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BRPI0807637A2 - Derivados de tiazol como moduladores de receptores acoplados à proteína g - Google Patents

Derivados de tiazol como moduladores de receptores acoplados à proteína g Download PDF

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BRPI0807637A2
BRPI0807637A2 BRPI0807637-5A BRPI0807637A BRPI0807637A2 BR PI0807637 A2 BRPI0807637 A2 BR PI0807637A2 BR PI0807637 A BRPI0807637 A BR PI0807637A BR PI0807637 A2 BRPI0807637 A2 BR PI0807637A2
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BR
Brazil
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compound
compounds
optionally substituted
alkyl
formula
Prior art date
Application number
BRPI0807637-5A
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Inventor
Robert Epple
Mihai Azimioara
Christopher Cow
Ross Russo
Victor Nikulin
Gerald Lelais
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE TIAZOL COMO MODULADORES DE RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA GM.
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US nú- mero de série 60/891.184, depositado em 22 de fevereiro de 2007, que está aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se, de um modo geral, a receptores acoplados à proteína G.
Antecedentes da Técnica
Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) constituem uma classe importante de proteínas responsáveis pela transdução de um sinal em uma célula. Com a ligação de um Iigante a uma porção extracelular de um GPCR, um sinal é transduzido na célula o que resulta em uma alteração em uma propriedade biológica ou fisiológica da célula. GPCRs, junto com proteínas G e efetores (enzimas intracelulares e canais modulados por pro- teínas G), são os componentes de um sistema de sinalização modular que conecta o estado de segundos mensageiros intracelulares a entradas extra- celulares.
Genes de GPCR e produtos gênicos são potenciais agentes causadores de doenças (Spiegel et al., J. Clin. Invest. 92:1119 1125 (1993)). Por exemplo, foi mostrado que defeitos específicos no gene rhodopsin e no gene receptor de vasopressina V2 causam várias formas de retinite pigmen- tosa (Nathans et al., Annu. Rev. Genet. 26:403 424 (1992)), e diabetes insí- pido nefrogênica (Holtzman et al., Hum. Mol. Genet. 2:1201 1204 (1993)). Estes receptores são importantes tanto para os processos do sistema ner- voso central quanto para os processos fisiológicos periféricos.
O receptor acoplado à proteína G 120 (GPR120) é um receptor acoplado à proteína G órfão que é abundantemente expresso no intestino, e funciona como um receptor para ácidos graxos livres de cadeia longa e insa- turados (FFAs). (Hirasawa ef al., Nature Medicine 11:90-94 (2005)). Já foi reportado que a estimulação de GPR120 por FFAs promove a secreção de peptídio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e aumenta a insulina circulante, e ativa a cascata de quinase regulada por sinais extracelulares (ERK). (Kat- suma et al., J. Biol. Chem. 280:19507-19515 (2005)). Perifericamente, o 5 GLP-1 afeta a motilidade intestinal, e inibe a secreção de ácido gástrico e glucagon. No sistema nervoso central, o GLP-1 induz a saciedade, levando a um ganho de peso reduzido. No pâncreas, o GLP-1 induz a expansão de massa de células β secretoras de insulina, além do aumento da secreção de insulina estimulada por glicose. (MacDonaId et al., Diabetes 51:Supp. 3 10 S434-S442 (2002)).
Dada a importância do GLP-1 como uma potente incretina insu- linotrópica e no controle do apetite e da alimentação, o GPR120 é um alvo promissor para o tratamento de diabetes, obesidade e outros distúrbios ali- mentares. Por causa da importância dos GPCRs como alvos para ação e 15 desenvolvimento de fármacos, ainda existe a necessidade de desenvolvi- mento de agentes que modulam a função do GPCR.
Descrição da Invenção
A invenção oferece compostos, composições farmacêuticas e métodos de uso de tais compostos para modular receptores acoplados à proteína G, mais particularmente GPR120.
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostoscom- preendendo a fórmula (1):
ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e profármacos dos mesmos, em que:
(R1)
(1B)
25
L1 é uma ligação ou -CR32-O-; L2 é uma ligação ou NR3; R1 é OR1 ou um Ci^ alquila, C2-6 alquenila ou C3-6 alquinila op- cionalmente substituída;
contendo N, O ou S, cada um deles sendo opcionalmente substituído com halo, hidroxila, nitro, OR, SR, NR2, NR3-(CR32)m-R4, ou uma Ci_e alquila, C2_6 alquenila ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída; ou
R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído;
cada R é H, uma Ci.6 alquila opcionalmente substituída ou -(CR32)m-R4; e
Ia, piperidinila ou piridila opcionalmente substituída.
Em uma outra modalidade, os compostos da invenção compre- endem a fórmula (3A) ou (3B):
em que Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9 e Z10 são independentemente CR5 ou
5
R2 é NR3-(CR32)m-R4 ou R4;
R3 é H ou C1-6 alquila;
R4 é C3.7 cicloalquila, arila, heteroarila ou um anel heterocíclico
m e n são independentemente 0-4.
Em uma modalidade, os compostos da invenção compreendem
a fórmula (2A) ou (2B):
(2A)
ou
(2B)
onde cada n é 0; e
R1 e R2 são como definidos na fórmula (1A) e (1B).
Na fórmula (1A), (1B), (2A) e (2B) acima, R2 pode ser uma feni-
V' (3B)
N;
R5 é H halo, hidroxila, nitro, OR, SR, NR2, NR3-(CR32)m-R4, ou uma C1-6 alquila, C2^alquenila ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída; e R, R31 R4 e m são como definidos na fórmula (1A) e (1B).
Na fórmula (3A) ou (3B) acima, cada Z11 Z2, Z3, Z4, Z5, Z61 Z7, Z81 Z9 e Z10 podem ser CR5. Em outros exemplos, um de Z1, Z2, Z3, Z4, Z51 Z61
Em ainda uma outra modalidade, os compostos da invenção compreendem a fórmula (4A) ou (4B):
anel heterocíclico de 4 - 7 membros opcionalmente substituído; e m é 0 ou 1.
Na fórmula (4A) e (4B) acima, R4 pode ser fenila ou R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 podem formar uma piperidinila opcionalmente substituída.
Em um outro aspecto, a presente invenção oferece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) ou (4B), e e um excipiente farmaceuticamente aceitá- vel.
Em ainda um outro aspecto, a invenção oferece métodos para
modular o receptor acoplado à proteína G 120 (GPR120), que compreende administrar a um sistema celular ou tecidual ou a um mamífero, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto compreendendo a fórmula
(1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) ou (4B), ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, e opcionalmente em combinação com um segundo agente terapêutico, dessa forma modulando o referido GPR120. Em modalidades particulares, os compostos da invenção
10
em que R3 é H ou Ci^ alquila;
R4 é uma arila ou heteroarila de 5 - 6 membros; ou
R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 formam um são agonistas de GPR120.
A invenção também oferece métodos para prevenir, melhorar ou tratar uma condição mediada pelo receptor acoplado à proteína G 120 (G- PR120), que compreende administrar a um sistema celular ou tecidual ou a 5 um mamífero, uma quantidade eficaz de um composto compreendendo a fórmula (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) ou (4B), ou sais farmaceuti- camente aceitáveis ou composições farmacêuticas dos mesmos, e opcio- nalmente com um segundo agente terapêutico, dessa forma tratando a refe- rida condição.
Além disso, a presente invenção oferece o uso de um composto
de fórmula (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) ou (4B), para tratar uma condição mediada pelo receptor acoplado à proteína G 120 (GPR120). A presente invenção também oferece o uso de um composto de fórmula (1A),
(1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) ou (4B) na produção de um medicamento para tratar uma condição mediada por GPR120.
Exemplos de condições que podem ser melhoradas ou tratadas através do uso dos compostos da invenção incluem, porém sem limitação, diabetes tal como diabetes melito, dislipidemia tal como hiperlipidemia, obe- sidade ou anorexia.
