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BRPI0806275A2 - utilização de compostos neuroprotetores para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento de doenças neurodegenerativas - Google Patents

utilização de compostos neuroprotetores para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento de doenças neurodegenerativas Download PDF

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BRPI0806275A2
BRPI0806275A2 BRPI0806275-7A BRPI0806275A BRPI0806275A2 BR PI0806275 A2 BRPI0806275 A2 BR PI0806275A2 BR PI0806275 A BRPI0806275 A BR PI0806275A BR PI0806275 A2 BRPI0806275 A2 BR PI0806275A2
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BR
Brazil
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branched
straight
alkyl
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linear
Prior art date
Application number
BRPI0806275-7A
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English (en)
Inventor
Ridant Alain Le
Catherine Harpey
Original Assignee
Servier Lab
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Publication date
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Abstract

UTILIZAçãO DE COMPOSTOS NEUROPROTETORES PARA A OBTENçãO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DOENçAS NEURODEGENERATIVAS. A presente invenção refere-se a utilização de compostos neuroprotetores para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento curativo das doenças neurodegenerativas e/ou à prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes dessas doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS NEUROPROTETORES PARA A OBTENÇÃO DE MEDI- CAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURO- DEGENERATIVAS".
A presente invenção refere-se à utilização de compostos neuro- protetores para a obtenção de medicamentos destinados ao tratamento de doenças neurodegenerativas.
Com o envelhecimento da população, o desenvolvimento das doenças neurodegenerativas se torna um problema de saúde pública maior, tanto quanto elas levarem a demências e/ou dependências.
A população com mais de 85 anos e mais vai quadriplicar de hoje a 2050. Através do mundo, estima-se em 15 milhões o número de pes- soas atingidas pelo Mal de Alzheimer, a mais freqüente das patologias neu- rodegenerativas. Setenta e cinco por cento das demências degenerativas lhe são imputáveis e ela representa 96 % das causas das demências nos indiví- duos de 85 e mais.
O sistema nervoso comporta vários tipos celulares: o neurônio, responsável pela transmissão do influxo nervoso e as células gliais que ocu- pam o espaço deixado vago pelos neurônios. Contrariamente às células do fígado e da pele, os neurônios não são intercambiáveis. Cada um dentre eles exerce um papel particular no funcionamento do conjunto do sistema. Assim, as diferentes doenças neurodegenerativas vão atingir células nervo- sas de um tipo ou de uma localização diferentes e levar a uma sintomatolo- gia diferente; o Mal de Parkinson é devido a um alcance doe neurônios do- paminérgicos e os sintomas iniciais serão motores; na esclerose em placa, a destruição do envoltório de mielina, composta de oligodendrócitos - varieda- de de células gliais - provoca uma desorganização da transmissão do influxo nervoso que gera graves turvações da motricidade, da linguagem e da me- mória; no Mal de Alzheimer, são essencialmente os neurônios à acetilcolina do hipocampo que são deteriorados, alterando inicialmente a memória.
As doenças neurodegenerativas agrupam, portanto, entidades diferentes provocadas pela destruição - cuja causa é na maior parte do tem- po desconhecida - de neurônios diferentes e que vai, portanto, se traduzir por sintomas diferentes. Apesar dos progressos científicos dos últimos vinte anos, é um tratamento ainda puramente paliativo que é administrado, a fim de aliviar os sintomas: a Ievodopa e/ou os agonistas dopaminérgicos para compensar o déficit em dopamina no Mal de Parkinson, os anticolinesterási- cos, a fim de retardar a degradação da acetilcolina no Mal de Alzheimer. Mas os tratamentos sintomáticos se melhoram a qualidade de vida, não im- pedem a evolução inelutável da doença, devido ao prosseguimento da morte neuronal. Ora, sabe-se então que, quando aparecem os primeiros sintomas do Mal de Parkinson, 60 a 80 % dos neurônios dopaminérgicos já estão des- truídos (Jankovic J. et coll., Parkinson's Disease and Mouvement Disor- ders.Urban/Schwarzenberg, Baltimore, MD, (1988), 95-119); estima-se que a neurodegenerescência do Mal de Alzheimer começa 20 a 30 anos antes do aparecimento dos sinais clínicos (Davies L. et coll., Neurology (1988), 38, 1688-1693). No decorrer desse estágio precoce que faz parte dos déficits cognitivos leves (MCI), distúrbios leves da memória aparecem; eles constitui- riam uma fase de alerta para um acompanhamento precoce de uma possível evolução para um Mal de Alzheimer. A taxa de conversão de MCI em Mal de Alzheimer com sinais clínicos de demência é de 10 a 15 % por ano (Peter- sen R,.C., Journal of Internai Medicine (2004), 256, 183-194; Visser P.J., Scheltens P., Verhey F.R., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005, 76, (1348- 1354). Infelizmente, hoje em dia, não existe nenhuma tratamento que permi- ta parar a neurodegenerescência.
Assim, em 2003, um grupo de experts americanos (M.A. Dichter et R.E. Locke, Expert Opin. Emerging Drugs (2003), 8(1), 267-271) sublinha- va-se a similaridade de certos mecanismos comuns ao alcance neuronal no decorrer de patologias neurodegenerativas distintas, agudas ou crônicas, incluindo o Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, a esclerose lateral amio- trófica, o acidente vascular cerebral, os alcances do sistema nervoso central consecutivos à cirurgia cardíaca ou neonatal, a epilepsia, os traumatismos cerebrais ou da medula espinhal, assim como certos aspectos neurodegene- rativos encontrados em distúrbios psiquiátricos. O reflexo sobre os mecanismos comuns encontrados durante a morte neuronal tinha por objetivo fornecer pistas para desenvolver novas estratégias terapêuticas. Com efeito, quer se considere o Mal de Alzheimer (Sellal F., Nieoullon A., Michel G., et coll, Terapia, (2005), 60(2), 89-107), O Mal de Parkinson (Rascol O., Goetz C., Koller W. et coll., The Lancet, (2002), 359, 1589-1598; O. Rascol, Mouvements (2005), 1(1), 3-14), O Mal de Huntington (Brusa L., Versace V., Koch G. et coll., Annals of Neurology, (2005), 58 (4), 655-656), os experts insistem sobre os limites do tratamento sintomático, único tratamento atual e sobre a impotência, até hoje, a reduzir a velocidade da evolução dessas doenças.
O ponto comum a essas doenças neurodegenerativas é o pro- cesso da morte neuronal por apoptose ou morte celular programada (Rao R.V., Bredesen D.E., Current Opinion in Cell Biology, (2004), 16, 653-662). Essa faz última pode ser acionada pela alteração do funcionamento de dife- rentes vias (Bredesen D.E., Rao R.V., Mehlen P. Nature, (2006), 443, 796- 802).
O apoptose não atinge unicamente o neurônio. O astrócito, que faz parte das células gliais, foi durante muito tempo considerado como uma simples células de sustentação no sistema nervoso central. Foi também es- tabelecido que essas células têm também um papel alimentício para os neu- rônios, elas lhe fornecem a energia necessária à atividade das células ner- vosas e regulam a homoestasia do meio extracelular em íons e em neuro- mediadores graças a sistemas de transporte e de recaptura. Os astrócitos são parceiros ativos da transmissão sináptica (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-17). As reações astrócitas de hipertrofia / hiperplasia (astrogliose) e de proliferação incontrolada (astrocito- se) são observadas durante patologias tão variadas quanto as infecções vi- rais, incluindo a demência HIV, as patologias inflamatórias desmielinisantes, os traumatismos cerebrais, a isquemia / hipoxia cerebral, a esclerose múlti- pia, a trisomia 21, o Mal de Alzheimer (Takuma K. Baba A., Matsuda T., Pro- gress in Neurobiology (2004), 72, 111-127).
Se a reação astrocitária é considerada como benéfica à fase precoce de um estresse lesional, permitindo inicialmente a repartição da ma- triz extracelular e a liberação de neurotropinas necessárias à sobrevida dos neurônios, os mediadores tóxicos produzidos pelos astrócitos ativados exer- cem um papel nefasto e são implicados na patogênese de numerosas doen- ças neurodegenerativas (Ashner M., Neurotoxicology (1998), 19, 269-281; Becher B., Prat A., Antel J.P., Glia, (2000), 29, 293-304).
Limitar a astrogliose e a astroeitose é, portanto, um objetivo ne- cessário à sobrevida neuronal. Mas, além disso, a astroeitose é seguida de apoptose dos astrócitos e os astrócitos em via de desaparecimento são tóxi- cos para sal entourage (Lin J.H., Weigel H., Cotrina M.L. et coll., Nature Neu- roscience, (1998), 1 (6), 494-500). Prevenir a apoptose astrocitária contribui, portanto, para a neuroproteção.
Uma etapa nova foi vencida, quando se pôde mostrar que, con- trariamente ao que se acreditava, a neurogênese existia também no adulto humano (Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et coll., Nature Medi- cine, (1998), 4 (11), 1313-1317). Essa descoberta abre a via a uma terapia reparadora nas doenças neurodegenerativas, das quais a primeira via explo- rada é a implantação de células cepas que podem levar a neurônios madu- ros. Mas descobriu-se também que uma subpopulação particular de astróci- tos conservou propriedades de células cepas e de células precursoras, se- gundo as regiões (Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et coll., Nature, (2001), 409, 714-720). A possibilidade de utilizar esse reservatório natural de células cepas endógenas que produz a neurogênese adulta pelo controle de sua proliferação e sua diferenciação aparece como uma perspectiva tera- pêutica original e menos invasiva. Estimular as fontes endógenas de células cepas por administração de fatores de diferenciação constituiria uma alterna- tiva judiciosa à implantação de células cepas (Crespei A., Baldy-Moulinier M., Lerner Natoli M., Ver Neurol (Paris), (2004), 160 (12), 1150-1158; Freun- dlieb N., François C., Tande D. et coll., The Journal of Neuroscience, (2006), 26 (8), 2321-2325).
Nas patologias neurodegenerativas de evolução lenta, a hipóte- se de uma diminuição da neurogênese fisiológica é considerada, notada- mente para o Mal de Alzheimer (Zitnik G., Martin G.M., Journal of Neurosci- ence Research, (2002), 70, 258-263). A implantação de células cepas em- brionárias foi realizada no homem no Mal de Parkinson (Bjorklund A., Dun- nett S.B., Brundin P. et coll, Lancet Neurol1 (2003), 2, 437-445) e a coréia de Huntington (Peschanski M., Dummett S.B., Lancet Neurol, (2002), 1, 81), a esclerose lateral amiotrófio (Silani V. Leigh N., Amyotroph Lateral Scler O- ther Motor Neuron Discord1 (2003), 4, 8-10). Mas o estímulo das células ce- pas endógenas está apenas no estágio experimental no animal.
Quer se trate de reduzir a evolução das doenças neurodegene- rativas (neuroproteção), a fortiori de reparar as lesões (neurogênese), não existe até nenhuma aplicação terapêutica medicamentosa. As causas dos ecos e a necessidade de descobrir novas pistas terapêuticas foram recen- temente descritas para o Mal de Parkinsosn (Waldemeier P., Bozyczko- Coybe D., Williamas M. et coll., Biochemical Pharmacology, (2006), 72, 1197-1106).
De maneira mais geral:
• os avanços científicos importantes sobre as anomalias da bio- logia molecular na origem dessas doenças não têm ainda traduções terapêu- ticas. Por exemplo, a causa do Mal de Parkinson continua desconhecida;
• modelos terapêuticos não reproduzem exatamente as doen- ças humanas. Assim, apesar dos resultados muito promissores de neuropro- teção demonstrada no animal com um mecanismo de ação bem cercado em biologia molecular sobre a redução da apoptose e a diminuição da inflama- ção microglial, o CEP-1347 acelerou a progressão do Mal de Parkinson du- rante testes clínicos ao invés de reduzi-lo (Shoulson I., Parkinson Study Group, PRECEPT Investigators1 Neurology, (2006), 67, 185; LKund S., Porzgn P., Mortensen A.L., et coll., Journal of Neurochemistry, (2005), 92, 1439-1451). O desenvolvimento do produto foi interrompido. Um progresso substancial foi feito a partir de 1995 com a criação de ratos transgênicos no Mal de Alzheimer, a partir da identificação de um certo número de mutações gênicos implicadas nessa doença. Mas se esses ratos permitiram progredir no conhecimento das vias fisiopatológicos do Mal d Alzheimer, a avaliação de novas moléculas farmacológicas se choca com o fato de esses modelos reproduzirem apenas uma parte das lesões neuropatológicas ou uma parte dos déficits cognitivos observados nop Mal de Alzheimer (Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et coll., Terapia (2005), 60 (2), 89-107). Em particular, esses modelos são capazes de reproduzir as lesões de tipo "amiloide" ou "tauopá- tico", mas não acompanhadas automaticamente de morte neuronal.
Para as patologias que não se podem induzir por via transgêni- ca, o método de indução é artificial e não reproduz exatamente o mal huma- no: administração de tóxico (6-hidroxidopamina (6-OHDA) ou metil feniltetra- hidropiridina (MPTP)) para o Mal de Parkinson, ligadura ou oclusão padroni- zada para simular o acidente vascular cerebral, estímulo elétrico ou agonis- tas glutamatérgicos para provocar a epilepsia e o alcance neuronal que se segue (Dichter M.A., Locke R.E., Expert Opinion Emerging Drugs, (2003), 8 (1), 267-271).
A colocação em evidência de um efeito neuroprotetor em clí- nica só pode ser feita a partir de critérios indiretos, cuja validação é realizada por correlação aos critérios clínicos. No Mal de Parkinson, as primeiras pu- blicações mostrando no homem e um hipofuncionamento estriatal por dimi- nuição da taxa de recaptura do 6 18fluoro-1-dopa (FTD) por tomografia com emissão de positron (PET) datam de 1996 (Morrish P./K., Sawle G.V., Bro- oks D.J., Brain1 (1996), 119, 2097-2103). Mas é com β-CIT (2p-carbometóxi - 3 β-[4 iodo fenil] tropano) que se pode realmente avaliar a densidade dos transportadores de dopamina (DATs) que reflete diretamente a integridade funcional do sistema nigrostriado (Marek K., Innis R., van Dyck C. et coll., Neurology, (2001), 57, 2089-2094). O β-CIT (DaTSCAN) foi aprovado pelas autoridades europeias em julho de 2000.
No Mal de Alzheimer, o hipometabolismo temporoparietal colo- cado em evidência pela mesma técnica (FTD-PET) permite diferenciar o Mal de Alzheimer das outras demências e pré-dizer a progressão de um MCI para um Mal de Alzheimer (Silverman D.H.S., Small G.W., Chang C.Y. et coll., JAMA, (2001), 286 (17), 2120-2127; Minoshima S., Foster N.L., Sima A.A. et coll., Annals of Neurology, (2001), 50, 358-365; Arnaiz E., Jelic V., Almkvist O., et coll., Neuroreport, (200), 12, 851-855; Chételat G., Desgran- ges B., de Ia Sayette V. et coll., Neurology, (2003), 60, 1374-1377). AS pu- blicações dos trabalhos datam de 2001.
• A consideração do papel do astrócito na manutenção da so- brevida do neurônio nas patologias neurodegenerativas é recente (Takuma K., BabaA., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127).
• Mais ainda as capacidades de renovação do neurônio são no- ções recentes (Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et coll., Nature Medicine, (1998), 4 (11), 1313-1317), mas não são ainda traduzidas por apli- cações clínicas.
