BRPI0713203A2 - inserto, métodos, embalagem, dispositivo recuperável e dispositivo inserìvel - Google Patents

Abstract

INSERTO, MéTODOS, EMBALAGEM, DISPOSITIVO RECUPERáVEL E DISPOSITIVO INSERìVEL. Uma realização fornece um inserto, que inclui uma matriz de hidrogel não degradável e cloridrato de clindamicina em contato com a matriz, em que o inserto é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal em mamíferos. Também são fornecidos métodos de uso e elaboração do inserto.

Description

"INSERTO, MÉTODOS, EMBALAGEM, DISPOSITIVO RECUPERÁVEL E DISPOSITIVO INSERÍVEL"

Breve Descrição das Figuras

A Figura 1 exibe dados de estabilidade e liberação de droga de acordo com um exemplo de realização.

Descrição Detalhada da Invenção

Uma realização fornece um inserto, que compreende uma matriz de hidrogel não degradável e cloridrato de clindamicina em contato com a matriz, em que o inserto é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal em mamíferos.

Uma realização fornece um método que compreende o contato da vagina, cavidade bucal ou reto de um mamífero com um inserto que compreende uma matriz de hidrogel não degradável e cloridrato de clindamicina em contato com a matriz, em que o inserto é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal em mamíferos.

Uma realização fornece um método que compreende o contato de cloridrato de clindamicina com uma matriz de hidrogel não degradável.

Uma realização fornece uma embalagem que compreende um inserto, que compreende uma matriz de hidrogel não degradável e cloridrato de clindamicina em contato com a matriz, em que o inserto é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal em mamíferos e pelo menos um material de embalagem que envolve o inserto.

Uma realização fornece um dispositivo recuperável que compreende um inserto, que compreende uma matriz de hidrogel não degradável e cloridrato de clindamicina em contato com a matriz, em que o mencionado inserto é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal em mamíferos, e um dispositivo em contato com o inserto e adaptado para recuperar o inserto de uma vagina ou reto. Uma realização fornece um dispositivo inserível, que compreende um inserto, que compreende uma matriz de hidrogel não degradável e cloridrato de clindamicina em contato com a matriz, em que o mencionado inserto é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal em mamíferos, e um dispositivo em contato com o inserto e adaptado para inserção do inserto em uma vagina ou reto.

Uma realização fornece um método de inibição de microorganismos. O método inclui o contato de um microorganismo com uma quantidade eficaz de uma composição que inclui cloridrato de clindamicina em uma matriz de hidrogel por um período de tempo eficaz para inibir o microorganismo.

Uma realização fornece um método de tratamento de vaginose bacteriana em pacientes humanos. O método inclui a administração oral, intrarretal e/ou intravaginal a pacientes necessitados desse tratamento de uma quantidade eficaz de uma composição que inclui cloridrato de clindamicina em uma matriz de hidrogel.

Uma realização refere-se à prática terapêutica de introdução em uma vagina afligida, por via oral ou intrarretal, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de cloridrato de clindamicina em uma matriz de hidrogel. Uma realização refere-se à prática profilática de introdução do cloridrato de clindamicina em uma matriz de hidrogel para evitar vaginose bacteriana em pacientes fêmeas humanas que se encontrem em risco ou sejam suscetíveis a ela. Com este propósito, pode ser administrada uma quantidade profilática de um inserto, que inclui uma matriz de hidrogel e cloridrato de clindamicina, por via intravaginal, intrarretal ou oral de forma crônica ou por um período de tempo enquanto existir a suscetibilidade.

Uma realização refere-se a um método de tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre vaginose bacteriana, doença inflamatória pélvica, endometrite, infecções pós-operatórias após cirurgia ginecológica, parto prematuro, nascimento prematuro, infecções do trato urinário, infecções recorrentes do trato urinário, infecções do trato genital superior, endometrite pós-parto, infecção pós-histerectomia, infecções pós-aborto natural e infecções pós-aborto, que inclui o uso ou administração de cloridrato de clindamicina em contato com um polímero de hidrogel.

Uma realização refere-se a um método de aumento das taxas de sucesso para tratamento de fertilidade ou inseminação artificial, que inclui o uso ou administração de cloridrato de clindamicina em contato com um polímero de hidrogel.

Uma realização fornece um inserto intravaginal, bucal ou intrarretal que fornece uma dose eficaz mínima de cloridrato de clindamicina.

Da forma utilizada no presente relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas no singular "um", "uma" e "o/a" incluem referências no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Desta forma, por exemplo, referência a "um agente ativo" inclui um agente ativo isolado, bem como dois ou mais agentes ativos diferentes em combinação.

As expressões "agente benéfico" e "agente ativo" são utilizadas de forma intercambiável no presente para designar um composto ou composição química que possui um efeito biológico benéfico. Os efeitos biológicos benéficos incluem efeitos terapêuticos, ou seja, tratamento de disfunções ou outras condições fisiológicas indesejáveis, e efeitos profiláticos, ou seja, prevenção de disfunções ou outras condições fisiológicas indesejáveis.

As expressões também englobam derivados farmaceuticamente aceitáveis e farmacologicamente ativos de agentes benéficos mencionados especificamente no presente, que incluem, mas sem limitar-se a sais, ésteres, amidas, pró- drogas, metabólitos ativos, isômeros, fragmentos, análogos e similares. Ao utilizar-se as expressões "agente benéfico" ou "agente ativo" ou quando um agente específico for especificamente identificado, deve-se compreender que a expressão inclui o próprio agente, bem como sais, ésteres, amidas, pró-drogas, conjugados, metabólitos ativos, isômeros, fragmentos, análogos etc. farmacologicamente ativos e farmaceuticamente aceitáveis.

O termo "hidrofílico" é utilizado no presente no seu sentido convencional, que significa ter uma forte tendência a atrair, adsorver e/ou absorver água e/ou inchar na presença de água, misturas ou soluções aquosas e/ou fluidos do corpo.

O termo "tratamento", da forma utilizada no presente, indica a redução da severidade e/ou freqüência dos sintomas, eliminação de sintomas e/ou causa subjacente, prevenção da ocorrência de sintomas e/ou sua causa subjacente e aumento ou remediação dos danos. "Tratamento" de um paciente por meio da administração de um agente benéfico inclui a prevenção de uma disfunção específica ou evento fisiológico indesejado, bem como o tratamento de um indivíduo clinicamente sintomático por meio da inibição ou causa de regressão de uma doença ou disfunção.