Definições
"Alquila" refere-se a uma porção e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo alquila e alcóxi halo-substituídos, e pode ser de cadeia reta ou ramificada. Uma alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituída conforme usado neste relatório pode ser opcionalmente halogenado 25 (por exemplo, CF3), ou pode ter um ou mais carbonos que é substituído com um heteroátomo, tal como NR, O ou S (por exemplo, -OCH2CH2O-, alquiltióis, tioal- cóxi, alquilaminas, etc.).
"Arila" refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo átomos de carbono. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.
"Heteroarila" conforme usada neste relatório é como definido para arila acima, onde um ou mais dos membros do anel é um heteroátomo. Exemplos de heteroarilas incluem, porém sem limitação, piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopi- ranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.
5 Um "anel carbocíclico" conforme usado neste relatório refere-se
a um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico ligado por meio de ponte, satu- rado ou parcialmente insaturado, contendo átomos de carbono, que pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com =0. Exemplos de anéis carbocíclicos incluem, porém sem limitação,, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclopropileno, ciclo-hexanona, etc.
Um "anel heterocíclico" conforme usado neste relatório é como definido para um anel carbocíclico acima, onde um ou mais carbonos do anel é um heteroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N,
O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2-, ou -NR- onde R pode ser hidrogênio, C1-4 al- quila ou um grupo protetor. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, po- rém sem limitação, morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, pi- peridinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-ila, etc.
A menos que de outra forma indicado, quando um substituinte é considerado "opcionalmente substituído", entende-se que o substituinte é 20 um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionados de, por exemplo, um alquila opcional- mente halogenada, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamina, alquiltio, alquini- la, amida, amino, incluindo grupos amino monossubstituídoa e dissubstituí- doa, arila, arilóxi, aríltio, carbonila, carbocíclico, ciano, cicloalquila, halogê- 25 nio, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, heterocíclico, hidróxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamila, N-carbamila,
O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sul- fonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, per-haloalquila, perfluoralquila, silila, sulfoni- la, tiocarbonila, tiocianato, trihalometanossulfonila, e os compostos protegi- 30 dos dos mesmos. Os grupos protetores que podem formar os compostos protegidos dos substituintes acima são conhecidos pelos versados na técni- ca e podem ser encontrados em referências tais como Greene & Wuts, Pro- tective Groups in Organic Synthesis1 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag1 New York, NY, 1994, que estão aqui incorporados a título de referência.
O termo "coadministração" ou "administração combinada" ou 5 similares conforme usado neste relatório abrange a administração dos agen- tes terapêuticos selecionados a um único paciente, e pretendem incluir re- gimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente admi- nistrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" conforme usado neste rela- tório refere-se a um produto obtido através da misturação ou combinação de componentes ativos, e inclui combinações tanto fixas como não fixas dos componentes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os componen- tes ativos, por exemplo, um composto de fórmula (1) e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma úni- ca entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os componentes ativos, por exemplo um composto de fórmula (1) e um coa- gente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas seja simultaneamente, concorrentemente ou seqüencialmente sem limites de tempo específicos, onde tal administração proporciona níveis terapeuti- camente eficazes dos componentes ativos no corpo do paciente. Este último também se aplica a uma terapia com coquetel, por exemplo a administração de três ou mais componentes ativos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quanti- dade do composto em questão que vai produzir uma resposta biológica ou médica em uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou humano que está sendo buscada pelo cientista, veterinário, médico ou outro clínico.
O termo "administração" e/ou "administrar" o composto em questão devem ser entendodos para oferecer um composto da invenção incluindo um profármaco de um composto da invenção a um indivíduo com necessidade de tratamento.
Conforme usado neste relatório, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a um método para aliviar ou mitigar uma doença e/ou os sintomas associados à mesma.
Modos de Realização da Invenção
A invenção fornece compostos, composições e métodos de uso de tais compostos para modular receptores acoplados à proteína G, mais particularmente GPR120.
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostosda fór- mula (1):
(1A) ou
(Rl)n (1B)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e profármacos dos mesmos, em que:
L1 é uma ligação ou -CR32-O-;
L2 é uma ligação ou NR3;
R1 é OR, ou uma C1^ alquila, C2.6 alquenila ou C3.6 alquinila opcionalmente substituída;
R2 é NR3-(CR32)m-R4 ou R4;
R3 é H ou C1.6 alquila;
R4 é C3.7 cicloalquila, arila, heteroarila ou um anel heterocíclico contendo N, O ou S, cada um deles sendo opcionalmente substituído com halo, hidroxila, nitro, OR, SR, NR2, NR3-(CR32)m-R4, ou um C1-6 alquila, C2.6 alquenila ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída; ou R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 formam um
anel heterocíclico opcionalmente substituído;
cada R é H, uma Ci^alquila opcionalmente substituída ou -(CR32)m-R4; e
m e n são independentemente 0-4.
Em uma outra modalidade, os compostos da invenção compre-
endem a fórmula (2A) ou (2B): em que cada n é 0; e R1 e R2 são como definidos na fórmula (1A) e (1B).
Em ainda uma outra modalidade, os compostos da invenção compreendem a fórmula (3A) ou (3B):
em que Z11 Z21 Z3, Z41 Z51 Z61 Z7, Z81 Z9 e Z10 são independentemente CR5 ou
uma C1-Balquila, C2-6 alquenila ou C3.6 alquinila opcionalmente substituída; e R, R31 R4 e m são como definidos na fórmula (1A) e (1B).
Em ainda uma outra modalidade, os compostos da invenção compreendem a fórmula (4A) ou (4B):
em que R3 é H ou C1-6 alquila;
R4 é uma arila ou heteroarila de 5 - 6 membros; ou R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 formam um anel heterocíclico de 4 - 7 membros opcionalmente substituído; e m é 0 ou 1.
A presente invenção também inclui todas as variações isotópi- cas adequadas dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente a-
N; e
R5 é H halo, hidroxila, nitro, OR, SR, NR2, NR3-(CR32)m-R4, ou
NR3(CH2)mR4
H
(4A) ou
NR3(CH2)mR4
H
(4B) ceitáveis das mesmas. Uma variação isotópica de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é definida como um com- posto no qual pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que po- dem ser incorporados nos compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos incluem, porém sem limitação, isótopos de hidrogê- nio, carbono, nitrogênio e oxigênio tais como 2H, 3H, 11C, 13C1 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36CI e 123I. Certas variações isotópicas dos compostos da in- venção e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, por exemplo, a- quelas nas quais um isótopo radioativo tal como 3H ou 14C é incorporado, são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Em exemplos particulares, os isótopos 3H e 14C podem ser usados por sua faci- lidade de preparação e detectabilidade. Em outros exemplos, a substituição com isótopos tais como 2H pode oferecer certas vantagens terapêuticas re- sultantes de maior estabilidade metabólica, tal como meia-vida in vivo au- mentada ou exigências de dosagens reduzidas. Variações isotópicas dos compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas geralmente podem ser preparadas por procedimentos convencionais usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Os compostos da invenção podem ser úteis para modular recep- tores acoplados à proteína G (GPCRs), particularmente GPR120. Por e- xemplo, os compostos da invenção podem ser úteis como agonistas de GPR120. Os compostos da invenção também podem ser úteis para tratar 25 condições mediadas pelo GPR120 incluindo, porém sem limitação, diabetes tal como diabetes melito, dislipidemia tal como hiperlipidemia, obesidade ou anorexia.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção podem modular receptores acopla- dos à proteína G, e como tais, são úteis para tratar doenças ou distúrbios nos quais o GPCR contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Mais particularmente, os compostos da invenção podem ser usados para prevenir, melhorar ou tratar uma condição mediada pelo receptor acoplado à proteína G 120 (GPR120).