As primeiras tentativas de injeção no meio do striatum lesado do fator de crescimento do fator neurotrófico da linhagem glial (GDNF) no ho- mem foram interrompidas pela firma Amgen na ausência de resultados signi- ficativos de um teste de fase II, apesar dos resultados promissores no animal (Lang A.E., Gill S., Patel N.K. et coll., Annals of Neurology, (2006), 59, 459- 466). É preciso sublinhar o caráter invasivo das administrações, um cateter intracerebral sendo alimentado por uma bomba abdominal.
Todas essas noções novas que transforma as abordagens far- macológicas das doenças neurodegenerativas se manifestam na escala clí- nica com a tomada de consciência das autoridades de saúde de revisar as recomendações que presidem a demonstração da eficácia de um medica- mento, quando dos testes clínicos. Até o presente, essas autoridades consi- deravam que a evolução só podia ser julgada com base em critérios sinto- máticos. Agora, elas reconhecem as novas abordagens terapêuticas com alcances neuroprotetores. A esse respeito, a agência europeia dos medica- mentos (EMEA) lançou, em novembro de 2005, um grupo de trabalho para a revisão das recomendações no Mal de Parkinson. No Mal de Parkinson, o grupo de trabalho, criado na mesma data, deverá determinar os meios de avaliar a parada da progressão da doença.
Assim, a parada da progressão das doenças neurodegenerati- vas e mais ainda a regeneração das zonas cerebrais lesadas continuam a- tualmente um objetivo prioritário não-alcançado para entravar o desenvolvi- mento das doenças neurodegenerativas que acompanha o envelhecimento da população.
Compostos originais constituíram o objeto de pedidos de paten- tes para suas propriedades indutoras de tirosina hidroxilase (TH). Sabe-se que a TH é uma enzima limitadora que controla particularmente a síntese do transmissor nos neurônios catecolaminérgicos e dopaminérgicos centrais. Esses compostos permitem, portanto, compensar a síntese de falha desses neuromediadores e tratar os sintomas ligados a essa falha.
De maneira surpreendente, com o avanço dos conhecimentos científicos e meios de investigação, foi mostrado que determinados desses compostos apresentavam propriedades neuroprotetoras. Seriam, portanto, capazes de parar a progressão de doenças neurodegenerativas, até mesmo de induzir uma neurogênese e restaurar assim as zonas cerebrais lesadas.
A presente invenção se refere mais particularmente a utilização de compostos originais que tem propriedades neuroprotetoras, portanto, Ci- teis para o tratamento da Mal de Alzheimer, as formas de demências mais precoces como MCI, o Mal de Parkinson, o Mal de Huntington, a esclerose em placa, as doenças do motoneurônio, como a esclerose lateral amiotrófi- ca, o envelhecimento patológico, os defeitos de perfusão cerebral como o acidente vascular cerebral de origem trombótico, hemorrágico, ou consecuti- vos à cirurgia cardíaca, a epilepsia, os ataques do sistema nervoso central consecutivos à cirurgia cardíaca ou neonatal, a epilepsia, os traumatismos cerebrais ou da medula espinhal, assim como certos aspectos neurodegene- rativos dos fenômenos de neuroplasticidade encontrados em distúrbios psi- quiátricos como a depressão, a esquizofrenia, o autismo, a dislexia, as de- mências senis, as afecções virais (HIV) ou com prion, a hiperatividade com atenção deficitária, assim como todas as patologias da massa branca como as lesões de leucomalacia, periventricular do prematuro, a atrofia da massa branca cerebral ligada ao envelhecimento, a hipertensão e levando a uma demência, as lesões de leucoacariose.
Os compostos, de acordo com a invenção, são também úteis na prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes das doenças neuro- degenerativas.
Os compostos neuroprotetores, de acordo com a invenção, são mais particularmente os compostos de fórmula (I) descritos no pedido de patente EP O 658 557:
<formula>formula see original document page 10</formula>
- R1l R2, R3, R4, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um gru- pamento hidróxi, alquila (C1-Ce), linear ou ramificado, eventualmente substi- tuído por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos amino, nitro, al- cóxi (C1-C6), linear ou ramificado, arila eventualmente substituído, alcóxi (C1- Ce), linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos amino, nitro, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado; ou R1, R2, R3, e R4 considerados dois a dois, e portados por átomos de car- bono adjacentes forma um grupamento metileno dióxi ou etileno dióxi;
- R6 e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogênio ado- tando uma configuração eis um em relação ao outro ou formam juntos uma ligação;
- R8 e R9 representam, cada um, um átomo de hidrogênio ado- tando uma configuração eis ou trans um em relação ao outro ou formam jun- tos uma ligação no caso em R6 e R7 formam juntos uma ligação;
- A representa um radical bivalente
<formula>formula see original document page 10</formula>
Z representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento al- quila (C1-C6)1 linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou vá- rios átomos de halogênio, grupamentos alcóxi (C1-C6)1 lineares ou ramifica- dos, -NR10R11, fenila, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos alquilas (C1-C6), lineares ou ramificados, ou alcóxi (C1-C6), lineares ou ramificados, esses radicais alquilas ou alcóxi sendo e- ventualmente substituídos por um ou vários arilas eventualmente substituí- dos;
- R10 e Rn, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, repre- sentam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado.
Ainda mais preferencialmente, os compostos neuroprotetores de fórmula (I), de acordo com a invenção são:
• cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10-cloro-15-oxo- 2,7,14, 15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -1-cloro- 14-metil- 2,7,14, 15- tetra-
hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenin-15-ona;
• (2RS1 7SR), (3RS, 16RS) -10-cloro-15-oxo- 2,7,14, 15- tetra- hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenin-15-ona
• dicloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10-cloro-15-oxo- 2,7,14, 15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• (3RS, 16RS) -10-cloro-14,15-di-hidro -14-aza- 20, 21- dinoreburnamenin-15-ona
• cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -15-oxo- 2,7,14, 15- tetra- hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10-bromo -15-oxo-
2,7,14, 15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10- metóxi -15-oxo- 2,7,14, 15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -11- metóxi -15-oxo- 2,7,14, 15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10, 11- dimetóxi -15-oxo- 2,7,14,15-tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio; • (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10- trifluoro metóxi - 2,7,14, 15- te- tra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenin-15 - ona;
• cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10,11- metileno dióxi -15- oxo- 2,7,14, 15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
- cloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10- metil -15-oxo- 2,7,14,
15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• cloreto dè (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -11- metil -15-oxo- 2,7,14, 15- tetra-hidro -14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -10- cloro - 2,7,14, 15- tetra-hidro -
14-aza- 20, 21-dinoreburnamenin-15-tiona;
• 14,15- di-hidro -3,16- dides-hidro -14-aza- 20, 21-dinore- burnamenin-15-ona;
• trans- (3RS, 16RS) -14,15- di-hidro -14-aza- 20, 21-dinore- burnamenin-15-ona;
- dicloreto de trans -(3RS, 16RS) -14,15-di-hidro- -14-aza- 20,
21-dinoreburnamenínio;
• dicloreto de (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) - 2,7,14, 15- tetra-hidro - 14-aza- 20, 21-dinoreburnamenínio;
• (1aRS, 12bRS), (7aSR, 12aRS) -9- cloro -1a, 2, 3, 6,7,7a, 12a,
12b- octa-hidro -1H,4H- benzo [5,6] pirrolizino [2,1,7-ija] quinolizin-1-ona;
• (1aRS, 12bRS), (7aSR, 12aRS) -9- metil -1a, 2, 3, 6,7,7a, 12a, 12b- octa-hidro -1H,4H- benzo [5,6] pirrolizino [2,1,7-ija] quinolizin-1-ona;
• (1aRS, 12bRS), (7aSR, 12aRS) -9- metóxi -1a, 2, 3, 6,7,7a, 12a, 12b- octa-hidro -1H,4H- benzo [5,6] pirrolizino [2,1,7-ija] quinolizin-1-
ona;
• (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -14-benzil- 2,7,14, 15- tetra-hidro - 14-aza- 20, 21 -dinoreburnameriin-15-ona;
• trans (3RS, 16RS) -14-benzil -14,15-di-hidro -14-aza- 20, 21- dinoreburnamenin-15-ona;
seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
De maneira ainda mais preferencial, um composto neuroprotetor de fórmula (I), de acordo com a reivindicação, é o cloreto de (+) -(2RS, 7SR), (3RS, 16RS)-10-cloro- 15-oxo 2,7,14, 15 - tetra-hidro -14-aza-20, 21 - dino- reburnameníniom, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
Outros compostos neuroprotetores, de acordo com a invenção, são mais particularmente os compostos de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual:
- A representa um radical bivalente:
<formula>formula see original document page 13</formula>
nos quais:
Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, C(O)-AA, no qual AA representa um radical aminoácido, alcóxi carbonila (C1-C6) , linear ou ramificado, CHR'-0-C(0)-R", no qual R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, e R' representa um alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, arila, aril alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, poli-halogeno alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificado, substituída por um ou vários átomos de halogênio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), Iine- ar ou ramificado, ou amino eventualmente substituído por um ou dois gru- pamentos, idêntico ou diferentes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, - no ciclo Β,
------representa uma ligação simples ou uma ligação_dupla, - no ciclo C
------representa uma ligação simples ou uma ligação_dupla, o ciclo C não contendo tudo ou mais que uma única ligação dupla,
- R1, R2, R3, R4, idêntico ou diferente, independentemente uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupa- mento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramifica- do, hidróxi, ciano, nitro. Poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1- C6), linear ou ramificado, e/ou alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, os gru- pamentos alquila e alquenila podendo ser idênticos ou diferentes), ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificado, substituída por um ou vários á- tomos de halogênio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou amino eventualmente substituído por um ou dois grupa- mentos, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, idênticos ou diferentes;
- R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, um amino alquila v16, linear ou ramificado, ou um grupamento hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
- X, Y, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos ou- tros, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila (C1- C6), linear ou ramificado,
- Ra, Rb, Rc, Rd, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representam, um átomo de hidrogênio, halogênio, um grupamen- to alquila (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi, alcóxi (C1-C6)1 linear ou rami- ficado, ciano, nitro, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos, idênticos ou dife- rentes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1-C6), line- ar ou ramificado, substituída por um ou vários grupamentos escolhidos den- tre halogênio, hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou amino eventu- almente substituído por um ou dois grupamentos, idênticos ou diferentes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado; Naturalmente que, quando A é ligado ao ciclo C por um dos á- tomos de carbono que porta um dos substituintes Ra, Rb, Rc, Ra, ou Y, e que esse átomo de carbono de ligação porta também uma dupla ligação, o subs- tituinte Ra, Rb, Rc, Rd, ou Y correspondente está ausente;
-Re representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alque- nila (C2-C6) linear ou ramificado, alquimia (C2-C6), linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificado, substituída por um ou vários grupamentos escolhidos dentre hidróxi, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos, idênticos ou diferentes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou NR7R8, no qual R7 e R6 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um heterociclo de 4 a 8 cadeias eventualmente substituído, contendo eventualmente uma ou vá- rias duplas ligações no meio do heterociclo e contendo eventualmente no meio do sistema cíclico um segundo heteroátomo escolhido dentre o átomo de oxigênio e o átomo e nitrogênio, uma cadeia alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, substituída pelos mesmos grupamentos que a cadeia alquila e uma cadeia alquinila (C2-C6), linear ou ramificado, substituída pelos mesmos grupamentos que a cadeia alquila.
