,56-7,69 (m,2H), 9,23 (d,J=8,3Hz,1 H), 12,00 (br,1 H)

p.f.: 219-2210C

37. 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- i 36

c]quinolin-1-ona

Compostos de partida: Ácido Benzo[1,3]dioxol-5-il-acético e 3- hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1)

1H-RMN (300 MHz1 d6-DMSO): δ = 1,09 (s,6H), 2,67 (s,2H), 3,14 (s,2H), 4,42 (s,2H), 5,93 (s,2H), 6,77-6,89 (m,2H), 6,97 (d,J=1,4Hz,1H), 7,18-7,27 (m,1H), 7,55-7,68 (m,2H), 9,22 (d,J=8,4Hz,1H), 11,93 (br, 1H) p.f.: 193-196°C(dec.)

38. 6-(3-flúor-4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona

0,80 g de 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra

hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 23) são dissolvidos em 10 ml de DCM e resfriados em um banho de gelo. 8 ml de uma solução 1 M de BBr3 em DCM são adicionados e agitados por 1 hora. 25 ml de água gelada são adicionados e a mistura é extraída com 75 ml de acetato de etila. A camada 15 orgânica é lavada com salmoura, secada com MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto é triturado com éter dietílico para dar 0,59 g do composto do título.

p.f.: 216-218°C MS (MH+ encontrado) = 389,4 39. 6-(4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin1-ona

100 mg 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 1) são dissolvidos em diclorometano e resfriados para -78°C. 2,6 ml de tribrometo de boro são adicionados* e a 25 mistura reacional é agitada por 10 minutos a -78°C. Deixando esquentar até a temperatura ambiente, a mistura é agitada por mais 12 horas. 20 ml de água e 20 ml de diclorometano são adicionados e a mistura é tratada de forma extrativa. As camadas orgânicas combinadas são evaporadas e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea para dar 98 mg do compos30 to do título.

1H-RMN (400 MHz, de-DMSO): δ = 1,10 (s,6H), 2,67 (s,2H), 3,20 (s,2H), 4,49 (s,2H), 6,66 (d, J=8,4Hz,2H), 7,19 (d,J=8,4Hz,2H), 7,28 (br,1H), 7,65-7,72 (m,2H), 9,23 (d,J=8,4Hz,2H), 12,2 (br,1H) p.f.: decompõe a 2100C

40. 6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona

0,87 g de 3,3-dimetil-6-(4-nitro-benzil)- 2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 16) e 2,2 g de SnCI2 · 2H2Ü são suspendidos em 20 ml de etanol e aquecidos a 80°C por 2 horas. A mistura é concentrada a vácuo e o resíduo é agitado com 50 ml de DCM e 50 ml de NaOH 1M. A camada orgânica é separada, secada com MgSO4 e concen10 trada a vácuo. O produto é cristalizado a partir de acetato de etila/éter dietílico para dar 0,59 g do composto do título.

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): ??= 1,09 (s, 6H), 2,61 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,66 (bs, 2H), 4,37 (bs, 2H), 6,48-6,52 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,12-7,20 (m,1 H), 7,33-7,47 (m, 2H), 9,25 (d, J=8,3 Hz, 1H), 9,59 (bs, 1H)

p.f.: 123-124°C

Os compostos a seguir são obtidos usando o procedimento do Exemplo 40 de maneira análoga:

41. 6-(3-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 ona

Composto de partida: 3,3-dimetil-6-(3-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra

hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-:ona (composto 13) p.f.: 232-234°C MS (MH+ encontrado) = 370,3

42. 6-(4-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona

Composto de partida: 6-(4-Nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 26) p.f.: decompõe a 2100C MS (MH+ encontrado) = 342,3

43. 6-(3-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona

Composto de partida: 6-(3-Nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 19) p.f.: decompõe a 250°C MS (MH+ encontrado) =342,3

44. N-[4-(3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-acetamida

0,4 g de 6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro5 indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 40) são dissolvidos em 20 ml de DCM e 0,3 ml de trietilamina é adicionado seguido de 0,10 ml de cloreto de acetil. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora, lavada com solução 1M de NaCO3, secada com MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto é cristalizado a partir de acetato de etila/éter de petróleo para dar 0,18 g do com10 posto do título, p.f.: 153-154°C

Os compostos a seguir são obtidos usando o procedimento do Exemplo 44 de maneira análoga:

45. N-[4-(3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-propionamida

Compostos de partida: 6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 40) e cloreto de propionil p.f.: decompõe a 235°C MS (MH+ encontrado) = 426,4 20 46. N-[4-(1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]acetamida

Compostos de partida: 6-(4-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 42) e cloreto de acetil p.f.: decompõe a 230-232°C MS (MH+ encontrado) = 384,3

47. 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

200 mg de 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 1) são dissolvidos em 10 ml de metanol e tratados com 50 mg de NaBH4. A mistura reacional é agitada por 2,5 horas e novamente tratada com 10 mg de NaBH4. A mistura é agitada por mais 2 horas e evaporada. O resíduo é dissolvido em 30 ml de diclorometano e 20 ml de solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é novamente extraída com 30 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secadas, evaporadas e purificadas por cromatografia instantânea para dar 172 mg do composto do título.

1H-RMN (200 MHz1 CDCI3): δ = 1,07 (s,3H), 1,22 (s,3H), 1,86-1,99 (m,2H),

2,23 (dd,J=13,7Hz,J=6,3Hz,1H), 2,85 (d,J=16,5Hz,1H), 3,05 (d,J=16,5Hz,1H), 3,77 (s,3H), 4,45 (s,2H), 5,56-5,59 (m,1H), 6,82-6,86 (m,2H), 7,20-7,34 (m,4H), 7,42-7,50 (m,1H), 7,74 (br,1H), 8,46 (d,J=8,0Hz,1H) p.f.: 146°C

Os compostos a seguir são obtidos usando o procedimento do Exemplo 47 de maneira análoga.

48. 6-(4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol Composto de partida: 6-(4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra

hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 2)

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 1,97-2,29 (m,5H), 2,94-3,10 (m,1H), 3,16-

3.26 (m,1H), 3,77 (s,3H), 4,77 (s,2H), 5,56-5,65 (m,1H), 6,82-6,87 (m,2H), 7,21-7,36 (m,4H), 7,44-7,52 (m,1H), 7,74 (br,1H), 8,37 (d,J=8,1Hz,1H)

p.f.: 204°C

49. 6-Benzil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-Benzil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona (composto 3)

1H-RMN (200 MHz, D6-DMSO): δ = 1,81-1,93 (m,2H), 2,03-2,14 (m,2H), 2,73-2,93 (m,2H), 4,40 (s,2H), 5,14 (d,J=6,5Hz,1 H), 5,31-5,35 (m,1H), 7,09-

7.27 (m,4H9, 7,34-7,38 (m,2H), 7,46-7,59 (m,2H), 8,35 (d,J=8,0Hz,1 H),

11,48 (br,1H)

p.f.: 2110C

50. 6-Benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-Benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto B1)

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 1,07 (s,3H), 1,22 (s,3H), 1,86-1,99 (m,2H), I 40

2,23 (dd,J=13,7Hz,J=6,3Hz,1H), 2,85 (d,J=16,5Hz,1H), 3,05 (d,J=16,5Hz,1H), 4,41 (s,2H), 5,56-5,59 (m,1H), 7,21-7,33 (m,7H), 7,42-7,50 (m,1H), 7,74 (br,1H), 8,46 (d,J=8,0Hz,1H)

51. 6-(4-hidróxi-benzii)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- 5 c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 39)

1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0,93 (s, 3H), 1,12 (s,3H), 1,73-1,78 (m,1H), 2,01-2,06 (m,1H), 2,65(d,J=16Hz,1H), 2,84 (d,J=16Hz,1 H),4,22 10 (d,J=14Hz,1H), 4,32 (d,J=14Hz,1H), 5,04 (br,1H), 5,27-5,31 (m,1H), 6,62 (d,J=8,4Hz,2H), 7,13-7,18 (m,3H), 7,46-7,49 (m,1H), 8,45 (d,J=8Hz,1 H), 9,11 (s,1 H), 11,47 (br,1H) p.f.: 212°C

52. 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-5-óxi-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- 15 c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-5-óxi

2.3.4.7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 78)

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,92 (s,3H), 1,24 (s,3H), 1,85-1,90 (m,1H), 2,18-2,23 (m,1H), 2,84 (d,J=18Hz,1 H), 2,97 (d,J=18Hz,1H), 2,88

- 20 (d,J=16,7Hz,1H), , 3,72 (s,3H), 4,18 (br,1H), 4,26 (d,J=16,7Hz,1 H), 5,26-5,31 (m,1 H), 6,69 (d,J=8,5Hz,2H), 6,78 (d,J=8,5Hz,2H), 7,29-7,35 (m,2H), 7,47- 7,51 (m,2H), 8,59 (d,J=8,1Hz,1 H) p.f.: 185°C

53. 3,3-dimetil-6-(4-trifluorometóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- 25 c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 3,3-dimetil-6-(4-trifluorometóxi-benzil)

2.3.4.7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 11)