Pela expressão "quantidade eficaz" de um agente terapêutico, indica-se uma quantidade não tóxica mas suficiente de um agente benéfico para fornecer o efeito desejado. A quantidade de agente benéfico que é "eficaz" pode variar de um paciente para outro, dependendo da idade e das condições gerais do indivíduo, do(s) agente(s) benéfico(s) específico(s) e similares. Desta forma, nem sempre é possível especificar uma "quantidade eficaz" exata. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada, entretanto, pelos técnicos comuns no assunto utilizando experimentação rotineira e os ensinamentos do presente.

A expressão "liberação controlada" indica uma formulação, forma de dosagem ou região da qual a liberação de um agente benéfico não é imediata, ou seja, com uma forma de dosagem de "liberação controlada", a administração não resulta na liberação imediata do agente benéfico em um conjunto de absorção. A expressão é utilizada de forma intercambiável com "liberação não imediata" conforme definido em Remington, The Science and Pratice of Pharmacy, 19a edição (Easton, PA: Mack Publishing Company1 1995), cujo teor integral é incorporado ao presente como referência. Geralmente, a expressão "liberação controlada", da forma utilizada no presente, inclui formulações de liberação sustentada e liberação prolongada. Uma realização inclui um inserto de liberação controlada, que contém pelo menos cloridrato de clindamicina em contato com uma matriz de hidrogel e, opcionalmente, um agente de liberação de controle, tal como um revestimento.

A expressão "liberação prolongada" (sinônimo de "liberação estendida") é utilizada no seu sentido convencional para designar uma formulação, forma de dosagem ou sua região que fornece liberação gradual de um agente benéfico ao longo de um período de tempo estendido e que, preferencialmente, embora não necessariamente, resulte em níveis do agente localizados e/ou no sangue substancialmente constantes ao longo de um período de tempo mais longo. Uma realização inclui um inserto de liberação prolongada, que contém pelo menos cloridrato de clindamicina em contato com uma matriz de hidrogel. Um ou mais agentes de liberação podem estar presentes, tais como um cossoluto, agente de inchaço ou similar.

As expressões "dose unitária" ou "forma de dosagem unitária", da forma utilizada no presente, indicam unidades fisicamente discretas dessa composição apropriadas para uso como dosagens unitárias por pacientes mamíferos. Cada unidade contém uma quantidade previamente determinada de cloridrato de clindamicina calculada para produzir o efeito terapêutico e/ou profilático desejado em associação com a matriz de hidrogel.

O termo "biocompatível" indica um material que não é biologicamente indesejável, ou seja, o material pode ser incorporado a uma formulação administrada a um paciente geralmente sem resultar em efeitos biológicos indesejáveis substanciais. Em uma realização, o inserto e/ou a matriz de hidrogel é biocompatível.

A expressão "farmaceuticamente aceitável", como em veículo ou excipiente "farmaceuticamente aceitável", indica um veículo ou excipiente que tenha atendido os padrões necessários de testes toxicológicos e de fabricação ou que é incluído no Inactive Ingredient Guide fornecido pela Administração de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos. Em uma realização, o inserto e/ou a matriz de hidrogel é farmaceuticamente aceitável.

"Farmacologicamente ativo" (ou simplesmente "ativo") como em derivado ou análogo "farmacologicamente ativo", designa um derivado ou análogo que possui o mesmo tipo de atividade farmacológica do composto parental e, preferencial mas não necessariamente, com grau aproximadamente equivalente.

O termo "polímero", da forma utilizada no presente, designa uma molécula que contém uma série de unidades monoméricas ligadas covalentemente e inclui polímeros ramificados, dendriméricos e estrela, bem como polímeros lineares. O termo também inclui homopolímeros e copolímeros, tais como copolímeros aleatórios, copolímeros de bloco e copolímeros de enxerto, bem como polímeros não reticulados e reticulados leve a moderadamente em polímeros substancialmente reticulados.

O termo "vagina" ou "intravaginal", da forma utilizada no presente, destina-se a incluir a região vaginal de forma geral, incluindo também a vulva e o colo do útero. Além disso, a expressão "vagina afligida", da forma utilizada no presente, destina-se a incluir vaginose bacteriana (BV) e qualquer outra indicação descrita no presente.

O termo "reto" ou "intrarretal", a forma utilizada no presente, destina-se a incluir a parte terminal do intestino grosso que se estende a partir do cólon descendente e/ou sigmóide através do canal anal.

O termo "oral", "cavidade bucal" e "bucal", da forma utilizada no presente, destina-se a incluir a boca.

A expressão "cavidade bucal" destina-se a incluir qualquer dentre a vagina, reto ou boca, isolada ou coletivamente.

A expressão "não degradável", tal como em matriz de hidrogel "não degradável", destina-se a indicar que a matriz de hidrogel não se degrada durante o uso normal ou pretendido, tal como na vagina, boca ou reto.

Cloridrato de clindamicina (cloridrato de 7(S)-cloro-7- desoxilincomicina; cloridrato de 7-cloro-7-desoxilincomicina; L-treo-alfa-D- galacto-octopiranosida, 7-cloro-6,7,8-trideóxi-6-((((2S,4R)-1-metil-4-propil-2- pirrolidinil)carbonil)amino)-1-tio-monocloridrato de metila; 7-cloro-6,7,8-trideóxi- 6-[[(1-metil-4-propil-2-pirrolidinil)carbonil]amino]-1-tio-L-treo-a-D-galacto- octopiranosida cloridrato monoidrato de (2S-trans)-metilá) é um composto conhecido. É o sal de cloridrato de clindamicina. Em uma realização, cloridrato de clindamicina é um antibiótico de Iincosamida semissintético, que pode ser produzido por meio de um método de fermentação em três estágios seguido por cloração e reação com ácido clorídrico.

Em uma realização, a estrutura de cloridrato de clindamicina pode ser ilustrada conforme segue:

Em uma realização, a estrutura de cloridrato de clindamicina pode ser ilustrada conforme segue:

Em uma realização, a estrutura de cloridrato de clindamicina pode ser ilustrada conforme segue:

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Na estrutura acima, é exibido um estereoisômero de cloridrato de clindamicina, mas são possíveis outros estereoisômeros. Todos os estereoisômeros de clindamicina e cloridrato de clindamicina são contemplados no presente. Em uma realização, o agente ativo é a base livre de clindamicina.