Exemplos de condições mediadas pelo GPR120 incluem, porém sem limitação, obesidade, diabetes, hiperfagia, anormalidades endócrinas, doença do armazenamento de triglicerídeos, síndrome de Bardet-Biedl, sín- drome de Lawrence-Moon, síndrome de Prader-Labhart-Willi, anorexia, e caquexia. Em exemplos particulares, obesidade é definida como um índice de massa corporal (BMI) igual a 30 kg/m ou mais (National Institute of Heal- th, Clinicai Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of O- verweight and Obesity in Adults (1998)). No entanto, os compostos da in- venção podem ser usados para prevenir, melhorar ou tratar uma condição caracterizada por um índice de massa corporal(BMI) de 25 kg/m ou mais, 26 kg/m ou mais, 27 kg/m ou mais, 28 kg/m ou mais, 29 kg/m ou mais, 29,5 kg/m ou mais, ou 29,9 kg/m ou mais, todos estes sendo tipicamente consi- derados excesso de peso (National Institute of Health, Clinicai Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults (1998)).
Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser úteis como um agente para regular a produção de glicerol pelos adipóci- 20 tos, um agente para regular o glicerol sanguíneo, um agente para regular a lipólise, um agente regulador da resistência à insulina, um agente regulador do estresse, um agente para regular a secreção do hormônio adrenocortico- trópico (ACTH), um agente para regular a secreção do hormônio do cresci- mento, e um agente para regular a secreção do peptídio-1 semelhante ao 25 glucagon (GLP-1).
Os compostos da invenção que são agonistas de GPR120, ou que potencializam a afinidade de ligação de ácidos graxos livres ao G- PR120, podem ser úteis como um agente para suprimir a produção de glice- rol pelos adipócitos, um agente para diminuir o glicerol sanguíneo, um agen- 30 te para suprimir a lipólise, um agente para suprimir a resistência à insulina, um agente regulador do estresse, um agente supressor da secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), um agente supressor da secreção do hormônio do crescimento e um agente promotor secreção do peptídio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Em exemplos particulares, os agonistas de GPR úteis como agente supressor da secreção do hormônio adrenocorti- cotrópico (ACTH) podem ser úteis para prevenir/tratar doenças relaciona- 5 das, tais como tumor produtor de ACTH, doença de Cushing, doenças infec- ciosas, insuficiência adrenocortical secundária, úlcera péptica, diabetes meli- to, distúrbio mental, catarata, glaucoma, doença tuberculosa, hipertensão, síndrome de Cushing (por exemplo, obesidade central, edema, hipertensão, distúrbio menstruai, marca de grande extensão ("extensive stretch mark"), 10 hirsutismo, diabetes melito, face de Iua cheia, osteoporose, diátese hemor- rágica, distúrbio mental (por exemplo, depressão, ansiedade), atrofia muscu- lar, perda de resistência muscular, hipocalemia, hipercolesterolemia, resis- tência à glicose enfraquecida, leucocitose), atrofia adrenocortical etc.
Os compostos da invenção que são antagonistas de GPR120, ou que reduzem a afinidade de ligação de ácidos graxos livres ao GPR120, podem ser úteis como um agente para promover a produção de glicerol pe- los adipócitos, um agente para aumentar o glicerol sanguíneo, um agente para promover a lipólise, um agente para promover a resistência à insulina, um agente regulador do estresse, um agente para promover a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), um agente para promover a secre- ção do hormônio do crescimento e um agente para suprimir a secreção do peptídio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1)). Em exemplos particulares, os antagonistas de GPR120 úteis como agente para promover a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) podem ser úteis para prevenir/tratar doenças do tecido conjuntivo (por exemplo, reumatismo articular crônico, lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite, febre reumática, escleroderma), doenças renais (por exemplo, nefrose), doenças respiratórias (por exemplo, asma brônquica, pleurite tuberculosa pulmonar, sarcoidose, pneumonia in- tersticial difusa), doenças alimentares (por exemplo, colite ulcerativa, hepati- te aguda colestática, hepatite fulminante, hepatite crônica, cirrose), doenças neuromusculares (por exemplo, encefalomielite, neurite periférica, esclerose múltipla, miastenia gravis, paralisia facial), doenças sanguíneas (por exem- pio, anemia hemolítica, agranulocitose, púrpura, anemia aplásica, leucemia, Iinfoma maligno), doenças endócrino-metabólicas (por exemplo, insuficiên- cia adrenocortical aguda ou crônica, síndrome adrenogenital, exoftalmia ma- ligna devido à doença da glândula tireoide, deficiência isolada de ACTH), 5 doenças de pele (por exemplo, urticária, eczema, dermatite, herpes zóster, psoríase, alergia medicamentosa) ou choque anafilático etc.
Os compostos da invenção também podem ser úteis como um agente para prevenir/tratar, por exemplo, diabetes melito, tolerância à glico- se enfraquecida, cetose, acidose, neuropatia diabética, nefropatia diabética, 10 retinopatia diabética, hiperlipemia, arteriosclerose, angina pectoris, infarto do miocárdio, disfunção sexual, obesidade, disfunções pituitárias (por exemplo, hipopituitarismo, nanismo pituitário, diabetes insipidus, acromegalia, doença de Cushing, hiperprolactinemia, síndrome da secreção inadequada de hor- mônio antidiurético), câncer (por exemplo, câncer colorretal), deficiências de 15 memória e aprendizado, exaustão pancreática, hipoglicemia, alergia à insu- lina, lipotoxicidade, atrofia gordurosa, caquexia cancerosa, hiperinsulinemia, híperglicemia, distúrbio causado por alto fluxo de FFA, hipertrigliceridemia, fígado gorduroso, disfunção de produção de calor, colelitíase, distúrbio ali- mentar, anorexia, distúrbios de secreção de hormônios intestinais (por e- 20 xemplo, colecistoquinina (CCK), peptídio inibidor gástrico (GIP), gastrina, peptídio-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), somatostatina, peptídio libera- dor de gastrina, secretina, peptídio intestinal vasoativo, motilina, substância P, neurotensina, galanina, neuropeptídio Y1 encefalinas, peptídio YY, etc.) ou doenças circulatórias. Agonistas de GPR120 podem ser particularmente 25 úteis para prevenir/tratar diabetes melito, hiperlipemia, arteriosclerose, angi- na pectoris ou infarto do miocárdio, ao passo que antagonistas de GPR120 podem ser úteis para prevenir/tratar anorexia e obesidade, tal como obesi- dade com acúmulo de gordura visceral).
Além disso, os compostos da invenção podem ser úteis como um agente para prevenir/tratar doenças, por exemplo, arteriosclerose, doen- ças arterioscleróticas e suas doenças secundárias [por exemplo, síndrome coronariana aguda tal como aterosclerose, doença arterial periférica, infarto agudo do miocárdio, angina instável etc., doenças cardíacas isquêmicas tais como restenose subsequente à angioplastia coronariana transluminal percu- tânea (PTCA), infarto do miocárdio, angina pectoris etc., arteriosclerose in- cluindo angiocalcinose, etc., claudicação intermitente, apoplexia (infarto ce- 5 rebral, embolia cerebral, hemorragia cerebral, etc.), infarto lacunar, demên- cia cerebrovascular, gangrena, glomerulosclerose, nefropatia, doença de Tangier, etc.], lesões vasculares em aterosclerose e suas doenças secundá- rias (por exemplo, doença cardíaca coronariana (CHD)1 isquemia cerebral, etc.), disbolismo lipídico e suas doenças secundárias, etc.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes via qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, seja isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Os compostos da invenção podem 15 ser misturados com o outro agente terapêutico em uma composição farma- cêutica fixa, ou podem ser administrados separadamente, antes, simultane- amente ou depois do outro agente terapêutico.