1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0,93 (s,3H), 1,12 (s,3H), 1,70-1,85 (m,1H), 2,00-2,15 (m,1H), 2,65 (d,J=16,9Hz,1H), 2,85 (d,J=16,9Hz,1H), 4,37 30 (d,J=14,3Hz,1H), 4,48 (d,J=14,3Hz,1H), 5,08 (d,J=6,8Hz,1 H), 5,31 (m,1H), 7,10-7,30 (m,3H), 7,40-7,60 (m,4H), 8,46 (d,J=8,0Hz,1 H), 11,58 (s,1H) p.f.: 117-119°C MS (MH+ encontrado) = 441,4

54. 6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- cjquinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 40) p.f.: 206-208°C MS (MH+ encontrado) = 372,3

55. 6-(4-Etóxi-benzil)-3,3'dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(4-Etóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra

hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 12) p.f.: 182-184°C MS (MH+ encontrado) = 401,4

56. 3,3-dimetil-6-(3-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin1 -ol

Composto de partida: 3,3-dimetil-6-(3-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 13) p.f.: 228-230°C MS (MH+ encontrado) = 402,3 20 57. 6-(3'amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 41) p.f.: 225-227°C MS (MH+ encontrado) = 372,4

58. 6-(4-lsopropil-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(4-lsopropil-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 14)

p.f.: 112-114°C

MS (MH+ encontrado) = 399,4

59. 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3,3-dimetil

2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona, sal de HCI (composto 7) p.f.: 114-119°C MS (MH+ encontrado) = 401,4

60. N-[4-(1-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-propionamida

Composto de partida: N-[4-(3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-propionamida (composto 45)

p.f.: 165-168°C

MS (MH+ encontrado) = 428,4

61. 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin1 -ol

Composto de partida: 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 18) p.f.: 120-123°C MS (MH+ encontrado) = 373,3

62. 6-(3-Bromo-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3-Bromo-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-

tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 21) p.f.: 118-125°C

MS (MH+ encontrado) = 435,3 e 437,3

63. N-[4-(1-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,7'tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-acetamida

Composto de partida: N-[4-(3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-acetamida (composto 44) p.f.: 195-197°C MS (MH+ encontrado) = 414,4 30 64. 6-(4-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin1 -ol

Composto de partida: 6-(4-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 28)

p.f.: 187-189°C

MS (MH+ encontrado) = 375,4

65. 6-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil

2.3.4.7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 27)

MS (MH+ encontrado) = 405,3

66. 6-(3,4-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3,4-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 24) p.f.: 121-128°C MS (MH+ encontrado) = 393,4 15 67. 6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 22) p.f.: 117-123°C MS (MH+ encontrado) = 393,4

68. 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil

2.3.4.7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 23)

MS (MH+ encontrado) = 405,4

69. N-[4-(1-hidróxi-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)fenil]-acetamida

Composto de partida: N-[4-(1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 Hindolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-acetamida (composto 46)

p.f.: 195-197°C

MS (MH+ encontrado) = 386,3

70. [4-(1-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6- ilmetil)-fenil]-ureia

Composto de partida: [4-(3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro1H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenii]-ureia (composto 75) p.f.: 236-238°C MS (MH+ encontrado) = 415,3

71. 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1-

ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 29)

p.f.: 118-120°C

MS (MH+ encontrado) = 377,3

72. 6-(3-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-(3-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 43)

MS (MH+ encontrado) = 344,3

73. 6-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil

2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 32)

p.f.: 131-133°C

MS (MH+ encontrado) = 423,4

74. 6-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 Hindolo[2,3-c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 31) p.f.: 197-198°C MS (MH+ encontrado) = 423,4

75. [4-(3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-6- ilmetil)-fenil]-ureia

0,37 g de 6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro

indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 40) são dissolvidos em 40 ml de água e 1 ml de ácido clorídrico concentrado. Durante 8 horas, uma solução de 0,81 g de KNCO em 10 ml de água é adicionada usando uma bomba com seringa e a mistura é agitada por mais 17 horas à temperatura ambiente. A mistura é despejada em 20 ml de solução 1M de Na2CO3 e extraída com THF/acetato de etila (1/1 v/v). A camada orgânica é lavada com salmoura, 5 secada com MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto é recristalizado a partir de acetato de etila para dar 0,30 g do composto do título, p.f.: decompõe a 235°C MS (MH+ encontrado) = 413,3

O composto a seguir é obtido usando o procedimento do Exempio 75 de maneira análoga:

76. [4-(1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]ureia

Composto de partida: 6-(4-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 42)

p.f.: 232-234°C

MS (MH+ encontrado) = 385,2

77. 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- cjquinolina

385 mg de 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro20 indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 1) são dissolvidos em 1,35 ml de trietiIeno glicol e tratados com 160 μΙ solução aquosa de hidrazina a 85% (p/v). A mistura reacional é aquecida até 130°C por 20 horas. A mistura é diluída com diclorometano e água e acidificada com solução aquosa de HCI. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída. Os extratos são 25 secados e concentrados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea para dar 221 mg de do composto do título.

1H-RMN (200 MHz, D6-DMSO): δ = 1,02 (s,6H), 1,70 (t,J=6,5Hz,2H), 2,72 (s,2H), 3,26 (t,J=6,5Hz,2H), 3,67 (s,3H), 4,30 (s,2H), 6,78-6,83 (m,2H), 7,16- 7,29 (m,3H), 7,46-7,60 (m,2H), 8,15 (d,J=7,9Hz,1H), 11,47 (br,1H)

p.f.: 158°C

78. 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-5-oxy-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinoíin-1-ona 100 mg de 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 1) são suspendidos em éter dietílico e 54 mg de ácido m-cloro perbenzoico são adicionados. A mistura reacional é agitada por 16 horas. Em seguida, mais 25 mg de ácido m-cloro perbenzoico 5 são adicionados e a mistura reacional é agitada por mais 12 horas. 10 ml de água e 10 ml de diclorometano são adicionados e a mistura é tratada de forma extrativa. Depois da evaporação, o resíduo é cristalizado a partir de éter di-isopropílico para dar 82 mg de do composto do título.

1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO): δ = 1,1 (s,6H), 2,69 (s,2H), 3,12 10 (s,2H), 3,67 (s,3H), 4,58 (s,2H), 6,79-6,83 (m,2H), 7,21-7,35 (m,3H), 7,50- 7,63 (m,2H), 9,07 (d, J=7,6Hz,1H),

12,1 (br, 1H) p.f.: 202°C

79. (S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H

15 indolo[2,3-c]quinolin-1-ol

0,50 g de ácido 3-nitrofenilborônico, 0,45 g de ácido D-tartárico e 0,25 g de hidreto de cálcio são suspendidos em 10 ml de THF e aquecidos ao refluxo por 2 horas. A suspensão é resfriada e filtrada em uma atmosfera de nitrogênio. 0,41 g de 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra■ 20 hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 23) são dissolvidos no filtrado e 0,080 g de NaBH4 é adicionado aos poucos. Depois da última adição, a agitação continua por 30 minutos à temperatura ambiente. 5 ml de metanol são adicionados lentamente (desprendimento de hidrogênio) e a mistura é agitada por 30 minutos. Em seguida, 5 ml de ácido clorídrico 2 M são adicionados e a agitação continua por 1 hora. A mistura é basificada com NaOH 2M e extraída com 15 ml de DCM e 25 ml de água. A camada aquosa é extraída duas vezes com 15 ml de DCM. As camadas de DCM são lavadas com 20 ml de água, secadas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto é purificado por cromatografia (sílica-gel, DCM/EA 9/1 v/v). Trituração com éter deu 0,27 g de cristais brancos.

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): ??= 1,00 (s,3H), 1,15 (s,3H), 1,80- 2,00 (m,1 H+OH), 2,15-2,30 (m,1H), 2,77 (d,J=16,5,1H), 2,97 (d,J=16,5,1 H), 3,77 (s,3H), 4,34 (s,2H), 6,75-7,00 (m,3H), 7,26 (t,J=8,2Hz,1 H), 7,35 (d,J=8,0Hz,1H), 7,42 (t,J=7,0Hz,1H), 7,81 (s,1H), 8,40 (d,J=8,1 Hz,1H) p.f.: 164-166°C MS (MH+ encontrado) = 405,4 ee > 98% [coluna ChiraICeI OD-RH (150 x 4,6 mm, 5 micrôme

tro). Eluente: acetonitrila/água (60/40 v/v) com 2 % em volume de trietilamina. Fluxo 0,5 ml/min. Rf (isômero S) = 10,1 min. Rf (isômero R) = 9,0 min.]

Os compostos a seguir são obtidos de acordo com o procedimento do Exemplo 79 (ácido D-tartárico dá o isômero S e ácido L-tartárico dá o isômero R):

80. (R)-6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 1)

p.f.: 118-120°C

MS (MH+ encontrado) = 387,4

81. (S)-6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 1) p.f.: 118-120°C MS (MH+ encontrado) = 387,4

82. (R)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil

2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 23) p.f.: 164-166°C MS (MH+ encontrado) = 405,4

83. (R)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 29) p.f.: 124-127°C

MS (MH+ encontrado) = 377,4

84. (R)-6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-

tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 22) p.f.: 129-1310C MS (MH+ encontrado) = 393,4

85. (S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzíl)-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 29) p.f.: 125-127°C MS (MH+ encontrado) = 377,4 15 86. (S)-6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 22) p.f.: 130-131°C MS (MH+ encontrado) = 393,4

87. (R)-6-(3-flúor-4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil

2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 38)

p.f.: 232-234°C.