Clindamicina vem sendo utilizada há várias décadas como um antibiótico de amplo espectro que possui atividade contra bactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram-positivas e Gram-negativas, junto com atividade contra Leptospira spp, Mycoplasma spp e protozoários. A atividade antibacteriana de clindamicina depende da suscetibilidade do patógeno, medida como a concentração inibidora mínima (MIC) e o soro de concentração de antibiótico em fluidos do corpo. A MIC para cocos Gram-positivos suscetíveis é de 0,002 a 0,8 mg/l e, para a maior parte das linhagens de Bacteriodes, £ 2 mg/l.

Vaginose bacteriana ("BV") é uma das causas mais comuns de corrimento vaginal e acredita-se que esteja associada a um desequilíbrio da flora microbiana. Acredita-se que um ou mais micro-organismos, Bacteroides fragilis, Gradnerella vaginalis, Mobilincus spp, sejam responsáveis pela vaginose bacteriana. Pode-se realizar um diagnóstico clínico de BV caso dois ou mais dos quatro critérios clínicos a seguir estejam presentes: (1) um corrimento homogêneo; (2) pH £ 4,7; (3) odor de amina "similar a peixe" mediante adição de KOH a 10% ao corrimento; (4) presença de células de vestígios epiteliais que representem 20% ou mais das células epiteliais vaginais.

Infecção vaginal com G. vaginalis vem sendo associada a possíveis seqüelas, tais como doenças inflamatórias pélvicas, endometrite e parto prematuro acompanhados por um perfil de morbidez significativo. Embora não haja evidências diretas que relacionem BV a estas condições, não é fora do razoável considerar que um crescimento excessivo de dez mil a cem mil organismos anaeróbicos na vagina pode resultar em certas doenças genitais. Na última década, houve uma tendência para uma redução da gonorréia e tricomoníase enquanto, durante o mesmo período de tempo, houve um aumento das chamadas "doenças genitais não específicas". BV pode representar um número absoluto significativamente maior de pacientes com vaginite que Candida ou tricomoníase.

Clindamicina une-se à subunidade 50S de ribossomos bacterianos, inibindo a síntese de proteínas. Ela exibe atividade contra pneumococos e é ativa contra muitas linhagens de S. aureus. Clindamicina é ativa contra anaerobos, especialmente B. fragilis, também Mobiluncus spp, Gardenerella spp e Atobopium spp. A droga também exibe alguma atividade para parasitas ou organismos atípicos tais como Chlamydia spp, Toxoplasma gondii e algumas espécies e linhagens de Plasmodium.

Foram conduzidos numerosos estudos com produtos orais e vaginais que demonstram a eficácia de clindamicina em vaginose bacteriana. Clnidamicina é atualmente um dos dois tratamentos padrão para esta condição, em que o outro é metronidazol. Demonstrou-se que a aplicação intravaginal de clindamicina é clinicamente eficaz no tratamento e prevenção de BV.

Quando clindamicina for administrada parenteralmente, ela é hidrolisada in vivo na clindamicina ativa. Quando injetada por via intramuscular, o pico de concentração de plasma não é atingido antes de duas horas em adultos e uma hora em crianças. Estes valores são de cerca de 6 pg/ml após uma dose de 300 mg e 9 Mg/ml após uma dose de 600 mg, respectivamente (Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics1 nona edição (Hardman, J. G. et al, Eds.), McGraw-Hill, Nova Iorque, 1990).

Para composições vaginais atualmente disponíveis, a extensão da absorção após a administração vaginal depende da formulação. Para as formulações de creme vaginal a 2% (tais como creme Dalacin® a 2%), o pico médio de níveis de plasma após dosagem diária de 100 mg de clindamicina (ou seja, 5 gramas do creme a 2% todos os dias) foi de 20 ng/ml (faixa de 3 a 93 ng/ml). Em mulheres com BV, a quantidade de clindamicina absorvida após o uso de creme Dalacin® (2%) é relatada como sendo de 4% da dose administrada (Pharmacia Limited SPC para Dalacin® SmPC, julho de 2002). Estudos com supositórios vaginais de fosfato de clindamicina (óvulos vaginais CLEOCIN®) contendo 100 mg de clindamicina demonstraram que cerca de 30% (faixa de 6 a 70%) da dose administrada foram absorvidos na circulação sistêmica, com base em dados de AUC comparados com AUC após uma dose intravenosa de 100 mg subterapêutica administrada aos mesmos voluntários (Pharmacia and Upjohn Company; SPC para óvulos vaginais CLEOCIN®, janeiro de 2003).

Métodos de preparação de clindamicina e cloridrato de clindamicina são conhecidos, por exemplo, por meio das Patentes Norte- Americanas n° 3.487.068 e 4.895.934, cujos teores integrais são incorporados independentemente ao presente por meio de referência.

Indicações para as quais o inserto é eficaz incluem vaginose bacteriana, doenças inflamatórias pélvicas, endometrite, infecções pós- operatórias após cirurgia ginecológica, parto prematuro, nascimento prematuro, aumento das taxas de sucesso para tratamento de fertilidade e inseminação artificial, profilaxia antes da cirurgia ginecológica vaginal, infecções do trato urinário, infecções recorrentes do trato urinário, infecções do trato genital superior, endometrite pós-parto, infecção pós-histerectomia, infecção pós- aborto natural e infecção pós-aborto.

Uma realização de um hidrogel é uma rede tridimensional de cadeias de polímero hidrofílico que são reticuladas por meio de união química, união física ou uma de suas combinações. Em um hidrogel químico, as cadeias de polímero são reticuladas direta ou indiretamente entre si por meio de uniões covalentes. Em um hidrogel físico, as cadeias de polímero são reticuladas direta ou indiretamente entre si por meio de uniões físicas, tais como uniões iônicas, uniões de hidrogênio, interações Van der Waals e similares. Hidrogéis de combinação podem ser reticulados por meio de uma combinação de uniões físicas e químicas.

Em uma realização, o hidrogel é reticulado completamente ou de forma substancialmente completa. Em uma realização, quando o hidrogel for completamente reticulado, ele possui uma molécula, independentemente do seu tamanho. Em uma realização, o hidrogel é insolúvel em todos os solventes sob temperaturas elevadas sob condições em que não ocorre a degradação do polímero. Em uma realização, o hidrogel é insolúvel em solventes aquosos sob temperaturas elevadas sob condições em que não ocorre degradação do polímero.

Devido à natureza hidrofílica das cadeias de polímero, os hidrogéis absorvem água, resultando no inchaço da matriz de hidrogel. Em uma realização, o hidrogel incha em resposta ao contato com um fluido do corpo, tal como um fluido vaginal, saliva e/ou fluido retal.

Hidrogéis apropriados são descritos nas Patentes Norte- Americanas n° 5.017.382, 4.931.288, 4.894.238 e 6.488.953, cujos teores integrais são incorporados independentemente ao presente por meio de referência.