Ainda mais preferencialmente, os compostos neuroprotetores de fórmula (II), de acordo com a invenção, são:
• N-(1H-indol-1-il) - 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3- carboxamida;
• N-(1H-indol-1 -il) - 1-metil-1,2,3,6- tetra-hidro piridina -3- carboxamida;
• N-(1H-indol-1-il) - 1-metil-1,4,5,6- tetra-hidro piridina -3- carboxamida;
• N-(2,3-di-hidro- 1H-indol-1-il) - 1-metil-1,4,5,6- tetra-hidro piridi- na -3-carboxamida;
• 1-metil-N-(2-metil- 2,3-di-hidro- 1H-indol-1-il) -1,2,5,6- tetra- hidro piridina -3-carboxamida;
• N-(5-cloro- 1H-indol-1-il) - 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridina - 3-carboxamida;
• N-(5-fluoro- 1 H-indol-1-il) - 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridina - 3-carboxamida;
• N-(5-metóxi-1 H-indol-1-il) - 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridina - 5 3-carboxamida;
• N-(2,3-dimetil- 1 H-indol-1-il) - 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridi- na -3-carboxãmida;
• N-(2,3-dimetil- 1 H-indol-1-il) - 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridi- na -3-carboxamida;
- N-(1 H-indol-1-il) - 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3-
carboxamida;
• 1-alil-N-(5-cloro-1 H-indol-1-il) -piperidina -3-carboxamida;
• N-(5-cloro-1 H-indol-1-il) -piperidina -3-carboxamida;
• cloreto de 3-[(1 H-indol-1 -ilamino)carbonil] -1-metil -piperidínio;
- N-(2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) -1 -metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridi-
na -3-carboxamida;
• 1-metil-N-(2-metil- 2,3-di-hidro -1 H-indol-1-il) - piperidina -3- carboxamida;
• N-(5-cloro-1 H-indol-1-il) - 1-propil- piperidina -3-carboxamida;
18. N-(5-cloro-1 H-indol-1-il) - 1-(2-hidróxi etil)-1,2,5,6- tetra-hidro
-3-piridina carboxamida;
19. 1-[2-(dimetil amino) etil] -N-(1 H-indol-1-il) - 1-1,2,5,6- tetra- hidro-3- piridina carboxamida;
20. N-(5-cloro-1 H-indol-1-il) -1-[2-(dimetil amino) etil] -1,4,5,6-
tetra-hidro -3- piridina carboxamida;
• 1-[2-(dimetil amino) etil] -N-(1 H-indol-1-il) - 1-1,4,5,6- tetra- hidro-3- piridina carboxamida;
• 1-[2-(dimetil amino) etil] -N-(1 H-indol-1-il) -3- piperidina carbo- xamida;
- N-(1 H-indol-1-il) - 1-[2-(4-morfolinil)etil] -3-piperidina carboxa-
mida;
• N-(1 H-indol-1-il) - 1-[2-(1-piperidinil)etil] -3-piperidina carboxa- mida;
• N-(1 H-indol-1 -il) - 1-[2-(4-metil -1-piperazinil)etil] -3-piperidina carboxamida;
• 1-{2-[4-(2H-hidróxi etil)-1-piperazinil] etil} -N-(1 H-indol-1-il)-3- piperidina carboxamida;
• N-(1 H-indol-1-il) - 1-[2-(1-pirrolidinil)etil] -3-piperidina carboxa- mida;
• 1-[2-(1-azepanil) etil] -N-(1 H-indol-1-il) -3-piperidina carboxami- da;
tricloridrato de N-(1 H-indol-1-il) - 1-[2-(4-fenil -1- piperazinil)- etil] -3-piperidina carboxamida;
• tricloridrato de N-(1 H-indol-1-il) -N-({1-[2-(1- piperidinil)-metil) amina;
• N-(5-cloro- 2,3-di-hidro -1 H-indol-1-il) -1-(2-hidróxi etil) - 1,4,5,6- tetra-hidro -3-piridina carboxamida;
dicloridrato de N-(2,3-di-hidro -1 H-indol-1-il) -1-[2- (dimetil ami- no) etil] -3-piperidina carboxamida;
• N-(5-cloro- 1 H-indol-1-il)-1-(2-hidróxi etil) - 1,4,5,6- tetra-hidro - 3-piridina carboxamida;
1-(2-hidróxi etil)-N-(1 H-indol-1-il)-1,4,5,6- tetra-hidro -3-piridina carboxamida;
• dicloridrato de N-(indol-1-il)-N-[(1-metil -1,2,5,- tetra-hidro piri- din-3-il) metil] amina;
• 1-benzil-N-(5-cloro-1 H-indol-1-il)-3-piperidina carboxamida;
cloridrato de 3-{[(5-cloro-1 H-indol-1-il) amino] carbonil} -1-metil piperidínio;
• (3R, 4S)-3- (4-fluoro fenil) -N-(1H-indol -1-il) -1-metil piperidina -4-carboxamida;
• (3R, 4R)-3- (4-fluoro fenil) -N-(1H-indol -1-il) -1-metil piperidina -4-carboxamida;
• 4-(2-{3-[(1H-indol -1-ilamino) carbonil] -1-piperidinil} etil) - pipe- razina -1-carboxilato de terc-butila; • dicloridrato de 1-[3-(dimetil amônio) propil]-3- [(1H-indol-1- ila- mino) carbonil] piperidínio;
• N-(1H-indol-1-il)-1-[3-(1-piperidinil)propil] -3-piperidina carbo- xamida;
• N-(1H-indol-1-il)-1-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil] -3-piperidina
carboxamida;
• N-(5-clòro-1H-indol-1 -il)-1-(2-hidróxi etil)-3-piperidina carbo- xamida
• 1-(3-hidróxi propil) - N-(1H-indol-1-il) -3-piperidina carboxamida
• N-(indol-1-il)-1-[2-(4-metil piperazin-1-il) til] -1,2,5,6- tetra- hidro piridina -3- carboxamida
• N-(5-cloroindol-1-il)-1-[2-(4-metil piperazin-1 -il)etil]-1,2,5,6 - tetra-hidro piridina -3 -carboxamida;
• N-(5-metóxi indoI-1 -il)-1 -[2-(4-metil piperazin-1-il) etil]- 1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3-carboxamida
• N-(5-metoxil indol-1-il)-1-[2-(4-metil piperazin -1-il) etil]-1,2,5,6- tetra-hidro piridina -5-carboxamida;
• N-(5-metil indol-1 -il)-1 -[2-(4- metil piperazin -1-il) etil]- 1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3-carboxamida;
• N-(5-metil indol-1-il) -1-[2-(4- metil piperazin -1-il) etil]- 1,2,5,6- tetra-hidro piridina -5-carboxamida;
• N-(indol-l-il) -1-[2-(4-(2- hidróxi etil) piperazin -1-il) etil]-1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3-carboxamida;
• N-(indoM-il)-1-(2- piperidin -1-il- etil)- 1,2,5,6- tetra-hidro piri- dina -3-carboxamida;
• N-(indol-l-il) -1-[2-[3-(etóxi carbonil) - 1,2,5,6- tetra-hidro piri- din-1-il] etil]-1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3-carboxamida;
• tricloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[2-[4-(tetra-hidro furan-2-il) metil] piperazin-1-il)]etil] piperidina -3-carboxamida
• tetracloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[2-[4-[2-(dimetil amino) etil] piperazin-1-il)]etil] piperidina -3-carboxilato de etila;
• tricloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[2-[4-(2-metóxi etil) pipera- zin-1-il)]etil] piperidina -3-carboxamida
• tetracloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[2-[4-(1-metil piperidin-4-il) piperazin-1 -il)]etil] piperidina -3-carboxamida;
• tricloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[3-[4-(2-hidro etil) piperazin- 1-il)]propil] piperidina -3-carboxamida;
• tricloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[4-(4- metil piperazin-1-il) butil] piperidina -3-carboxamida
• tricloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[4-[4-(2-hidróxi etil) pipera- zin-1-il)]butil] piperidina -3-carboxamida;
- tricloridrato de (+)-N-(indol-1-il) -1-[2-(4- butilpiperazin-1 -il)]etil]
piperidina -3-carboxamida;
• (±)-N-(indol-1-il)-1- alil piperidina -3-carboxamida;
• (±)-N-(indol-1-il)-1- (prop-2-inil) piperidina -3-carboxamida;
• (±)-N-(indol-1-il)-1-[4-(piperidin-1-il)but-2-em-1-il]- piperidina -3- carboxamida;
• (R ou S) (-)-N-(indol-1-il)-1-[2-(piperidin-1-il) etil] piperidina -3- carboxamida enantiômero 1;
• (R ou S) (+)-N-(indol-1-il)-1-[2-piperidin-1-il) etil] piperidina -3- carboxamida enantiômero 2;
seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
De maneira ainda mais preferencial, os compostos neuroproteto- res de fórmula (II), de acordo com a invenção, são o N-(1 H-indol-1 -il) -1- metil- 1,2,5,6-tetra-hidro piridina -3-carboxamida e o N-(5-cloro indol-1-il) -1- [2-(4- metil piperazin -1-il] -1,2,5,6- tetra-hidro piperidina -3-carboxamida, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceutica- mente aceitável.
Outros compostos neuroprotetores, de acordo com a invenção, são mais particularmente os compostos de fórmula (III): <formula>formula see original document page 20</formula>
na qual:
- R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento al- quila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, ou hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
- R2 representa um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono que os portam formam uma ligação carbono-carbono;
- R3 representa um átomo de hidrogênio;
- R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento me- tila ou alquila (C3-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado, hetero ciclo alquil alquila (C1-C6), linear ou ramificado; ou R3 e R4 juntos com os átomos de carbono que os portam foram uma liga- ção carbono-carbono;
- R5, R6, R7, Re, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio, ou dois substituintes geminais (R5 e R6 e/ou R7 e R6) formam um grupamen- to oxo, tioxo ou imino;
- R9 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, eventualmente substituído,
alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, eventualmente substituído, alcóxi (C1- C6), linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino (eventualmente substituído por um ou dois alqui- la(s) (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6)1 linear ou ramificado, alquila e alquenila, podendo ser idênticos ou diferentes; - R10, R11, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupa- mento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramifica- do, hidróxi, ciano, nitro, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, mino (eventualmente substituído por um ou dois alquila(s) (C1-C6)1 linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, alquila e alquenila poden- do ser idênticos ou diferentes;
- n representa um inteiro compreendido entre 0 e 4 (0, 1, 2, 3, 4);
- m representa um inteiro compreendido entre 0 e 2 (0, 1, 2);
- ρ representa um inteiro compreendido entre 0 e 3 (0, 1, 2, 3);
- X representa um grupamento NR12;
- R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento al- quila (C1-C6)1 linear ou ramificado eventualmente substituído, alquenila (C2- C6), linear ou ramificado, eventualmente substituído, aril alquila (C1-C6), Iine-
ar ou ramificado, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado.
Ainda mais preferencialmente, os compostos neuroprotetores de fórmula (III), de acordo com a invenção, são:
•(5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR) -7-cloro- 2,3,4,5,5a, 10, 11, 12a, 12b, 12c-deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11 -triaza benzo [a] nafto [2,1,8- cde] azulen-12-ona;
•(5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR) -7-cloro- 2,3,5a, 12a, 12b, 12c- hexa-hidro-1H, 4H- 3a, 9b, 11 -triaza benzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno- 10,12 (5H, 11H)-diona;
•(12aRS, 12bRS) -7-cloro- 2,3,12a, 12b - tetra-hidro -1H, 4H- 3a, 9b, 11 -triaza benzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10,12 (5H, 11H)-diona;
•(5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR) - 2,3,5a,12a, 12b, 12c-hexa- hidro-1H, 4H- 3a, 9b, 11 -triazabenzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10,12 (5H,11H)-diona;
•(5aS, 12aR, 12bR, 12cR) ou (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) - 2,3,5a,12a, 12b, 12c-hexa-hidro-1H, 4H- 3a, 9b, 11 -triaza benzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10, 12 (5H, 11H)-diona (enantiômero α);
•(5aS, 12aR, 12bR, 12cR) ou (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) - 2,3,5a,12a, 12b, 12c-hexa-hidro-1H, 4H- 3a, 9b, 11 -triaza benzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10, 12 (5H, 11H)-diona (enantiômero β);
(12aRS, 12bRS) -2,3,12a, 12b -tetra-hidro-1H, 4H- 3a, 9b, 11 - triaza benzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10, 12 (5H, 11H)-diona, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
De maneira ainda mais preferencial, os compostos neuroproteto- res de fórmula (III), de acordo com a invenção, são o (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) ou (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) -2,3,5a, 12a, 12b, 12c-hexa-hidro-1H, 4H- 3a, 9b, 11 -triaza benzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10, 12 (5H, 11H)-diona, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceutica- mente aceitável.
Outros compostos neuroprotetores, de acordo com a invenção, são mais particularmente os compostos de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 22</formula>
na qual:
<formula>formula see original document page 22</formula>
- R1 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, hidróxi alquila, (C1-C6)1 linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
- R2 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
ou R1 E R2, juntos com os átomos de carbono que os portam formam uma ligação carbono, carbono,
R3 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, R4 representa hidrogênio, alquila alquila (C1-C6), linear ou ramifi- cada, aminoalquila alquila (C1-C6), linear ou ramificada, hidroxialquila alquila (C1-C6), linear ou ramificada, ou R3 e R4, juntos com os átomos de carbono que os portam formam uma ligação carbono carbono;
- R5 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
- R6 representa hidrogênio, alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado;
- R7, Re representam um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, alquinila (C2-C6), linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada substituída por um ou vários hidróxi(s), ciano, alcóxi (C1-C6)1 linear ou ramificado, NR13Ri4, uma cadeia alquenila (C1-C6)1 linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituin- tes que aqueles definidos para a cadeia alquila ou uma cadeia alquila (C1- C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituintes que aque- les definidos para a cadeia alquila, ou
seja R5 e R6 juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmen- te substituído por um grupamento R12,
seja R6 e R7 juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmente substituído por um grupamento Rn,
naturalmente que necessariamente um, mas um só dos dois grupamentos "R5 e R8" ou "R6 e R7" juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um hetero ciclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmente substituído por um grupamento Rn,
- R9 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, poli- halogeno alquila c1, linear ou ramificado, NR15R16, ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada, ou NRi5R16;
- n representa um inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4;
- R10 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6)1 linear ou ramifica- do, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou uma cadeia alquila (C1-C6)1 linear ou ramificada, substituída por um ou vários átomos de halo- gênio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou NR15R16l
-R11, R12l idênticos ou diferentes, representam um grupamento - COOT ou CH2O-U, nos quais T e U, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado;
- R-13, Ru, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou for- mam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um heterociclo de 4 a 8 cadeias, eventualmente substituído, contendo eventualmente uma dupla li- gação no meio do heterociclo e contendo eventualmente no meio do sistema cíclico um segundo heteroátomo escolhido dentre o átomo de oxigênio e o átomo de nitrogênio;
- R15 , R16, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, naturalmente que:
o (3aSR,4SR)-3-benzil-4-etil-2,3,3a,4-tetra-hidro benzo [b]pirido [2,3,4-gh] pirrolizin-5 (1 H)-ona não faz parte da invenção.
Ainda mais preferencialmente, os compostos neuroprotetores de fórmula (IV)1 de acordo com a invenção, são:
• (4aSR, HaSR1 11bRS) -1-metil- 1,2,3,4,4a, 11, 11a, 11b- octa- hidropirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol -5-ona
• (4aSR, HaSR1 11bRS) -1-alil- 1,2,3,4,4a, 11, 11a, 11b- octa- hidropirido [2',3':3,4] pirrolo [1,2-a]indol -5-ona
• (4aSR, 11aSR, 11bRS) -1-metil- 1,2,3,4,4a, 11, 11a, 11b- octa- hidropirido [2',3':3,4] pirrolo [1,2-a]indol -5-ona
• (4aSR, 11aSR, 11bRS)-1-metil- 1,2,3,4,4a, 11, 11a, 11b-octa- hidropirido -1,6,6a- triaza -benzo[a] fluoren -5-ona
• (4aSR, 11aSR, 11bRS) -(5-oxo- 3,4,4a, 11, 11a, 11b- hexa- hidro-2H, 5H-pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-1-il) acetonitrila
• (3aSR, 6aRS, 10cRS) -4-propil - (3a,4,5,6,6a,10c- hexa-hidro) - 3H-1,4,10b- triaza fluoranten-2-ona;
• (3aRS, 6aRS, 10cRS) -4-propil - (3a,4,5,6,6a,10c- hexa-hidro) - 3H-1,4,1 Ob- triaza fluoranten-2-ona;
• (4aSR, 11aRS, 11bSR) -1-alil-9- metóxi 1,2,3,4,4a, 11,11 a, 11 b-octa-hidro pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona,
• (4aSR, 11aSR, 11bRS) -9-fluoro- 1,2,3,4,4a, 11,11 a, 11 b-octa- hidro pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona,
• (4aSR, 11aSR, 11bRS) -9-cloro- 1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11b- octa-hidro pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona,
• 1,9-dimetil -1,2,3,4,4a,11,11a,11b-tetra-hidro pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona,
• (11aRS)- 1,9-dimetil -1,2,3,4,4a,11,11a,11b-hexa-hidro pirido [2\ 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona
• (4aS, 11aR, 11bS) -1-alil -1,2,3,4,4a,11,11a,11b-octa-hidro pi- rido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona
• (4aR, 11aS, 11bR) -1-alil -1,2,3,4,4a, 11,11 a, 11 b-octa-hidro pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona
• (3aRS, 10bSR, 10cRS) -3-benzil -2,3,3a,4,10b,10c-hexa-hidro benzo[b] pirido [2,3,4-gh] pirrolizin-5(1 H)-ona
• (4aSR, 11aSR, 11bRS) -1-alil -1,2,3,4,4a, 11,11 a, 11 b-octa- hidro pirido [2\ 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona,
• (4aS, 11aS, 11bR) -1-metil -1,2,3,4,4a, 11,11a, 11 b-octa-hidro pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona
• (4aSR, 11aRS, 11bSR) -1,2,3,4,4a,11,11a,11 b-octa-hidro piri- do [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona
• (4aR, 11aR, 11bS) -1-metil -1,2,3,4,4a, 11,11a, 11 b-octa-hidro pirido [2', 3': 3,4] pirrolo [1,2-a]indol-5-ona
seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
Naturalmente que: por arila, entende-se um grupamento fenila ou naftila, os sendo eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogênio, grupa- mentos nitro, amino, alquila (C1C6), linear ou ramificado, ou alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado,
por radical aminoácido, entendem-se os radicais alanila, arginila, asparaginila, a-aspartila, cisteinila, a-glutamila, glutaminila, glicila, histidila, isoleucila, leucila, lisila, metionila, fenilalanila, prolila, serila, treonila, triptpofi- la, tirosila e valila,
por arilalquila, entende-se o grupamento arila-alila, no qual o grupamento alquila designa uma cadeia de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado, e o grupamento arila designa um grupamento fenila ou naftila eventualmente substituído,
por heterociclo de 4 a 8 cadeias eventualmente substituído, con- tendo eventualmente uma ou várias duplas ligações no meio do heterociclo e contendo eventualmente no meio do sistema cíclico, um segundo heteroá- tomo escolhido dentre o átomo de oxigênio ou o átomo de nitrogênio, pode- se nomear a título não-limitativo a pirrolidina, a piperidina, o azepano, a pipe- razina, a morfolina, esses heterociclos podendo eventualmente ser substituí- dos, aí compreendidos sobre o segundo átomo de nitrogênio da piperazina por um ou vários grupamentos, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre alquila (C1C6), linear ou ramificado, hidroxialquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, alcóxi (C1-C6) alquila (C1-C6), linear ou ramificado, CO2Rv, CO2-Rw- NRVR'V, C02-Rw-ORv (nos quais Rv representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, R'v tem as mesmas de- finições que Rv e Rw representa uma cadeia alquileno (C1-C6), linear ou rami- ficado, arila, arilóxi carbonila, aril alcóxi (C1-C6) carbonila, linear ou ramifica- do, ciclo alquila eventualmente substituído, ciclo alquil alquila eventualmente substituído, heterociclo alquila eventualmente substituído, heterociclo alquil alquila, eventualmente substituído, amino alquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, a parte amino sendo eventualmente substituída por um ou dois grupa- mentos, idênticos ou diferentes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado,
por ciclo alquila, entende-se um grupamento monocíclico satura- do contendo de 4 a 8 cadeias,
por ciclo alquil aiquila, entende-se o grupamento ciclo alquila- alquila, no qual o grupamento aiquila designa uma cadeia de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificada, e o grupamento ciclo aiquila designa um grupamento monocíclico saturado contendo de 4 a 8 cadeias,
por hetero ciclo aiquila, entenede-se um grupamento mono cícli- co saturado contendo de 4 ã 8 cadeias e possuindo 1 ou 2 heteroátomos escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre,
por heterociclo alquil aiquila, entende-se o grupamento hetero ciclo aiquila aiquila no qual o grupamento aiquila designa uma cadeia de 1 a 6 átomos de carbono, linear ou ramificado e o grupamento heterociclo aiquila designa um grupamento mono cíclico saturado contendo de 4 a 8 cadeias e possuindo 1 ou 2 hetero átomos escolhidos dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre,
a expressão "eventualmente substituído", quando ele se refere aos grupamentos ciclo aiquila, ciclo alquil aiquila, hetero ciclo aiquila, hetero ciclo aiquila significa que esses grupamentos podem ser substituídos por 1 ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos dentre aiquila (C1- C6), linear ou ramificado, hidróxi aiquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6) aiquila (C1-C6), linear ou ramificado, carbóxi, alcóxi carbonila (C1-C6), linear ou ramificado, carbóxi, alcóxi carbonila (C1-C6), linear ou ramificado, amino aiquila (C1-C6), linear ou ramificado, aparte amino sendo eventual- mente substituído por um ou dois grupamentos, idênticos ou diferentes, ai- quila (C1-C6), linear ou ramificado,
a expressão "eventualmente substituído", quando ela se refere aos grupamentos alquil aiquila (C1-C6), linear, ramificado ou alquenila (C2- C6), linear ou ramificado ou aril aiquila significa que esses grupamentos po- dem ser substituídos por um ou vários átomos de halogênio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado ou amino eventual- mente substituído por um ou dois grupamentos, idênticos ou diferentes aiqui- la (C1-C6), linear ou ramificado,
por hetero ciclo com 5, 6 ou 7 cadeias, entende-se um grupa- mento monocíclico, saturado ou insaturado, contendo 5, 6 ou 7 lados, e pos- suindo um ou dois heteroátomos escolhidos dentre nitrogênio e oxigênio. Pode-se nomear pirrolidina, a piperidina, o azepano e a piridina,
por α, β, γ e δ entendem-se os centros quirais eventualmente presentes sobre os compostos de fórmulas (III) e (IV),
a notação (5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR) seguida do nome do composto significa que o produto obtido é uma mistura racêmica e, portanto, qu as duas configurações são possíveis. A título de exemplo:
(5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR) - 7-cloro -2,3,4,5,5a,10,11,12a, 12b,12c- deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo[a]nafto [2,1,8-cde] azu- len-12-ona significa que o produto obtido, a mistura racêmica, contém a (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) - 7-cloro -2,3,4,5,5a, 10,11,12a, 12b, 12c- deca- hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo[a]nafto [2,1,8-cde] azulen-12-ona e a (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) - 7-cloro -2,3,4,5,5a, 10,11,12a, 12b, 12c- deca- hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo[a]nafto [2,1,8-cde] azulen-12-ona,
a anotação (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) ou (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) seguido do nome do composto significa que o produto obtido é um enantiômero opticamente puro.
