BRPI0808167A2

BRPI0808167A2 - Derivados de 4-(pirrolopiridinil)pirimidin-2-ilamina

Info

Publication number: BRPI0808167A2
Application number: BRPI0808167-0A
Authority: BR
Inventors: Dieter Dorsch; Christian Sirrenberg; Thomas J J Mueller; Eugen Merkul
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2007-02-21
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2014-07-08
Also published as: US8557977B2; DK2121682T3; DE102007008419A1; AU2008217297A1; CA2678691C; CN101616918A; KR20090110948A; CA2678691A1; EA200901100A1; ZA200906539B; MX2009008864A; EP2121682B1; US20110092527A1; IL200470A0; JP5508026B2; IL200470A; US8293891B2; AU2008217297B2; ES2427594T3; JP2010519230A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 4-(PIRROLOPIRIDINIL)PIRIMIDIN-2-ILAMINA".

A invenção refere-se aos compostos da Fórmula I

em que

R1 significa Η, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(Rs)2JnHet ou -[C(R6)2]ncicloalquila,

R2 significa H ou A,

R3 e R4 cada, independentemente um do outro, significa Η, A, Hal, CN1 -[C(R6)2JnAr, -[C(R6)2JnHetou -[C(R6)2JnCidoaIquiIa,

R5 significa Η, A, -[C(R6)2JnAr -[C(R5)2JnHet ou -[C(R6)2]ndcloa!quila,

R6 significa H ou alquila tendo 1 a 6 átomos de C,

A, A1 cada, independentemente um do outro, significa alquila ramificada ou não ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, em que um ou dois grupos de CH2 podem ser substituídos por átomos de O ou S e/ou por grupos -CH=CH- e/ou, além disso, 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F,

Hal significa F, Cl, Br ou I,

Ar significa um carbociclo saturado, não saturado ou aromático tendo 5 a 14 átomos de C que é não substituído ou mono-, di, tri, tetra- ou pentassubstituído por OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2I NHA, NAA', A, 8G2NH2, SO2NHA1 SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA', NASO2AI, COOH, COOA, COA, CHO e/ou CN1

Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, nãosaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S1 que podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos por OH, OA, SOA, SO2A, Hal, NO2; NH2, NHA, NAA\ A, SO2NH2, 302NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA, CHO, COA e/ou CN,

n significa 0, 1, ou 2,

e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

A invenção foi baseada no objetivo de descobrir novos

compostos tendo propriedades valiosas, em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.

Descobriu-se que os compostos de Fórmula 1 e sais e/ou solvatos dos mesmos têm muitas propriedades farmacológicas valiosas ao mesmo tempo que sendo bem toleradas.

Em particular, eles exibem uma ação de inibição de vitalidade de

célula/proliferação celular como antagonistas ou agonistas. Os compostos de acordo com a invenção podem, portanto, ser usados para o combate e/ou tratamento de tumores, desenvolvimento de tumor e/ou metástases de tumor.

A ação proliferativa pode ser testada em um ensaio de

proliferação/ensaio de vitalidade.

Outros derivados de 4-(pirrolopiridinil)pirímidinil-2-amina são descritos, por exemplo, por P.M. Fresneda e outro, em Tetrahedron 57 (2001)2355-2363.

Outros derivados de 4-(pirrolopiridinil)pirimidinil-2-amina também

são descritos por A. Karpov nesta dissertação, University of Heidelberg, Abril de 2005.

Outros derivados de aminopiridina que contêm um radical

2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ila são descritos no WO 2004/089913 para o

tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.

Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são administrados para o tratamento de câncer, incluindo carcinomas sólidos, tais como, por exemplo, carcinomas (por exemplo: dos pulmões, pâncreas, tireóide, vesícula ou cólon), doenças mieloides (por exemplo: leucemia mieloide) ou adenomas (por exemplo: adenoma de Colin viloso).

5 Os tumores, além disso, incluem leucemia monocítica,

carcinoma de cérebro, urogenital, sistema linfático, estômago, Iaringe e pulmão, incluindo adenocarcinoma de pulmão e carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma pancreático e/ou de mama.

Os compostos são, além disso, adequados para o tratamento de imunodeficiência induzida por HIV-1 (Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1).

As doenças hiperproliferativas tipo câncer devem ser consideradas câncer de cérebro, câncer de pulmão, câncer epitelial escamoso, câncer de vesícula, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer renal, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de cabeça, câncer de pescoço, câncer esofágico, câncer ginecológico, câncer de tireóide, linfomas, leucemia crônica e leucemia aguda. Em particular, o desenvolvimento de célula tipo câncer é uma doença que representa um alvo da presente invenção. A presente invenção, além disso, refere-se aos compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medicamento no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e a um processo para o tratamento das referidas doenças compreendendo a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente em necessidade de tal administração.

Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a invenção têm uma ação antiproliferativa. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente tendo uma doença hiperproliferativa, por 30 exemplo, para inibir o desenvolvimento de tumor, reduzir inflamação associada com uma doença linfoproliferativa, para inibir rejeição a transplante ou lesão neurológica devido ao reparo de tecido, etc. Os compostos presentes são adequados para os propósitos profiláticos e terapêuticos. Como usado aqui, o termo "tratamento" é usado para referir-se tanto a prevenção de doenças quanto ao tratamento de condições preexistentes. A prevenção de proliferação/vitalidade é obtida por 5 administração dos compostos de acordo com a invenção anteriormente ao desenvolvimento de doença premeditada, por exemplo, para prevenir o desenvolvimento de tumor. Alternativamente, os compostos são usados para o tratamento de doenças contínuas estabilizando e melhorando os sintomas clínicos do paciente.

O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de

mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos: cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Os modelos de animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de uma doença humana.

A suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por teste in vitro. Tipicamente, uma cultura celular é incubada com um composto de acordo a invenção em várias concentrações durante um período de tempo 20 que é suficiente para deixar os agentes ativos induzir a morte celular ou inibir a proliferação celular, migração ou vitalidade celular, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. O teste In vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia. A quantidade das células restantes após o tratamento é então determinada.

A dose varia dependendo do composto específico usado, da

doença específica, do estado do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipicamente e consideravelmente suficiente para reduzir a população de célula indesejada no tecido-alvo, enquanto a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento é geralmente continuado até uma reação 30 considerável ocorrer, por exemplo, em pelo menos cerca de 50% de produção na carga celular, e pode ser continuado até essencialmente mais nenhuma célula indesejável ser detectada no sangue. Existem muitas doenças associadas com desregulação de proliferação celular e morte celular (apoptose). As condições de interesse incluem, porém não são limitadas a, as seguintes. Os compostos de acordo com a invenção são adequados ao tratamento de várias condições onde há 5 proliferação e/ou migração de células de músculo liso e/ou células inflamatórias na camada íntima de um vaso, resultando em fluxo de sangue restrito por meio do vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neoíntimas. As doenças vasculares de enxerto oclusivas de interesse incluem aterosclerose, doença vascular coronária após enxerto, estenose de 10 enxerto de veia, restenose protética perianaestomática, restenose após angioplastia ou colocação de stent, e similares.

A invenção também se refere às formas opcionalmente ativas (estereoisômeros), sais, aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereômeros e aos hidratos e solvatos destes compostos. O termo 15 "solvatos dos compostos" é considerado significar aduções de moléculas de solvente inertes sobre os compostos que se formam devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou diidratos ou alcóxidos.