Por conseguinte, a invenção abrange os compostos da inven- ção, que podem ser usados em combinação com outras substâncias tera- pêuticas tais como agentes terapêuticos para o tratamento de diabetes, complicações diabéticas, dislipidemia e mais particularmente hiperlipidemia; agentes anti-hipertensivos, agentes antiobesidade, diuréticos, agentes qui- mioterápicos, agentes imunoterápicos, imunomoduladores, agentes anti- inflamatórios, agentes antitrombóticos, agentes terapêuticos para osteopo- rose, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antiprotozoá- rios, antibióticos, antitussígenos e fármacos expectorantes, sedativos, anes- tésicos, agentes antiúlcera, tranquilizantes, agentes antipsicóticos, agentes antitumorais, relaxantes musculares, antiepilépticos, antidepressivos, agen- tes antialérgicos, estimulantes cardíacos, agentes antiarrítmicos, vasodilata- dores, vasoconstritores, antagonistas narcóticos, vitaminas, derivados de vitaminas, agentes antiasmáticos, agentes antidemência, agentes terapêuti- cos para polaquiúria ou incontinência urinária, agentes terapêuticos para disúria, agentes terapêuticos para dermatite atópica, agentes terapêuticos para rinite alérgica, vasopressores, antagonistas ou anticorpos de endotoxi- na, inibidores da transdução de sinais, supressores do efeito mediador in- flamatório, anticorpos supressores do efeito mediador inflamatório, supres- 5 sores do efeito mediador anti-inflamatório, anticorpos supressores do efeito mediador anti-inflamatório e similares.
Agentes terapêuticos para diabetes incluem, porém sem limita- ção, preparações de insulina (por exemplo, preparações de insulina animal extraída do pâncreas de boi ou de porco; preparações de insulina humana 10 sintetizadas geneticamente usando Escherichia coli ou levedura; insulina zíncica; insulina zíncica com protamina; fragmento ou derivado de insulina (por exemplo, INS-1, etc.), preparação de insulina oral e similares), sensibili- zadores de insulina (por exemplo, píoglitazona ou um sal da mesma (de pre- ferência cloridrato), troglitazona, rosiglitazona ou um sal da mesma (de pre- 15 ferência maleato), Reglixane (JTT-501), Netoglitazona (MCC-555), YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, ácido (E)- -[[[4-[(5-metil-2-fenil-4- oxazolil)metóxi]fenil]metóxi]imino]benzenobutanóico e similares, compostos descritos no documento WO 99/58510 (por exemplo, ácido (E)-4-[4-(5-metil- 2-fenil-4-oxazolilmetóxi)-benziloxiimino]-4-fenilbutírico), compostos descritos 20 no documento WO 01/38325, Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN-622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156, MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, Balaglitazona (NN-2344), T-131 ou um sal do mesmo, THR-0921), inibidores de glicosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanidas (por exemplo, fenformina, metformina, 25 buformina, etc.), secretagogos de insulina [sulfonilureia (por exemplo, tolbu- tamida, glibenclamida, gliclazida, cloropropamida, tolazamida, aceto- hexamida, gliclopiramida, glimepirida, etc.), repaglinida, senaglinida, mitigli- nida ou sal de cálcio hidratado da mesma, nateglinida, etc.], agonistas de receptores de GLP-1 [por exemplo, GLP-1, agente GLP-1 MR, NN-2211, AC- 30 2993 (exendina-4), BIM-51077, Aib(8.35)hGLP-1 (7.37)NH2, CJC-1131, etc.], inibidores da dipeptidil peptidase IV (por exemplo, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, LAF237, TS-021, etc.), agonistas de 3 (por exemplo, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), agonistas de amilina (por exemplo, pramlintida, etc.), inibidores de fosfotiro- sina (por exemplo, ácido vanádico, etc.), inibidores da gliconeogenêse (por exemplo, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de glicose-6- 5 fostatase, antagonistas de glucagon, etc.), inibidores de SGLT (cotranspor- tador da glicose sódica) (por exemplo, T-1095, etc.), inibidores de 11- hidroxiesteroide desidrogenase (por exemplo, BVT-3498, etc.), adiponectina ou agonistas da mesma, inibidores de IKK (por exemplo, AS-2868, etc.), fármacos aumentadores da resistência à leptina, agonistas de receptores da 10 somatostatina (compostos descritos nos documentos WO 01/25228, WO 03/42204, compostos descritos nos documentos WO 98/44921, WO 98/45285, WO 99/22735, etc.), ativadores da glicoquinase (por exemplo, Ro- 28-1675) e similares.
Agentes terapêuticos para tratar complicações diabéticas inclu- em, porém sem limitação, inibidores da aldose reductase (por exemplo, Tol- restat, Epalrestat, Zenarestat, Zopolrestat, Fidarestat (SNK-860), Minalrestat (ARI-509), CT-112, etc.), fatores neurotróficos e fármacos aumentadores dos mesmos (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, promotores da produção- secreção da neurotrofina descritos no documento WO 01/14372 (por exem- pio, 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1 -imidazolil)-5-[3-(2-metilfenóxi)propil]oxazol, etc.) e similares), inibidores da quinase proteica C (PKC) (por exemplo, LY- 333531, etc.), inibidores de AGE (por exemplo, ALT-945, pimagedina, pira- toxantina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT-766), EXO-226, ALT-711, Piri- dorina, Piridoxamina, etc.), absorvedores de oxigênio ativo (por exemplo, ácido tióctico, etc.), vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiapurida, etc.), agonista dos receptores da somatostatina (BIM23190), inibidores da quina- se-1 reguladora do sinal de apoptose (ASK-1) e similares.
Agentes terapêuticos para tratar hiperlipidemia incluem, porém sem limitação, compostos de estatina que são inibidores da síntese do co- Iesterol (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina ou um sal das mesmas (por exemplo, sal sódico, etc.), etc.), inibidores da síntese do esqualeno (por exemplo, compostos descritos no documento WO 97/10224, tais como ácido N-[[(3R,5S)-1-(3- acetóxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hi- dro-4,1-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidina-4-acético e similares), compostos de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, sinfibrato, clinofibrato, etc.), antioxidantes (por exemplo, ácido lipóico, probucol) e similares.
Exemplos dos agentes anti-hipertensivos incluem, porém sem limitação, inibidores da enzima conversora de angiotensina (por exemplo, captoprila, enalaprila, delaprila, etc.), antagonistas da angiotensina Il (por exemplo, losartan, candesartan, cilexetila, eprosartan, valsartan, telmisartan, 10 irbesartan, tasosartan, ácido 1-[[2'-(2,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3- il)bifenil-4-il]metil]-2-etóxi-1 H-benzimidazol-7-carboxílico, etc.), antagonistas do cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, ni- cardipina, etc.), clonidina e similares.
Exemplos dos agentes antiobesidade agents incluem, porém sem limitação, agentes antiobesidade que agem no sistema nervoso central (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfe- pramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; anta- gonistas dos receptores de MCH (por exemplo, SB-568849; SNAP-7941; compostos abrangidos pelos documentos WO 01/82925 e WO 01/87834, etc.); antagonistas do neuropeptídio Y (por exemplo, CP-422935, etc.); an- tagonistas dos receptores de canabinóide (por exemplo, SR-141716, SR- 147778, etc.); antagonistas de grelina; inibidores da 11-hidroxiesteroide de- sidrogenase (por exemplo, BVT-3498, etc.) e similares), inibidores da Iipase pancreática (por exemplo, orlistat, ATL-962, etc.), agonistas de 3 (por exem- pio, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, etc.), anore- xiantes peptídicos (por exemplo, leptina, CNTF (Fator Neurotrópico Ciliar), etc.), agonistas da colecistoquinina (por exemplo, lintitript, FPL-15849, etc.), inibidores do apetite (por exemplo, P-57, etc.) e similares.
Exemplos de diuréticos incluem, porém sem limitação, derivados de xantina (por exemplo, salicilato sódico de teobromina, salicilato cálcico de teobromina, etc.), preparações de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentia- zida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidrocloro- tiazida, penflutizida, politiazida, meticiotiazida, etc.), preparações de antial- dosterona (por exemplo, espironolactonea, triamterene, etc.), inibidores da carbonato desidratase (por exemplo, acetazolamida e similares), prepara- ções de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clorotalidona, mefrusida, 5 indapamida, etc.), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bume- tanida, furosemida e similares.