A título de exemplo:
(5aS, 12aR, 12bR, 12cR) ou (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) -7-cloro- 2,3,4,5,5a, 10,11,12a, 12b, 12c- deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo [a]nafto [2,1,8-cde] azulen-12-ona significa que o produto obtido, o enantiô- mero opticamente puro, é a (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) -7-cloro- 2,3,4,5,5a, 10, 11,12a,12b,12c- deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo[a]nafto [2,1,8- cde] azulen-12-ona ou a (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) -7-cloro- 2,3,4,5,5a, 10, 11,12a, 12b, 12c- deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo[a]nafto [2,1,8- cde] azulen-12-ona,
por enantiômero α e enantiômero β, entendem-se os enantiôme- ros opticamente puros da mistura racêmica correspondente.
A título de exemplo:
(5aR, 12aS, 12bS, 12cS) ou (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) -7-cloro- 2,3,4,5,53,10,11,128,120,120- deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo [a]nafto [2,1,8-cde] azulen-12-ona (enantiômero α) significa que se o enanti- ômero α representar a (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) -7-cloro- 2,3,4,5,5a,10,11, 12a,12b,12c- deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11 -triazabenzo[a]nafto [2,1,8-cde] azulen-12-ona, então o enantiômero β representa a (5aS, 12aR, 12bR, 12cR)-7-cloro- 2,3,4,5,5a, 10,11,12a, 12b, 12c- deca-hidro-1H, 12H- 3a, 9b, 11-triazabenzo[a]nafto [2,1,8-cde] azulen-12-ona.
Outros compostos neuroprotetores, de acordo com a invenção, são mais particularmente os compostos de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 29</formula>
na qual:
- R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
- R3 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou um grupamento alcóxi
(C1-C6), linear ou ramificado;
- Het representa um grupamento piridila, pirimidila ou piperidila, eventualmente substituídos por um ou vários grupamentos escolhidos dentre halogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou rami- ficado,
mu representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, Naturalmente que R3 pode ser enxertado sobre qualquer carbo- nos do núcleo indol/indolina que o permita,
seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável. Ainda mais preferencialmente, os compostos neuroprotetores de fórmula (V), de acordo com a invenção, são:
• N-(1 H-indol-1-il)- N'-(3-piridinil) uréia,
• N-(2,3-di-hidro-1 H-indol-1 -il) -N'-(3-piridinil) uréia.
A presente invenção tem também por objeto as composições farmacêuticas contendo por princípio ativo pelo menos um composto neuro- protetor, tais como os compostos de fórmulas (I)1 (II), (III), (IV) e (V), seus enantiômeros, diastereoisômeros ou um de seus sais de adição a uma base ou um ácido farmaceuticamente aceitável, só ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não-tóxicos farmaceuticamente acei- táveis.
As composições farmacêuticas assim obtidas se apresentam geralmente sob a forma dosada. Elas podem, por exemplo, assumir a forma de comprimidos, drágeas, geleias, supositórios, soluções injetáveis ou inge- ríveis e ser administradas por via oral, retal, intramuscular ou parenteral.
Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a inven- ção, serão citadas mais particularmente aquelas que são convenientes para a administração oral, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), per ou trans-cutânea, intravaginal, retal, nasal, perlingual, bucal, ocular ou respiratória.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, para as injeções parenterais compreendem notadamente as soluções estéreis aquosas e não-aquosas. As dispersões, as suspensões ou emulsões, assim como pós estéreis para a reconstituição das soluções ou dispersões injetáveis.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, para as administrações orais sólidas, compreendem notadamente os comprimidos simples ou drageificadas, os comprimidos sublinguais, os saches, as geleias, os grânulos, e para as administrações líquidas orais, nasais, bucais ou ocu- lares, compreendem notadamente as emulsões, as soluções, as suspen- sões, as gotas, os xaropes e os aerossóis.
As composições farmacêuticas para a administração retal ou vaginal são preferencialmente dos supositórios ou óvulos, e aquelas para a administração per ou transcutânea compreendem notadamente os pós, os aerossóis, os cremes, as pomadas, os géis e os adesivos.
As composições farmacêuticas citadas anteriormente ilustram a invenção, mas não a limitam de forma nenhuma.
Dentre os excipientes ou veículos inertes, não-tóxicos, farma- ceuticamente aceitáveis, podem-se citar a título indicativo e não Iimitativo os diluentes, os solventes, os conservantes, os agentes umedecedores, os e- mulsionantes, os agentes dispersantes, os ligantes, os agentes intumesce- dores, os agentes desintegrantes, os retardatários, os lubrificantes, os ab- sorventes, os agentes de suspensão, os corantes, os aromatizantes, etc.
A posologia útil varia segundo a idade e o peso do paciente, a via de administração, a composição farmacêutica utilizada, a natureza e a severidade da afecção, e a ingestão de tratamentos associados eventuais. A posologia se escalona de 0,1 mg a 100 mg em uma ou várias ingestões por dia.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de forma alguma.
Os produtos de partida utilizados são produtos conhecidos ou preparados segundo modos operacionais conhecidos. Os diferentes prepa- ros levam a intermediários de síntese úteis para ao preparo dos compostos da invenção.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos e nos pre- paros foram determinadas segundo as técnicas espectrométricas usuais (in- fravermelha, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa,...).
Os pontos de fusão foram determinados sobre aparelho TOT- TOLI (sem correção de coluna emergente). Quando o composto existe sob a forma de sal, o ponto de fusão corresponde àquele do produto salificado.
PREPARAÇÃO 1: 0-difenil fosfinil- hidroxil amina
A uma solução aquosa de 149,44 g de cloridrato de hidroxil ami- na (340 ml de água) é acrescentada uma solução de 72,75 g de soda (290 ml de água) e 960 ml de 1,4-dioxano. A mistura é resfriada a -15°C, depois após 15 minutos, uma solução de 180 g de cloreto de difenil fosfònila em 725 ml de dioxano é acrescentada de um traço sob agitação mecânica.
Após 5 minutos, 3 litros de água são acrescentados de um traço. Forma-se um precipitado branco que é filtrado, depois retomados em uma solução de soda 0,25 M a 0°C. A mistura é agitada mecanicamente a 0°C, durante 30 minutos antes de ser refiltrado. O precipitado é secado sob vácuo (pentaóxido de fósforo) para dar 72,5 g do produto esperado. Ponto de fusão: 104°C
Microanálises elementares: C% H% N%
Calculado: 61,80 5,19 6,01
Encontrado 61,20 5,07 5,72
PREPARAÇÃO 2: N-aminoindol
A uma suspensão de 177,72 g de potassa moída em 1,3 I de DMF são acrescentados 21,85 g de indol, depois 72,5 g de uma suspensão do composto da preparação 1 em 1,3 I de DMF de um traço. A mistura es- pessa é aquecida entre 60 e 70°C durante 3h30 sob agitação mecânica, de- pois derramado a quente em 3,5 litros de água gelada. A solução obtida a- pós resfriamento, é extraída 3 vezes por 1,5 litros de éter etílico. A fase or- gânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada, depois concentrada sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre sílica-gel (ciclo-hexano / éter: 80/20, depois 50/50) permite isolar 16,5 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 35°C
Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 72,70 6,10 21,20 Encontrado 72,68 6,14 21,17
PREPARAÇÃO 3: 5-cloro-N-amino indol
O produto é obtido, conforme o processo do preparado 2, utili- zando o 5-cloro- indol ao invés do indol. Ponto de fusão: 46°C
Microanálises elementares: <table>table see original document page 33</column></row><table>
PREPARAÇÃO 4: 1-(2-Coro etil)- 1.2.5.6- tetra-hidro piridina -3-carboxilato de metila
Estágio A: cloridrato de quvacina
7 g de bromidrato de arecolina são dissolvidos em 20 ml de á- gua; a solução é alcalinizada pelo acréscimo de 5,13 g de carbonato de po- tássio, depois saturada em NaCI. A fase aquosa é extraída três vezes ao éter dietílico. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de só- dio, filtradas, depois evaporadas até a obtenção de uma massa de 4,7 g de óleo incolor. Esse óleo é retomado por 20 ml de tolueno; a solução se turva. Após adição de sulfato de sódio e filtragem, o insolúvel é lavado por 13 ml de tolueno. À solução orgânica, são acrescentados 3,92 ml de cloroformiato de 1-cloro etila. Forma-se um precipitado e o meio reacional é aquecido du- rante 12 horas ao refluxo do tolueno. O precipitado é eliminado por filtragem, depois a fase orgânica é lavada por uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,1M; a fase aquosa é extraída uma vez ao éter dietílico. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por 25 ml de metanol e aqueci- do durante 2 horas ao refluxo. O metanol é eliminado por evaporação sob pressão reduzida e 3,8 g do produto esperado são obtidos com um rendi- mento de 73%. A guvacina base é obtida por dissolução do cloridrato na á- gua; a fase aquosa é alcalinizada pelo acréscimo de carbonato de potássio até pH 10 e saturada em NaCI. A fase aquosa é extraída três vezes pelo éter dietílico e as fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois evaporadas até a obtenção de 3g de um óleo incolor.
Microanálises elementares:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Estágio B: 1-(2-cloro etil) - 1,2,,6-tetra-hidro piridina -3-carboxilato de metila A uma suspensão de 530 mg do composto do estágio A prece- dente em 12 ml de acetona, são acrescentados 2,53 ml de trietil amina e 1,1 ml de 1-bromo-2-cloro etano. A mistura é agitada à temperatura ambiente 18 horas, depois aquecida ao refluxo 8 horas. Ela é evaporada sob pressão re- duzida, retomada por dicloro metano e lavada por uma solução aquosa de carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois e- vaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia iluminada sobre sílica-gel (ciclo-hexano / AcOEt: 7/3), permitindo obter 430 mg do composto esperado. Microanálises elementares:
c% H% N% 53,08 6,93 6,88 53,74 7,22 6,72
Calculado: Encontrado: Infravermelha (Vcm-i):
2951; 2917; 2811 (v C-H); 2767 (v N-CH2); 1709 (v C=O); 1657 (v C=C); 1462; 1436 (δ C-H); 1375 (ν C-N); 1261 (ν C-O).
PREPARAÇÃO 5: 1-r2-(4-metil piperazin -1-il) etill-1.2,5,6- tetra-hidro piperi- dina -3-carboxilato de metila
A uma solução de 320 mg do composto da preparação 4 em 5 ml de etanol aquoso a 70% são acrescentados 540 μΙ de 1-metil piperazina. A solução é agitada durante 72 horas à temperatura ambiente, depois eva- porada sob pressão reduzida. O resíduo é preparada por dicloro metano e lavado duas vezes por uma solução aquosa de carbonato de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para serem obtidos 320 mg do composto esperado. Infravermelho (Vcm-I):
2938 (νC-H); 2793 (νN-CH3); 1712 (νC=O); 1657 (νC=C); 1438 (δC-H); 1373 (νC-N); 1262 (νC-O).
PREPARAÇÃO 6: 1,2-Bis[3-(etóxi carbonil) -1,2,5.6 tetra-hidro piridin-1-il] etano
A uma solução de 900 ml do composto do estágio A do prepara- do 4 em 10 ml de metanol, são acrescentados 0,32 ml de 2-bromo cloro eta- no, depois 1,6 ml de trietil amina. A mistura é aquecida ao refluxo durante 20 horas e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido no dicloro metano e extrai-se por uma solução aquosa saturada de carbonato de po- tássio. A fase aquosa é extraída pelo dicloro metano. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. Uma cromatografia iluminada sobre sílica-gel (AcOEtj de- pois AcOET/MeOH: 95/5 a 90/10) permite obter 500 mg do produto espera- do.
Ponto de fusão: 77°C
Microanálises elementares: C% H% N% Calculado: 61,13 7,91 8,91 Encontrado: 61,17 7,76 8,80 15 Infravermelho (Vcm-i):
2950; 2908 (v C-H); 2807 (v N-CH2); 1708 (v C=O); 1656 (v C=C); 1435 (δ C-H); 1351 (vC-N); 1258 (vC-O).