O termo "derivados farmacêuticos/úteis" é considerado significar, 20 por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também compostos de profármacos assim chamados. O termo "derivados de profármacos" é considerado significar compostos de Fórmula I que foram modificados por meio de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os 25 compostos eficazes de acordo com a invenção.

Isto também inclui derivados de polímero biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115,81-87(1995).

A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente farmaceuticamente eficaz que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é pretendida ou desejada, por exemplo, por um médico ou pesquisador. Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz"

significa uma quantidade que, comparada com um paciente correspondente que não tenha recebido esta quantidade, tem as seguintes conseqüências: tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, 5 síndrome, condição, enfermidade, transtornos ou efeitos colaterais ou também a redução no avanço de uma doença, condição ou distúrbio. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

de Fórmula I, por exemplo, misturas de dois díastereômeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

mesmos e a um processo para a preparação de compostos da Fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 13, e derivados farmaceuticamente úteis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados em que

em que R2 significa um grupo de proteção de indol,

R3, R4 e R5 têm os significados indicados na reivindicação 1, é reagido com um composto da Fórmula Ill

A invenção também refere-se ao uso de misturas dos compostos

Existem misturas de compostos estereoisoméricos particularmente preferivelmente.

A invenção refere-se aos compostos da Fórmula I e sais dos

a) um composto de Fórmula Il

\

Il

Íll

em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, e o grupo de proteção de indol é substancialmente ou seqüencialmente

clivado,

ou

\

R2 IV

b) um composto de Fórmula Ill é reagido com um composto da

Fórmula IV em que

R2, R3, R4 e R5 têm os significados indicados na reivindicação 1,

ou

c) em que eles são liberados de um de seus derivados funcionais por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise,

ou

d) um radical R1 e/ou R2 em um composto de Fórmula I é convertido no outro radical R1 e/ou R2 por

i) clivagem de um grupo de proteção de amino,

e/ou

ii) realizando uma alquilação,

e/ou uma base ou ácido da Fórmula I é convertido em um de seus sais.

Acima e abaixo, os radicais R1 R2, R31 R4 e R5 têm os significados indicados para a Fórmula I, exceto se expressamente indicados de outra maneira.

A, A' cada qual, independentemente um do outro, significa alquila, não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 8, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente significa metila, além de etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso, também 25 pentila, 1- 2- ou 3-metil-butila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou

4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-ou 3,3-dimetilbutila, 1-ou 2-etilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou

1,2,2-5

trimetilpropila, também preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.

A muito particularmente e preferivelmente significa alquila tendo

1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1-trifluoro-etila.

Um ou dois grupos de CH2 em A podem também ser substituídos por átomos de O ou S e/ou por grupos de ChNCH. A desse modo também refere-se, por exemplo, à 2-metoxietila.

Cicloalquila preferivelmente significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou ciclopentila.

Um carbociclo saturado, insaturado, ou aromático tendo 5 a 14 átomos de C preferivelmente significa ciclopentila, cicloexila, ciclopentila, fenila, naftila, bifenila ou tetraidronaftila.

Ar significa, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou petilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-tercbutil-fenila, o-, m- ou p-trifluorometilfenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou 20 p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou pmetoxifenila, o-, m- ou p-metilsulfonilfeníla, o-, m- ou p-nitro-fenila, o-, m- ou p-arninofenila, o-, m- ou p-metilaminofenila, o-, m- ou p-dimetilaminofenila, o, m- ou p-aminossulfonilfenila, o-, m- ou p-metilaminossulfonilfenila, o-, m- ou p-aminocarbonilfenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p25 metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila,

o-, m- ou p-formilfenila, o-, m ou p-cianofenila, também preferivelmente 2,3-,

2,4-, 2,5-, 2,8-, 3,4- ou 3,5-di-fluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-,

2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, p-iodofenila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2- fluoro-4-bromo-fenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.

Ar preferivelmente significa um carbociclo saturado, não saturado ou aromático tendo 6 a 14 átomos de C que é não substituído ou mono-, di-, tri- tetra- ou

pentassubstituido por OH1 OA, NH2, NHA, NAA', Hal e/ou A.

Ar particularmente e preferivelmente significa fenila que é nãosubstituída ou mono-, di- ou trissubstituído por OH, OA, NH2, NHA, NAA', Hal e/ou A.

Independente das outras substituições, Het significa, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrol, 1-, 2, A- ou 5- imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5- isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila,

3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-

pirimidinila, além disso, preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -A- ou -5-ila, 1,2,4- triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4- oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila,

1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 8- 15 ou 7-indolila, 4- ou 5-iso-indolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolila, 1-, 3-; 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-f 4-, 5-, 8- ou 7- benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 8- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 8- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 8-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- 20 isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 8-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila,

5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3- benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benz-oxadiazol-5-ila.

Os radicais heterocíclicos podem também ser parcialmente ou 25 totalmente hidrogenados. Het não-substituído pode desse modo também significar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -A- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, -Aou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3- tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou tetraidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3- diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirazolila, tetraidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4- 30 diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou piridinila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -A- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -Apiridazinila, bexaidro-1-, -2-, -A- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila,

1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-l, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-diidro2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4- 5 metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3-diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso, preferivelmente 2,3-diidrobenzofuranila ou 2,3-diidro-2-oxofuranila.

Het particularmente preferivelmente significa um heterociclo

mono- ou bicíclico aromático tendo átomos de 1 a 4 N, O e/ou S.

Het particularmente preferivelmente significa furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, piridazinila, pirazinila, indolila, isoindolila,

benzlmi-dazolila, indazolila, quinolina ou 1,3-benzodioxolila, cada dos quais é substituído ou mono- ou dissubstituído por OH1 OA1 Hal e/ou A; muito particularmente preferivelmente furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila ou pirimidinila.

R1 preferivelmente significa H, A1 -[C(Rs)2]nAr ou -[C(R6)2InHet.

R2 preferivelmente significa H.

R3 preferivelmente significa H ou A.

R4 preferivelmente significa H.

R5 preferivelmente significa H.

R6 preferivelmente significa H.

Hal preferivelmente significa F1 Cl ou Br1 porém também I,

particularmente e preferivelmente F ou Cl.

Em toda a invenção, todos os radicais que são encontrados mais do que uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro.