Em uma realização, no estado não inchado, a matriz de hidrogel é um sólido ou é substancialmente não deformável. No presente, o termo "sólido" destina-se a diferenciar a matriz de hidrogel de um sol, sol-gel, emulsão de gel ou colóide, que possuem um grau mais baixo de retícula, um grau mais baixo de gelificação, uma concentração mais alta de polímeros solúveis ou não reticulados e/ou são mais facilmente deformados no estado não inchado.

Em uma realização, a matriz de hidrogel possui uma razão entre gel e sol (em que o gel é a fração de polímero reticulada insolúvel e o sol é a fração de polímero solúvel não reticulada) de 75:25 em peso ou mais. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, que incluem, por exemplo, razões gel:sol de 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 91:9, 92:8, 93:7, 94:6, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 99,1:0,9, 99,2:0,8, 99,3:0,7, 99,4:0,6, 99,5:0,5, 99,6:0,4, 99,7:0,3, 99,8:0,2, 99,9:0,1 e 100:0.

A matriz de hidrogel pode ser um elemento termoplástico, termorretrátil, elastômero, óxido de polietileno reticulado, polietileno glicol reticulado, uretano, seus copolímeros e suas redes de polímero interpenetrantes. Em uma realização, a matriz de hidrogel inclui polietileno glicol reticulado com uretano. Em uma realização, a matriz de hidrogel inclui um polietileno glicol reticulado com 1,2,6-hexanotriol e 4,4'-diisocianato de diciclohexilmetano como um extensor de cadeias e cloreto férrico como catalisador.

A matriz de hidrogel é não degradável, o que significa que ela não se degrada durante o uso normal ou pretendido, tal como na vagina, boca ou reto. Desta forma, o inserto deverá ser diferenciado de um óvulo, supositório ou pessário, que são projetados para degradação durante o uso normal, ou seja, eles liberam o seu conteúdo principalmente por meio de biodegradação, erosão, dissolução, dissociação, hidrólise ou outra degradação do material de matriz.

As dimensões do material de hidrogel seco podem variar adequadamente de cerca de 10 a 50 mm de comprimento, cerca de 1 a 20 mm de largura e cerca de 0,5 a 10 mm de espessura. Estas faixas incluem todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,75, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40 e 50 mm conforme apropriado e quaisquer de suas combinações.

O peso da matriz de hidrogel padrão pode variar adequadamente de cerca de 100 a 1000 mg. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 700, 800, 900, 1000 mg e quaisquer de suas combinações.

Cloridrato de clindamicina encontra-se em contato com a matriz de hidrogel, o que significa que ele é absorvido ou disperso ao longo de toda a matriz de hidrogel ou de uma parte dela, é suspenso em uma parte ou ao longo de toda a matriz de hidrogel, é revestido sobre uma ou mais superfícies da matriz de hidrogel ou uma de suas combinações. Em uma realização, quando em uso normal, a matriz incha por meio de absorção de um líquido ou fluido do corpo tal como fluido vaginal, saliva, fluido do corpo, fluido retal e similares e cloridrato de clindamicina, base livre de clindamicina ou ambos são liberados da matriz.

A quantidade de cloridrato de clindamicina introduzida por via intravaginal, intrarretal ou oral na forma de dosagem unitária ou isolada pode variar amplamente, dependendo de muitas variáveis, tais como a idade e a condição física do paciente, a extensão da aflição do paciente, a natureza da aflição do paciente, a duração da administração, a freqüência de administração, a necessidade de profilaxia, a necessidade de administração terapêutica, a taxa de liberação de agente ativo e similares.

A quantidade de agente ativo em uma dose unitária é geralmente de pelo menos cerca de um miligrama (mg) e não mais de cerca de 500 mg. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50; 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100; 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 120, 130, 140, 150; 160, 170, 180, 190, 200; 250, 300, 350, 400, 500 mg e qualquer de suas combinações. A dose unitária pode ser medida em termos da quantidade de cloridrato de clindamicina contida na matriz de hidrogel ou na quantidade de base de clindamicina fornecida, observando que 100 mg de clindamicina = 108,5658 mg de cloridrato de clindamicina. Um inserto de dose unitária de 100 mg de clindamicina conteria, por exemplo, 108,5658 mg de cloridrato de clindamicina. Em uma realização, um inserto contém cloridrato de clindamicina em uma quantidade equivalente a 100 mg de clindamicina.

O cloridrato de clindamicina pode estar presente na matriz de hidrogel em uma quantidade de cerca de 5 a 75% p/p de matriz de hidrogel. Aqui, o "% p/p de matriz de hidrogel" baseia-se no peso do cloridrato de clindamicina com relação ao peso da matriz de hidrogel padrão. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 49, 50, 55, 60, 70 e 75% p/p de matriz de hidrogel e quaisquer de suas combinações.

Os insertos podem ser administrados por via oral, intrarretal e/ou intravaginal uma ou mais de uma vez, conforme o apropriado. Se administrados mais de uma vez, os insertos podem ser administrados em base regular ou em base irregular. O inserto pode ser administrado em uma taxa de uma a quatro vezes ao longo de um período de tempo que varia de um único dia até um ano, com repetições opcionais conforme o necessário, e opcionalmente com um ou mais intervalos sem administração. Estas faixas incluem todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, uma, duas, três e quatro vezes para administração e um período de tempo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30 dias e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 meses, bem como qualquer de suas combinações.

Em uma realização, os insertos podem ser administrados com relação a uma gravidez ou gravidez planejada ou não planejada. Em uma realização, por exemplo, os insertos podem ser administrados a qualquer momento antes da concepção até o parto e posteriormente. Alguns exemplos de tempos de administração relativos à gravidez incluem um, dois ou três meses antes da concepção, concepção, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9 meses após a concepção, durante a gestação, parto e pós-parto.

A dose diária total pode variar adequadamente de cerca de 1 mg a cerca de 1500 mg, faixa esta que inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 500, 700, 900, 1000, 1100, 1300 e 1500 mg, bem como quaisquer de suas combinações. As doses do presente são apropriadas seja para administração terapêutica ou profilática. Os técnicos no assunto apreciarão que os níveis de dosagem acima são fornecidos ilustrativamente e que níveis de dosagem mais altos e mais baixos podem ser empregados sem abandonar o espírito e o escopo da presente invenção.

O tempo de permanência do inserto na cavidade corporal, seja ela bucal, vaginal ou retal, pode variar de uma hora a dois dias. Esta faixa inclui todos os valore e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 36 e 48 horas, bem como quaisquer de suas combinações.