MS (MH+ encontrado) = 391,4

88. (S)-6-(3-fiúor-4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 38) p.f.: 233-234°C.

MS (MH+ encontrado) = 391,4 89. (S)-6-(3,5-diflúor-4-metóxi-ben2il)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hiclro

1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil

2.3.4.7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 32)

p.f.: 161-162°C.

MS (MH+ encontrado) = 423,4

90. (R)-6-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro

1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 32) p.f.: 161-162°C.

MS (MH+ encontrado) = 423,4

91. (S)-6-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil

2.3.4.7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 31)

92. (S)-6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetrahidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

Composto de partida: 6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-3,3- dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 33)

93. (S)-6-(3-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol

Composto de partida: 6-(3-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 34)

1H-RMN (300 MHz1 d6-DMSO): ??= 0,93 (s,3H), 1,13 (s,3H), 1,71-1,84 (m,1 H), 2,00-2,12 (m,1H), 2,66 (d,J=16,3,AB,1H), 2,86 (d,J=16,3,AB,1H),

4.37 (d,J=14,4,AB,1H), 4,47 (d,J=14,4,AB,1 H), 5,03 (d,J=6,8Hz,1H), 5,25-

5.37 (m,1 H), 6,92-7,04 (m,1H), 7,12-7,23 (m,3H), 7,26-7,36 (m,1H), 7,43- 7,61 (m,2H), 8,46 (d,J=7,9Hz,1 H), 11,50 (s,1 H)

p.f.: 123-126°C

94. (S)-6-(3-Cloro-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol I 50

Composto de partida: 6-(3-Cloro-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetrahidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona (composto 35)

1H-RMN (300 MHz1 d6-DMSO): ??= 0,93 (s,3H), 1,13 (s,3H), 1,77 (dd,J=6,7,13,3Hz,AB.1H), 2,00-2,10 (m,1H), 2,66 (d,J=16,4,AB,1H), 2,86 5 (d,J=16,2,AB,1H), 4,36 (d,J=14,4,AB,1H), 4,46 (d,J=14,4,AB,1H), 5,04 (d,J=6,8Hz,1H), 5,25-5,38 (m,1H), 7,12-7,34 (m,4H), 7,42 (s,1H), 7,46-7,59 (m,2H), 8,47 (d,J=8,0Hz,1H), 11,51 (s,1H) p.f.: 124-127°C

95. Cloridrato de (S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7- 10 tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

(S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1-ol (2,0 g, composto 79) são dissolvidos em etanol (20 ml) e ácido clorídrico (0,43 ml, 37% (v/v) solução aquosa é adicionado. A mistura é agitada por 2 horas a 50°C enquanto o produto precipita. A sus15 pensão é ainda agitada por uma noite, o etanol é parcialmente (10 ml) removido a vácuo e o produto é isolado por filtração. O produto é secado por uma noite a vácuo a 40°C dando o composto do título como um sólido cristalino amarelo (1,55 g).

1H-RMN (400 MHz, d-DMSO/CD3OD): ??= 1,05 (s,3H), 1,20 -20 (s,3H), 1,85-1,95 (m,1H), 2,10-2,20 (m,1H), 2,96 (d,1H), 3,12 (d,1H), 3,79 (s,3H), 4,75 (mc,2H), 5,48 (mc,1H), 7,10 (mc,1H), 7,29 (mc,1H), 7,39-7,50 (m,2H), 7,72-7,30 (m,2H), 8,62 (mc,1H). p.f.: decompõe a > 270°C

ee > 99,9% [coluna Daicel AD-h (250 x 4,6 mm, 5 micrômetro). Eluente: n25 heptano/2-propanol (4:1 v/v) heptano com 0,1% em volume de dietilamina. Fluxo 1,0 ml/min. Rf (isômero S) =11,86 min. Rf (isômero R) = 14,58 min.]

96. (S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol succinato

(S)-6-(3-flúor'4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1-ol (2,5 g, composto 79) é suspendido em acetona (20 ml) a 55°C e ácido succinico (0,73 g) é adicionado a esta temperatura. A mistura é agitada por 2 horas à temperatura ambiente enquanto o produto precipita. O produto é isolado por filtração e secado durante 3 dias a vácuo a 70°C dando o composto do título como um sólido cristalino amarelo (3,0 g, proporção estequiométrica em relação ao ácido succínico 1:1).

1H-RMN (400 MHz, d-DMSO): ??= 0,92 (s,3H), 1,15 (s,3H), 1,75-1,85 (m,1H), 2,02-2,10 (m,1H), 2,43 (s, 4H), 2,70 (d,1H), 2,87 (d,1H), 3,79 (s,3H), 4,34 (q,2H), 5,04 (mc,1H), 5,32 (mc,1H), 7,00-7,25 (m,4H), 7,45-

7,60 (m,3H), 8,49(mc,1H). p.f.: decompõe a 205-210°C

ee 98,7% [coluna Daicel AD-h (250 x 4,6 mm, 5 micrômetro). Eluente: nheptano/2-propanol (4:1 v/v) heptano com 0,1% em volume de dietilamina. Fluxo 1,0 mi/min. Rf (isômero S) = 11,86 min. Rf (isômero R) = 14,58 min.]

97. Malato de (S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra

hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

(S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H15 indolo[2,3-c]quinolin-1-ol (11,25 g, composto 79) são dissolvidos em 1- propanol (35 ml) a 100-110°C (refluxo) e uma solução de ácido L-(-)-málico (3,73 g, dissolvido em 15 ml de 1-propanol a 60°C) é adicionada à esta temperatura. Mais 1-propanol (10 ml) é adicionado e a mistura é agitada a 100- 110°C (refluxo) por 15 minutos enquanto o produto precipita. A suspensão é 20 resfriada para 10°C em 3 horas e agitada por 30 minutos à esta temperatura. O produto é isolado por filtração e secado por uma noite a vácuo a 70CC dando o composto do título como um sólido cristalino amarelo (12,9 g, proporção estequiométrica em relação ao ácido L-(-)-málico 1:1).

1H-RMN (400 MHz, d-DMSO): ??= 0,92 (s,3H), 1,15 (s,3H), 1,70-1,80 (m,1H), 2,00-2,10 (m,1H), 2,44 (dd,1H), 2,62 (dd,1H), 2,70 (d,1H),

2,87 (d,1H), 3,75 (s,3H), 4,26 (dd,1H), 4,34 (q,2H), 5,04 (mc,1H), 5,30 (mc,1H), 7,00-7,25 (m,4H), 7,45-7,60 (m,3H), 8,45 (mc,1H). p.f.: decompõe a > 200°C

ee 97,6% [coluna Daicel AD-h (250 x 4,6 mm, 5 micrômetro). Eluente: n-heptano/2-propanol (4:1 v/v) heptano com 0,1% em volume de dietilamina. Fluxo 1,0 ml/min. Rf (isômero S) = 11,86 min. Rf (isômero R) =

14,58 min.] 98. Piroglutamato de (S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil

2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol

(S)-6-(3-flúor-4-métóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1-ol (29,3 g, composto 79) é suspendido em acetona 5 (300 ml) a 55°C e ácido piroglutâmico (9,35 g) é adicionado a esta temperatura. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite enquanto o produto precipita. Depois da adição de acetona (300 ml), o produto é isolado por filtração e secado por uma noite à temperatura ambiente dando o composto do título como um sólido cristalino esbranquiçado (26,4 g, proporção

estequiométrica em relação ao ácido piroglutâmico 1:2,7).

1H-RMN (400 MHz, d-DMSO): ??= 0,92 (s,3H), 1,15 (s,3H),

1.75-1,82 (m,1 H), 1,89-1,99 (m, 2,7H), 2,00-2,12 (m,6H), 2,18-2,29 (m, 2,7H), 2,68 (d,1 H), 2,85 (d,1H), 3,77 (s,3H), 3,89 (dd, 2,7H), 4,34 (q,2H), 5,32 (mc,1H), 7,00-7,25 (m,4H), 7,45-7,65 (m,3H), 8,45 (mc,1H).

p.f.: 185-187°C

ee 92,7% [coluna Daicel AD-h (250 x 4,6 mm, 5 micrômetro). Eluente: n-heptano/2-propanol (4:1 v/v) heptano com 0,1% em volume de dietilamina. Fluxo 1,0 ml/min. Rf (isômero S) = 11,86 min. Rf (isômero R) =

14,58 min.]

99. Malato de (R)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-

tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol

(S)-6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1Hindolo[2,3-c]quinolin-1-ol (9,0 g, composto 79) é dissolvido em 1-propanol (65 ml) a 50-55°C e uma solução de ácido L-(-)-málico (3,0 g, dissolvido em

15 ml de 1-propanol) é adicionada a esta temperatura. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma noite enquanto o produto precipita. O produto é isolado por filtração e secado por uma noite a vácuo a 50°C dando o composto do título como um sólido cristalino amarelo (6,0 g, proporção estequiométrica em relação ao ácido L-(-)-málico 1:1).