Os compostos de Fórmula I podem ter um ou mais centros

quirais e podem, portanto, ser encontrados em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I abrange todas essas formas. Consequentemente, a invenção refere-se, em particular, aos compostos da Fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas Ia a Ik, que se 5 adaptam à Fórmula I e em que os radicais não designados em maiores detalhes têm o significado indicado para a fórmula I, porém em que:

em Ia R1 significa Η, A, -[C(R6)2JnAr ou -[C(R6)2]nHet; em Ib R2 significa H; em Ic R3 significa H ou A; em Id R4 significa H; em Ie R5 significa H; em If Ar significa fenila que é não-substituída ou mono trissubstituída por OH, AO, HAI e/ou A;

em Ig A significa alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H pode ser substituído por F;

em Ih Het significa an heterociclo não substituído mono- ou bicíclico aromático tendo 1 a 4 N, O e/ou S átomos;

em Ii Het significa furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, tiazolila, tetrazolila, tiadiazol, piridazinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, quinolila ou

1,3-benzodíoxolila, cada dos quais é monossubstituído ou

mono- ou dissubstituído por OH, OA, Hal e/ou A;

em Ij Het significa furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila,

oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila ou pirimidinila; em Ik R1 significa Η, A, -[C(R6)2]nAr ou -[C(R6)2]nHet,

R2Significa H,

R3 significa H ou A,

R4Significa H,

R5SignificaH,

R6 significa H ou alquila tendo 1 a 6 átomos de C,

A, A’ cada qual, independentemente um do outro, significa alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F,

Ar significa fenila que é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por OH, OA1 NH2) NHA, NAA’, Hal e/ou A,

Het significa furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila,

oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, piridazinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, quinolila ou 1,3-benzodioxolila, cada dos quais é não-substituído ou mono- ou dissubstituído por OH, OA1 Hal e/ou A;

e derivados farmaceuticamente úteis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

Os compostos da Fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos 15 por si só, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weila, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), ser preciso sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. O uso pode ser feito aqui de variantes conhecidas por si própria, 20 que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.

Os compostos de Fórmula I podem preferivelmente ser obtidos reagindo compostos de Fórmula Il e com compostos de Fórmula III. Os compostos da Fórmula Il e da Fórmula Ill são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos por si próprio.

A reação é realizada em um solvente inerte e é geralmente realizada na presença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, tais como D1PEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.

A adição de um hidróxido de metal alcalino ou alcalino-terroso,

carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco dos metais de álcali ou alcalinos-terrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, podem também ser favoráveis.

Dependendo das combinações usadas, o tempo de reação é entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação é entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre 40° e 130°, particularmente preferivelmente 5 entre 80° e 110°C.

Os solventes inertes adequados são, por exemplo, carboidratos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; carboidratos clorinados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, cloroformiato ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, 10 isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, diisopropil éter, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicóis, tais como monometil etileno glicol ou monometil éter, dimetil éter etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitritos, tal como 15 acetonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila (DMSO); d-sulfóxido de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.

A Preferência particular é dada a éteres glicóis, THF, diclorometano e/ou DMF.

Os grupos de proteção de indol preferidos são, por exemplo, grupos de proteção sulfonila, tais como tosila ou mesila, além de grupos de proteção tal como, por exemplo, BOC.

Os compostos de Fórmula I podem, além de serem obtidos reagindo compostos de Fórmula Ill com compostos de Fórmula IV.

Os compostos de Fórmula IV são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, podem ser preparados por métodos conhecidos por si próprio.

A reação é realizada em um solvente inerte e é geralmente realizada na presença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, tais como DIPEA, trietilamina, dirmetilanilina, piridina ou quinolina. A adição de um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco dos metais alcalinos ou alcalinos-terrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, pode ser favorável.

Dependendo das combinações usadas, o tempo de reação é

entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação é entre cerca de 15° e 150°, normalmente entre 40° e 120°, particularmente preferivelmente entre 60° e 110°C.

Os solventes inertes adequados são aqueles mencionados

acima.

A clivagem de um éter é realizada por métodos como são conhecidos à pessoa versada na técnica.

Um método padrão de clivagem de éter, por exemplo, de um éter metílico, é o uso de tribrometo de boro.

Grupos hidrogenolíticamente removíveis, por exemplo, uma

clivagem de um éter benzílico, pode ser clivada, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente em um suporte, tal como carbono). Os solventes adequados aqui são aqueles indicados acima, em 20 particular, por exemplo, álcoois, tal como metanol ou etanol, ou amidas, tal como DMF. A hidrogenólise é geralmente realizada em temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 100 a 20.000 kPa (1 e 200 bar), preferivelmente a 20-30° e 100 a 1000 kPa (1 a 10 bar).

Esteres podem ser saponificados, por exemplos, usando ácido acético ou usando NaOH ou KOH em água, água/THF ou água/dioxano, em temperaturas entre 0 e 100°.

As alquilações sobre o nitrogênio são realizadas sob condições padrão, como são conhecidos pela pessoa versada na técnica.

Os compostos das fórmulas I podem, além disso, ser obtidos liberando eles de seus derivados funcionais por solvólise, em particular hidrólise, ou por hidrogenólise.

Os materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que contêm grupos hidróxi e/ou amino protegidos correspondentes em vez de um ou mais grupos hidróxi e/ou amino, preferivelmente aqueles que carregam um grupo de proteção de amino em vez de um átomo de H ligado a um átomo de N1 por exemplo, aqueles que 5 se adaptam à fórmula I, porém que contêm um grupo NHR' (em que R' significa um grupo de proteção de amino, por exemplo, BOC ou CBZ) em vez de um grupo NH2.

A preferência é, além disso, dada aos materiais de partida que contêm um grupo de proteção hidroxila em vez dos átomos de H de um grupo hidroxila, por exemplo, aqueles que se adaptam à fórmula I, porém contêm grupo R"0-feníla (em que R" significa um grupo de proteção hidroxila) em vez de um grupo hidroxifenila.

É também possível para uma pluralidade de grupos amino e/ou hidroxila protegidos idênticos ou diferentes estar presente na molécula do material de partida. Se os grupos de proteção presentes são diferentes um do outro, eles podem em quaisquer casos ser clivados seletivamente.

A expressão "grupo de proteção de amino" é conhecida em termos gerais e refere-se aos grupos que são adequados para proteger (bloqueio) um grupo amino contra reações químicas, porém são de fácil 20 remoção após a reação química desejada ter sido realizada em outra parte na molécula. Típico de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não substituídos ou substituídos. Depois os grupos de proteção de amino são removidos após a reação desejada (ou seqüência de reação), seu tipo e tamanho, além disso, não são cruciais; 25 entretanto, a preferência é dada àqueles tendo 1 a 20, em particular 1 a 8 átomos de C. A expressão "grupo acila" entende-se no sentido mais amplo na conexão com o presente processo. Ela inclui grupos acila derivados de ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos, ou heterocíclicos ou ácidos sulfônicos, e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e 30 especialmente aralcoxicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, tais como acetila, propionila, butirila; aralcanoíla, tais como fenilacetila; aroíla, tais como benzoíla, tolila, ariloxialcanoíla, tais como POA; alcoxicarbonila, tais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2- tricloroetoxiicarbonila, BOG, 2-iodoetoxiicarbonila; aralcoxicarbonila, tais como CBZ ("carbobenzóxi"), 4-rnetoxiibenziloxicarbonila, FMOC; arilsulfonila, tais como Mtr1 Pbf1 Pmc. Grupos de proteção de amino 5 preferidos são BOC e Mtr1 além disso, CBZ, Fmoc1 benzila e acetila.

A expressão "grupo de proteção hidróxi" é também conhecida em termos gerais e refere-se aos grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, porém são de fácil remoção após a reação química desejada ter sido realizada em outra parte da molécula. Típico de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não substituídos ou substituídos acima mencionados, além disso, também grupos de alquila. A natureza e tamanho dos grupos de proteção de hidroxila não são cruciais após eles serem removidos novamente após a reação ou seqüência de reação química desejada; A preferência é dada aos grupos tendo 1 a 20, em particular 1 a 10, átomos de C. Os exemplos de grupos de proteção de hidroxita são, entre outros, terc-butoxicarbonila, benzila, pnitrobenzoíla, p-toluenossulfonila, terc-butila e acetila, onde benzila e tercbutila são particularmente preferidos. Os grupos COOH em ácido aspártico e ácido glutâmico são preferivelmente protegidos na forma de seus ésteres terc-butílicos (por exemplo, Asp(OBut)).