Exemplos dos agentes quimioterápicos incluem, porém sem limi- tação, agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, etc.), antagonistas metabólicos (por exemplo, metotrexato, 5-fluoruracila, etc.), 10 antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, adriamicina, etc.), agen- tes antitumorais derivados de plantas (por exemplo, vincristina, vindesina, Taxol, etc.), cisplatina, carboplatina, etoposida e similares.
Exemplos dos agentes imunoterápicos incluem, porém sem limi- tação, componentes de micro-organismos ou bacterianos (por exemplo, de- 15 rivado de muramil dipeptídio, Picibanila, etc.), polissacarídeos com atividade potencializadora de imunidade (por exemplo, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), citocinas obtidas por técnicas de engenharia genética (por exemplo, interferon, interleucina (IL), etc.), fatores estimulantes de colônias (por e- xemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos, eritropoietina, etc.) e 20 similares, com preferência dada a interleucinas tais como IL-1, IL-2, IL-12 e similares.
Exemplos dos agentes anti-inflamatórios incluem, porém sem limitação, agentes anti-inflamatórios não esteroides tais como aspirina, ace- taminofeno, indometacina e similares.
Exemplos dos agentes antitrombóticos incluem, porém sem limi-
tação, heparina (por exemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica, etc.), warfarina (por exemplo, warfarina potássica, etc.), fármacos antitrombina (por exemplo, aragatroban, etc.), agentes trombolíticos (por exemplo, uroquinase, tisoquinase, alteplase, nateplase, monteplase, pami- 30 teplase, etc.), supressores da agregação plaquetária (por exemplo, cloridrato de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódico, cloridrato de sarpogrelat, etc.) e similares. Agentes terapêuticos para tratar osteoporose incluem, porém sem limitação, alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmão, estri-
ol, ipriflavonae, pamidronato dissódico, alendronato sódico hidratado, inca- dronato dissódico e similares.
Exemplos de vitaminas que podem ser usadas em combinação
com os compostos da invenção incluem, porém sem limitação, vitamina B1, vitamina B12 e similares, e derivados das mesmas.
Exemplos dos agentes antidemência incluem, porém sem limita- ção, tacrina, donepezila, rivastigmina, galantamina e similares.
Agentes terapêuticos para polaquiúria ou incontinência urinária
incluem, porém sem limitação, cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutini- na, cloridrato de propiverina e similares.
Agentes terapêuticos para disúria incluem, porém sem limitação, inibidores da acetilcolina esterase (por exemplo, distigmina) e similares.
Além disso, agentes terapêuticos tendo um efeito melhorador da
caquexia em modelos e situações clínicas podem ser usados em combina- ção com o composto da invenção. Exemplos de tais agentes terapêuticos incluem, porém sem limitação, inibidores da ciclo-oxigenase (por exemplo, indometacina, etc.) [Cancer Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989], deri- 20 vados de progesterona (por exemplo, acetato de megestrol) [Journal of Cli- nicai Oncology, Vol. 12, pp. 213-225, 1994], glicosteroides (por exemplo, dexametasona, etc.), agentes do tipo metoclopramida, agentes do tipo tetra- hidrocanabinol (todas as publicações mencionadas acima), agentes melho- radores do metabolismo da gordura (por exemplo, ácido eicosapentanóico, 25 etc.) [British Journal of Cancer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993], hormônios do crescimento, IGF-1, ou anticorpos para um fator indutor de caquexia tal co- mo TNF-, LIF, IL-6, oncostatina M e similares.
Além disso, inibidores de glicosilação (por exemplo, ALT-711, etc.), fármacos promotoras da regeneração nervosa (por exemplo, Y-128, VX853, prosaptida, etc.), antidepressivos (por exemplo, desipramina, ami- triptilina, imipramina, etc.), antiepilépticos (por exemplo, lamotrigina, Trilep- tal, Keppra, Zonegran, Pregabalina, Harkoserida, carbamazepina), agentes antiarrítmicos (por exemplo, mexiletina), Iigantes dos receptores da acetilco- Iina (por exemplo, ABT-594), antagonistas dos receptores da endotelina (por exemplo, ABT-627), inibidores da absorção de monoamina (por exemplo, tramadol), analgésicos narcóticos (por exemplo, morfina), agonistas dos re- 5 ceptores de GABA (por exemplo, gabapentina, preparações de gabapentina MR), agonistas dos receptores de 2 (por exemplo, clonidina), analgésicos locais (por exemplo, capsaicina), fármacos antiansiedade (por exemplo, benzodiazepinas), inibidores da fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil), agonistas dos receptores da dopamina (por exemplo, apomorfina) e simila- 10 res também podem ser usados em combinação com os compostos da in- venção.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamen- te dependendo da severidade da doença, da idade e do estado de saúde relativo do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Em 15 geral, foi indicado que resultados satisfatórios são obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,01 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada nos mamíferos superiores, por exemplo humanos, varia na faixa de cerca de 0,01 mg/kg por peso corporal a cerca de 100 mg, administrada de forma conveniente, por exemplo em doses fracionadas até 20 quatro vezes ao dia ou na forma prolingada. Formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de cerca de 0,01 a 50 mg/kg por peso corporal. Por exemplo, um composto da invenção (como um componente ativo) pode ser administrado oralmente a um paciente com hi- perlipidemia a uma dose de cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg de peso cor- 25 poral ao dia; em alguns exemplos, de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal ao dia; e em outros exemplos, de cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg de peso corporal ao dia, que podem ser dadas de uma só vez ou vá- rias porções ao dia.
Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas por qualquer via convencional conhecida na técnica, tais como aquelas descritas no documento EP 1688138, aqui incor- porado em sua integridade a título de referência. Por exemplo, os compos- tos da invenção podem ser administrados por via entérica, por exemplo, por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via pa- renteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, por via tópica, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou 5 em uma forma nasal ou na forma de supositório.
Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceu- ticamente aceitável podem ser produzidas de maneira convencional por mé- 10 todos de misturação, granulação ou revestimento. Por exemplo, as compo- sições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreenden- do o componente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextro- se, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por e- xemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou 15 polietilenoglicol; para comprimidos, junto com c) aglutinantes, por exemplo, silicato misto de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; e se de- sejado, d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, fla- 20 vorizantes e adoçantes. As composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões aquosas isotônicas, e os supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas.
As composições podem ser esterilizadas e/ou conter coadjuvan- tes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsi- 25 ficantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas também podem conter outras substâncias tera- peuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdér- micas incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes far- 30 maceuticamente aceitáveis absorvíveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um elemento de forro, um reser- vatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora da taxa para distribuir o composto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios para prender o dispositivo à pele. Formulações 5 transdérmicas matriciais também podem ser usadas. Formulações adequa- das para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos, podem ser solu- ções aquosas, pomadas, cremes ou géis bastante conhecidos na técnica. Estas podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes aumentadores da tonicidade, tampões e preservativos.
A invenção também oferece kits de uma combinação farmacêu-
tica, compreendendo a) um primeiro agente compreendendo um composto de fórmula (1A), (1B), (2A), (2B), (3A), (3B), (4A) ou (4B), na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coa- gente terapêutico. O kit pode compreender ainda instruções para sua admi- nistração.
Processos para fazer compostos da invenção
Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos explicados nos Exemplos.
Os compostos da invenção também podem ser preparados co- 20 mo um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico far- maceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base far- maceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado por reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica 25 ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos ma- teriais de partida ou dos intermediários.
As formas de ácido livre ou de base livre dos compostos da in- venção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou de sal de adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção na forma de um sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base ade- quada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção na forma de um sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
5 Os compostos da invenção na forma não oxidada podem ser
preparados a partir de N-óxidos dos compostos da invenção por tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenila fosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tri- brometo, e similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exem- 10 pio acetonitrila, etanol, dioxano aquoso, e similares) a uma temperatura de 0 a 80°C.