1H-RMN (400 MHz, d-DMSO): ??= 0,92 (s,3H), 1,15 (s,3H),

1.75-1,85 (m,1 H), 2,02-2,10 (m,1H), 2,44 (dd,1H), 2,62 (dd,1H), 2,70 (d,1H),

2,87 (d,1 H), 3,79 (s,3H), 4,26 (dd,1H), 4,34 (q,2H), 5,04 (mc,1H), 5,32 (mc,1H), 7,00-7,25 (m,4H), 7,45-7,60 (m,3H), 8,49 (mc,1H). p.f.: decompõe a 205-2100C

ee > 99,9 % [coluna Daicel AD-h (250 x 4,6 mm, 5 micrômetro). Eluente: n-heptano/2-propanol (4:1 v/v) heptano com 0,1% em volume de dietilamina. Fluxo 1,0 ml/min. Rf (isômero S) = 11,86 min. Rf (isômero R) =

14,58 min.]

Compostos de partida

A1. 3-hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona

Etapa 1: 10,5 g de 1 -acetil-1,2-di-hidro-indolo-3-ona é suspendi10 da em 50 ml de ácido acético e uma suspensão de 8,4 g de 5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona em 50 ml de ácido acético é adicionada. A mistura reacional é agitada por 20 minutos e 8,3 ml de trietilamina são adicionados lentamente. A mistura é refluxada por 24 horas, evaporada até a secura, tratada com 30 ml de solução de HCI metanólico 2N e evaporada até a se15 cura mais uma vez. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea e cristalizado a partir de éter dietílíco para dar 11,5 g de 2-(1-acetil-1 H-indolo

1-il)-3-hidróxi-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona.

1H-RMN (200 MHz1 D6-DMSO): δ = 1,13 (s,6H), 2,42 (br, 4H),

2,61 (s, 3H), 7,17-7,19 (m,2H), 7,23-7,31 (m,1H), 8,31 (d, J=7,8Hz,1H)

p.f.: 230°C

Etapa 2: 5,95 g de 2-( 1 -acetil-1 H-indolo-1 -il)-3-hidróxi-5,5- dimetil-ciclohex-2-enona são dissolvidos em 65 ml de solução aquosa de NaOH 1N e agitados por 2 horas. A mistura reacional é diluída com diclorometano e acidificada com solução aquosa de HCI (pH 5). A camada orgâni25 ca é separada e a camada aquosa é extraída mais uma vez com diclorometano. As camadas orgânicas são secadas e concentradas para dar 5,09 g do composto do título.

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 1,22 (s,6H), 2,50 (s, 4H), 7,00 (d,J=2,5Hz,1H), 7,06-7,21 (m,2H), 7,25-7,32 (m,2H9, 8,73 (br,1H)

p.f.: 178°C

Os compostos a seguir são obtidos usando o procedimento do Exemplo A1 de maneira análoga: I 54

Α2. 3-hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)-5-metil-ciclohex-2-enona Composto de partida: 5-metil-ciclohexano-1,3-diona p.f.: 127-129°C

A3. 3-hidróxi-2-(1 H-indolo-3-il)-ciclohex-2-enona 5 Composto de partida: Ciclohexano-1,3-diona

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): ??= 2,06-2,20 (m,2H), 2,59-2,65 (m,4H), 7,07-7,43 (m,5H), 8,61 (br,1H) p.f.: 151-153°C

A4. 2-(1 H-indolo-3-il)-ciclohexanona 10 3,5 g de indolo é adicionado a uma mistura de 25 ml de ácido

acético glacial e 6,5 ml de H3PO4 2N a 135°C seguido de 5,0 g de dímero de

2-hidroxiciclohexanona e refluxados por 30 minutos. A mistura reacional é resfriada em gelo e despejada em 75 ml de amônia concentrada resfriada em um banho de gelo. A suspensão é extraída com 50 ml de acetato de etila 15 três vezes. As camadas de acetato de etila são lavadas com 50 ml de água, secadas com MgSO4 e concentradas a vácuo. O produto é purificado por cromatografia (sílica-gel, DCM/EA 19/1 v/v) e cristalizado a partir de etanol para dar 3,2 g do composto do título.

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 1,70-2,60 (m, 8H), 3,90 (dd,

- 20 J=5,2 e 10,8Hz,1 H), 7,00-7,25 (m,3H), 7,32 (d, J=8,0Hz,1H), 7,43 (d, J=7,6Hz,1H), 8,07 (brs,NH) p.f.: 122-124°C

A5. 2-(1 H-lndolo-3-il)-5-metil-ciclohexanona

7,03 g de indolo e 3,68 ml de 3-metil ciclohexanona são dissol25 vidos em THF e resfriados para -75°C. 90 ml de uma solução 1 M de hexametildissilazida de Iitio (LHMDS) em THF são adicionados lentamente e a solução é agitada por 30 minutos. 2-etil hexanoato de cobre é adicionado de uma só vez e a mistura reacional é agitada por 16 horas a -75°C. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente, despejada em 300 ml de solução 1 30 N de HCI e tratada de forma extrativa. As camadas orgânicas combinadas são evaporadas e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea para dar 750 mg de do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ = 0,97 (d,J=6.Hz,1,5H),1,05 (d,J=6,5Hz,1,5H), 1,57-1,62 (m,1H), 1,89-1,93 (m,1H), 2,08-2,36 (m,4H), 3,83-3,91 (m,1H), 6,89-6,95 (m,1H), 7,01-7,07 (m,1H), 7,12 (d,J=2,1Hz,0,5H), 7,26 (d,J=2,1Hz,0,5H), 7,31-7,37 (m,2H), 10,83 (br,0,5H), 5 10,97 (br,0,5H)

B1. 6-Benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona

O composto é preparado de maneira análoga ao Exemplo 1 a partir de 3-hidróxi-2-(1H-indolo-3-il)-5,5-dimetil-ciclohex-2-enona (composto A1) e anidrido de ácido fenil acético.

1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (s,6H), 2,72 (s,2H), 3,26 (s,2H), 4,57 (s,2H), 7,24-7,34 (m,7H), 7,90 (br,1 H), 9,33 (d,J=8,3Hz,1 H) p.f.: 193°C Utilidade comercial

Os compostos, sais dos mesmos, N-óxidos dos compostos e dos sais dos mesmos, e os estereoisômeros dos compostos, os sais, os Nóxidos dos compostos e os N-óxidos dos sais dos mesmos de acordo com a invenção são doravante chamados de os compostos da invenção. Em particular, os compostos da invenção são farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da invenção possuem propriedades farmacêuticas valiosas que os torna comercialmente úteis. Em particular, como inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), eles são capazes de influenciar a função fisiológica e patofisiológica de várias células, por exemplo, porém sem limitação, células do músculo liso, fibroblastos, miofibroblastos e plaquetas, que estão envolvidas em uma grande variedade de mecanismos fisiológicos e patofisiológicos. Em particular, os compostos inibidores de PDE5 da invenção podem efetuar o relaxamento da vasculatura, aumentando assim o fluxo sanguíneo, melhorar o equilíbrio espacial entre perfusão e ventilação de sangue no pulmão (efeito de "equiparado") dessa forma reduzindo a quantidade das chamadas áreas de baixa V/Q [áreas no pulmão com muita perfusão (Q) porém sem ventilação ou com ventilação reduzida (V)] e áreas de alta V/Q (áreas no pulmão com pouca perfusão porém com alta ventilação), induzira neurogênese, inibira função plaquetária, tal como agregação, adesão e liberação de mediador e, portanto, apresentam um efeito antiinflamatório. Os compostos da invenção distinguem-se por propriedades valiosas e desejáveis, tais como, por exemplo, alta eficácia, alta seletividade, baixa toxicidade, biodisponibilidade superior em geral (por exemplo boa 5 absorção entérica), janela terapêutica superior, farmacocinética superior (por exemplo meia-vida), ausência de efeitos colaterais significativos, e outros efeitos benéficos associados a sua adequabilidade terapêutica e farmacêutica.