Os compostos de Fórmula I são liberados de seus derivados funcionais -dependendo do grupo de proteção usado-, por exemplo, usando ácidos fortes, vantajosamente usando TFA ou ácido perclórico, porém também usando outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico 25 ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, tais como ácido benzeno ou ptoluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, porém não é sempre necessária. Os solventes inertes adequados são preferivelmente orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos, tais como ácido 30 acético, éteres, tais como tetraidrofurano ou dioxano, amidas, tais como DMF, carboidratos halogenados, tais como diclorometano, além disso, também álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, e água. As misturas dos solventes acima mencionados são, além disso, adequadas. TFA é preferivelmente usado em excesso sem adição de um outro solvente, o ácido perclórico é preferivelmente usado na forma de uma mistura de ácido acético e 70% de ácido perclórico na relação 9:1. As temperaturas de 5 reação para uma clivagem são vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50°, preferivelmente entre 15 e 30° (temperatura ambiente).

Os grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc e Mtr podem, por exemplo, preferivelmente ser clivados usando TFA em diclorometano ou usando aproximadamente 3 a 5 N de HCI em dioxano a 15-30°, o grupo FMOC pode ser clivado usando aproximadamente 5 a 50% da solução de dimetilamina, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30°.

Grupos de proteção hidrogenolicamente removíveis (por exemplo, CBZ ou benzila) podem ser clivados, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador 15 de metal novo, tal como paládio, vantajosamente em um suporte, tal como carbono). Os solventes adequados aqui são aqueles indicados acima, em particular, por exemplo, álcoois, tais como metanol ou etanol, ou amidas, tal como DMF. A hidrogenólise é geralmente realizada em temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 100 a 200 000 MPa (1 e 200 20 bar), preferivelmente a 20-30° e 100 a 1000 KPa (1 a 10 bar).

A hidrogenólise do grupo CBZ sucede bem, por exemplo, em 5 a 10% de pd/C em metanol ou usando formato de amônio (em vez de hidrogênio) em Pd/C em metanol/DMF a 20-30°.

Sais farmacêuticos e outras formas Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser

usados em sua forma final de não sal. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicas e inorgânicas por procedimentos conhecidos na técnica. As 30 formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I são a maior parte preparada por métodos convencionais. Se o composto da Fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado reagindo o composto com uma base adequada para fornecer o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais como hidróxido de 5 bário e hidróxido de cálcio; hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metil-glutamina. Os sais de alumínio dos compostos da Fórmula I são também incluídos, no caso de certos compostos de Fórmula I, os sais de adição ácidos podem ser formados 10 tratando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e os similares, e alquila e monoarilsulfonatos, tais como 15 etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidós orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifiuoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e os similares. Consequentemente, os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I incluem os 20 seguintes: acetato, aldipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (benzilato), bissulfato, bissulfeto, brometo, butirato, camforato, camforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, diidrogenaofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido mucíco), 25 galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissulcinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenfosfato, 2- 30 naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftaiato, porém isto não representa uma restrição. Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a

invenção

incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll), lítio, magnésio, magnésio(lll), magnésio(ll), potássio, sódio e sais de zinco, porém isto não destina-se a representar uma restrição. Dos sais acima mencionados, a preferência é dada ao amônio; aos sais de metal acalino sódio e potássio, e aos sais de metal alcalino-terroso cálcio e magnésio. Os sais dos compostos da Fórmula I que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta de íon básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, A/,A/-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metilD-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém isto não destina-se a representar uma restrição.

Os compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como haletos de (CrC4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di{CiC4)alquila, por exemplo, 25 sulfatos de dimetila, dietila e diamila; haletos de (Ci0-Ci8)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(CrC4)-alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos compostos solúveis em água e em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.

Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidos

incluem

acetato, trifluoroacetato, benzilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissucinato, hipurato, cloridrato, bromídrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, sódio fosfato, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém isto não destina-se a representar uma restrição.

5 Os sais de adição ácidos de compostos básicos de Fórmula I

são preparados trazendo a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo a forma de sal em contato com a base e isolando a base livre de uma maneira 10 convencional. As formas de base livre diferem em certo aspecto das formas de sais correspondentes dos mesmos com relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para a finalidade da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de base livre.

Como mencionado, os sais de adição de base

farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinosterrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N1N1- 20 dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanoiamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.

Os sais de adição de base de compostos acídicos de acordo com a invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do 25 sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazendo a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certo aspecto das formas de sais correspondentes dos mesmos com relação a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; 30 para a finalidade da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.

Se um composto de acordo com a invenção contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange múltiplos sais. As típicas múltiplas formas de sal incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém isto não destina-se a representar uma restrição.

Considerando aquele estado acima, pode-se observar que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto é considerada significar um ingrediente ativo que compreende um composto de Fórmula I na forma de um de seus sais, em particular nesta forma de sal 10 confere propriedades farmacocinéticas melhoradas sobre o ingrediente ativo comparadas com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo pode também fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética 15 desejada que não tivesse anteriormente e pode ainda ter uma influência positiva sobre os farmacodinâmicos deste ingrediente ativo com relação à sua eficácia terapêutica no corpo.

A invenção, além disso, refere-se aos medicamentos compreendendo pelo menos um composto de Fórmula 1 e/ou derivados farmaceuticamente úteis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade 25 predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou as formulações 30 farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidade de dosagem são aquelas que compreendem uma dose diária ou parte da dose, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

5 As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para

administração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluindo bucais, sublinguais ou transdérmicos), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos ou 10 intradérmicos). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o excipiente(s) ou adjuvante(s).

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por 15 exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espumantes; ou emulsões líquidas de água em óleo ou emulsões líquidas de óleo em água.

Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral na 20 forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável e não-tóxico, oral, tais como, por exemplo, etanol, glicerol, água e os similares. Os pós são preparados fragmentando o composto a um tamanho fino adequado e misturando ele com um excipiente farmacêutico 25 fragmentado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aromatizante, conservante, dispersante e tintura podem também estar presentes.

As cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pó como descrito acima e enchendo cascas de gelatina moldadas com isso. Os deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carnonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode também ser adicionado para melhorar a validade do medicamento após a cápsula ter sido tomada.

5 Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados,

lubrificantes e desintegrantes bem como tinturas podem também ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou Iactose beta, adoçantes feitos de milho, borracha sintética e natural, tais como, por 10 exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e os similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e os similares. Os desintegrantes incluem, sem ser restrito a estes, amido, 15 metilcelulose, ágar, bentonita, goma de xantano e os similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura de pó, granulando ou pressionando seca a mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e pressionando a mistura inteira para fornecer comprimidos. Uma mistura de pó é preparada misturando o composto 20 fragmentado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tais como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um 25 absorvente tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura de pó pode ser granulada umedecendo ela com um aglutinante, tais como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem ou soluções de acádia de celulose ou materiais de polímero e prensando por meio de peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pó pode ser 30 corrida por meio de uma máquina de tabletagem, fornecendo massas de forma não uniforme, que são quebradas até formar grânulos. Os grânulos podem ser Iubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral para prevenir aderência aos moldes de fundição de comprimido.