A concentração média de plasma mais alta, Cmax, de clindamicina mediante administração vaginal de dose unitária de cloridrato de clindamicina equivalente a 100 mg de clindamicina em contato com uma matriz de hidrogel não degradável, medida em um ou mais dentre 6, 12, 24, 36, 48 ou 72 horas seguintes, pode variar adequadamente de 1 a 1000 ng/ml. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre si, incluindo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 200, 250, 500, 750 e 1000 ng/ml, bem como quaisquer de suas combinações.

Em uma realização, a matriz de hidrogel pode ser moldada ou fundida diretamente no tamanho e/ou formato final desejado. Em uma realização, a matriz de hidrogel pode ser polimerizada a granel, fatiada em seguida ou cortada de outra forma no tamanho e/ou formato desejado. A matriz de hidrogel produzida desta forma pode ser armazenada em seguida sob condições de conservação apropriadas até processamento adicional.

A matriz de hidrogel, seja a granel ou em tamanho e formato finais, pode ser purificada, por exemplo, em um solvente apropriado, tal como água, álcool, etanol ou uma de suas combinações, para extrair, no todo ou em parte, quaisquer reagentes remanescentes ou polímero não curado a partir da matriz. Em uma realização, a matriz de hidrogel é colocada em água ou solvente e opcionalmente agitada sob temperatura qüe varia de 10 a 50 0C conforme apropriado por um período que varia de uma hora a dois dias conforme apropriado para extração e/ou purificação. A água ou solvente pode ser decantada e a matriz de hidrogel pode ser opcionalmente seca. Este processo pode ser repetido conforme o necessário antes do carregamento do cloridrato de clindamicina.

O cloridrato de clindamicina e/ou qualquer coadministrador ou outro aditivo podem ser carregados simultânea e/ou consecutivamente sobre a matriz de hidrogel. Em uma realização, pode ser preparada uma solução de carregamento por meio de dispersão ou dissolução do(s) composto(s) a ser(em) carregado(s) em um solvente apropriado, tal(is) como água, álcool, etanol ou uma de suas combinações. Um ou mais cossolutos, agentes tamponadores, dispersantes e similares apropriados podem ser adicionados para assistir no carregamento. A matriz de hidrogel padrão é colocada na solução de carregamento, com agitação opcional, por um tempo e temperatura suficientes para efetuar o carregamento.

Em uma realização, a solução de carregamento é uma solução aquosa de cloridrato de clindamicina em uma concentração de cerca de 0,1 a 500 M. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 40, 60, 80, 100, 200, 300, 400 ou 500 M de cloridrato de clindamicina e quaisquer de suas combinações. Em uma realização, a solução de carregamento é uma solução supersaturada de cloridrato de clindamicina.

Em uma realização, o carregamento é conduzido sob uma temperatura de solução de carregamento que varia de cerca de 5°C a 60°C. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40, 50 e 60 °C, bem como quaisquer de suas combinações.

Em uma realização, o carregamento é conduzido por um tempo que varia de cerca de 1 a 48 horas para permitir a absorção do(s) composto(s) a ser(em) carregado(s). Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 40 e 48 horas, bem como quaisquer de suas combinações. A matriz de hidrogel carregada desta forma pode ser seca em seguida.

O inserto pode ser opcionalmente revestido com um ou mais revestimentos. Alguns exemplos não limitadores de um revestimento incluem um ou mais (co)polímeros, (co)polímeros solúveis, acrilato de polivinila, metil celulose, metacrilato de póli-hexiletila e suas combinações. O revestimento pode ser opcionalmente utilizado, por exemplo, para modificar ou atingir um perfil de liberação específico ou outra propriedade do inserto.

Uma realização refere-se a um artigo industrializado que pode incluir um material de embalagem, tal como um envelope ou sachê, que contém no seu interior um inserto que inclui pelo menos cloridrato de clindamicina e uma matriz de hidrogel. O material de embalagem pode incluir uma marca que indica que o inserto pode ser utilizado para melhorar os sintomas de vaginose bacteriana ou outra doença por meio de administração do inserto.

Pode ser utilizado um sistema de inserção apropriado para inserção do inserto na cavidade corporal. Esses sistemas de inserção podem incluir um ou mais métodos tipicamente aceitáveis médica e/ou comercialmente para introdução de itens similares, tais como tampões, supositórios e similares, em uma cavidade corporal humana, tal como vagina ou reto. Exemplos desses sistemas de inserção incluem, mas sem limitar-se a um aplicador, tubo, seringa ou similar. O pacote pode ser inicialmente vedado e aberto no momento do uso. Caso mais de uma única dosagem esteja presente, o pacote pode ser novamente lacrável por um meio de fechamento apropriado.

O inserto pode ser utilizado em combinação com um sistema de recuperação. Qualquer sistema de recuperação apropriado médica e/ou comercialmente aceitável pode ser utilizado para remover o inserto da cavidade corporal após o uso, desde que não interfira com o fornecimento do agente ativo. Alguns exemplos de sistemas de recuperação incluem uma ou mais linhas, cordas, cordões ou fitas fixadas ao inserto, uma aba moldada, aba integral que se estende a partir do inserto, uma rede porosa, bolso poroso, tubo costurado ou qualquer de suas combinações. Um exemplo de sistema d e recuperação apropriado é descrito na Patente Norte-Americana n° 5.269.321, cujo teor integral é incorporado ao presente como referência. Um ou mais de um inserto podem estar contidos no interior de um sistema de recuperação. O sistema de recuperação pode ser combinado com o sistema de inserção conforme apropriado.

Quaisquer dentre o material de embalagem, dispositivo de inserção ou dispositivo de recuperação podem ser irradiados conforme apropriado.

Para carregamento ideal de cloridrato de clindamicina na matriz de hidrogel, dever-se-á considerar um ou mais dos seguintes: peso da solução de carregamento; concentração de cloridrato de clindamicina; tamanho da batelada; temperatura de carregamento; tempo de carregamento; e/ou perfil de secagem dos sistemas de fornecimento carregados. Dados os ensinamentos do presente e o conhecimento dos técnicos comuns no assunto, estes podem ser determinados com experimentação apenas rotineira.

Além de cloridrato de clindamicina, um ou mais ingredientes ativos podem ser opcionalmente coadministrados com o inserto. O coadministrado pode ser selecionado a fim de tratar uma ou mais dentre infecções bacterianas, infecções fúngicas, profilaxia, tal como em terminais, dilatação e cortes, exames obstétricos e ginecológicos e/ou parto prematuro, vaginite, candidíase vaginal, candidíase genital, tricomoníase, infecções clamidiais e/ou gonorréia.