PREPARAÇÃO 7: (RS)-2-f(2SR, 3SR)-3-(metóxi carbonil)-1- alil piperidin-2- il] indolina -1-carboxilato de terc-butila Estágio A: ácido 1-(terc-butóxi carbonil)-1H- indol-2-il-2-borônico
A uma solução de 25 g de 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila e de 32,4 g de borato de tri-isopropila em 120 ml de THF anidro sob atmosfera de nitrogênio, é acrescentada a 0°C uma solução de 75 ml de LDA 2 M gota a gota. A agitação é mantida durante 40 minutos ante de acrescentar 200 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 Μ. O pH é ajustado ao pH = 7, acrescentando uma solução concentrada de amoníaco. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída pelo acetato de etila (2 χ 100 ml). As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução saturada em cloreto de sódio (100 ml), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Água é acrescentada ao resíduo e a mistura é triturado até a precipitação do ácido borônico que é filtrado até a precipitação do áci- do borônico que é filtrado e lavado com quatro retomadas com pentano para obter 29,27 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 96-98°C
Estágio B: 2-[(3-metóxi carbonil) piridin -2-il] indol-1-carboxilato de terc-butila.
A uma solução desagesificada de 9,94 g de 2-bromo nicotinato de etila em 170 ml de DME a 85°C, são sucessivamente acrescentados 13,46 g de uma solução de carbonato de sódio em 50 ml de água e 4,77 g de tetrakis (trifenil fosfina) paládio. Uma solução de 1,96 g do composto do estágio A precedente em 50 ml de etanol é então acrescentada gota a gota. A agitação é mantida durante 6h a 85°C, antes de voltar à temperatura am- biente e acrescentar 200 ml de água. Após separação das fases, a fase a - quosa é extraída pelo éter dietílico (2 χ 100 ml). As fases orgânicas são re- unidas, lavadas com uma solução saturada em cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Um a cromatografia sobre coluna de sílica-gel (ciclo-hexano /acetato de etila; 9/1) permite obter 14,11 g dope.
Ponto de fusão: 83°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 375 (M+Na)+; 353 (M+H)+ Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 68,17 5,72 7,95
Encontrado: 68,03 5,85 7,85 Estágio C: (SR)-2-[(2RS, 3SR)-3- (metóxi carbonil) piperidin -2-il] indolina -1- carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 6,00 g do composto do estágio B precedente e de 7,0 g de ródio 5% sobre alumina em 60 ml de ácido acético é agitada à temperatura ambiente sob 15 bárias de pressão de hidrogênio durante 20 h. O meio reacional é então filtrado sobre papel. O papel é então enxaguado com o metanol. O filtrado e concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado por dicloro metano e água. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída em duas retomadas por dicloro metano. As fases orgânicas são re- unidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica-gel (dicloro metano / metanol: 95/5) permite obter 3,49 g do composto esperado.
Ponto de fusão: 79-80°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 383 (M+Na)+; 361 (M+H)+; 305 Microanálises elementares:
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Estágio D: (SR)-2- [(2RS, 3SR)- 3-(Metóxi carbonil) -1-alil piperidin -2-il] indo- lina-1 -carboxilato de terc-butila
A uma solução de 440 mg do composto do estágio C precedente 2 em 10 ml de acetonitrila, são sucessivamente acrescentados à temperatu- ra ambiente 0,3 ml de brometo de alila, depois, 800 mg de carbonato de po- tássio. A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 3 horas depois, água é acrescentada. A fase aquosa é extraída por dicloro metano. AS fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica-gel (ciclo-hexano /acetato de etila: 8/2) permite isolar 382 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 119-121 °C
Microanálises elementares:
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Estáqio E: (RS)-2- [(2SR, 3SR) - (metóxi carbonil) -1-alil piperidin -2- il]indolina -1- carboxilato de terc-butila
0,80 g de uma solução do composto do estágio D precedente em 10 ml de THF são acrescentados a uma solução de metilato de sódio no metanol (preparado acrescentando por pequenas partes 0,23 g de sódio em 10 ml de metanol a 0°C). A mistura reacional é levada ao refluxo do solvente durante 3 horas. Após resfriamento do meio reacional à temperatura ambien- te, 15 ml de água é acrescentada; o metanol e o THF são eliminados por evaporação sob pressão reduzida. A solução resultante é extraída pelo ace- tato de etila em duas retomadas. As fases orgânicas estão reunidas, seca- das sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica-gel (ciclo hexano / éter dietílico: 9/1) permite isolar 0,58 g do produto esperado. Infraveremelho (Vcm--i):
2929 (vc-h); 1732 (Vc=0 ester); 1698 (vc=o carbamate); 1483 (vc=c); 1369 (Sc-h tBu).
PREPARAÇÃO 8: (2RS, 3SR) -2-f(SR)-lndolin-2-in piperidina -3-carboxilato de metila
Estágio E: (2SR, 3SR) 2-[(RS)-indolin-2-il]piperidin-3-carboxilato de metila
A uma solução de 927 mg do composto do estágio C do prepa- rado 7 em 15 ml de dicloro metano, são acrescentados 15 ml de ácido tri- fluoro acético à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com o dicloro metano e água. Carbonato de potássio é acrescen- tado até pH básico da fase aquosa. A fase aquosa é extraída por dicloro me- tano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar 633 mg do produto esperado. Infravermelho (Vcm-i):
3369 (vN.H); 2942 and 2857 (vc-h); 1720 (vc=o); 1485 (vc=c); 1249, 1197 e 1165 (vN.c).
Estágio B: (2RS, 3SR) -2-[(SR) -1 -nitrosoindotin-2-il] piperidina-3-carboxilato de metila
633 mg do composto no estágio A precedente são dissolvidos em uma mistura de 6 ml de ácido acético e 6 ml de água a 0°C e uma solu- ção de 168 ml de nitrito de sódio em 4 ml de água é acrescentada gota a gota. A mistura é agitada durante 20 minutos a 0°C, antes de acrescentar dicloro metano. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. A fase aquosa é extraída por dicloro com duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica-gel (dicloro me- tano / metanol: 99/1) permite isolar 538 mg do produto esperado. Infravermelho (Vcm-1):
3314 (v"N-H); 2939 e 2857 (v"c-H); 1721 (v"c=o); 1485 e 1477 (V"c=c); 1430 (v"N=0); 1168 (v"C-n).
PREPARAÇÃO 9: (1SR, 7aRS, 12aSR, 12bSR)-9-cloro-1,2,3,4,6,7, 7a, 12, 12a,12b-deca-hidro indolo [2.3-a] quinolizina -1-carboxilato de etila
Estágio A: 1-[2-(5-cloro-1H-indol-3-il) etil] piperidin-2-ona
A uma solução de 100 g de cloridrato de 5-cloro triptamina em 1,4 I de 2-metóxi etanol são acrescentados 60 g de Na2C03. A mistura rea- cional é agitado ao refluxo sob nitrogênio. Uma solução 111,2 g de 5-bromo valerinato em 200 ml de 2-metóxi etanol é acrescentada gota a gota em um período de 5-6 horas e a mistura é aquecida sob refluxo durante 24 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é filtrada sobre celite e os filtrados são concentrados sob pressão reduzida. O óleo é extraído com 500 ml de CH2CI2 e 300 ml de água. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada em cloreto de sódio, depois secadas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O sólido é recristalizado em uma mistura aceto- na/pentano: 9/1 para dar 107 g do produto esperado. Ponto de fusão: 155°C
Espectrometria de massa (IER, m/z): 276,8 (M+)
Estágio B: tetrafluoro borato de 9-cloro-2,3,4,6,12- hex-hidro - 1H-indolo -[2,3-a] quinolizin-5-ilío
A uma solução do composto do estágio A precedente em 1,2 litro de tolueno são acrescentados 83 ml de POCI3. O meio reacional é a- quecido a 90°C durante 5 horas sob nitrogênio. Após resfriamento, agitando a mistura, 3 a 4 I de água são acrescentados, depois deixar decantar. 436 ml de uma solução de HBF4 são acrescentados gota a gota à fase aquosa. 98 g do produto esperado são obtidos, após filtragem, lavagem com água, depois secagem sobre P2Os sob.
Ponto de fusão: > 280°C
Espectrometria de massa (IE, m/z): 346,5 (M+). Estágio C: 9-cloro-2,3,4,6, 7, 12- hexa-hidro indolo [2,3-a] quinolizina
61 g do produto do estágio B precedente são solubilizados em 510 ml de metanol e 115 ml de água permutada. A mistura reacional é agita- da vigorosamente e aquecida sob refluxo durante 2 horas e 30 minutos até solubilização. O refluxo é parado e 115 ml de uma solução 4M de NaOH são acrescentados gota a gota. Após adição completa, o meio reacional é resfri- ado a 0 - 5°C e 35 ml de uma solução 4M de NaOH são acrescentados sob agitação vigorosa durante 30 minutos. O resíduo sólido é filtrado, lavado com água, secado sobre P2O5 sob vácuo para dar 42 g do produto espera- do.
Ponto de fusão: 114°C.
Espectrometria de massa (IE, m/z): 257,78 (M+). Estágio D: (1RS)-9- cloro-2,3,4,6,7,12- hexa-hidro indolo [2,3-a] quinolizina - 1-carboxilato de etila
A uma solução de 25 g do composto do estágio C precedente em 500 ml de CH2Cb destilado são acrescentados 1,75 g de 4-(dimetil ami- no) piridina e 25 ml de DIEA sob atmosfera de argônio e o conjunto é agitado à temperatura ambiente até solubilização. Uma solução de 19 ml de CICO2Et (97 %) em dicloro metano destilado é acrescentado. Após agitação à tempe- ratura ambiente durante 12 horas, a reação é filtrada, o insolúvel enxaguado com 120 ml de CH2CI2e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre sílica-gel (CH2CI2) seguida de uma recristalização em uma mistura acetona/pentano: 9/1 permite obter 22g do produto esperado. Ponto de fusão: 128 - 130°C Espectrometria de massa (IE, m/z): 330,82 (M+). Estágio E: (1SR, 12bRS)-9- cloro-1,2,3,4,6,7,12, 12b- octa-hidro indolo [2,3-a] quinolizina -1-carboxilato de etila (diastereoisômero eis)
16 ml de ácido acético são acrescentados a uma solução de 16 g do produto do estágio D precedente em 300 ml de THF destilado. 4,4 g NaBH3CN são acrescentados por pequenas partes sob atmosfera de nitro- gênio e a 0°C, depois o meio reacional é agitado vigorosamente à tempera- tura ambiente durante 12 H. Uma solução saturada de Na2CO3 é em seguida acrescida a °C, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 200 ml de CH2CI2 e 80 ml de água são acrescentados ao resíduo. Após extração com CH2CI2, as fases orgânicas são lavadas com uma solução em cloreto de sódio, secadas sobre Na2S04, depois concentrada sob pressão reduzida. 20 ml de uma solução HCI 2M são acrescentados ao bruto reacional em 350 ml de etanol e a mistura reacional é aquecida sob refluxo durante 5 horas. O meio reacional é concentrado sob pressão reduzida e o sólido é solubilizado em 270 ml de CH2CI2. Essa solução orgânica é acrescentada a 130 ml de água. A solução é tornada alcalina (pH= 8-9) por adição de uma solução saturada de Na2CO3 e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas são combi- nadas, lavadas com uma solução em cloreto de sódio, secadas sobre Na2SCU, depois concentradas sob pressão reduzida. Uma recristalização em uma mistura acetona / pentano: 9/1 permite obter 15 g do produto esperado. Ponto de fusão: 184°C Micro-ondas elementares:
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Estágio F: (1SR, 12bSR) -9-cloro-1,2,3,4,6,7,12,12b- octa-hidro indolo [2,3-a] quinolizina -1-carboxilato de etila (diastereoisômero trans)
Sob um fluxo de argônio e a 0°C, 2,5 g de NaH são acrescenta- dos por pequenas partes a uma solução de 9 g do composto do estágio E precedente em 300 ml de DME. Após agitação à temperatura ambiente du- rante 12 horas, o meio reacional é de modo cauteloso derramado em gelo e agitado durante 1 hora. O solvente orgânico é evaporado e a fase aquosa é resfriada a 0 - 5°C, temperatura à qual uma solução HCl 4M é acrescentada até pH = 2-4. Após agitação, uma solução saturada de Na2CO3 é acrescen- tada até pH = 9. O meio reacional é extraído com AcOEt e as fases orgâni- cas são secadas sobre Na2SO4 filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida. O bruto reacional é recristalizado no mínimo de AcOEt1 o sólido é secado sob vácuo para dar 8,3 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 88 - 90°C.
Infravermelho (Vcm-1): 3442; 2933; 1709
Estágio G: (1SR, 7aRS, 12aSR, 12bSR) -9-cloro -1,2,3,4,6,7,7a,12,12b- de- ca-hidro indolo [2,3-a] quinolizina -1-carboxilato de etila (diastereoisômero trans) A uma solução de 350 ml de TFA a 0°C sob um largo fluxo de argônio são adicionados alternativamente e por pequenas partes 10,3 g do produto do estágio F precedente e 15 g de NaBHaCN. A reação é agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente entre cada adição. Após 8 ho- ras, 3 g de NaBH3CN são de novo adicionados, depois agitado durante 12 horas suplementares à temperatura ambiente. 20 ml de água são adiciona- dos gota a gota ao meio reacional a 0°C, depois CH2CI2 até solubilização. Após agitação à temperatura ambiente, o solvente (TFA, CH2CI2) são evapo- rados. A fase aquosa é resfriada a O0C e uma solução de NaOH 4 M é a- crescentada. Após extração com Et2O, as fases orgânicas são secadas so- bre Na2SO4, filtradas, depois concentradas sob pressão reduzida. Uma re- cristalização em Et2O, seguida de uma cromatografia sobre sílica-gel (CH2CI2 / MeOH: 100/5) permite obter 8 g do produto esperado. Ponto de fusão: 126 - 129°C
Espectrometria de massa (IE, m/z): 335,2 [M+H]+. Infravermelho (Vcm-I): 3374; 2948; 1726.
PREPARAÇÃO 10: 1-r2-(4-metil piperazin -1-il) etill-1.2.5.6- tetra-hidro piridi- na -3-carboxilato de metila
A uma solução de 320 mg do composto da preparação 4 em 5 20 ml de etanol aquoso a 70 % são acrescentados 540 μΙ de 1-metil piperazina. A solução é agitada 72 horas à temperatura ambiente, depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por dicloro metano é lavado duas vezes por uma solução aquosa de carbonato de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para 320 mg do composto esperado. Infravermelha (Vcm-I):
2955; 2932; 2872 (vC-H); 1736 (vC=0); 1661 (vC=C); 1434 (δ C-H); 1368; 1341 (ν C-N); 1236; 1194 (ν C-O).
PREPARAÇÃO 11: 1-r2-(piperidin-1-il) etill- 1.2.5.6-tetra-hidro piridina -3- carboxilato de metila
O produto é obtido, segundo o processo, do preparado 10, utili- zando a piperidina no lugar da 1-metil piperazina. Infravermelho (Vcm-1): 2955; 2932; 2872 (ν C-H); 1736 (ν C=O); 1661 (ν C=C); 1434 (δ C-H); 1368; 1341 (ν C-N); 1236; 1194 (ν C-O).