A mistura Iubrificada é em seguida prensada para fornecer comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser 5 combinados com um excipiente inerte de livre escoamento e em seguida prensados diretamente para fornecer comprimidos sem realizar a granulação ou etapas de prensagem seca. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera podem 10 estar presentes. As tinturas podem ser adicionadas a estes revestimentos para ser capaz de diferenciar as unidades de dosagem diferentes.

Os líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma determinada quantidade compreenda uma quantidade pré15 especificada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto em uma solução aquosa com um aromatizante adequado, enquanto os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não-tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não-tóxico. Os solubilizantes e emulsificadores, tais como, por 20 exemplo, álcoois isoestearila etoxilados e éteres de polietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, tais como, por exemplo, óleo de perpeminta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e os similares, podem também ser adicionados.

As formulações de dosagem unitária para administração oral podem, se desejado, ser capsuladas em microcápsulas. A formulação pode também ser preparada de tal forma que a liberação é prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou incrustação de material particular em polímeros, cera e os similares.

Os compostos de Fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelar e vesículas multilamelar. Os Iipossomas podem ser formadas de vários fosfolipideos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos de Fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem também ser liberados usando anticorpos monoclonais como portadores individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem também ser acoplados aos polímeros solúveis como portadores de medicamento alvejados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-epsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutínico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloqueio anfipáticos ou reticulados de hidrogéis.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato fechado, prolongado com as epidermes do recipiente. Desse 20 modo, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoferese, como descrito em termos gerais no Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Os compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como unguento tópico ou creme. No caso da formulação para fornecer um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base de creme parafináico 30 ou um miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para fornecer um creme com uma base de creme água em óleo ou uma base óleo em água. As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem gotas de olho, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.

As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica 5 na boca abrangem losangos, pastilhas e antissépticos bucais.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância veículo é um sólido, compreendem um pó áspero 10 tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 mícrons, que é administrado de uma maneira em que a inalação adotada, isto é, por inalação rápida por meio das passagens nasais de um recipiente contendo o pó mantido fechado ao nariz. As formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas de nariz com um líquido como substância 15 portadora abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós finamente particulados ou névoas, que podem ser gerados por vários tipos de aplicadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração

vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas 25 compreendendo antioxidantes, tampões, bacterioestáticas e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de múltiplas doses ou dose única, por 30 exemplo, ampolas e frascos selados, e armazenadas em estado de congelamento (liofilizadas), de modo que apenas a adição do líquido portador estéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso seja necessário. As soluções e suspensões preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.

É subentendido que, além dos constituintes particularmente 5 acima mencionados, as formulações podem também compreender outros agentes úteis na técnica com relação ao tipo particular de formulação; desse modo, por exemplo, as formulações que são adequadas para administração oral podem compreender aromatizantes.

A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I depende de um número de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é ultimamente determinada pelo doutor ou veterinário do tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de desenvolvimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou mama, é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um animal adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma simples dose por dia ou geralmente uma série de doses em parte (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco, ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção por si próprio. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.

A invenção, além disso, refere-se aos medicamentos compreendendo pelo menos um composto de Fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente úteis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo do medicamento. A invenção também se refere a um jogo (kit) consistindo em embalagens separadas de:

(a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente úteis, solvatos e estereoisômeros dos

mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as taxas,

(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo do medicamento.

O jogo compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O jogo pode, por exemplo, 10 compreender ampolas separadas, cada contendo uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente úteis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo do medicamento em forma dissolvida ou liofilizada.

Os compostos presentes são adequados como ingredientes

ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para humanos, no tratamento e controle de doenças de câncer.

A presente invenção abrange o uso dos compostos de Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a 20 preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Os carcinomas preferidos para o tratamento origina-se do grupo carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de estômago, carcinoma de Iaringe e carcinoma de pulmão e câncer de intestino. Um outro grupo de formas preferidas de câncer são 25 leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.

Também abrangido é o uso dos compostos de Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou controle de uma doença 30 induzida por tumor em um mamífero, em que para este método uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com a doença particular e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica sem o devido esforço.

A preferência particular é dada ao uso para o tratamento de uma doença, onde a doença é um tumor sólido.

O tumor sólido é preferivelmente selecionado do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da nuca, da tiroide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da Iaringe e/ou do pulmão.

O tumor sólido é, além disso, preferivelmente selecionado do grupo adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.

A preferência é, além disso, dada ao uso para o tratamento de

um tumor do sistema sanguíneo e imune, preferivelmente para o tratamento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mileoide aguda, leucemia mileoide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

A invenção, além disso, refere-se ao uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de patologias do osso, onde a patologia origina-se do grupo osteossarcoma, osteoartrite e requisitos.

Os compostos de Fórmula I podem também ser administrados ao mesmo tempo como outros agentes terapêuticos bem conhecidos que são selecionados para sua utilidade particular contra a condição que está 25 sendo tratada. Os presentes compostos são também adequados para combinação com conhecidos agentes anticâncer. Estes conhecidos agentes anticâncer incluem os seguintes: moduladores de receptor de estrogênio, moduladores de receptor de androgênio, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de fenil30 proteína transferase, inibidores de HMG-CoA reductase, inibidores de HIV protease, inibidores de transcripitase reversa e outros inibidores de angiogênse. Os compostos presentes são particularmente adequados para administração ao mesmo tempo como radioterapia.

"Moduladores receptores de estrogênio" referem-se aos compostos que interferem ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, independente do mecanismo. Os exemplos de moduladores de receptor de 5 estrogênio incluem, porém não são limitados a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 2,2-dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropóxi-4-metil-2-[4-[2-(1

piperidinil)etóxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenila, 4,4'-diidroxibenzofenona

2,4-dinitrofenilhidrazona e SH646.

"Moduladores de receptor de androgênio" refere-se aos

compostos que interferem com ou inibem a ligação de androgênios ao receptor, independente do mecanismo. Os exemplos de moduladores de receptor de androgênio incluem finasterida e outros inibidores de 5areductase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, Iiarozol e acetato de abiraterona.

"Moduladores de receptor de retinoide " referem-se aos compostos que interferem com ou inibem a ligação de retinoides ao receptor, independente do mecanismo. Os exemplos de tais moduladores de receptor de retinoide incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9- 20 cis-retinóico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'hidroxifenil)retinamida e Ν-4-carboxifenil-retinamida.

"Agentes citotóxicos "refere-se aos compostos que resultam em morte celular primariamente por meio de ação direta sobre a função molecular ou inibem ou interferem com miose de célula, incluindo agentes de alquilação, fatores de necrose de tumor, intercaladores, inibidores de microtubulina, e inibidores de topoisomerase.

Exemplos de agentes citotóxicos incluem, porém não são limitados a, tirapazimina, sertenef, cacectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, 30 ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolornide, heptaplatina, estramustina, improssulfan tosilato, trofosfamida, nimuustina, dibrospídio cloreto, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metilpiridina)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans,trans,trans)bis-mu-(hexano-1,6- diamina)-mu-[diamina-platina(ll)]bis[diamina(cloro)platina(ll)]tetracloreto, diarisidinilspermina, trióxido arsênico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)5 3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, anrubicina, antineoplastona,

3’-dearnino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina,

anamicina,

galarubicina, elinafida, MEN10755 4-demetóxi-3-dearnino-3-aziridinil-4- metilsulfonildaunorrubicina (veja WO 00/50032).