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser feitos por meios conhecidos pelos versados na técnica. Uma descrição deta- lhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos protetores e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Che- mistry", 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção 20 podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
A invenção também oferece derivados do tipo profármaco dos compostos da invenção. A conversão de derivados do tipo profármaco nos 25 compostos da invenção pode ocorrer em condições fisiológicas como descri- ta em "Pharmaceutical Development", vol. 7 (Molecular Design), pp. 163-198 (1990), ou com uma reação por uma enzima, um ácido gástrico, etc. no cor- po vivo (por exemplo, conversão por oxidação enzimática, redução, hidróli- se, etc.).
Derivados do tipo profármaco dos compostos da invenção po-
dem ser preparados por métodos conhecidos pelos versados na técnica (por exemplo, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, pág. 1985). Por exemplo, profármacos apropriados podem ser prepa- rados por reação de um composto da invenção não derivatizado com um agente carbamilante adequado (por exemplo, cloridrato de 1,1 -aciloxial- quilcarbano, carbonato de para-nitrofenila, e similares). Outros exemplos incluem compostos da invenção onde um grupo amino é substituído com acila, alquila, ácido fosfórico, etc. (por exemplo, substituição de um grupo amino com eicosanila, alanila, pentilaminocarbonila, (5-metil-2-oxo-1,3- dioxolen-4-il)metoxicarbonila, tetra-hidrofuranila, pirrolidilmetila, pivaloiloxi- metila, terc-butila, etc,); um composto onde um grupo hidróxi é substituído com acila, alquila, ácido fosfórico, ácido bórico, etc. (por exemplo, substitui- ção de um grupo hidroxila com acetila, palmitóila, propanóila, pivalóila, suc- cinila, fumarila, alanila, dimetilaminometilcarbonila, etc.); um composto onde um grupo carboxila é substituído com éster, amida, etc. (por exemplo, modi- ficação de um grupo carboxila com éster etílico, éster fenílico, éster carbo- ximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxi- carboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)meti- la, éster ciclo-hexiloxicarboniletílico, metil amida, etc.); etc. Em exemplos' particulares, os derivados do tipo profármaco são preparados por esterifica- ção de um grupo carboxila com um grupo Ci.6 alquila tal como metila, etila, terc-butila e similares.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seus estereoisômeros individuais por reação de uma mistura racêmica do com- posto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recupera- 25 ção dos enantiômeros oticamente puros. Embora a resolução dos enantiô- meros possa ser efetuada usando derivados diastereoméricos covalentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por e- xemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros possuem propri- edades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, 30 solubilidades, reatividade etc.) e podem ser facilmente separados tirando-se vantagem dessas diferenças. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia, ou de preferência, por técnicas de separação/resolução ba- seadas nas diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, por qualquer meio prá- tico que não resulte em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Os compostos da invenção podem ser preparados da maneira explicada nos Exemplos, e podem opcionalmente envolver:
(a) converter um composto da invenção em um sal farmaceuti- camente aceitável;
(b) converter uma forma de sal de um composto da invenção em uma forma de não sal;
(c) converter uma forma não oxidada de um composto da in- venção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;
(d) converter uma forma de N-óxido de um composto da inven- ção em sua forma não oxidada;
(e) resolver um isômero individual de um composto da inven- ção a partir de uma mistura de isômeros;
(f) converter um composto não derivatizado da invenção em um derivado do tipo profármaco farmaceuticamente aceitá- vel; e
(g) converter um derivado do tipo profármaco de um composto da invenção em sua forma não derivatizada.
Na medida em que a produção dos materiais de partida não es- tiver particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de maneira análoga a métodos conhecidos na técnica ou da maneira apresentada nos Exemplos abaixo. O versado na técnica vai perce- ber que as metodologias de síntese descritas neste relatório são apenas representativas de métodos para a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bastante conhecidos podem ser igualmente usados. A presente invenção é ainda exemplificada, porém sem limitação, pelos Exemplos a seguir que ilustram a preparação dos compostos da in- venção.
Exemplo 1
5-(4-(2-(2-Clorofenil)tiazol-4-il)fenil)-1H-tetrazol
Etapa A: 4-(2-Bromoacetil)benzonitrila 1 (0,34 g, 1,5 mmol) e 2- clorobenzotioamida (0,26 g, 1,5 mmol) são dissolvidos em EtOH (3 ml_) e aquecidos até 150°C por 3 minutos usando um forno de micro-ondas. Dilui- ção com água, filtração, lavagem com água e secagem deram 4-(2-(2- 10 clorofenil) tiazol-4-il)benzonitrila 2 como um sólido branco. 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 8,37 (dd, J = 2,2, 7,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J = 1,2, 2,2, 7,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H). MS calculado para CieHioCIN2S (M+H+) 297,0, encontrado 296,8.
Etapa B: 4-(2-(2-Clorofenil)tiazol-4-il)benzonitrila 2 (0,10 g, 0,3
mmol) é dissolvida em DMF (1,50 ml_). Azida de sódio (0,09 g, 1,4 mmol) e cloreto de amônio (0,09 g, 1,7 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 110°C por 18 horas. Resfriamento, filtração, e purificação por HPLC de fase reversa (gradiente de água/ACN usando TFA) deram 5-(4-(2-(2- 20 clorofenil)tiazol-4-il)fenil)-1/-/-tetrazol A1 como um sólido branco. MS calcu- lado para Ci6HnCIN5S (M+H+) 340,0, encontrado 340,0.
A Tabela 1 mostra compostos ilustrativos preparados seguindo os procedimentos descritos acima, usando materiais de partida apropriados que serão evidentes para o versado na técnica. Tabela 1
Estrutura do composto Dados físicos MS (m/z) e/ou 1H RMN (dmso-d6,400 MHz, δ) Al N-NH MS calculado para C16H11CIN5S (M+H+) 340,0, encontrado 340,0. A2 N / MS calculado para C16H12N5S (M+H+) 306,1, N-NH encontrado 305,8; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 8,39 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,07 (m, 2H), 7,57 (m, 3H). A3 ,VK>* MS calculado para C16H12N5OS (M+H+) 322,1, N' "/ encontrado 321,8; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = Vnh 10,09 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H). A4 N / MS calculado para C16H13N6S (M+H+) 321,1, N-NH encontrado 320,8; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 8,26 (d, J = 8,5 Hz1 2H), 8,15 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8.5 Hz1 2H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8.6 Hz, 2H). A5 íTS\ N^=\ MS calculado para C15H11N6S (M+H+) 307,1, N / encontrado 306,8; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = N-NH 8,68 (d, J = 4,6 Hz1 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (m, 3H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (ddd, J = 1,6, 7,7, 7,7 Hz1 1H), 7,56 (ddd, J = 1,0, 4,9, 7,5 Hz1 1H). A6 r/K) MS calculado para C15H11N6S (M+H+) 307,1, N-nTa^ encontrado 306,8; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = N-NH 9,31 (br. s, 1H), 8,77 (br. s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,9 Hz1 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 8,17 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,62 (br. s, 1H). A7 /Ts /=\ MS calculado para C16H11BrN5S (M+H+) 384,0, Ν,Νγ^^ Br encontrado 383,9; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = Vnh 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,05 (ddd, J= 1,0, 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J= 1,0, 1,6, 8,0 Hz1 1H), 7,52 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz1 1H). A8 SyJU MS calculado para C18H17N6S (M+H+) 349,1, N-NH encontrado 349,0; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 8,26 (d, J = 7,8 Hz1 2H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz1 2H), 3,01 (s, 6H). Exemplo 2
,N- ®
Na' N- lP)
Π „ HJJ ^S. /= N1-1
jOT^'
Etapa A | I Etapa B
Etapa A: 4-(2-Bromoacetil)benzonitrila 1 (0,022 g, 0,1 mmol) e 1-(2-etoxifenil)tioureia (0,020 g, 0,1 mmol) são dissolvidos em EtOH (1 mL) e 5 aquecidos até 150°C por 3 minutos usando um forno de micro-ondas. Dilui- ção com água, filtração, lavagem com água e secagem deram 4-(2-(2- etoxifenilamino)tiazol-4-il)benzonitrila 3 como um sólido esbranquiçado. MS calculado para Ci8H16N3OS (M+H+) 322,1, encontrado 322,1.