PREPARAÇÃO 12: (RSV2-K2SR. 3SR)-3-(metóxi carbonil)-1-alil- piperidin-2- il]indolina-1- carboxilato de terc-butila
Estágio A: (SR)-2-[(2RS, 3SR)-3-(metóxi carbonil)-1-alil piperidin-2-il]indo- lina-1- carboxilato de terc-butila
A uma solução de 440 mg do composto do estágio C da prepa- ração 7 em 10 ml de acetonitrila, são sucessivamente acrescentados à tem- peratura ambiente 0,3 ml de brometo de alila, depois, 800 mg de carbonato de potássio. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois, água é acrescentada. A fase aquosa é extraída por dicloro metano. AS fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica-gel (ciclo-hexano /a Σ: 8/2) permite isolar 382 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 119-121 °C.
Microanálises elementares:
<table>table see original document page 43</column></row><table>
Estágio B: (RS)-2-[(2SR, 3SR) -3-(metóxi carbonil) -1-alil piperidin -2- il]indolina -1-carboxilato de terc-butila
0,80 g de uma solução do composto do estágio A em 10 ml de THF, é acrescentada a uma solução de metilato de sódio no metanol (prepa- rado, acrescentando-se por pequenas partes 0,23 g de sódio em 10 ml de metanol a O°C). A mistura reacional é levada ao refluxo do solvente durante horas. Após resfriamento do meio reacional à temperatura ambiente, 15 ml de água são acrescentados; o metanol e o THF são eliminados por evapora- ção sob pressão reduzida. A solução resultante é extraída pelo acetato de etila com duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma croma- tografia sobre coluna de sílica-gel (ciclo-hexano / éter dietílico: 9/1) permite isolar 0,58 g do produto esperado.
Infravermelho: 2929 (vc-h); 1732 (vc=o ester); 1698 (vc=0 carbamate); 1483 (vc=c); 1369 (δC- H tBu)
PREPARAÇÃO 13: nicotinoil azida
A 2,4 ml de ácido clorídrico concentrado (37 %) são acrescenta- dos a 0°C 2 g de nicotinoil-hidrazida, depois uma solução de 2,02 g de nitrito de sódio em 3,6 ml de água. O meio reacional é agitado a 0°C, durante 30 minutos, depois tratado por uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio. Após extração pelo éter dietílico (3 vezes), a fase orgânica é lava- da sucessivamente pela água e por uma solução saturada de cloreto de só- dio antes de ser secada sobre sulfato de magnésio. Após concentração sob pressão reduzida, obtém-se o produto esperado (G. Papeo et col., Synthe- sis, (2004), 2886).
Infravermelho (Vcm-1): 2178 (vN3); 1685 (vco)·
EXEMPLO 1
Cloreto de (+) (2RS, 7SR), (3RS, 16RS)- 10-cloro-15-oxo- 2,7,14,15-tetra-hidro-14-aza-20,21 -dinoreburnamênio
O composto esperado é obtido por cromatografia sobre coluna de tipo Chiralpak AD do composto do exemplo 1 descrito no pedido de pa- tente de invenção EP 0 658 557.
EXEMPLO 2
N-(1H-lndol-1-il) -1- metil-1,2,5,6-tetra-hidro piridina-3- carboxa- mida
1,94 de cloridrato de 1-metil-1,2,5,6- tetra-hidro piridina-3- car- boxilato de metila são solubilizados em 5 ml de água, depois a solução é alcalinizada por carbonato de potássio até pH 10 e então saturada em NaCI. A fase aquosa é extraída três vezes ao éter dietílico. As fases orgânicas re- unidas são secadas sobre Na2S04, filtradas, depois evaporadas. 1,3 g do composto da preparação 2 são dissolvidas em 26 ml de dicloro metano ani- dro, depois após resfriamento a -25°C, 9 ml de uma solução de trimetil alu- mínio 2M no hexano são acrescentados. Após 1h30, uma solução de 1,27 de arecolina em 6,5 ml de dicloro metano anidro é acrescentada à tempera- tura ambiente. A mistura reacional é aquecida a noite ao refluxo, depois dilu- ído então por dicloro metano e derramada em 50 ml de uma solução de soda aquosa a 20 %. A fase orgânica é isolada e a fase aquosa extraída por diclo- ro metano. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução satu- rada em NaCI, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois evaporadas sob pressão reduzida. Uma cromatografia iluminada sobre sílica-gel (CH2CI2/MeOH: 95/5 depois 9/1) permite isolar 470 mg de produto esperado.
Ponto de fusão: 194°C
Microanálises elementares: C% H% N% Calculado: 70,56 6,71 16,46 Encontrado: 70,35 6,80 16,36
Espectrometria de massa (ESI + m/z): 256,1 (M+H)+; 278,1 (M+Na)+. EXEMPLO 3
N-(5-cloroindol-1 -il)-1 -[2-(4-metil piperazin-1 -il)etil]-1,2,5,6-tetra- hidro piridina -3-carboxamida. A uma solução de 782 mg do composto da preparação 3 em 12 ml de dicloro metano anidro, previamente resfriada a -20°C, são acrescenta- dos 4,30 ml de uma solução 2M de trimetil alumínio no hexano. A solução é agitada durante 1h30 sob nitrogênio, deixando subir progressivamente a temperatura à temperatura ambiente, 1,05 g de uma solução do composto da preparação 5 em 8 ml de dicloro metano anidro, são então acrescenta- dos. A mistura é aquecido ao refluxo sob nitrogênio durante 16 horas. A mis- tura reacional resfriado a 0°C, são acrescentados 100 ml de uma solução aquosa de HCI 1M (adição lenta no começo), depois 250 ml de água. Uma primeira extração por 3 χ 100 ml de dicloro metano elimina o excesso de N- amido-5-cloroindol. A fase aquosa é alcalinizada com uma solução saturada de carbonato de sódio até pH 10 e extraída com 3 χ 100 ml de dicloro meta- no. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica (NH40H/ MeOH / CH2CI2: 1/1/98 até 2/18/80) seguida de uma recristalização em 15 ml de uma mistura iPrOH/AcOEt (1/2) permite obter 470 mg do produto es- perado.
Ponto de fusão: 157°C.
Microanálises elementares: C% H% N% Calculado: 62,75 7,02 17,42 Encontrado: 62,50 6,92 17,23
Espectrometria de massa (ESI+, m/z): 402 (M+1).
Infravermelho (Vcm-O: 2946 a 2814 (V CH); 1681 (V CO; 1650; 1531; 1465. EXEMPLO 4
N-(indoM-il)-1-[2-[3- etóxi carbonil)-1,2,5,6-tetra-hidro piridin- 1-il] etil]-1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3-carboxamida
1g do composto da preparação 2 é solubilizada em 10 ml de di- cloro metano anidro, depois a mistura reacional é resfriada a -20°C. 5,5 ml de uma solução de trimetil alumínio 2M no hexano são acrescentados e a reação é agitada durante 1h30, deixando evoluir a temperatura. Uma solu- ção de 1,5 g do composto da preparação 6 em 5 ml de dicloro metano é a- crescentada e a reação é aquecida durante 12 horas ao refluxo. A mistura reacional é diluída por dicloro metano, depois derramado em uma solução de soda aquosa a 20 %. A fase orgânica é extraída, inicialmente lavada por uma solução de soda a 20 %, depois por uma solução saturada em NaCl. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada depois evaporada sob pressão reduzida. Uma cromatografia iluminada sobre sílica-gel (AcOEt, de- pois AcOEt/CH3OH: 95/5) permite isolar 0,180 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 82°C
Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 67,63 6,91 13,72 Encontrado: 67,41 7,09 13,63 Infravermelho (Vcm-I)
3265 (vN-H); 2948; 2915; 2802 (vC-H); 1708; 1673 (vC=0); 1646; 1614; 1519 (VC=C); 1459; 1436 (δ C-H); 1371; 1351 (ν C-N); 1261; 1223; 1194 (ν C-O).
EXEMPLO 5
(4aSR, 11aRS, 11bSR)-1-alil-1,2,3,4,4a,11,11a,11b- octa-hidro pirido [2',3': 3,4]pirrolo-[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 80 mg do composto da preparação 7 em 3 ml de dicloro metano, é acrescentado ácido trifluoro acético à temperatura am- biente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por dicloro metano e água. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída por dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica-gel (ciclo- hexano /acetato de etila: 1/1) permite isolar 36 mg do produto esperado. Ponto defusão: 163°C
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 291 (M+Na)+. Microanálises elementares:
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EXEMPLO 6
(4aSR, 11aSR, 11bRS) -1,2,3,4,4a,11,11a,11b- octa-hidro -1,6, 6a-triaza -benzo[a] fluoren-5- ona
A uma solução de 0,56 do composto da preparação 8 em 18 ml de etanol e 9 ml de água a 0°C, são sucessivamente acrescentadas 1,14 g de zinco e 1,67 de carbonato de amônio. A mistura é agitada a 0°C durante 20 minutos, depois, filtrada. O sólido é lavado com água e dicloro metano. As fases do filtrado são separados. A fase aquosa é extraída por dicloro metano com duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel. O resíduo é purifica- do por cromatografia sobre coluna de sílica-gel (dicloro metano / metanol: 9/1) para levar a uma mistura de compostos. Essa mistura é, então, dissolvi- da em 10 ml de dicloro metano anidro e resfriada a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. A essa solução, são introduzidos 1,2 ml de uma solução 2M de trimetil alumínio. A mistura reacional é agitado a -20°C, durante 90 minutos, depois, levado ao refluxo, durante 16 horas, antes de ser resfriado e jogado em 24 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M. As fases são se- paradas. Carbonato de potássio é acrescentado à fase aquosa até a obten- ção de um pH básico. Essa solução é então extraída por dicloro metano em duas retomadas. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de síli- ca-gel (acetato de etila / metanol: 9/1) permite obter 158 mg do produto es- perado.
Ponto de fusão: 2110C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 266 (M+Na)+; 244 (M+H)+ Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 69,11 7,04 17,24 Encontrado: 68,89 7,21 17,11 EXEMPLO 7
(5aS, 12aR, 12bR, 12cR) ou (5aR, 12aS, 12bS, 12cS)- 2,3,5a, 12a, 12b, 12c - Hexa-hidro -1H-4H- 3a, 9b, 11 - triazabenzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10,12 (5H, 11H) - diona (enantiômero a)
Estágio A : (1SR, 7aRS, 12aSR, 12bSR) -12- (amino carbonil) -9- cloro- 1,2,3,4,6,7,7a, 7a, 12,-12a,-12b- deca-hidro indolo [2,3-a] quinolizina -1- carboxilato de etila
Uma solução de 385 mg do composto da preparação 9 em 6 ml de THF anidro é acrescentada, em uma única vez com o auxílio de uma se- ringa, a uma solução de 2,33 g de KOCN e 4,43 ml de ácido trifluoro acético em 12 ml de THF anidro. A mistura reacional é agitada à temperatura ambi- ente sob nitrogênio durante 2 h. Após eliminação do solvente sob vácuo, dicloro metano (30 ml) é acrescentado ao resíduo. A fase orgânica é extraí- da por uma solução de HCI (1M, 6 χ 10 ml). A fase aquosa é ajustada com pH 9 com o auxílio de Na2C03 e extraída com dicloro metano (3 χ 20 ml). A fase orgânica é secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada sob vácuo para dar 500 mg do produto esperado. O produto é encaixado logo na etapa se- guinte.
Estágio B: (5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR)-7 cloro- 2,3,5a, 12a, 12b, 12c - He- xa-hidro-1H-4H- 3a, 9b, 11-triazabenzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10, 12 (5H, 11H)-diona
Uma solução de 500 mg do produto do estágio A precedente em 25 ml de etanol é tratada por 6,36 mg de K2CO3. A mistura reacional é aque- cida ao refluxo durante 1 hora. Após eliminação do solvente sob vácuo, água (50 ml) é acrescentada e extraída com dicloro metano (3 χ 20 ml). A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. Uma cris- talização no etanol (50 ml) permite obter 220 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 243°C Espectrometria de massa (IE, m/z): 331 Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 61,54 5,47 12,66 Encontrado: 61,39 5,54 12,58
Estágio C: (5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR)- 2l3,5a,12a,12b,12c - Hexa-hidro -1H-4H- 3a, 9b, 11 - triazabenzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10, 12 (5H, 11H) - diona
A uma solução de 109 mg do composto do estágio B precedente
em 10 ml de THF anidro adicionada de 140 μΙ de trietil amina, uma "ponta" de espátula de Pd/C 10 % é acrescentada. O reator é purificado, efetuando- se vários ciclos vácuo - nitrogênio, depois o meio reacional é colocado sob atmosfera de hidrogênio e agitado à temperatura ambiente durante 24 horas, A mistura é filtrada sobre celite e o solvente, eliminado por evaporação. Ao resíduo, é acrescentada uma solução de HCI (1M, 30 ml); o meio é extraído em seguida por dicloro metano (3 χ 20 ml). A fase aquosa foi levada com pH 9 com o auxílio de Na2CO3 e extraída por dicloro metano (3 χ 20 ml). A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob vácuo. Uma cris- talização em um mínimo de etanol permite obter 65 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 255°C Espectrometria de massa (IE, m/z): 298. Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 68,67 6,44 14,13 Encontrado: 68,56 6,53 14,10
Estágio D: (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) ou (5aR, 12aS, 12bS, 12cS)- 2,3,5a,12a,12b,12c - Hexa-hidro -1H-4H- 3a, 9b, 11 - triazabenzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10, 12 (5H, 11H) - diona (enantiômero α)
O composto do estágio C precedente é desdobrado por cristali- zação fracionada dos sais diastereoisômeros preparados por adição sobre uma solução metanólica seja de uma solução de ácido (-)-di-O,O'-para-toluil- L-tártrico, seja de uma solução de ácido (+)-di-O,O'-para-toluil-D-tártrico. Após separação do sal diastereoisômero, a base é isolada segundo um tra- tamento clássico.
Ponto de fusão: 250°C Poder rotatório αD = +95° (c = 1 em CHCI3). Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 68,15 6,48 14,03 Encontrado: 68,12 6,62 14,01
EXEMPLO 8: (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) ou (5aR, 12aS, 12bS, 12cS)- . ,15 2,3,5a, 12a, 12b, 12c - Hexa-hidro -1H-4H- 3a, 9b, 11 - triazabenzo [a] nafto [2,1,8-cde] azuleno-10,12 (5H, 11H) - diona (enantiômero β)
O composto do estágio C do exemplo 7 é desdobrado por crista- lização fracionado dos sais diastereoisômeros preparados por adição sobre uma solução metanólica seja de uma solução de ácido (-)-di-0,0-para-toluil- L-tártrico seja de uma solução de ácido (+)-di-0,0'- para- toluil-D-tártrico. Após separação do sal diastereoisômero, a base é isolada segundo um tra- tamento clássico. Ponto de fusão: 250 frau Poder rotatório: aD = -95 0 (c = 1 em CHCI3) Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 68,15 6,48 14,03 Encontrado: 68,12 6,57 13,98
EXEMPLO 9:
N-(indol-1-il)-1-[2-(4- metil piperazin-1-il) etil]-1,2,5,6- tetra-hidro piridina -3- carboxamida
1 g do composto da preparação 10 é solubilizado em 10 ml de dicloro metano anidro, depois a mistura reacional é resfriado a -20°C. 5,5 ml de uma solução de trimetil alumínio 2 M no hexano são acrescentados e a reação é agitada durante 1h30, deixando evoluir a temperatura. Uma solu- ção de 1,5 g do composto da preparação 10 em 5 ml de dicloro metano é acrescentada e a reação é aquecida durante 12 horas ao refluxo. A mistura reacional é diluída por dicloro metano, depois derramada em uma solução de soda a 20%. A fase orgânica é extraída, inicialmente lavada por uma so- lução de soda a 20%, depois por um solução saturada em NaCI. A fase or- gânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada, depois evaporada sob pres- são reduzida. Uma cromatografia iluminada sobre sílica-gel (CH2Cb / CH3OH: 95/5, depois 9/1 e 8/2) permite isolar 380 mg do produto esperado.