Por conseguinte, a invenção refere-se ainda aos compostos da invenção para uso no tratamento ou na profilaxia de doenças, especialmente doenças aliviadas por inibição da fosfodiesterase tipo 5. Em particular, a invenção refere-se aos compostos da invenção para uso no tratamento ou na profilaxia das seguintes doenças:

disfunção sexual masculina e feminina, tal como, porém sem limitação, disfunção erétil masculina, ejaculação precoce, doença de Peyronie;

doenças agudas e crônicas das vias aéreas, tais como, porém sem limitação, COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), bronquite, enfisema, remodelagem vascular pulmonar, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, fibrose cística, bronquiectasia, bronquiolite obliterante, doenças do 20 tecido conjuntivo, sarcoidose, cifoescoliose, pneumoconiose, esclerose lateral amiotrófica, toracoplastia, alveolite alérgica extrínseca; doenças inflamatórias, tais como, porém sem limitação, inflamação da vasculatura, síndrome da angústia respiratória aguda, glomerulonefrite mesangial, doença crônica do intestino inflamado, inflamação intravascular disse25 minada, vasculite alérgica, dermatoses (por exemplo, porém sem limitação, psoríase, eczema de contato tóxico e alérgico, eczema atópico, eczema seborreico, líquen simples, queimadura de sol, prurido na área anogenital, alopecia em áreas, cicatrizes hipertróficas, lúpus eritematoso discoide, piodermias disseminada e folicular, acne endógena e exógena, acne rosácea), 30 distúrbios do tipo artrite (por exemplo, porém sem limitação, artrite reumatoide, espondilite reumatoide, osteoartrite), distúrbios do sistema imunológico [por exemplo, porém sem limitação, AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida), esclerose múltipla], reação do enxerto versus hospedeiro, rejeições de aloenxertos, choque [por exemplo, porém sem limitação, choque séptico, choque endotóxico, choque séptico causado por bactérias gramnegativas, síndrome do choque tóxico e ARDS (síndrome da angústia respi5 ratória do adulto)], inflamações gastrointestinais (por exemplo, porém sem limitação, doença de Crohn e colite ulcerativa); distúrbios que são baseadas em reações alérgicas e/ou imunológicas crônicas falsas (por exemplo, porém sem limitação, rinite alérgica, sinusite alérgica, rinite crônica, sinusite crônica, conjuntivite alérgica, pólipos nasais);

dor, tal como, porém sem limitação, dor inflamatória;

insuficiência cardíaca direita, hipertrofia cardíaca direita (coração pulmonar), hipertensão, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; doenças isquêmicas, tais como, porém sem limitação, diabetes melito, derrame, doença arterial coronariana (incluindo, porém sem limitação, angina 15 vasoespástica), infarto do miocárdio, doença arterial periférica, obstrução cerebrovascular, apneia do sono, isquemia macular, oclusão arterial e venosa, insuficiência cardíaca congestiva;

gastroparesia do diabético e doenças com sintomas de gastroparesia; doenças ou condições em que é desejável suprimir a função plaquetária, por 20 exemplo, porém sem limitação, depois de implantações de stent (por exemplo, porém sem limitação, implantação de stent coronariano), depois de operações de desvio, em hipertensão pulmonar, doenças trombóticas, estenose pós-angioplastia, doença arterial coronariana, infarto (por exemplo, porém sem limitação, infarto do miocárdio), angina do peito instável, derrame, e 25 doenças de oclusão arterial e venosa (por exemplo, porém sem limitação, claudicação intermitente);

doenças ou condições com um enfraquecimento ou disfunção da reatividade vascular cerebral e/ou acoplamento neurovascular, tais como, porém sem limitação, demência arteriosclerótica, demência por múltiplos infartos, senilidade cerebral;

doenças que são baseadas em lesão ou degradação neuronal, tais como, porém sem limitação, derrame, lesão do cordão espinhal, lesão cerebral, mal de Parkinson, escloerose lateral amiotrófica, mal de Alzheimer, amiloidose, doenças priônicas e neuropatia;

doenças arteriais periféricas, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca crônica, sepsia, demência senil (mal de Alzheimer), doença de Creutz5 feld-Jacob, encefalopatia séptica, encefalopatia arteriosclerótica, encefalopatia associada ao diabetes, encefalopatia tóxica, demência vascular e neuronal, doença de Huntington, mal de Parkinson, esclerose múltipla e préeclâmpsia;

hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado (por exemplo, porém sem limitação, lesão hepática induzida por álcool), hepatite, trombose da veia portal, síndrome de Budd-Chiari, malformação das veias do fígado, compressão das veias do fígado (por exemplo, porém sem limitação, devido a tumores) fístula arteriovenosa, doenças associadas a um baço aumentado, esquistossomose (bilharzíase), sarcoidose, e outras doenças granulomatosas, cirrose biliar primária, distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, porém sem limitação, leucemia mieloide crônica, osteomielofibrose), doenças do sistema linfático, colagenose (por exemplo, porém sem limitação, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia), mal de Osler (malformações arteriovenosas congênitas, inter alia no fígado), hiperplasia nodular regenerativa, insuficiência tricúspide, pericardite constritiva, doença veno-oclusiva (VOD), esteato-hepatite não-alcoólica (NASH), fibrose hepática; hiperplasia benigna da próstata;

fluxo sanguíneo uteroplacentário insuficiente em gestantes com restrição de crescimento fetal;

habilidades cerebrais insuficientes, tais como, porém sem limitação, capacidade verbal, atenção, concentração, pensamento dedutivo, processamento auditivo central, cognição, aprendizado, vigilância, compreensão e reagibilidade.

Neste contexto, o termo "hipertensão pulmonar" em particular

abrange

- hipertensão arterial pulmonar incluindo hipertensão pulmonar primária (por exemplo esporádica ou familiar) e hipertensão arterial pulmonar associada, por exemplo, porém sem limitação, à doença vascular, derivações sistêmico-pulmonares congênitas, hipertensão portal, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, drogas ou toxinas (por exemplo, porém sem limitação, anorexígenos), hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido;

5 - hipertensão venosa pulmonar devido, por exemplo, porém sem limitação, à doença cardíaca atrial ou ventricular esquerda, doença cardíaca valvular esquerda, compressão extrínseca de veias pulmonares centrais (por exemplo mediastinite fibrosante, adenopatia em relação a tumores), doença venooclusiva pulmonar;

- hipertensão pulmonar associada a distúrbios do sistema respiratória ou hipoxemia incluindo, por exemplo, porém sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar intersticial, respiração perturbada pelo sono, distúrbios de hipoventilação alveolar, exposição crônica à alta altitude, doença pulmonar neonatal, displasia alvéolo-capilar;

- hipertensão pulmonar causada por doenças trombóticas ou embólicas crônicas que incluem obstrução tromboembólica das artérias pulmonares proximais e obstrução das artérias pulmonares distais, tais como embolia pulmonar (devido a trombo, tumor, ovos, parasitas, ou material estranho), trombose in situ e doença da célula falciforme:

- hipertensão pulmonar causada por distúrbios que afetam diretamente a vasculatura pulmonar incluindo distúrbios inflamatórios (por exemplo, porém sem limitação, esquistossomose, sarcoidose) e hemangiomatose capilar pulmonar.

De preferência, a invenção refere-se ainda aos compostos da 25 invenção para uso no tratamento ou na profilaxia das seguintes doenças: doenças agudas e crônicas das vias aéreas, tais como hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica; hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite não-alcoólica e fibrose hepática.

A invenção também se refere ao uso de um composto da inven

ção na produção de uma composição farmacêutica que inibe a fosfodiesterase tipo 5, em particular uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de doenças aliviadas pela inibição da fosfodiesterase tipo 5, de preferência, uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia das doenças exemplificadas acima.

Em particular, a invenção refere-se ao uso de um composto da 5 invenção na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma doença aguda ou crônica das vias aéreas, tal como, porém sem limitação, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica.

Além disso, a invenção refere-se ao uso de um composto da invenção na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite não-alcoólica ou fibrose hepática.

A invenção refere-se ainda a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção.

Em particular, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de uma das doenças mencionadas acima que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção.

Especialmente, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença que é aliviada pela inibição da fosfodiesterase tipo 5 que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção.

De preferência, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença aguda ou crônica das vias aéreas, por exemplo, porém sem limitação, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, 30 asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica, que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da invençao.

Além disso, a invenção de preferência refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite não-alcoólica ou fibrose 5 hepática que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da invenção.

Nos métodos acima, o paciente é de preferência um mamífero, mais preferivelmente um ser humano. Além disso, nos métodos acima, pelo menos um dos compostos da invenção pode ser usado. De preferência, um ou dois dos compostos da invenção são usados, mais preferivelmente, um dos compostos da invenção é usado.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, os métodos acima de tratamento ou prevenção de uma das doenças mencionadas acima compreendem administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dos exemplos de acordo com a presente invenção.

A invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos da invenção junto com pelo menos um coadjuvante farmaceuticamente aceitável.

De preferência, a composição farmacêutica compreende um ou dois dos compostos da invenção. Mais preferivelmente, a composição farmacêutica compreende um dos compostos da invenção.

Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, a composição farmacêutica compreende um composto dos exemplos de acordo com a presente invenção junto com pelo menos um coadjuvante farmaceuticamente aceitável.

A invenção adicionalmente refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos da invenção, pelo menos um coadjuvante farmaceuticamente aceitável e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos.

Neste contexto, o agente terapêuetico inclui os corticosteroides, 5 anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos na forma dos compostos livres, dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, dos derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (por 10 exemplo, porém sem limitação, derivados do tipo éster), dos solvatos dos mesmos e dos estereoisômeros dos compostos, sais, derivados e solvatos.

Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção em combinação com um corticosteroide. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farma15 cêutica compreende:

um composto da invenção e budesonida, um composto da invenção e fluticasona, um composto da invenção e beclometasona, um composto da invenção e triancinolona acetonida, ou • - 20 um composto da invenção e ciclesonida.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção em combinação com um anticolinérgico. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende:

25 um composto da invenção e indacaterol,

um composto da invenção e brometo de tiotrópio, ou um composto da invenção e brometo de ipratrópio.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção em combinação com um beta-mimético. Em 30 uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende:

um composto da invenção e formoterol, ou um composto da invenção e salmeterol.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção em combinação com um tensoativo pulmonar. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende:

um composto da invenção e lusupultida, um composto da invenção e poractant alfa, um composto da invenção e sinapultida, um composto da invenção e beractant,

um composto da invenção e bovactant,

um composto da invenção e palmitato de colfoscerila, um composto da invenção e tensoativo-TA, ou um composto da invenção e calfactant.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica 15 compreende um composto da invenção em combinação com um antagonista de endotelina. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção e bosentan, um composto da invenção e ambrisentan, ou 20 um composto da invenção e sitaxsentan.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção em combinação com uma prostaciclina. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende:

um composto da invenção e iloprost,

um composto da invenção e epoprostenol, um composto da invenção e triprostinil.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção em combinação com um bloqueador dos canais de cálcio. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção e amlodipina, um composto da invenção e nifedipina, um composto da invenção e diltiazem, um composto da invenção e verapamila, ou um composto da invenção e felodipina.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica

compreende um composto da invenção em combinação com um betabloqueador. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção e bisoprolol,

10 um composto da invenção e nebivolol, um composto da invenção e metoprolol, um composto da invenção e carvedilol, um composto da invenção e atenolol, ou um composto da invenção e nadolol.

15 Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica

compreende um composto da invenção em combinação com um inibidor da fosfodiesterase tipo 4. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção e roflumilast,

> 20 um composto da invenção e N-óxido de roflumilast, um composto da invenção e cilomilast, um composto da invenção e tetomilast, ou um composto da invenção e oglemilast.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica 25 compreende um composto da invenção em combinação com um antidepressivo. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção e bupropion.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica 30 compreende um composto da invenção em combinação com um antibiótico. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção e amoxicilina, um composto da invenção e ampicilina, um composto da invenção e levofloxacina, um composto da invenção e clarithromicina,

5 um composto da invenção e ciprofloxacina, um composto da invenção e amoxicilina, um composto da invenção e telitromicina, ou um composto da invenção e azitromicina.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica 10 compreende um composto da invenção em combinação com um corticosteroide e um beta-mimético. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção, budesonida e indacaterol, um composto da invenção, budesonida e formoterol,

um composto da invenção, budesonida e salmeterol, um composto da invenção, fluticasona e indacaterol, um composto da invenção, fluticasona e formoterol, um composto da invenção, fluticasona e salmeterol, um composto da invenção, beclometasona e indacaterol,

um composto da invenção, beclometasona e formoterol, um composto da invenção, beclometasona e salmeterol, um composto da invenção, acetonida de triancinolona e indacaterol, um composto da invenção, acetonida de triancinolona e formoterol, um composto da invenção, acetonida de triancinolona e salmeterol,

um composto da invenção, ciclesonida e indacaterol, um composto da invenção, ciclesonida e formoterol, ou um composto da invenção, ciclesonida e salmeterol.

Em uma outra modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção em combinação com um corticosteroide e um anticolinérgico. Em uma modalidade particularmente preferida, a composição farmacêutica compreende: um composto da invenção, budesonida e brometo de tiotrópio, um composto da invenção, budesonida e brometo de ipratrópio, um composto da invenção, fluticasona e brometo de tiotrópio, um composto da invenção, fluticasona e brometo de ipratrópio, um composto da invenção, beclometasona e brometo de tiotrópio,

5 um composto da invenção, beclometasona e brometo de ipratrópio,

um composto da invenção, acetonida de triancinolona e brometo de tiotrópio,

um composto da invenção, acetonida de triancinolona e brometo de ipratrópio,

10 um composto da invenção, ciclesonida e brometo de tiotrópio, ou um composto da invenção, ciclesonida e brometo de ipratrópio.

O composto da invenção mencionado acima é de preferência um composto de acordo com os exemplos.

A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas de 15 acordo com a invenção, definidas acima, que inibem a fosfodiesterase tipo

5, especialmente para o tratamento ou a profilaxia de doenças aliviadas pela inibição da fosfodiesterase tipo 5, em particular para o tratamento ou a profilaxia das doenças exemplificadas acima.

A invenção também abrange composições farmacêuticas de

■ 20 acordo com a invenção, definidas acima, para o tratamento ou a profilaxia das seguintes doenças: doenças agudas e crônicas das vias aéreas, tais como hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica; hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite não-alcoólica e fibrose he25 pática.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção de preferência contêm o composto ou compostos da invenção em uma quantidade total de 0,1 a 99,9 % em peso, mais preferivelmente 5 a 95 % em peso, em particular 20 a 80 % em peso. No caso de pelo menos um agente 30 terapêutico selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos estar presente nas composições farmacêuticas da invenção, a quantidade total do referido agente terapêutico ou agentes terapêuticos nas composições farmacêuticas está de preferência na faixa de 0,1 a 99,9 % em peso, mais pre5 ferivelmente 5 a 95 % em peso, em particular 20 a 80 % em peso, com a condição de que a quantidade total do composto ou compostos da invenção e do agente terapêutico ou dos agentes terapêuticos seja menor que 100 % em peso. De preferência, o pelo menos um composto da invenção e o pelo menos um agente terapêutico estão presentes na composição farmacêutica 10 em uma proporção em peso de 1000 : 1 a 1: 1000.

Como coadjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados quaisquer coadjuvantes conhecidos como sendo adequados para preparar composições farmacêuticas. Exemplos dos mesmos incluem, porém sem limitação, solventes, excipientes, dispersantes, emulsificantes, es15 tabilizantes, formadores de gel, bases para pomada, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, veículos, cargas, aglutinantes, espessantes, agentes complexantes, agentes desintegrantes, tampões, promotores de permeação, polímeros, lubrificantes, agentes de revestimento, propelentes, agentes de ajuste da tonicidade, tensoativos, corantes, flavorizantes, adoçantes e pig20 mentos. Em particular, são usados coadjuvantes de um tipo apropriado para a formulação desejada e para o modo de administração desejado.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas, por exemplo, como comprimidos, comprimidos revestidos (drágeas), pílulas, cápsulas de gelatina vazias, cápsulas (comprimidos ovais revestidos), grânulos, 25 pós, supositórios, soluções (por exemplo, porém sem limitação, soluções estéreis), emulsões, suspensões, pomadas, cremes, loções, pastas, óleos, géis, sprays e emplastros (por exemplo, porém sem limitação, sistemas terapêuticos transdérmicos). Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser preparados por exemplo como sistemas de distribuição de Iipos30 somas, sistemas nos quais o composto da invenção está acoplado a anticorpos monoclonais e sistemas nos quais o composto da invenção é está acoplado a polímeros (por exemplo, porém sem limitação, polímeros solúI 68

veis ou biodegradáveis).

No caso de composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos da invenção e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, be5 ta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos, o composto da invenção e o agente terapêutico podem ser formulados juntos na mesma forma de dosagem (por exemplo, porém sem limitação, comprimidos), separada10 mente na mesma forma de dosagem (por exemplo, porém sem limitação, comprimidos), ou em formas de dosagem diferentes (sem limitação por exemplo o composto da invenção pode ser formulado como comprimido e o agente terapêutico pode ser formulado como pó, solução ou suspensão).

As composições farmacêuticas podem ser produzidas de maneira conhecida pelo especialista na técnica, por exemplo por processos de dissolução, misturação, granulação, confecção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização.

A formulação selecionada depende entre outras coisas da via de administração da composição farmacêutica. As composições farmacêuticas 20 da invenção podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo, pela via oral, sublingual, bucal, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, intracutânea, tópica, transdérmica, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraesternal, intracoronariana, transuretral, retal ou vaginal, por inalação ou por insuflação. A administração oral é preferida.

No caso de composições farmacêuticas que compreendem pelo

menos um dos compostos da invenção e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da 30 fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos, o composto da invenção e o agente terapêutico podem ser administrados pela mesma via, por exemplo, porém sem limitação, por via oral, ou por vias diferentes, por exemplo, porém sem limitação, o composto da invenção pode ser administrado por via oral e o agente terapêutico pode ser administrado por inalação ou insuflação.

Comprimidos, comprimidos revestidos (drágeas), pílulas, cápsuIas de gelatina vazias, cápsulas (comprimidos ovais revestidos), grânulos, soluções, emulsões e suspensões são por exemplo adequados para administração oral. Em particular, as referidas formulações podem ser adaptadas de forma a apresentar, por exemplo, uma forma entérica, uma forma de liberação imediata, uma forma de liberação lenta, uma forma de liberação de dose repetida, uma forma de liberação prolongada ou uma forma de liberação sistemática. As referidas formas podem ser obtidas, por exemplo, através de revestimento de comprimidos, através de divisão de comprimidos em diversos poços separados por camadas que desintegram em diferentes condições (por exemplo condições de pH) ou através de acoplamento do composto da invenção a um polímero biodegradável.