Os exemplos de inibidores de microtubutilina incluem paclitaxel, vindesina sulfato, 3’,4’-dideídro-4’-deóxi-8’-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, rnivobutilina isetionato, auristatina, cemadotina, 15 RPR109881, BMS184478, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3- fluoro-4-metoxitoxifenil)benzenossulfonamida; anidrovinblaustina, N1Ndimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258 e B MS188797.

Os inibidores de topoisornerase são, por exemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropinil-3’,4’-0- exobenzilideriecartreusina, 9-metóxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-

kl]acridina-2-(6H)propan-amina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-diidro-9-hidróxi-4- metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3’,4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina10,13(9H,15H)-diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]

(20S)camptotecina, BNP1350, BNP111G0, BN80915, BN8G942, fosfato de etoposida, teniposida, sobuzoxano, 2’-dimetilamino-2’-deoxietoposida, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidróxi-5,6-dirrietil-6H-pirido[4|3-b]carbazol

1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]N-metilamino]etil]-5-[4-hdróxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a, 9-hexoidrofurano (3’,4’:8,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona; 2,3-(metilenodióxi)-5-metil-7-hidróxi8-metoxibenzo[c]fenantridínio, 6,9-bis[(2-

aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-arninopropilamino)7,10-diidróxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]-acridin-S-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metóxi-9-oxo-9H-tio-xanten-4- ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2- (dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi-7H-indeno[2,1-c]-quinoiin-7-ona e

5 dimesna.

"Agentes antiproliferantes" incluem oligonucleotídeos de RNA e DNA de antissentido tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001 e antimetabólitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina trimetrexato, fludarabina, capecitabina, 10 gaiocitabina, ocfosfato de citarabina, hidreto de sódio de fosteabina, raititrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pernetrexed, nelzarabina, 2’-deóxi-2'-metilidenocitidina, 2’-fluorotmetileno-2’deoxicitidina; N-[5-(2,3-5 diidrobenzofuril)sulfonil]-N’-(3,4-diclorofenil)uréia, N6-[4-deóxi-4- [N2-[2(E),4(E)-tetradecadenoil]glicilamino]-L-glicero-B-L15 manoepto" piranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetraidro-3H-pirimidino[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)-etil]

2,5-tie-noil-L-glutâmico, aminopterin, 5-fluorouracila, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi-14-oxa-1,11-

diazatetraciclo-(7,4,1,0,0)tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, 20 lornetrexol, dexrazoxano, metioninase, 2’,-ciano-2’-deóxi-N4-palmitoil-1-B-Darabinofuranosil citosina e tio-semicarbazona de 3-aminopiridina-2- carboxaldeído. Os "agentes antiproliferantes" também incluem anticorpos monoclonais para fatores de desenvolvimento diferentes daqueles listados sob "inibidores de angiogênese", tais como trastuzumab, e genes supressor 25 de tumor, tal como p53, que pode ser liberado por meio de transferência mediada por vírus recombinante (veja Patente dos Estados Unidos n° 8.069.134, por exemplo).

Evidência da ação de inibidores farmacológicos sobre a proliferação/vitalidade de células de tumor in vitro 1.0 Antecedente

Na presente descrição de experimento, a inibição de proliferação celular de tumor/vitalidade celular de tumor por ingredientes ativos é descrita. As células são semeadas em uma densidade de célula adequada em placas de microtitulação (formato de 96 poços) e as substâncias de teste são adicionadas na forma de uma série de concentração. Após quatro dias adicionais de cultivação em meio contendo soro, a proliferação celular de 5 tumor/vitalidade celular de tumor pode ser determinada por meio de um sistema de teste Alamar Blue.

2.0 Procedimento experimental

2.1 Cultura Celular

Por exemplo, linhagens de célula de carcinoma de cólon comercialmente disponíveis, linhagens de células de ovário, linhagens de célula de próstata ou linhagens de célula de mama, etc.

As células são cultivadas no meio. Em intervalos de diversos dias, as células são destacadas das placas de cultura com a ajuda da solução de tripsina e semeadas em diluição adequada em meio fresco. As células são cultivadas a 37° Celsius e 10% de CO2.

2.2 Semeacão das células

Um número definido de células (por exemplo, 2000 células) por cultura/placa em um volume de 180 μΙ de meio de cultura são semeados em placas de microtitulação (placas de cultura de célula de 96 poços) usando uma pipeta de multicanal. As células são subsequentemente cultivadas em um incubador de CO2 incubador (37°C e 10% de CO2).

2.3 Adição das substâncias de teste

As substâncias de teste são dissolvidas, por exemplo, em DMSO e subsequentemente empregadas em concentrações correspondentes (se 25 desejado em uma série de diluição) no meio de cultura de célula. As etapas de diluição podem ser adaptadas dependendo da eficiência dos ingredientes ativos e da propagação desejada das concentrações. O meio de cultura de célula é adicionado à substância de teste em concentrações correspondentes. A adição das substâncias de teste às células pode 30 acontecer no mesmo dia como a semeação das células. A este final, em cada caso, 20 μΙ de solução de substância da placa de prediluição são adicionados às culturas/poços. As células são cultivadas durante mais 4 dias a 37° Celsius e 10% de CO2.

2.4 Medição da reação da cor

Em cada caso, 20 μΙ de reagente Alamar Blue são adicionados por cavidade, e as placas de microtitulação são incubadas, por exemplo, 5 durante mais sete horas em uma incubadora de CO2 (a 37°C e 10% de CO2). As placas são medidas em um leitor com um filtro fluorescente em um comprimento de onda de 540 nm. As placas podem ser agitadas suavemente imediatamente antes da medição.

3. Avaliação

O valor de absorvência do controle do meio (nenhuma célula e

substância de teste usada) é subtraído de todos os outros valores de absorvência. Os controles (células sem substância de teste) são determinados iguais a 100 por cento, e todos os outros valores de absorvência são determinados em relação a este (por exemplo, em % de

controle): Cálculo:

100 * (valor com células e substância de teste - valor de controle de meio) (valor com células - valor de controle de meio)

Valores de C50 (50% de inibição) são determinados com a ajuda de programas estatísticos, tal como, por exemplo, RS1.

Dados de IC50 para compostos de acordo com a invenção são mostrados na Tabela 1.

Material N0 de ordem Fabricante Placas de microtítulo 167008 Nunc para cultura de célula (placa de 96 cavidades Nuclon Surface) DMEM P04-03550 Pan Biotech PBS (10 x) Dulbecco 14200-067 Gibco Placa de 96 cavidades 267334 Nunc (polipropileno) AlamarBIue® BUF012B Serotec FCS 1302 Pan Biotech GmbH Solução de L 2153 Biochrom AG Triposina/EDTA 10x 75 cm2 cultura 353136 BD Falcon A2780 93112519 ECACC Colo205 CCL222 ATCC MCF7 HTB22 ATCC PC3 CRL-1435 ATCC Apui-MS (ionização química de pressão atmosférica - espectrometria de massa) (M+H)+.