Pontoe fusão: 130°C
Microanálises elementares:
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Infravermelho (Vcm-I)
3054 (v=C-H); 2935 (v C-H); 2795 (ν N-CH3); 1681 (ν C=O); 1646; 1614 (ν C=C); 1521 (SN-H); 1458 (δ C-H); 1372 (ν C-N)
EXEMPLO 10:
N-(indol-1-il)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1,2,5,6-tetra-hidro piridina-3-carboxamida
O produto é obtido, segundo o processo do exemplo 9, utilizando um composto da preparação 11 na placa do composto da preparação 10.
Uma cromatografia iluminada sobre sílica-gel (CH2CI2/CH3OH : 9/1, depois 8/2) permite isolar 240 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 65°C
Microanálises elementares:
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Infravermelho (Vcm-I):
3238 (vN-H); 2931 (vC-H); 2788 (v N-CH2); 1672 (vC=0); 1643 (vC=C); 1521 (δ N-H ); 1459 (δ C-H); 1370 (ν C-N).
EXEMPLO 11: (4aSR, HaRS, 11bSR)-1-alil- 1,2,3,4,43,11,11a, 11b-octa-hidro pirido [2',3': 3,4] pirrolo[1,2-a] indol-5-ona
A uma solução de 80 mg do composto da preparação 12 em 3 ml de dicloro metano, é acrescentado ácido trifluoro acético à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por dicloro metano e água. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída por dicloro metano. As fases orgânicas são reunidas, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica-gel (ci- clo-hexano/acetato de etila: 1/1) permite isolar 36 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 163°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 291 (M+Na)+
Microanálises elementares:
C% H% N% Calculado: 76,09 7,51 10,44 Encontrado: 76,00 7,61 10,37
EXEMPLO 12:
N-(1H-indol-1-il)-N'-(3-piridinil) uréia
Uma solução de 1,14 g do composto da preparação 13 em 38 ml de tolueno é levada ao refluxo sob argônio até o desaparecimento total da matéria-prima (2 h). Ao isocianato de 3-piridila intermediariamente obtido e resfriado a 0°C, são acrescentados 995 mg de N-aminoindol em 38 ml de dicloro metano. A agitação é prosseguida à temperatura ambiente durante 24h. O precipitado formado é filtrado e agitado 12 horas na água (10 ml). Após filtragem e lavagem por pentano, o sólido é retomado em uma mistura de dicloro metano / metanol (90/10). O sólido, após filtragem, é secado sob vácuo fosfórico para levar ao produto esperado. Ponto de fusão: 202,5°C
EXEMPLO 13: N-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-il) -N'-(3-piridinil) uréia
Uma solução de 942 mg do composto da preparação 13 em 30 ml de tolueno é levada ao refluxo sob argônio até o desaparecimento total da matéria-prima (1h 30). O isocianato de 3-piridila intermediariamente obtido é resfriado a O°C e 824 mg de N-amino indolina são acrescentados em solu- ção em 30 ml de dicloro metano. A agitação é em seguida prosseguida à temperatura ambiente durante 15 horas. O precipitado formado é filtrado e lavado pelo éter dietílico; ele constitui um primeiro lote. As águas mães são concentradas. O resíduo é retomado no mínimo de dicloro metano, e éter dietílico é acrescentado. Após filtragem o precipitado formado constitui um segundo lote que é recristalizado no acetato de etila.
Ponto de fusão: 197°C.
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS DA INVENÇÃO
EXEMPLO A
Proteção face à apoptose induzida in vitro sobre culturas de cé- lulas gliais
Foi pesquisado se os derivados da invenção protegiam culturas de células gliais da apoptose provocada por uma desprivatização em oxigê- nio e em glicose (OGD) seguida de um reperfusão.
Células gliais são isoladas de cérebros de ratos Sprague Dawley recém-nascidos e colocadas em cultura. Elas são submetidas ao OGD du- rante 3 horas, colocando-as em um meio sem glicose e em anaeróbia em um incubador (5% CO2, 95% N2).
Reperfusão é assegurada, colocando as culturas no meio normal [Dulbecco's modified Eagle serum (DMEM)] adicionado de 10% de soro fetal de bezerro, 2 mM de glutamina e 50 μg/ml de gentamicina durante 18 horas.
O teor das culturas em adenosina trifosfato (ATP) é medida no fim do período OGD para avaliar o grau de isquemia, com o auxílio do kit BIOLUMINESCENT (luminescência da luciferase).
O grau de apoptose é quantificado pela contagem dos núcleos de astrócitos marcados com corante fluorescente HOECHST 33258 especí- fico do ADN.
Os compostos da invenção são acrescentados ao meio à con- centração de 10 μΜ por toda a duração de OGD e da reperfusão.
Os resultados são expressos em percentagem de diminuição da morte celular em relação às culturas provas submetidas à isquemia por OGD e à reperflusão. É mostrado que os derivados da invenção não têm nenhum efei- to sobre a taxa de ATP: eles não reduzem, portanto, a isquemia.
Ao contrário, eles diminuem muito a morte celular por apoptose.
TABELA 1
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Esses resultados mostram que os compostos da invenção são capazes de proteger as células gliais da morte celular de tipo apoptose, sem modificar o metabolismo energético.
Até hoje nenhuma substância oriunda de síntese química não é conhecida para ter esse efeito in vitro.
EXEMPLO B
Proteção face a neurodegenerescência induzida pelo ibotenato nos ratos recém-nascidos
O ibotenato, agonista dos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), administrada por via intracerebral no rato recém-nascido, provoca lesões de origem excitóxicas no nível do neocórtex e da massa branca sub- jacente.
A injeção de ibotenato é realizada nos ratos recém-nascidos de 5 dias (P5). Os compostos da invenção são administrados por via i.p. a dose de 20 mg/kg [seja simultaneamente] (P5), [seja 8, 24 ou 48 horas, após a indução das lesões].
Os animais são sacrificados 24 horas (P6) a 120 horas (P10), após a indução das lesões e o volume de lesões medido no nível do córtex e da massa branca.
Marcadores celulares foram aplicados sobre os cortes de cére- bros de animais sacrificados em diferentes tempos, após a administração de ibotenato e do composto da invenção: (1) a caspase 3 clivada, marcador de apoptose; (2) a isolectina, marcador da ativação microgliato; (3) a proteína glial fibrilar ácida (GFAP), marcado da astrogliose.
TABELA II: Exemplo 1
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TABELA III: diminuicao do tamanho e da intensidade
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Além disso, o efeito reparador foi testado para o exemplo 2 que mostra ainda uma redução do tamanho das lesões de 27% sobre o córtex e 37% sobre a massa branca, quando é injetado 24 horas após o ibotenato, no momento em que as lesões se desenvolveram.
EXEMPLO C
Efeito dos compostos da invenção sobre a diferenciação celular de células cepas
As células cepas embrionárias de rato (ES) são isoladas a partir da massa celular interna do blastócito. De acordo com as condições de cul- tura, elas podem se multiplicar de forma ilimitada ou se diferenciar para dar origem a diferentes tipos celulares. As células ES se diferenciam em precur- sores neurais que, por sua vez, evoluem para uma população heterogênea de células compostas de astrócitos, de oligodendrócitos e de diferentes tipos de neurônios (GABAérgico, glutamatérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos, glicinérgicos...) (Okabe S., Forsberg-Nilsson K., Spiro A.C. et col., Mecha- nisms of Development, (1996), 59, 89-102; Brustle O., Spiro A.C., Karram K. et col, Proc Natl Acad Sci USA (1997), 94, 14809-14814; Guan K., Chang, Rolletschek A. et col., Cell Tissu Res. (2001), 305, 171-176). A adição ao meio de cultura de certos indutores de diferenciação, tais com o ácido reti- nóico (AR) facilita a orientação das células ES para a via neuronal (StrUbing C., Ahnert-Hilger G., Shan J. et col. Mechanisms of Development, (1995), 53, 275-287). A obtenção de uma população homogênea de neurônios constitui uma etapa chave na perspectiva do tratamento das doenças neurodegenera- tivas, seja a partir de um transplante de ES, seja para a diferenciação dos ES do paciente.
A experiência se desenrola da seguinte maneira: 12 horas após a repartição das células ES confluentes em sub-cultura, elas são tratadas pelos compostos da invenção nas concentrações de 0,1; 1 e 10 μΜ e por AR (1 μΜ). O tratamento é renovado a cada 2 dias e os extratos celulares reali- zados 3 horas após cada tratamento no primeiro dia (3 horas), no quarto dia (D4) e no oitavo dia (D8) para a quantificação dos marcadores por Q-RT- PCR (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction).
Esses marcadores são a nestina, marcador dos precursores neurais; a sinaptofisina, marcador da diferenciação neuronal e da plasticida- de sináptica; a TH, marcador da diferenciação em neurônios de tipo dopami- nérgico ou noradrenérgico; o ácido glutâmico dearboxilase (GAD), marcador de diferenciação dos ES para neurônios GABAérgicos; o GFAP, marcador específico dos astrócitos. Após 8 dias de exposição, o exemplo 2 a 1 μΜ aumenta a sinap- tofisina (229 ± 37 %; ρ < 0,05), a TH (253 ± 62 %) e o GFAP (67 %), indican- do que o exemplo 2 é capaz de induzir, a partir de células cepas embrioná- rias, o aparecimento de um fenótipo neuronal e a diferenciação dos precur- sores neuronais é feito em favor de neurônios dopaminérgicos ou noradre- nérgicos e não GABAérgicos. Paralelamente, o exemplo 2 permite a diferen- ciação das células cepas em células gliais necessárias à sobrevida do neu- rônio.
EXEMPLO D
Efeito dos compostos da invenção sobre a reação glial em um modelo de Mal de Parkinson no rato
A injeção unilateral de 6-OHDA no striatum de rato com o auxílio de uma microseringa (0,5 μΙ de uma solução dosada em 8 μg/ul) provoca desde o terceiro dia, uma degenerescência dos neurônios TH positivos do striatum, que se acompanha, a partir do sétimo dia, de uma perda neuronal também na substantia nigra, a exemplo do que se observa no Mal de Par- kinson no homem. A degenerescência dos neurônios dopaminérgicos se acompanha de uma hiper-reatividade glial, colocada em evidência pelo au- mento das células marcadas no GFAP.
Os compostos da invenção são administrados por via intraperi- toneal à razão de uma injeção única de 20 mg/kg 10 minutos após a injeção intracerebral do 6-OHDA. Um grupo de ratos foi sacrificado em 3 dias, o ou- tro em 7 dias.
A superfície ocupada pelos astrócitos, marcada pelo GFAP, é significativamente aumentada no striatum do lado lesado, traduzindo a rea- ção astrocitária.
Uma injeção única do exemplo 1 reduz de 13% da superfície ocupada pelos astrócitos no striatum, avaliada em 7 dias, em relação ao grupo controle que recebeu a 6-OHDA e o solvente.
Uma injeção única do exemplo 3 reduz de 28% a superfície ocu- pada pelos astrócitos no striatum, avaliada em 7 dias, em relação ao grupo controle que recebeu a 6-OHDA e o solvente. Constata-se uma quase nor- malização em relação aos animais sadios.
Paralelamente sob o efeito do exemplo 3, a reatividade microgli- al continua aumentada em 3 dias, permitindo assim à microglia exercer seu papel na eliminação dos restos, depois diminuída em 7 dias aproximando assim o striatum lesado daquele dos animais sadios.
Essa experiência sugere a capacidade dos derivados da inven- ção de proteger a neurodegenerescência em doenças neurodegenerativas como o Mal de Parkinson.
Essas propriedades poderiam se estender a outras patologias neurodegenerativas como o Mal de Alzheimer, o Mal de Huntington, a escle- rose lateral amiotrófica.a esclerose em placa, o envelhecimento patológico, o acidente vascular cerebral, assim como em distúrbios psiquiátricos como a depressão, esquizofrenia, as demências senis.
EXEMPLO E
Efeitos neuroprotetores e neurotróficos dos compostos em um modelo de neurodegeneraçâo in vitro
O estudo é feito sobre culturas primárias mesencefálicas embri- onárias mistas, neurônios e glie, em presença ou não de um indutor neuro- tóxico, o epoxomicina.
As células são obtidas a partir de embriões de ratos no 14° dia da gestação. O mesencéfalo é dissecado, os tecidos retirados e dissociados pela triptina, depois mecanicamente. As células, confiáveis, são inseminadas em placas 96 poços e suplementados em soro de cavalo.
Os compostos são acrescentados a concentrações aferidas de 100 nM a 100 μΜ em presença ou não de epoxomicina (50 nM). A epoxomi- cina é um inibidor seletivo potente do proteassoma conhecido para induzir a morte celular via dos mecanismos apoptóticos. A inibição do complexo ubi- quitin-proteassoma reproduz também as características do Mal de Parkin- son.
Após 48 horas, as células são descoladas, fixadas e marcadas por um anticorpo que reconhece a proteína NeuN expressa pelo conjunto da população celular (neurônios e glie). Os resultados são expressos em percentagem do ponto contro- le, em presença ou em ausência de epoxomicina.
A epoxomicina, após 48 horas, induz uma perda neuronal de 82% em relação às células não-tratadas e uma perda sobre o conjunto da população celular ligeiramente inferior a 70 % em ralação às células não-tra- tadas pela epoxomicina.
Os compostos da invenção testados na ausência de epoxomici- na apresentarão um efeito neurotrófico se aumentarem a sobrevida neuro- nal. Em presença de epoxomicina, é seu poder neuroprotetor que é colocado em evidência, quando os compostos aumentam a sobrevida neuronal.
Determinados compostos apresentam as duas propriedades neuroprotetoras e neurotróficas de outras quer seja uma, quer seja a outra. Resultados
Compostos neuroprotetores e neurotróficos: o exemplo 2 dobra a sobrevida neuronal entre 100 nM e 30 μΜ, na ausência de epoxomicina (neurotrófica). A concentrações superiores ou iguais a 10 μΜ, ele apresenta propriedades neuroprotetoras.
Compostos neuroprotetores: o exemplo 8 e o exemplo 13 indu- zem um aumento da sobrevida neuronal da ordem de 75 e 145%, respecti- vãmente, em relação ao seu controle, a 100 μΜ.
Compostos neurotróficos: o exemplo 9 é neurotrófico com uma EC50 de 10,5 μΜ.
EXEMPLO F
Efeitos neuroprotetores e estimulação do fenótipo catecolami- nérgico in vitro
O estudo é realizado sobre um modelo in vitro de culturas primá- rias mesencefálicas de rato no qual uma morte dos neurônios dopaminérgi- cos se desenvolve espontaneamente e seletivamente, quando as células amadurecem. As condições de culturas foram definidas em detalhes em di- versas publicações (Dohou et col., J.of Neurochemistry, (2001), 78, 163- 174). Os meios de cultura são substituídos diariamente e nessas condições, os neurônios dopaminérgicos, mas não os outros neurônios, tais como o neurônios GABAérgicos degeneram espontaneamente. Fatores tráficos na- turais do organismo, tais como o GDNF (glial cell derived neurotrophic factor) mostraram um efeito protetor face os neurônios dopaminérgicos nesse mo- delo. Os efeitos dos exemplos 1 e 12 foram testados em 3 concentrações. O efeito é analisado. Medindo a taxa de captura da dopamina triciada e o nú- mero de neurônios sobreviventes por marcação da tirosina hidroxilase com um anticorpo fluorescente.