A administração por inalação ou instilação é feita de preferência através do uso de um aerossol. O aerossol é uma dispersão líquido-gasosa, uma dispersão sólido-gasosa ou uma dispersão mista líquido/sólido-gasosa.

O aerossol pode ser gerado por meio de dispositivos produtores de aerossol tais como inaladores de pó seco (DPIs), inaladores pressurizados de dose regulada (PMDIs) e nebulizadores. Dependendo do tipo do composto da invenção, e opcionalmente do agente terapêutico, a ser administrado, o dispositivo produtor de aerossol pode conter o composto e, opcionalmente, o agente terapêutico na forma de um pó, uma solução ou uma dispersão. O pó pode conter, por exemplo, um ou mais dos seguintes coadjuvantes: veículos, estabilizantes e cargas. A solução pode conter além do solvente, por exemplo, um ou mais dos seguintes coadjuvantes: propelentes, solubilizantes (cossolventes), tensoativos, estabilizantes, tampões, agentes de ajuste da tonicidade, conservantes e flavorizantes. A dispersão pode conter além do dispersante, por exemplo, um ou mais dos seguintes coadjuvantes: propelentes, tensoativos, estabilizantes, tampões, conservantes e flavorizantes. Exemplos de veículos incluem, porém sem limitação, sacarídeos, por exemplo Iactose e glicose. Exemplos de propelentes incluem, porém sem limitação, fluorohidrocarbonos, por exemplo 1,1,1,2- tetrafluoretano e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano.

O tamanho de partícula das partículas de aerossol (partículas 5 sólidas, líquidas, sólidas/líquidas) é de preferência menor que 100 μιτι, mais preferivelmente ele está na faixa de 0,5 a 10 pm, em particular na faixa de 2 a 6 pm (valor de D50, medido por difração de laser).

Dispositivos produtores de aerossol específicos que podem ser usados para administração inalada incluem, porém sem limitação, os inala10 dores Ciclohaler®, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, Autohaler®, Turbohaler®, Novolizer®, Easyhaler®, Aerolizer®, Jethaler®, Diskus®, Ultrahaler® e Mystic®. Os dispositivos produtores de aerossol podem ser combinados com espaçadores ou expansores, por exemplo Aerochamber®, Nebulator®, Volumatic® e Rondo®, para aumentar a eficiência da inalação.

15 No caso de administração tópica, as formulações farmacêuticas

adequadas são, por exemplo, pomadas, cremes, loções, pastas, géis, pós, soluções, emulsões, suspensões, óleos, sprays e emplastros (por exemplo, porém sem limitação, sistemas terapêuticas transdérmicos).

Para modos de administração parenteral tais como, por exem

► 20 pio, administração intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, intracutânea, intraperitoneal e intraesternal, soluções (por exemplo, porém sem limitação, soluções estéreis, soluções isotônicas) são de preferência usadas. Elas são de preferência administradas por injeção ou técnicas de infusão.

25 No caso de administração intranasal, por exemplo, sprays e so

luções a serem aplicadas na forma de gotas são formulações preferidas.

Para administração intraocular, soluções a serem aplicadas na forma de gotas, géis e pomadas são exemplos de formulações.

Geralmente, as composições farmacêuticas de acordo com a in30 venção podem ser administradas de modo que a dose do composto da invenção esteja na faixa usual para inibidores da fosfodiesterase tipo 5. Em particular, uma dose na faixa de 0,01 a 4000 mg do composto da invenção por dia é preferida para um paciente adulto médio com um peso corporal de 70 kg. Neste contexto, deve ser observado que a dose é dependente, por exemplo, do composto específico usado, da espécie tratada, da idade, do peso corporal, do estado geral de saúde, do sexo e da dieta do indivíduo 5 tratado, do modo e do tempo de administração, da taxa de excreção, da severidade da doença a ser tratada e da combinação medicamentosa. No caso de a composição farmacêutica da invenção compreender pelo menos um dos compostos da invenção e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta10 miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos, as mesmas faixas de dose se aplicam ao agente terapêutico.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser administradas em uma única dose ao dia ou várias subdoses, por exemplo, 2 a 4 subdoses ao dia. Uma unidade de única dose da composição farmacêutica pode conter por exemplo de 0,01 mg a 4000 mg, de preferência 0,1 mg a 2000 mg, mais preferivelmente 0,5 a 1000 mg, ainda mais preferivelmente 1 a 500 mg, do composto da invenção. No caso de a composição farmacêutica compreender pelo menos um dos compostos da invenção e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos, uma unidade de única dose da composição farmacêutica pode compreender por exemplo de 0,01 mg a 4000 mg, de preferência 0,1 mg a 2000 mg, mais preferivelmente 0,5 a 1000 mg, ainda mais preferivelmente 1 a 500 mg, do agente terapêutico. Além disso, a composição farmacêutica pode ser adaptada para administração semanal, mensal, ou ainda mais espaçada, por exemplo através do uso de um implante, por exemplo um implante subcutâneo ou intramuscular, ou usando o composto da invenção na forma de um sal pouco solúvel ou usando o composto da invenção acoplado a um polímero. A administração da composição farmacêutica em uma única dose ao dia é preferida.

No caso de a composição farmacêutica compreender pelo menos um dos compostos da invenção e pelo menos um agente terapêutico 5 selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos, a administração do composto da invenção e a administração do agente terapêutico podem ser 10 feitas simultaneamente ou seqüencialmente. No caso de administração seqüencial, o composto da invenção pode ser administrado antes ou depois da administração do agente terapêutico.

Além disso, a invenção refere-se ao composto 6-benzil-3,3- dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona para uso no tratamento 15 ou na profilaxia de doenças, especialmente doenças aliviadas por inibição da fosfodiesterase tipo 5. Em particular, a invenção refere-se ao composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona para uso no tratamento ou na profilaxia das doenças exemplificadas acima.

A invenção refere-se ainda ao composto 6-benzil-3,3-dimetil20 2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona para uso no tratamento ou na profilaxia das seguintes doenças: doenças agudas e crônicas das vias aéreas, tais como hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica; hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite não-alcoólica e 25 fibrose hepática.

A invenção também se refere ao uso do composto 6-benzil-3,3- dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona na produção de uma composição farmacêutica que inibe a fosfodiesterase tipo 5, em particular uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de doenças 30 aliviadas pela inibição da fosfodiesterase tipo 5, de preferência, uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia das doenças exemplificadas acima. Em particular, a invenção refere-se ao uso do composto 6- benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma doença aguda ou crônica das vias aéreas, tal como, porém sem limitação, 5 hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica.

Além disso, a invenção refere-se ao uso do composto 6-benzil

3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteatohepatite não-alcoólica ou fibrose hepática.

A invenção refere-se ainda a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona.

Em particular, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de uma das doenças mencionadas acima que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona.

Especialmente, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença que é aliviada pela inibição da fosfodiesterase tipo 5 que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 6- benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona.

De preferência, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença aguda ou crônica das vias aéreas, por exemplo, porém sem limitação, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica, que com30 preende administrar a um paciente com necessidade da. mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7- tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona. Além disso, a invenção de preferência refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite não-alcoólica ou fibrose hepática que compreende administrar a um paciente com necessidade da 5 mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto 6-benzil-3,3- dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona.

A invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona junto com pelo menos um coadjuvante farmaceuticamente aceitável.

A invenção refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona, pelo menos um coadjuvante farmaceuticamente aceitável e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que 15 consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos.

Investigações biológicas Método para medir a inibição da atividade de PDE5:

Como uma fonte para PDE5 humana, plaquetas foram usadas. Para esta finalidade, 150 ml de sangue fresco de doadores humanos anticoagulado citrato [concentração final 0,3% (p/v)] foi centrifugado a 200 g por 10 minutos para obter o chamado plasma rico em plaquetas (PRP) como 25 sobrenadante. 1/10 volume da solução de ACD (85 mM citrato de Na3, 111 mM de D-glicose, 71 mM de ácido cítrico, pH 4,4) foi adicionado a 9/10 volume de PRP. Depois da centrifugação (1.400 g, 10 min) a pelota de células foi ressuspendida em 3 ml de tampão de homogeneização (NaCI 140 mM, KCI 3,8 mM, EGTA 1mM, MgCI2 1mM, Tris-hCI 20 mM, beta-mercaptoetanol 30 1mM, pH 8,2) mais uma mistura de inibidor de protease dando origem a concentrações finais de 0,5 mM de Pefablock (Roche), 10 μΜ de leupeptina, 5 μΜ de inibidor de tripsina, 2 mM de benzamidina e 10 μΜ de pepstatina A. A suspensão foi sonicada e em seguida centrifugada por 15 minutos a

10.000 g. O sobrenadante resultante (lisado de plaquetas) foi usado para testes enzimáticos.