Sistema gradiente de HPLC Coluna:

ChromoIithPerformance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)

Eluentes:

Eluente A: 0,1 M de NaH2P04 aquoso Eluent B: acetonitrilo + 10% de água

Taxa de fluxo: 4 ml/minuto Gradiente:

0 minuto 1 % de B

1 minuto 1 % de B

7 minuto 99 % de B

8 minuto 99 % de B Exemplo 1:

A preparação de fenil[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2-il]

amina ("A1") é realizada analogamente ao esquema seguinte

CO

CI2Pd(PPh3)2

O t, Cul

xA NEt3

H

1 Y

NH2 0H

10

"Al" 1.1 140 mg (0,20 mmol) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) e 15 mg (0,08 mmol) de iodeto de cobre(l) são adicionados a uma solução, mantida sob nitrogênio, de 1,37 g (4,00 mmol) de 3-iodopirrolo[3,2-c]piridina1-carboxilato de terc-butila (preparada pelo método de M. Lefoix e outro,

5 Synthesis, 2005, 20, 3581-3588) em 20 ml de tetraidrofurano. Monóxido de carbono é passado nesta solução em um aparelho de autoclave, e a mistura é agitada em uma pressão de cerca de 5 bar durante 50 minutos. O aparelho é descomprimido, 589 mg (8,00 mmol) de trimetilsililacetileno e 405 mg (4,00 mmols) de trietilamina são adicionados sob nitrogênio. O parelho é 10 repressurizado para 580 kPa (5,8 bar) com monóxido de carbono, e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 45 horas. Solução de cloreto de sódio saturada é adicionada à mistura reacional, que é em seguida extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna 15 de sílica-gel com éter de petróleo/acetato de etila como eluente: 3-(3- trimetilsililpropionil)pirrolo-[3,2-c]piridina-1 -carboxilato de terc-butila como cristais amarelados: ESI 343.

1.2 104 mg (0,75 mmol) de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 103 mg (0,30 mmol) de 3-(3-

trimetilsililpropionil)pirrolo-[3,2-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila e 148 mg (0,75 mmol) de carbonato de fenilguanidina em 1,5 ml de monometil éter de etileno glicol, e a mistura é aquecida em ebulição durante 68 horas. Após resfriamento, 10 ml de água são adicionados, e a mistura é agitada a 40°C durante 1 hora. O precipitado formado é filtrado com sucção, lavado com 25 água e secado a vácuo, fornecendo fenil-[4-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3- il)pirimidin-2-il]amina ("A1") como sólido marrom pálido; ESI 287;

1H RMN (DMSO-de) δ [ppm] 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, j =

5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 12,0 (bs, 1H).

Exemplo 2

A preparação de 4-fenil-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2- il-amina ("A2") é realizada analogamente ao esquema seguinte "Α2": 1H RMN (DMSOd6) δ [ppm] 6, 65 (br, 2H), 7,45 (d, J = 5,6 Hz1 1H), 7,48 - 7,56 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,16-8,24 (m, 2H), 8,27 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1 H), 9,92 (s, 1H) 12,1 (br, 1H).

Exemplo 3

A preparação de 4-butil-8-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2- il-amina ("A3") é realizada analogamente ao esquema seguinte

N

o \

NEt,

Carbonato de guanidínio "AS": 1H RMN (DMSO-d5) δ [ppm] 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,34 (sexteto, j = 7,3 Hz, 2H), 1,64 (quinteto, J = 7,3 Hz1 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 6,45 (bs, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8, 24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H) 9,82 (s, 1H), 12,0 (bs, 1H).

_Os seguintes compostos são obtidos analogamente _

Compost Nome e/ou estrutura Dados o N0 analítico S "A4" Metil[4-(1/-/-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina H I h N I />-(v .N v._____(/ "A9" I Il T \ 1 I />---\\ /N "A10" H / \ XyjSji /° "A11" - - 0_ / f) r\J vw=\ "Λ s VV-------< V , í\ , H N -~jy \_fJ / "A 12" o/ ^ > λΛ /\ %. Ji. N=/ \ Ι>---(- N o HN-^ \-J / "A 13" ί Ii v ,h=\ I ,)-(\ ,N HN-// \N .Jj "A 14" r ii /n“\\ / Va n=\ I V---/>H HN-O' "A15" ^ N H /^X1 / ^ / “A // N=( 'HN---J \_O "A16" ^Ν\ H '/N=\ Γ Ti ^ ,·/ Vx íí N=< N ry....../ HN-^/ ^---'J "A 17" j Il / s Nx Η=Λ ^ [---(\ M HN---&' \_J "A18" rN> ji XMj" Exemplo 4

A preparação de 4-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-otolil-arnina ("A6") é realizada como mostrado abaixo. SiMe

N -X^NHzO ν ^-O NH, O

K,C0,

2-metoxietanol

120CC

10

15

173 mg (1,25 mmol) de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 171 mg (0,50 mmol) de 3-(3-trimetilsililpropionil)pirrolo[3,2-

c]piridina-1-carboxilato de terc-butila e 265 mg (1,25 mmol) de nitrato de 2- metilfenilguanidínio (preparado pelo método de J. L. Hughes e outro, J. Med. Chern. 1975, 18, 1077-1088) em 2,5 ml de monometil éter de etileno glicol, e a mistura é aquecida na ebulição durante 18 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é dividida entre água e diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol como eluente, fornecendo [4-(1 H-pirrolo-[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2-il]-o-tolil-amina ("AS") como cristais bege; ESI 303;

1H-RMN (ds-DMSO): δ [ppm] 2,28 (s, 3H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J =

7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,71 (s, 1H)9,51 (s, 1H), 12,02 (bs, 1H).

Composto N0 Nome e/ou estrutura Dados analíticos "A5" f Ίι /NH2 ES 212 ViX Formiato "A7" f ) /Ν~Λ // ESI 306 /N---x V HN----7 \_fJ 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppml 6,76 (td, Ji = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,33 (q, J = 8 Hz, 1 Η), 7,39 (d, J= 5,0 Hz1 1 Η), 7,48 (dd, J1 = 5 Hz, J2 = 1 Hz, 1 Η), 7,56 (dd, J1 =8 Hz, J2 = 2 Hz, 1 Η), 7,89 (dt, J1 = 12,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1 Η), 8,30 (d, J = 5,0 Hz, 1 Η), 8,43 (s, 1 Η), 8,44 (d, J=5 Hz, 1 Η), 9,75 (s, 1 Η) 9,89 (s, 1H), 12,13 (bs, 1H) A8" H ESI 318 "A19" f Ji ry^ %^xS H "A20" OK W r\ nW / YL/ H "A21" fVvS // / \---'N V=/ // *) ' N y' Cl-/ H "Α22" Cj\ / \ Z^y/ ,Xj- ( 2 "Α23" x> H N N \^H T % N\^/ H "Α24" /TV- H jt ί N Y % H / LÍ Ύ H "Α25" Ck -1 Pj Nl Cl O N Λ U H "A26" Cl. // / \___N N / NyVA H "A27" N /Vv /n h KsW H "A28" / "NV-^ h OVs tk! / ÍM í tys H Tabela 1

Inibição da proliferação /vitalidade de células de tumor _IC50 de composto "A"_

Células IC50 Cólon 205 (Intestino) A A2780 (ovário) A PC3 (próstata) A MCF7 (mama) A IC50: 10ηΜ-1μΜ = A 1μΜ- 10μΜ=Β >10μΜ =C

Inibição da proliferação/vitalidade de células de tumor [A2780 (ovário)]

Composto IC50 "A6" B "A7" A "A8" B iC5o: 10 nM - 1 μΜ = A

1 μΜ - 10 μΜ =B >10 μΜ =C

Os seguintes exemplos referem-se aos medicamentos:

Exemplo A: Frascos de injeção

Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de Fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 I de água bidestilada é ajustada ao 10 pH 8,5 usando 2 N de ácido clorídrico, filtrada de forma estéril, transferida em frascos de injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.