Os exemplos 1 e 12 aumentam significativamente a 30 μΜ a so- brevida celular e a taxa de captura da dopamina triciada.
Discussão
Os exemplos A (in vitro) e B (in vivo) mostram que os derivados da invenção exercem sua proteção a nível da microglia. Ora, a ativação glial é o denominador comum às doenças neurodegenerativas.
A ativação microglial é a resposta precoce do sistema nervoso central a uma variedade de estímulos patogênicos quer sejam traumáticos, inflamatórios, degenerativos ou isquêmicos (lto D., Tanaka K., Suzuki S. et col, Stroke1 (2001), 32, 1208-1215). As células gliais exercem ao mesmo um efeito benéfico, eliminando os restos deletérios e secretando fatores neuro- tróficos e um efeito citotóxico, ampliando radicais livres oxigenados ou cito- quinas inflamatórias responsáveis da apoptose dos neurônios ou dos astróci- tos (Smith M.E., van der Maesen K., Somera F.P., J Neurosci Res1 (1998), 54, 68-78).
O exemplo D coloca particularmente em evidência a capacidade dos derivados da invenção para diminuir a reatividade da microglia em 7 dias sobre um modelo de Mal de Parkinson, enquanto que em 3 dias a ativação da microglia, não modificada, Ie permite exercer seu efeito benéfico.
Além disso, o exemplo B mostra que os compostos da invenção protegem também a massa cinzenta, isto é, os corpos celulares neuronais e seus dendritos, e a massa branca, essencialmente formada de fibras mielini- zadas e não mielinizadas e células gliais. Assim, as patologias visadas se referem tanto às afecções que atingem a massa cinzenta, quanto à massa branca. Enfim, os derivados da invenção são capazes não somente de limitar a morte neuronal (exemplos A, B, D, E e F), mas induzem, a partir das células cepas embrionárias da espécie considerada, o aparecimento de um fenótipo neuronal de tipo dopaminérgico ou noradrenérgico, assim como a diferenciação das células cepas em células gliais necsárias à sobrevida dos neurônios (exemplo C).
Assim, os derivados da invenção reivindicam, a partir de um me- canismo comum, um leque muito amplo de patologias neurodegenerativas tendo por origem um estímulo neurodegenerativo, traumático, inflamatório, viral, isquêmica, genética, excitotóxica, ou um estresse, ou ainda defeitos da neurogênese, incluindo o Mal de Alzheimer, as formas de demências mais precoces com o MCI, o Mal de Parkinson, o Mal de Huntington, a esclerose em placa, as doenças de motoneurônio como a esclerose lateral amiotrófica, os defeitos de perfusão cerebral como o acidente vascular cerebral de ori- gem trombótica, hemorrágica ou consecutivos à cirurgia cardíaca, a epilep- sia, as afecções virais (HIV) ou com prion, todos os fenômenos de neuro- plasticidade encontrados nos distúrbios psiquiátricos: o autismo (Wickelgren I., Science, (2005), 308, 1856-1558),a dislexia, a esquizofrenia, a depressão, a hiperatividade com atenção deficitária (ADHD), assim como todas as pato- Iogias da massa branca, como as lesões de Ieucomalacia periventricular do prematuro, a atrofia da massa branca cerebral ligada ao envelhecimento, à hipertensão e levando a uma demência, as lesões de leucoacariose, obser- vadas na hipertensão arterial crônica, em particular no indivíduo idoso.
EXEMPLO G Composição farmacêutica
Fórmula de preparo para 1000 comprimidos dosados em 10 mg
Composto do exemplo 1................................10 mg
Hidroxipropilcelulose ........................................2 g
Amidodetrigo..............................................................10 g
Lactose..................................................................................100mg
Estearato de magnésio..................................3 g
Talco............................................................................................3 g

Claims (10)

1. Utilização de compostos de fórmula (I) no tratamento curativo das doenças neurodegenerativas e/ou a prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes dessas doenças: <formula>formula see original document page 62</formula> na qual: - R1, R2, R3, R4, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um gru- pamento hidróxi, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, eventualmente substi- tuído por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos amino, nitro, al- cóxi (C1-C6), lineares ou ramificados, arila eventualmente substituído, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos amino, nitro, alcóxi (C1-C6), linear ou ra- mificado, ou R1, R2, R3 e R4, considerados dois a dois e portados por áto- mos de carbono adjacentes, formam um grupamento metileno dióxi ou etile- no dióxi; - R6 e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogênio ado- tando uma configuração eis um em relação ao outro ou formam juntos uma ligação; - R6 e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogênio, ado- tando uma configuração eis ou trans um em relação ao outro ou formam jun- tos uma ligação no caso em que R6 e R7 formam juntos uma ligação; - A representa um radical bivalente <formula>formula see original document page 62</formula> - Z representa um átomo de oxigênio ou de enxofre; - R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento al- quila (C1-C6), linear ou ramificado, eventualmente substituído por um ou vá- rios átomos de halogênio, grupamentos alcóxi (C1-C6), lineares ou ramifica- dos, -N R10 R11, fenila eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos alquilas (C1-C6), lineares ou ramificados, ou al- cóxi (C1-C6), lineares ou ramificados, esses radicais alquilas ou alcóxi sendo eventualmente substituídos por um ou vários arilas eventualmente substituí- dos, R10 e R11, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1- C6), linear ou ramificado, ou alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
2. Utilização de compostos de fórmula (II) no tratamento curativo das doenças neurodegenerativas e/ou a prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes dessas doenças: <formula>formula see original document page 63</formula> na qual: A representa um radical bivalente: <formula>formula see original document page 63</formula> no qual: Z representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, C(O)-AA no qual AA representa um radical a- minoácido, alcóxi carbonila (C1-C6)1 linear ou ramificado, CHR'-O-C(O)R", no qual R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1 C6), linear ou ramificado, e R" representa um alquila (C1-C6), linear ou ramifi- cado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, arila, aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificado, substituído por um ou vários á- tomos de halogênio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou amino eventualmente substituído por um ou dois grupa- mentos, idênticos ou diferentes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, - no ciclo B, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; - no ciclo C, representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, o ciclo C não contendo no total mais que uma única ligação dupla; - R1, R2, R3, R4, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um gru- pamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramifi- cado, hidróxi, ciano, nitro, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos alquila (C1 C6), linear ou ramificado, e/ou alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, os gru- pamentos alquila e alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, os grupamentos alquila e alquenila podendo ser idênticos ou diferentes), ou uma cadeia al- quila (C1-C6), linear ou ramificado, substituída por um ou vários átomos de halogênio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramifi- cado, ou amino eventualmente substituído por um ou dois grupamentos, al- quila (C1-C6), linear ou ramificado, idênticos ou diferentes; - R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, um amino alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou um grupamento hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado; - X, Y, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos ou- tros, representam um átomo de hidrogênio, ou um grupamento alquila (C1 C6), linear ou ramificado; - Ra, Rb, Rc Rd, idênticos ou diferentes, independentemente uns dos outros, representam um átomo de hidrogênio, halogênio, um grupamen- to alquila (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi, alcóxi (C1-C6)(C1-C6), linear ou ramificado, ciano, nitro, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos, idêntico(s) ou diferente(s), alquila (C1-C6), linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1 C6), linear ou ramificada, substituída por um ou vários grupamentos escolhi- dos dentre halogênio, hidróxi, alcóxi (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou amino eventualmente substituído por um ou dois grupamentos idênticos ou diferen- tes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, naturalmente que, quando A é ligado ao ciclo C por um dos áto- mos de carbono que porta um dos substituintes Ra, Rb, Rc, Rd, ou Y e que esse átomo de carbono de ligação porta também uma dupla ligação, o subs- tituinte Ra, Rb, Rc, Rd, ou Y correspondente está ausente, - Re representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alque- nila (C2-C6)1 linear ou ramificado, alquinila (C2-C6), linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1-C6)1 linear ou ramificada, substituída por um ou vários grupamentos escolhidos dentre hidróxi, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupamentos, idênticos ou diferentes, alquila (C1-C6), linear ou ramificado), alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou NR7R8, no qual R7 e R8 formam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um heterociclo de -4 a 8 cadeias eventualmente substituído, contendo eventualmente uma ou várias duplas ligações no meio do heterociclo e contendo eventualmente no meio do sistema cíclico um segundo hetero átomo escolhido dentre o átomo de oxigênio e o átomo de nitrogênio, uma cadeia alquenila (C2-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos grupamentos que a cadeia alquila e uma cadeia alquinila (C2-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos grupamentos que a cadeia alquila, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitáveis.
3. Utilização de compostos de fórmula (III) no tratamento curati- vo das doenças neurodegenerativas e/ou na prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes dessas doenças: <formula>formula see original document page 66</formula> na qual: - Ri representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento al- quila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, ou hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado; - R2 representa um átomo de hidrogênio, ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono-carbono; - R3 representa um átomo de hidrogênio; - R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento me- tila ou alquila (C3-C6)1 linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado, hetero ciclo alquil alquila (C1-C6), linear ou ramificado; ou R3 e R4 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono-carbono, - R5, R6, R7, R8, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio; ou dois substituintes geminais (R5 e R6 e/ou R7 e R6) formam um grupamen- to oxo, tioxo ou imino; - Rg representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, eventualmente substituído, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino (eventualmente substituído por um ou dois alquilas (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramifi- cado, alquila e alquenila podendo ser idênticos ou diferentes); - R10, Rn, idênticos ou diferentes, independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupa- mento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramifica- do, hidróxi, ciano, nitro, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino (eventualmente substituído por um ou dois alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alquenila (C2-C6)1 linear ou ramificado, alquila e alquenila poden- do ser idênticos ou diferentes; - η representa um inteiro compreendido entre 0 e 4 (0, 1, 2, 3, 4); - m representa um inteiro compreendido 0 e 2 (0, 1, 2); - ρ representa um inteiro compreendido entre 0 e 3 (0, 1,2, 3); - X representa um grupamento NR12, - R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupamento al- quila (C1-C6)1 linear ou ramificado, eventualmente substituído, alquenila (C2- C6), linear ou ramificado, eventualmente substituído, aril alquila (C1-C6), line- ar ou ramificado, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
4. Utilização de compostos de fórmula (IV) no tratamento curati- vo das doenças neurodegenerativas e/ou na prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes dessas doenças: <formula>formula see original document page 67</formula> na qual: - X representa CO ou <formula>formula see original document page 67</formula> - R1 representa hidrogênio, alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado; - R2 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou R1 e R2 juntos corn os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono carbono; - R3 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado; - R4 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, amino alquila (CrC6), linear ou ramificado, hidróxi alquila (C1-C6), linear ou ramificado; ou R3 e R4 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono carbono; - R5 representa hidrogênio, alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, - R6 representa hidrogênio, alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado; - R7, R8 representam um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6)1 linear ou ramificado, alquinila (C2-C6), linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada substituída por um ou vários hidróxi, ciano, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, NR13R14, uma cadeia al- quenila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituintes que aqueles definidos pela cadeia alquila ou, uma cadeia alquinila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituintes que aqueles definidos para a cadeia alquila, ou, seja R5 e R8 juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmen- te substituído por um grupamento R12 seja R6 e R7 juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um hetero ciclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmen- te substituído por um grupamento R11, naturalmente que necessariamente um, mas um único dos dois grupamentos "R5 e Re" ou "R6 e R7" juntamente com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmente substituído por um grupamento R11; - R9 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, poli- halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, NRi5Ri6 ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada, substituído por um ou vários halogênio, um ou vários hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou NR15R16, - η representa um inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4; - Rio representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, aril alquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificado, substituída por um ou vários átomos de halo- gênio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou NR15R16, - R11, R12, idênticos ou diferentes, representam um grupamento - COOT ou -CH2O-U nos quais T e U, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, - R13, R14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou for- mam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um hetero ciclo de 4 a 8 cadeias eventualmente substituído, contendo eventualmente uma dupla ligação no meio do hetero ciclo e contendo eventualmente no meio do siste- ma cíclico um segundo hetero átomo escolhido dentre o átomo de oxigênio e o átomo de nitrogênio; - R15, R16, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, naturalmente que: o (3aSR,4SR) -3-benzil -4-etil- 2,3,3a,4- tetra-hidro benzo [b] pi- rido [2,3,4-gh] pirrolizin-5(1H)-ona não faz parte da invenção, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
5. Utilização de compostos de fórmula (V) no tratamento curativo das doenças neurodegenerativas e/ou na prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes dessas doenças: <formula>formula see original document page 70</formula> na qual: - R1 e R2, idêntico ou diferente, representam um átomo de hidro- gênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado; -R3 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou um grupamento alcóxi (C1-C6), linearou ramificado; - Het representa um grupamento piridila, pirimidila ou piperidila, eventualmente substituídos por um ou vários grupamentos escolhidos dentre halogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou rami- ficado; representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, naturalmente que R3 pode ser enxertado sobre qualquer um dos carbonos do núcleo indol / indolina o permitindo, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
6. Utilização do N-(1 H-indol-1-il) -N'- (3-piridinil) uréia ou a N- (2,3-di-hidro -1 H-indol-1-il)- N'-(3-piridinil) uréia, ou de seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável no tratamento curativo das doenças neurodegenerativas e/ou na prevenção do aparecimento dos distúrbios decorrentes dessas doenças.
7. Utilização de compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a obtenção de medicamentos destinados ao tra- tamento de doenças neurodegenerativas tendo por origem um estímulo neu- rodegenerativo, traumático, inflamatório, viral, isquêmico, genético, excitotó- xico, ou um estresse, ou ainda defeitos da neurogênese, incluindo o Mal de Alzheimer, as formas de demências mais precoces como o MCI, o Mal de Parkinson1 o Mal de Huntington, a esclerose em placa, as doenças do moto- neurônio, como a esclerose lateral amiotrófica, os defeitos de perfusão cere- bral, como o acidente vascular cerebral de origem trombótica, hemorrágica, ou consecutivos à cirurgia cardíaca, a epilepsia, a afecções virais (HIV) ou de prion, todos os fenômenos de neuroplasticidade encontrados nos distúr- bios psiquiátricos: o autismo, a dislexia, a esquizofrenia, a depressão, a hi- peratividade com atenção deficitária, assim como todas as patologias da substância branca, como as lesões de Ieucomacia periventricular do prema- turo, a atrofia da substância branca cerebral ligada ao envelhecimento, à hipertensão e levando a uma demência, as lesões de leucoacariose.
8. Utilização de compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a obtenção de medicamentos destinados ao tra- tamento do Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, o Mal de Huntington, a esclerose em placa, o envelhecimento patológico, o acidente vascular cere- bral, as doenças do sistema nervoso central consecutivas à cirurgia cardíaca ou neonatal, a epilepsia, os traumatismos cerebrais ou da medula espinhal, assim como certos aspectos neurodegenerativos encontrados em distúrbios psiquiátricos, como a depressão, a esquizofrenia, as demências senis.
9. Utilização de compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a obtenção de medicamentos destinados ao tra- tamento do Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson, a esclerose lateral amio- trófica, o acidente vascular cerebral, as doenças do sistema nervoso central consecutivas à cirurgia cardíaca ou neonatal, a epilepsia, os traumatismos cerebrais ou da medula espinhal, assim como certos aspectos neurodegene- rativos encontrados em distúrbios psiquiátricos, como a depressão, a esqui- zofrenia, as demências senis.
10. Utilização de compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a obtenção de medicamentos destinados ao tra- tamento do Mal de Alzheimer, o Mal de Parkinson e o acidente vascular ce- rebral.
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