O coadministrado pode ser qualquer agente profilático ou agente terapêutico apropriado para administração vaginal, bucal ou retal. Em uma realização, o coadministrado atinge um efeito local e não sistêmico, o que significa que o agente funciona da forma benéfica desejada sem entrar no fluxo sangüíneo. Alguns efeitos locais podem incluir atividade espermicida, tratamento de uma disfunção ou condição vaginal, prevenção ou tratamento de uma doença sexualmente transmissível e similares. Em uma realização, o coadministrado atinge um efeito local além de um efeito sistêmico. Em uma realização, o coadministrado atinge um efeito sistêmico. Exemplos de coadministrados similares incluem, sem limitações, agentes espermicidas, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios, agentes anestésicos locais, agentes anti-infecciosos, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antiparasíticos, ácidos, lubrificantes e suas misturas. Alguns exemplos de coadministrados são fornecidos abaixo:

Os agentes espermicidas incluem nonilfenoxipolietóxi etanol (vendido com o nome comercial "Nonoxynol 9"), p-diisobutilfenóxi polietanol ("Octoxynol 9"), cloreto de benzalcônio, p-metanil fenilpolioxietileno éter (Menfegol), cloro-hexidina, estearato de polioxietileno oxipropileno, ácido ricinoleico, ricinoleato de glicerol, cloreto de metil benzetônio e suas misturas.

Os agentes antivirais incluem fosfonatos de nucleotídeos e outros análogos de nucleotídeos, análogos de AICAR (5-amino-4- imidazolocarboxamido ribonucleotídeo), inibidores de processo glicolítico, polímeros aniônicos e similares, mais especificamente: agentes anti-herpes tais como aciclovir, fanciclovir, foscamet, ganciclovir, idoxuridina, sorivudina, trifluridina, valaciclovir e vidarabina; e outros agentes antivirais tais como abacavir, adefovir, amantadina, amprenavir, cidofovir, delviridina, 2- desoxiglicose, sulfato de dextran, didanosina, efavirenz, indinavir, interferona alfa, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, ribavirina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, esqualamina, estavudina, tipranavir, valganciclovir, zalcitabina, zidovudina, zintevir e suas misturas. Ainda outros agentes antivirais são glicérides, particularmente monoglicérides, que possuem atividade antiviral. Um desses agentes é monolaurina, o monoglicéride de ácido láurico.

Agentes anti-inflamatórios incluem corticosteroides, tais como um corticosteroide com potência mais baixa tal como hidrocortisona, 21 monoésteres de hidrocortisona (tais como 21 acetato de hidrocortisona, 21 butirato de hidrocortisona, 21 propionato de hidrocortisona, 21 valerato de hidrocortisona etc.), 17,21 diésteres de hidrocortisona (tais como 17,21 diacetato de hidrocortisona, 17 acetato 21 butirato de hidrocortisona, 17,21 dibutirato de hidrocortisona etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona ou metilprednisolona, ou um corticosteroide com potência mais alta, tal como propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, triancinolona ancetonida e suas misturas.

Agentes anestésicos locais incluem acetamidoeugenol, acetato de alfadolona, alfaxalona, amucaína, amolanona, amilocaína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, buretamina, butacaína, butaben, butanilicaína, butalital, butoxicaína, carticaína, 2-cloroprocaína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dimetocaína, diperadon, diclonina, ecgonidina, ecgonina, aminobenzoato de etila, cloreto de etila, etidocaína, etoxadrol, β-eucaína, euprocina, fenalcomina, fomocaína, hexobarbital, hexilcaína, hidroxidiona, hidroxiprocaína, hidroxitetracaína, p- aminobenzoato de isobutila, cetamina, mesilato de leucinocaína, levobupivacaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaína, metabutoxicaína, meto-hexital, cloreto de metila, midazolam, mirtecaína, naepaína, octacaína, ortocaína, oxetazaína, paretoxicaína, fenacaína, fenciclidina, fenol, piperocaína, piridocaína, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanidid, propanocaína, proparacaína, propicocaína, propofol, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, risocaína, álcool salicílico, tetracaína, tialbarbital, timilal, tiobutabarbital, tiopental, tolicaína, trimecaína, zolamina, fenol e suas misturas.

Agentes antibióticos incluem os da família de lincomicina, tais como lincomicina; clindamicina, sal de clindamicina, fosfato de clindamicina, acetato de clindamicina, outro macrolídeo, aminoglicosídeo e antibióticos de glicopeptídeos tais como eritromicina, claritromicina, azitromicina, estreptomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, neomicina, vancomicina e teicoplanina; antibióticos da família de tetraciclina, que incluem tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, rolitetraciclina, metaciclina e doxiciclina; e antibióticos com base em enxofre, tais como as sulfonamidas sulfacetamida, sulfabenzamida, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametizol e sulfametoxazol; antibióticos de estreptogramina, tais como quinupristina e dalfopristina; e antibióticos de quinolona, tais como ciprofloxacina, ácido nalidíxico, ofloxacina e suas misturas.

Agentes antifúngicos incluem miconazol, terconazol, isoconazol, itraconazol, fenticonazol, fluconazol, cetoconazol, clotrimazol, butoconazol, econazol, metronidazol, clindamicina, 5-fluorouracil, anfotericina B e suas misturas.

Outros agentes anti-infecciosos incluem diversos agentes antibacterianos tais como cloranfenicol, espectinomicina, polimixina B (colistina) e bacitracina, antimicobacterianos tais como isoniazid, rifampina, rifabutina, etambutol, pirazinamida, etionamida, ácido aminossalicílico e ciclosserina, e agentes anti-helmínticos, tais como albendazol, oxfendazol, tiabendazol e suas misturas.

Os coadministrados podem possuir eficácia sistêmica e/ou tópica contra uma espécie de Candida, tal como contra Candida albicans, Candida tropicalis e/ou Candida stelloidea, agente antifúngico de polieno eficaz contra uma espécie de Candida, natamicina, nistatina, agente antifúngico de azol eficaz contra espécies de Candida, clotrimazol, agente antifúngico de pirimidina eficaz contra espécies de Candida, flucitozina, ciclopirox olamina, naftifina, terbinafina e haloprogina. Outros exemplos de coadministrados incluem tinidazol, anfotericina, capsofungina, griseofulvina, semapimod, itracaonazol, cetoconazol, andiofungilinas, voriconazol, aciclovir, fanciclovir, tenofovir, zidovudina, azitromicina e suas misturas.