Exemplo B: Supositórios

Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de Fórmula I com

100 g de Iactina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, despejada em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.

Exemplo C: Solução Uma solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo de

Fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é feita até 1 I ser esterilizado por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas de olho.

Exemplo D: Unguento

500 mg de um ingrediente ativo de Fórmula I são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.

Exemplo E: Comprimidos Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo de Fórmula 1, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para fornecer comprimidos de tal forma que cada comprimindo contenha 10 mg de ingrediente ativo.

Exemplo F: Drágeas

Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e tintura.

Exemplo G: Cápsulas

2 kg de ingrediente ativo de Fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de tal forma que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.

Exemplo H: Ampolas Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo de Fórmula I em 60 I

de água bidestilada é filtrada de forma estéril, transferida em ampolas, Iiofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims

1. Compostos da Fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> em que R1 significa Η, A, -[C(R6)2]nAr, -[C(R6)2]nHet ou [C(R6)2]ncicloalquila, R2 significa H ou A, R3eR4cada, independentemente um do outro, significa Η, A, Hal, CN, -[C{R6)2]nAr, -[C(R6)2JnHet ou -[C(R6)2]ncicloalquila, R5 significa Η, A, -[C(R6)2JnAr, -[C(R6)2JnHet ou [C(R6)2]ncicioalquila, R6 significa H ou alquila tendo 1 a 6 átomos de C, A, A1 cada, independentemente um do outro, significa alquila ramificada ou não ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, em que um ou dois grupos de CH2 podem ser substituídos por O ou S átomos e/ou por grupos de -CH=CH- e/ou, além disso, 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, Hal significa F, Cl, Br ou 1, Ar significa um carbociclo saturado, não saturado ou aromático tendo 5 a 14 átomos de C que é monossubstituído ou mono-, di-, tri-, tetraou pentassubstituído por OH, OA,SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA, NAA’ A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA, COA, CHO e/ou CN, Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, não saturado ou aromático tendo 1 a 4 N, átomos de O e/ou S, que pode ser não substituído mono- ou dissubstituído por OH, OA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA1 NAA', A, SO2NH2l SO2NHA1 SO2NAA', COHH2, CONHA1 CONAA', NACOA', HASO2A11 COOH1 C00A, CHO1 COA e/ou CN1 n significa O1 1 ou 2, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 significa Η, A, -[C(R6)2JnAr ou -[G(R6)2JnHef, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R3 significa H ou A, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que R4Significa H, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, em que R5 significa H, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que R2Significa H, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em que A significa alquila ramificada ou não ramificada tendo 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em que Ar significa fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por OH, OA, Hal e/ou A, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 em que Het significa um heterociclo não substituído mono- ou bicíclico aromático tendo 1 a 4 N, 0 e/ou S átomos, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-9, em que Het significa furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, piridazinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, quinolila ou 1,3-benzodioxolila, cada dos quais é não substituído ou mono- ou dissubstituído por OH, OA, Hal e/ou A, e derivados farmaceuticamente úteis, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

11. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações .1 a 10 em que Het significa furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila ou pirimidinila, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

12. Compostos de acordo com uma ou mais das Reivindicações1 a 11 em que R1 significa Η, A, -[C(R6)2JnAr ou -[C(R6)2JnHet, R2Significa H, R3SignificaHouA1 R4Significa H, R5 significa H, R6 significa H ou alquila tendo 1 a 8 átomos de C, A, A1 cada, independentemente um do outro, significa alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, Ar significa fenila que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por OH, AO, NH2, NHA, NAA’, Hal e/ou A, Het significa furila, tienila, pirrol, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, tiadiazol, piridazinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, indazolila, quinolila ou 1,3-benzodioxolila, cada dos quais é não substituído ou mono- ou dissubstituído por OH, AO, Hal e/ou A, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

13. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados do grupo Composto N0 Nome e/ou estrutura "A1" Fenil[4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2-il]amina "A2" 4-fenil-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamina <table>table see original document page 51</column></row><table> <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 54</formula> <table>table see original document page 55</column></row><table> e derivados so;aatos sais tautomeros e estereoisomeros farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.

14. Processo para a preparação de compostos da Fórmula I como definido nas reivindicações 1 a 13 e derivados farmaceuticamente úteis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados em que a) um composto de Fórmula II <formula>formula see original document page 55</formula> em que R2 significa um grupo de proteção de indol, R3, R4 e R5 têm os significados indicados na reivindicação 1, é reagido com um composto de Fórmula III <formula>formula see original document page 55</formula> em que R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, e o grupo de proteção indoi é substancialmente ou seqüencialmente ciivado, ou b) um composto de Fórmula Ill é reagido com um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 56</formula> em que R21 R3, R4 e R5 têm os significados indicados na reivindicação 1, ou c) em que eles são liberados de um de seus derivados funcionais por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise, ou d) um radical R1 e/ou R2 em um composto de Fórmula I é convertido no outro radical R1 e/ou R2 por i) clivagem de um grupo de proteção de amino, e/ou e/ou ii) realizando uma alquilação, uma base ou ácido de Fórmula I é convertido em um de seus sais.

15. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1 a 13 e/ou derivados farmaceuticamente úteis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

16. Uso de compostos como definidos nas reivindicações 1 a13, e derivados farmaceuticamente úteis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de tumores, desenvolvimento de tumor, metástases de tumor e/ou AIDS.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, onde o tumor originase do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da nuca, da tiróide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato vaginal, do sistema linfático, do estômago, da Iaringe e/ou do pulmão.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16, onde o tumor originase do grupo leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, carcinoma cólon, glioblastomas e/ou carcinoma de mama.

19. Uso de acordo com a reivindicação 16, onde o tumor é um tumor do sistema sanguíneo e imune.

20. Uso de acordo com a reivindicação 16, onde o tumor originase do grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mileoide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

21. Uso de compostos de Fórmula I como definidos nas reivindicações 1 a 13, e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento de tumores, onde a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I é administrada em combinação com um composto do grupo 1) modulador receptor de estrogênio, 2) modulador receptor de androgênio, 3) modulador receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inibidor de transcripitase de fenil-proteína, 7) inibidor de HMG-CoA redutase, 8) inibidor de HIV protease, 9) inibidor de transcriptase reversa e 10) outros inibidores de angiogênese.

22. Uso de compostos de Fórmula 1 como definidos nas reivindicações 1 a 13, e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento de tumores, onde a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I é administrada em combinação com radioterapia e um composto do grupo 1) modulador receptor de estrogênio, 2) modulador receptor de androgênio, 3) modulador receptor de androgênio, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferante, 6) inibidor de fenil-proteína transferase, 7) inibidor de HMG-CoA reductase, 8) inibidor de HIV protease, 9) inibidor de transcriptase reversa e 10) outros inibidores de angiogênese.