A atividade da PDE5A1 é inibida pelos compostos da invenção em um teste SPA (ensaio de proximidade de cintilação), modificado, fornecido pela Amersham Biosciences (vide instruções de procedimento fosfodiesterase [3H]cAMP SPA teste de enzima, código TRKQ 7090"), realizada em placas de microtitulação (MTPs) de 96 poços. O volume de teste é 100 μΙ e contém 20 mM de tampão Tris (pH 7,4), 0,1 mg de BSA (albumina sérica bovina)/ml, 5 mM de Mg2+, 1 μΜ de motapizona, 10 nM do inibidor de PDE2 BAY-60-7550, 0,5 μΜ de cGMP (incluindo cerca de 50.000 cpm de [3H]cGMP como traçador), 1 μΙ da diluição do respectivo composto em dimeti sulfóxido (DMSO) e lisado de plaquetas contendo PDE5 suficiente (10.000xg de sobrenadante, vide acima) para garantir que 10-20 % em peso do cGMP sejam convertidos nas referidas condições experimentais. A concentração final de DMSO no ensaio (10% v/v) não afeta significativamente a atividade da PDE investigada. Depois de uma pré-incubação de 5 minutos a 37°C, a reação foi iniciada pela adição do substrato (cGMP) e o ensaio foi incubado por mais 15 minutos; depois disso, ele foi interrompido pela adição de contas de SPA (50 μΙ). De acordo com as instruções do fabricante, as contas de SPA foram previamente ressuspendidas em água, e foram então diluídas 1:3 (v/v) em água; a solução diluída também contém 3 mM de 8- metoximetil-3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) para garantira interrupção completa da atividade da PDE. Depois que as contas sedimentaram (> 30 min), as MTPs são analisadas em dispositivos de detecção de luminescência comercialmente disponíveis. Os valores de IC50 correspondentes dos compostos para a inibição da atividade da PDE são determinados a partir das curvas de concentração-efeito por meio de regressão não linear.

Valores inibidores representativos determinados para os compostos da invenção estão dados na Tabela a seguir: I 76

Exemplo Iog IC50 (mol/l) 1 8,52 2 8,20 3 7,71 4 8,47 7,97 6 7,90 7 8,41 8 7,09 9 7,64 7,10 11 6,87 12 7,57 13 6,87 14 6,46 8,20 17 8,50 18 8,44 19 6,54 7,99 21 6,90 22 7,81 23 8,90 24 7,85 8,53 26 6,45 27 8,65 28 7,74 29 8,90 I 8,40 I 31 9,40 32 9,72 34 8,31 7,43 36 6,63 37 8,31 38 9,20 39 8,72 40 7,93 41 8,29 42 7,59 43 7,94 44 7,78 45 7,46 46 7,17 47 8,27 48 7,88 49 7,18 51 8,26 52 7,69 53 7,05 54 7,57 55 7,60 56 6,72 57 8,39 58 6,83 59 8,57 60 7,15 61 8,14 62 7,30 63 I 7,33 65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

93

94

78

8,95

7,78

8,10

8,80

6,52

7,64

8,60

7,31

9.70

9.49 7,98 7,38 8,20

7.81 9,10

7.00

9.00

7.50 7,60

6.40

8.70

8.50

8.41

7.82

Claims

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 80</formula> R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi; R11 é hidrogênio; ou R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calcóxi, nitro e amino; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila, -NH-C(O)NH2 e um grupo metóxi substituído com 2 ou 3 átomos de flúor; ou R4 e R5 se combinam para formar um grupo selecionado de -O-CH2-O-, -oCH2-CH2- e -CH2-CH2-O-; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; com a condição de que o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona está excluído; um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi; R11 é hidrogênio; ou R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calcóxi, nitro e amino; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi, 1-3C-alcóxi, nitro, amino, -NH-C(O)-I-2C-alquila e -NH-C(O)NH2; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; com a condição de que o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroíndolo[2,3-c]quinolin-1-ona está excluído; um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e hidróxi; R11 é hidrogênio; ou R1 e R11 se combinam para formar um grupo oxo; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e 1-3C-alquila; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e 1-3Calcóxi; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, 1-3Calquila, hidróxi e 1-3C-alcóxi; R6 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; R8 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio; com a condição de que o composto 6-benzil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidroindolo[2,3-c]quinolin-1-ona está excluído; um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em 6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-Benzil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(4-metóxi-benzil)-3-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolina; 6-(4-Bromo-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolina; 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona; 6-(4-Bromo-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolina; 6-(3-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ona; 3.3-dimetil-6-(4-trifluorometóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona; 6-(4-Etóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 3.3-dimetil-6-(3-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(4-lsopropil-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona; 6-(3-θ0Γ0-4-ιτιβίόχϊ^βηζίΙ)-3,3^ΐίτιβίιΊ'2,3,4,7-Ιβί 3-|·)ίάΓ0-^0ΐ0[2,3- c]quinolin-lOna; 3.3-dimetil-6-(4-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(4-metóxi-benzil)-3-metil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(3-Nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(4-Cloro-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(3-Bromo-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona; 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona;6-(3,4-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1- ona;3,3-dimetil-6-(4-metil-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin1-ona;6-(4-Nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona;6-(2-flúor4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona;6-(4-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona;6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolina;6-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona;6-(3,5-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona;6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona6-(3-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona;6-(3-Cloro-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona;6-(3-Cloro-5-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin1-ona;6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona;6-(3-flúor-4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3- c]quinolin-1-ona;6-(4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona;6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin1-ona; 6-(3-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona;6-(4-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona;6-(3-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-indolo[2,3-c]quinolin-1-ona; N-[4-(3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)fenil]-acetamida; N-[4-(3,3-dimetil-1 -oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin6-ilmetil)fenil]-propionamida; N-[4-(1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]acetamida;6-(4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1- ol;6-(4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol;6-Benzil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol;6-Benzil3,3-dimetil2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol;6-(4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4>7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1- ol; 3.3-dimetil-6-(4-trifluorometóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol;6-(4-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1- ol; 6-(4-Etóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol;3.3-dimetil-6-(3-nitro-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol;6-(3-amino-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro1H-indolo[2,3-c]quinolin-1- ol;6-(4-lsopropil-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol;6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro1H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol; N-[4-(1-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6- ilmetil)-fenil]-propionamida; 6-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol 6-(3-Bromo-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1- ol; N-[4-(1-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6- ilmetil)-fenil]-acetamida;6-(4-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol;6-(2-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]qu inolin-1 -ol; 6-(3,4-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin1 -ol; 6-(3,5-diflúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin1-ol; 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol; N-[4-(1-hidróxi-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]acetamida; [4-(1-hidróxi-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)fenil]-ureia; 6-(3-flúor-4-metóxi-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol; 6-(3-amino-benzil)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol; e-ÍS.õ-diflúoM-metóxi-benziO-S^-dimetil^.S^J-tetra-hidro-IH-indolop.Sc]quinolin-1-ol; 6-(2,3-diflúor-4-metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol; [4-(3,3-dimetil-1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)fenil]-ureia; [4-(1-oxo-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-6-ilmetil)-fenil]-ureia; 6-(4'metóxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolina; 6-(3-flúor-4-hidróxi-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3- c]quinolin-1-ol; 6-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 Hindolo[2,3-c]quinolin-1 -ol; 6-(3-flúor-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1 H-indolo[2,3-c]quinolin-1 -ol; 6-(3-Cloro-benzil)-3,3-dimetil-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-indolo[2,3-c]quinolin-1-ol; um sal do mesmo, um N-óxido do composto ou o sal do mesmo e um estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo.

5. Composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Nóxido do composto ou o sal do mesmo ou estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou 0 N-óxido do sal do mesmos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para uso no tratamento ou na profilaxia de doenças.

6. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, N-óxidos dos compostos e os sais dos mesmos e estereoisômeros dos compostos, sais, N-óxidos dos compostos e N-óxidos dos sais dos mesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, junto com pelo menos um coadjuvante farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, compreendendo ainda pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste em corticosteroides, anticolinérgicos, beta-miméticos, tensoativos pulmonares, antagonistas de endotelina, prostaciclinas, bloqueadores dos canais de cálcio, beta-bloqueadores, inibidores da fosfodiesterase tipo 4, antidepressivos e antibióticos.

8. Uso de um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 na produção de uma composição farmacêutica que inibe a fosfodiesterase tipo 5.

9. Uso de um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de uma doença aguda ou crônica das vias aéreas.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a doença aguda ou crônica das vias aéreas é selecionada do grupo que consiste em hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica.

11. Uso de um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento ou a profilaxia de hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite não-alcoólica ou fibrose hepática.

12. Método de tratamento ou prevenção de uma doença aguda ou crônica das vias aéreas que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

13. Método de tratamento ou prevenção de uma doença aguda ou crônica das vias aéreas de acordo com a reivindicação 12, em que a doença aguda ou crônica das vias aéreas é selecionada do grupo que consiste em hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, asma, bronquite, enfisema e doença pulmonar obstrutiva crônica.

14. Método de tratamento ou prevenção de hipertensão portal, cirrose hepática, lesão tóxica do fígado, hepatite, esteato-hepatite nãoalcoólica ou fibrose hepática que compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, N-óxido do composto ou o sal do mesmo ou estereoisômero do composto, o sal, o N-óxido do composto ou o N-óxido do sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.