Outros aditivos opcionais incluem antioxidantes, ou seja, agentes que inibem a oxidação e, desta forma, evitam a deterioração de preparações por meio de oxidação. Antioxidantes apropriados incluem, por exemplo e sem limitações, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, ascorbato de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, vitamina E e seus derivados, gaiato de propila, derivados de sulfito e outros conhecidos dos técnicos no assunto. Misturas são possíveis.

Outros aditivos opcionais incluem bactericidas, conservantes, inibidores, corantes ou similares, tais como metil, etil, propil e butil ésteres de ácido para-hidroxibenzóico, gaiato de propila, ácido sórbico e seus sais de sódio e potássio, ácido propiônico e seus sais de cálcio e sódio, "Dioxin" (6- acetóxi-2,4-dimetil-m-dioxano), "Bronopol" (2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol) e salicilanillidas tais como disbromossalicilanilida, tribromossalicilamilidas, "Cinaryl" 100 e 200 ou "DowiciT 100 e 200 (isômero eis de cloreto de 1-(3- cloroalil-3,5,7-triaza-1-azanidadamantano), hexacloropropeno, benzoato de sódio, ácido cítrico, ácido etileno diaminotetraacético e seus sais de metais álcali e metais alcalino-terrosos, butil hidroxianisol, butil hidroxitolueno, compostos fenólicos tais como cloro e bromocresóis e cloro e bromo-oxilenóis, compostos de amônio quaternário tais como cloreto de benzalcônio, álcoois aromáticos tais como álcool feniletílico, álcool benzílico etc., clorobutanol, derivados de quinolina tais como iodocloro-hidroxiquinolina e similares. Combinações são possíveis.

Qualquer dos coadministrados pode ser administrado na forma de um sal, éster, amida, pró-droga, conjugado, metabólito ativo, isômero, fragmento, análogo ou similares, desde que o sal, éster, amida, pró-droga, conjugado, metabólito ativo, isômero, fragmento ou análogo seja farmaceuticamente aceitável e seja ou libere um agente farmacologicamente ativo no contexto do presente. Sais, ésteres, amidas, pró-drogas, conjugados, metabólitos ativos, isômeros, fragmentos e análogos dos agentes podem ser preparados utilizando procedimentos padrão conhecidos dos técnicos no assunto de química orgânica sintética e descritos, por exemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, quinta edição (Nova Iorque: Wiley-Interscience, 2001).

Sais de adição de ácidos são preparados, por exemplo, a partir de uma droga na forma de uma base livre utilizando metodologia convencional que envolve a reação da base livre com um ácido. Os ácidos apropriados para a preparação de sais de adição de ácidos incluem ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares, bem como ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Um sal de adição de ácidos pode ser novamente convertido na base livre por meio de tratamento com uma base apropriada. Por outro lado, a preparação de sais básicos de porções ácidas que podem estar presentes sobre um agente ativo pode ser conduzida de uma forma similar, utilizando uma baes farmaceuticamente aceitável tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, hidróxido de cálcio, trietilamina ou similares. A preparação de ésteres envolve a transformação de um grupo ácido carboxílico por meio de uma reação de esterificação convencional que envolve o ataque nucleofílico de uma porção RO" no carbono carbonila. A esterificação pode também ser conduzida por meio de reação de um grupo hidroxila com um reagente de esterificação tal como um cloreto ácido. Ésteres podem ser novamente convertidos nos ácidos livres, se desejado, utilizando procedimentos de hidrólise ou hidrogenólise convencionais. Amidas podem ser preparadas a partir de ésteres, utilizando reagentes de amina apropriados, ou podem ser preparadas a partir de um anidrido ou um cloreto ácido por meio de reação com amônia ou uma alquil amina inferior. Pró-drogas e metabólitos ativos podem também ser preparados utilizando métodos conhecidos dos técnicos no assunto ou descritos na literatura pertinente. As pró-drogas são tipicamente preparadas por meio de ligação covalente de uma porção que resulta em um composto que é terapeuticamente inativo até que seja modificado pelo sistema metabólico de um indivíduo.

Outros derivados e análogos dos coadministradores podem ser preparados utilizando métodos padrão conhecidos dos técnicos no assunto de química orgânica sintética ou podem ser deduzidos por meio de referência à literatura pertinente. Além disso, agentes ativos quirais podem apresentar-se em forma isomericamente pura ou podem ser administrados na forma de uma mistura racêmica de isômeros.

Um ou mais dentre um coadministrado e/ou aditivos podem ser utilizados no inserto.

A quantidade de coadministrado(s) no filme variará tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 15% p/p de matriz de hidrogel. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15% p/p de matriz de hidrogel e quaisquer de suas combinações.

Em uma realização, o inserto inclui hidroxianisol butilado em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a 0,1% p/p de matriz de hidrogel. Esta faixa inclui todos os valores e subfaixas entre eles, incluindo, por exemplo, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1% p/p de matriz de hidrogel e quaisquer de suas combinações.

Embora a presente invenção seja suscetível de realização de muitas formas diferentes, diversas realizações da presente invenção são descritas em detalhes no presente. Dever-se-á compreender, entretanto, que o presente relatório descritivo e as realizações descritas no presente devem ser consideradas exemplificações dos princípios da presente invenção e não se destinam a limitar de outra forma a presente invenção, conforme definido pelas reivindicações do presente.

Exemplos

Os exemplos a seguir são fornecidos apenas para ilustração adicional e não se destinam a ser limitadores, a menos que especificado em contrário.

Exemplo 1

Um inserto vaginal de 100 mg de cloridrato de clindamicina (CHVI) de acordo com uma realização foi preparado para o tratamento de vaginose bacteriana (BV). Utilizando um modelo microbiológico in vitro, a eficácia antibacteriana de CHVI foi comparada com a de dois tratamentos de fosfato de clindamicina disponíveis comercialmente para BV (CLINDESSE® e CLEOCIN®). Produtos de fosfato de clindamicina foram selecionados porque não há produtos vaginais no mercado atualmente que empreguem cloridrato de clindamicina.

Além disso, a eficácia antibacteriana de fosfato de clindamicina carregado sobre uma matriz de hidrogel (CVI) foi comparada com a do inserto vaginal de 1200 mg de cloridrato de clindamicina (CHVI). Nesta comparação, fosfato de clindamicina foi carregado sobre a matriz de hidrogel e dois insertos vaginais de 50 mg de fosfato de clindamicina foram utilizados juntos em um sistema de recuperação.