Etapa B: 4-(2-(2-Etoxifenilamino)tiazol-4-il)benzonitrila 3 (0,030 g, 10 0,1 mmol) é dissolvida em DMF (1,50 mL). Azida de sódio (0,02 g, 0,3 mmol) e cloreto de amônio (0,02 g, 0,4 mmol) são adicionados e a mistura foi agi- tada a 110°C por 18 horas. Resfriamento, filtração, e purificação por HPLC de fase reversa (gradiente de água/ACN usando TFA) deram 4-(4-(1 H- tetrazol-5-il)fenil)-A/-(2-etoxifenil)tiazol-2-amina B1 como um sólido branco. 15 MS calculado para C16H17N6OS (M+H+) 365,1, encontrado 365,1; 1H RMN (dmso-d6, 400 MHz): δ 9,51 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 2,3, 7,2 Hz1 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 4,14 (q, J = 7,0, 2H), 1,41 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
A Tabela 2 mostra compostos ilustrativos preparados seguindo os procedimentos descritos acima, usando materiais de partida apropriados que serão evidentes para o versado na técnica. Tabela 2 29
Estrutura do composto Dados físicos MS (m/z) e/ou 1H RMN (dmso-d6, 400 MHz, δ) BI Il /)--- NH MS calculado para C16Hi7N6OS (M+H+) 365,1, N encontrado 365,1; 1H RMN (dmso-d6, 400 MHz): δ Nv 1 9,51 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 2,3, 7,2 Hz, 1H), 8,13 'N-NH (d, J = 8,6 Hz1 2H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 7,53 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 4,14 (q, J = 7,0, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz1 3H). B2 Jf /} N MS calculado para C17H15N6S (M+H+) 335,1, en¬ ,JJ' Ò contrado 335,2; 8,11 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 1H-RMN N. I (400MHz, CDCI3) δ = 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 VNH (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,58 (s, 3H). B3 I-S ,_k MS calculado para C15H17N6S (M+H+) 313,1, en¬ íV^N^ contrado 313,2; 8,08 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 1H-RMN N'NH (400MHz, CDCI3) δ = 8,06 (d, J = 8,2 Hz1 2H), 7,44 (s, 1H), 3,50 (br, 4H), 1,63 (br, 6H). B4 rs\ x MS calculado para C17H15N6S2 (M+H+) 367,1, I ^“NxH Js encontrado 367,1; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = ^jj " o 9,51 (s, 1H), 8,07 (s, 4H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz1 1H), nVNH 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz1 1H), 7,28 (ddd, J = 1,4, 7,4, 7,4 Hz1 1H), 7,20 (ddd, J = 1,0, 7,4, 7,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H). B5 I NH MS calculado para C16H13N6S (M+H+) 321,1, en¬ JZT'' -b contrado 321,1; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = Vnh 10,37 (s, 1H), 8,16 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,4 Hz1 2H), 7,00 (t, J = 7,3 Hz1 1H). B6 /S MS calculado para C17H15N6S (M+H+) 335,1, en¬ p /)---NH /=\ contrado 335,0; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = U \ ^ 8,32 (br, 1H), 8,05 (s, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,36 (m, nJV 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,55 (s, 2H). n:nÍh Exemplo 3
5-(4-(4-feniltiazol-2-il)fenil)-1/-/-tetrazol
OL
NH2
Etapa A
Etapa B
Etapa C
Na N>
Etapa A: 4-Bromobenzotioamida 7 (0,02 g, 0,1 mmol) e 2- bromo-1-feniletanona (0,02 g, 0,1 mmol) são dissolvidos em EtOH (1 mL) e
5 aquecidos até 150°C for 3 minutos usando um forno de micro-ondas. Dilui- ção com água, filtração, lavagem com água e secagem deram 2-(4- bromofenil)-4-feniltiazol 8 como um sólido esbranquiçado. MS calculado pa- ra Ci5HnBrNS (M+H+) 316,0, encontrado 315,8.
Etapa B: 2-(4-Bromofenil)-4-feniltiazol 8 (0,03 g, 0,1 mmol) cia- 10 neto de zinco (0,05 g, 0,4 mmol) e tetraquis-trifenilfosfinapaládio (0) (0,01 g, 0,09 mmol) são dissolvidos em DMA (1 mL) e aquecidos até 110°C por 18 horas. Diluição com água, extração com acetato de etila, lavagem com água e salmoura, secagem em MgS04 e concentração deram 4-(4-feniltiazol-2- il)benzonitrila 9, que foi usada na etapa seguinte sem purificação posterior. 15 MS calculado para Ci6HnN2S (M+H+) 263,1, encontrado 263,0.
Etapa C: 4-(4-feniltiazol-2-il)benzonitrila 9 bruta (da Etapa B a- cima) é dissolvida em DMF (1 mL). Azida de sódio (0,02 g, 0,3 mmol) e clo- reto de amônio (0,02 g, 0,4 mmol) são adicionados e a mistura foi agitada a 110°C por 18 horas. Resfriamento, filtração, e purificação por HPLC de fase 20 reversa (gradiente de água/ACN usando TFA) deram 5-(4-(4-feniltiazol-2- il)fenil)-1H-tetrazol C1 como um óleo. MS calculado para C16H12N5S (M+H+) 306,1, encontrado 306,1.
A Tabela 3 mostra compostos ilustrativos preparados seguindo os procedimentos descritos acima, usando materiais de partida apropriados que serão evidentes para o versado na técnica.
Tabela-3
Estrutura do composto Dados físicos MS (m/z) e/ou 1H RMN (dmso-d6, 400 MHz, δ) C1 N-NH MS calculado para C16H12N5S (M+H+) 306,1, en¬ contrado 306,1. C2 N / MS calculado para C16H11N6O2S (M+H+) 351,1, N-NH encontrado 351,0. C3 0--- MS calculado para C17H14N5OS (M+H+) 336,1, N1 / encontrado 336,1; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 'N'NH 8,33 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 8,22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,67 (ddd, J = 1,0, 1,0, 8,4 Hz1 1H), 7,20 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,0, 1.5 Hz1 1H), 7,42 (dd, J = 7,9, 8,0 Hz1 1H), 6,98 (ddd, J = 1,0, 1,5, 8,2 Hz1 1H), 3,86 (sJJH). C4 / MS calculado para C17H14N5OS (M+H+) 336,1, O encontrado 336,1; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = n; 8,34 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz1 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, N-NH 2H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz1 2H), 7,40 (ddd, J = 1,8, 7,3, 8,4 Hz1 1H), 7,20 (dd, J = 1,0, 8,4 Hz1 1H) 7,11 (ddd, J = 1,0, 7,6, 7,6 Hz1 1H), 3,97 (s, 3H). C5 H2N MS calculado para C16H13N6S (M+H+) 321,1, en¬ n; 7 contrado 320,9. N-NH C6 HO MS calculado para C16H12N6OS (M+H+) 322,1, n ' encontrado 322,0. N-NH C7 n; ί MS calculado para C17H14N5OS (M+H+) 336,1, 'N'NH encontrado 336,1; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 8,27 (d, J = 8,6 Hz1 2H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz1 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 3,83 (s, 3H). Exemplo 4 A/-(4-((1H-Tetrazol-5-il)metóxi)fenilM-(2-clorofenil)tiazol-2-amina
Dl
Etapa A: 2-Bromo-1-(2-clorofenil)etanona 4 (0,23 g, 1,0 mmol) e
1-(4-hidroxifenil)tioureia (0,15 g, 1,0 mmol) são dissolvidos em EtOH (3 mL) e aquecidos até 150°C por 3 minutos usando um forno de micro-ondas. Dilu- ição com água, filtração, lavagem com água e secagem deram 4-(4-(2- clorofenil)tiazol-2-ilamino)fenol 5 como um sólido amarelo. 1H-RMN (400MHz, dmso-de) δ = 10,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 1,5, 7,7 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J= 1,5, 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 2,0, 7,7, 7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz1 2H). MS calculado para C15H11CINOS (M+H+) 288,1, encontrado 288,0.
Etapa B: 4-(4-(2-Clorofenil)tiazol-2-ilamino)fenol 5 (0,032 g, 0,11 mmol) e cloroacetonitrila (0,015 mL, 0,24 mmol) são dissolvidos em ACN (1,5 mL). Carbonato de césio (0,05 g, 0,15 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 60°C por 3 horas. Filtração, lavagem dos sólidos com mais ACN, secagem dos extratos orgânicos combinados em Na2S04 e concentração deram 2-(4-(4-(2-clorofenil)tiazol-2-ilamino)fenóxi)acetonitrila 6 como um óleo. MS calculado para C17Hi2CIN2OS (M+H+) 327,0, encontrado 326,7.
Etapa C: 2-(4-(4-(2-clorofenil)tiazol-2-ilamino)fenóxi) acetonitrila
6 (0,027 g, 0,08 mmol) é dissolvida em DMF (1,0 mL). Azida de sódio (0,02 g, 0,3 mmol) e cloreto de amônio (0,02 g, 0,4 mmol) são adicionados e a mistu- ra é agitada a 110°C por 18 horas. Resfriamento, filtração, e purificação por HPLC de fase reversa (gradiente de água/ACN usando TFA) deram /V-(4- ((1H-tetrazol-5-il)metóxi)fenil)-4-(2-clorofenil)tiazol-2-amina D1 como um só- lido branco. MS calculado para Ci7H13CIN5OS (M+H+) 370,1, encontrado 369,7.
Ensaios
A adequabilidade de um composto para modular o receptor aco-
plado à proteína G (GPR120) pode ser testada segundo os ensaios descri- tos abaixo, ou usando métodos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos no documento EP 1688138, aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Geração de células expressando GPR120
A linhagem celular estável de GPR120 humana foi gerada em células HEK293. GPR120 (Número de acesso BC101175) é fundido a uma proteína G promíscua, Ga16. O plasmídio de expressão é transfectadas nas células HEK293 usando Fugene6 de acordo com as instruções do fabricante. Li- 15 nhagens celulares estáveis são geradas de acordo com a escolha do fárma- co.
Ensaio FLIPR
Ensaios FLIPR (Impressora de Placas de Imagem Fluorimétrica, (Dispositivos Moleculares) ["Fluorimetric Imaging Plate Reader’, Molecular Devices] são realizados para medir a mobilização de cálcio induzida por um agonista nas células expressando GPR120. Um dia antes do ensaio FLIPR,
* células HEK293-GPR120-Ga16 são semeadas em placas de 384 comparti- mentos de fundo redondo revestidas com poli-D-lisina (FaIcon) a 25.000 cé- lulas por compartimento em 40 μΙ de DMEM suplementado com 1% de FBS. 25 As células são incubadas por uma noite a 37°C em uma incubadora umidifi- cada. O meio é aspirado no dia do ensaio FLIPR. As células são incubadas com 50 μΙ/compartimento do tampão de ensaio (HBSS, 20mM de HEPES, 2,5mM de probenecid, pH 7,4) contendo o corante Fluo-4 NM (Invitrogen cat# F36205) a 37°C por 45 minutos, e em seguida equilibradas à tempera- 30 tura ambiente por 30 minutos. Os compostos são dissolvidos em DMSO e diluídos até as concentrações desejadas com tampão de ensaio. A potência fluorescente é medida imediatamente depois da adição do composto (12,5 μΙ/ compartimento) na máquina de FLIPR.
Um valor de EC50 foi calculado usando a variação de intensida- de fluorescente desde o início da reação. Em geral, os compostos da inven- ção podem ter valores de EC50 de 10 μΜ ou menos, por exemplo de 0,1 μΜ 5 a 10 μΜ. Em alguns exemplos, os compostos da invenção podem ter valores de EC50 de 0,1 μΜ a 5 μΜ; ou mais particularmente de 0,5 μΜ a 5 μΜ. Em outros exemplos, os compostos da invenção podem ter valores de EC50 de 3 μΜ ou menos; por exemplo de 0,1 μΜ a 3 μΜ. Em ainda outros exemplos, os com- postos podem ter valores de EC50 inferiores a 0,1 μΜ ou superiores a 10 μΜ.
Fica entendido que os exemplos e as modalidades descritas
neste relatório são ilustrativos apenas e que várias modificações ou altera- ções à Iuz do mesmo serão sugeridas aos versados na técnica e estão inclu- ídas no espírito e alcance deste pedido e no escopo das reivindicações ane- xas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente estão aqui incor- porados a título de referência para todos os fins.

Claims (15)

1. Composto de fórmula (1A) ou (1B): <formula>formula see original document page 36</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: L1 é uma ligação ou -CR32-O-; L2 é uma ligação ou NR3; R1 é OR1 ou uma C1-6 alquila, C2-6 alquenila ou C3-6 alquinila opcionalmente substituída; R2 é NR3-(CR32)m-R4 ou R4; R3 é H ou C1-6 alquila; R4 é C3.7 cicloalquila, arila, heteroarila ou um anel heterocíclico contendo N, O ou S, cada um deles sendo opcionalmente substituído com halo, hidroxila, nitro, OR, SR, NR2, NR3-(CR32)m-R4, ou uma C1^ alquila, C2^ alquenila ou C3.6 alquinila opcionalmente substituída; ou R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído; cada R é H, uma C1-6 alquila opcionalmente substituída ou -(CR32)m-R4; e m e n são independentemente 0-4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o referido composto tem a fórmula (2A) ou (2B): <formula>formula see original document page 36</formula> onde cada n é 0.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R2 é uma fenila, piperidinila ou piridila opcionalmente substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o referido composto tem a fórmula (3A) ou (3B): <formula>formula see original document page 37</formula> onde Z11 Z21 Z31 Z41 Z5, Z6, Z71 Z8, Z9 e Z10 são independentemente CR5 ou N; e R5 é H halo, hidroxila, nitro, OR, SR, NR2, NR3-(CR32)m-R4, ou uma C1-6 alquila, C2^alquenila ou C3^alquinila opcionalmente substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde cada Z1, Z2, Z31 Z41 Z5, Z6, Z71 Z8, Z9 e Z10 é CR5
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, onde cada Z1, Z2,Z31 Z41 Z5, Z6, Z71 Z8, Z9 e Z10 éN
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o referido composto tem a fórmula (4A) ou (4B): <formula>formula see original document page 37</formula> onde R3 é H ou Ci.6 alquila; R4 é uma arila ou heteroarila de 5 - 6 membros; ou R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 formam um anel heterocíclico de 4 - 7 membros opcionalmente substituído; e m é 0 ou 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde R4 é fenila ou R3 e -(CR32)m-R4 junto com N em NR3-(CR32)m-R4 formam uma piperidini- Ia opcionalmente substituída.
9. Composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8, e opcionalmente com um segundo agente terapêutico, para modular o receptor acoplado à proteína G 120 (GPR120).
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, onde o referido com- posto é um agonista de GPR120.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8, e opcionalmente em combinação com um segundo agen- te terapêutico, para a produção de um medicamento para tratar uma condi- ção mediada pelo receptor acoplado à proteína G 120 (GPR120).
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, onde a referida con- dição é diabetes, dislipidemia, obesidade ou anorexia.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, onde a referida dia- betes é diabetes melito.
15. Uso de acordo com a reivindicação 13, onde a referida disli- pidemia é hiperlipidemia.
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