Materiais:

Micro-organismo de teste: Bacteroides fragilis NCTC 9344.

CLINDESSE® - unidades de 100 mg de fosfato de clindamicina em creme vaginal - exemplo comparativo.

CLEOCIN® - unidades de 100 mg de fosfato de clindamicina em óvulo em fusão (degradável) - exemplo comparativo.

CHVI - unidades de 100 mg de cloridrato de clindamicina carregadas sobre uma matriz de hidrogel - exemplo.

CVI - unidades de 100 mg de fosfato de clindamicina carregadas sobre uma matriz de hidrogel (duas unidades de 50 mg em um sistema de recuperação) - exemplo comparativo.

Calda de Infusão Cardíaca no Cérebro (BHI).

Solução neutralizante - 20 g/l de caseína mais 10% Tween 80.

Água peptona bacteriológica.

Agar de sangue Columbia com 5% de sangue de cavalo.

Kit anaeróbico - Oxoid AnaeroGen. Filtros de 0,45 μm - Pall GN-6.

Pipetas Gilson e extremidades estéreis.

Espalhantes estéreis.

Incubadora a 37°C +/-1°C.

Insertos vaginais de cloridrato de clindamicina (CHVI) são compostos de um polímero de hidrogel com cloridrato de clindamicina disperso ao longo de toda a sua matriz, contido no interior de uma fita de recuperação. O inserto de polímero de hidrogel mede 30 mm de comprimento, 10 mm de largura e cerca de 1,5 mm de espessura. Ele possui formato retangular com cantos radiais. Os componentes e a composição quantitativa do CHVI são fornecidos abaixo na Tabela 1.

Tabela 1

Composição de CHVI

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O polímero de hidrogel é produzido por meio da reação de polietileno glicol fundido (PEG), Desmodur W (4,4'-diisocianato de diciclo- hexilmetano, DMDI) e hexanotriol (HT) com quantidades de traço de cloreto férrico, que é utilizado como catalisador. O polímero é despejado em moldes e, após cura a cerca de 95°C por pelo menos quatro horas, o polímero é resfriado à temperatura ambiente. Os blocos de polímero resultantes são fatiados para gerar fatias padrão com a espessura desejada. As fatias de polímero podem ser armazenadas a -20 °C até 25 °C antes da purificação.

As fatias de polímero padrão são colocadas em água purificada e agitadas a 25 °C ± 2 °C por cerca de seis a oito horas e, em seguida, a água é decantada. As fatias inchadas são novamente colocadas em água purificada e agitadas a 25 °C ± 2 °C por cerca de dezesseis a vinte horas; a água é decantada em seguida. Fatias de polímero inchadas em água são colocadas em uma solução de etanol e água e agitadas a 25 °C ± 2 °C por cerca de seis a oito horas. Alternativamente, a purificação pode ter lugar apenas em água por 24 horas. A solução é decantada em seguida. As unidades são secas em um recipiente de revestimento por cerca de 24 horas. As fatias de polímero purificadas são armazenadas a -20 °C antes do carregamento da droga.

Uma solução de carregamento de drogas é preparada por meio de dispersão opcional, em primeiro lugar, do antioxidante, hidróxi anisol butilado (BHA), em água. O cloridrato de clindamicina é dissolvido na solução resultante. Cloridrato de clindamicina utilizado no CHVI é fabricado pela Zhejiang Hisoar Pharmaceuticals and Chemicals Co., Ltd., N0 100, Waisha Branch Road, Jiaojiang Taizhou, Zhejiang, China, PC 318000. As fatias e a solução de carregamento de droga são agitadas a 25 °C ± 2 °C por cerca de 16 a 24 horas para permitir a absorção de droga. Qualquer solução de droga remanescente é decantada em seguida e as fatias de polímero inchadas são secas com ar desumidificado em um recipiente de revestimento por cerca de 24 horas.

Método:

Embora nenhum modelo in vitro imite totalmente a condição in vivo para BV, o modelo in vitro do presente foi desenvolvido para refletir, ao máximo possível, as condições in vivo. Estas são: Temperatura: a temperatura da vagina saudável é de 37°C +/- 1°C. Esta é a temperatura que foi utilizada ao longo de todo o estudo.

Disponibilidade de nutrientes: BHI contém todos os nutrientes necessários para crescimento da linhagem de teste.

Condições de incubação: o teste foi conduzido sob condições anaeróbicas para recuperação ideal de B. fragilis.

pH: o pH do caldo, BHI1 foi pH 7,0 a 7,2. Este encontra-se dentro da faixa de pH relatada para mulheres que sofrem de BV (National Guideline for the Management of Bacterial Vaginosis, 2002, Hay PE (www.agum.org.uk/ceg2002), cujo teor integral é incorporado ao presente como referência).

Foram utilizados volumes padrão de 100 ml de caldo, o que se encontra em bom excesso com relação aos volumes esperados in vitro. Os volumes grandes foram necessários para permitir a abordagem repetida e para acomodar CLINDESSE®. CLINDESSE® é um produto ceroso que se decompõe imediatamente mediante mistura. Volumes pequenos de caldo teriam causado problemas de amostragem durante a filtragem.

Diversas colônias do microorganismo de teste foram inoculadas em 10 ml de BHI e incubadas anaerobicamente a 37°C por 24 horas. Um mililitro da suspensão de cultivo noturno foi adicionado a 100 ml de BHI e misturado em um misturador de turbilhonamento. Uma unidade do produto em teste foi adicionada, misturada e, imediatamente, um mililitro foi removido e diluído em série em água com peptona bacteriológica. 0,1 ml da diluição apropriada foi retirado, pipetado sobre CBA e foram preparadas placas espalhadas (momento 0 hora).

Amostras adicionais foram tomadas após vinte horas, quarenta horas e 66 horas. Para neutralizar a presença de condução de antibiótico, cada amostra foi filtrada e enxaguada com solução neutralizante. A cada momento, a parcela de amostra foi adicionada a 50 ml de água purificada e passada através de um filtro de 0,45 pm. Para CHVI, CVI e CLEOCIN®, cada amostra foi enxaguada com 1 χ 100 ml de solução neutralizante e, para CLINDESSE®, foram utilizados dois volumes de 100 ml de amostra. Após o enxágue, cada filtro foi colocado sobre CBA.

Foi conduzido um controle paralelo conforme acima, que continha apenas micro-organismo de teste e caldo.

Todas as placas e amostras de teste foram incubadas anaerobicamentê a 37 °C +/-1 °C por 48 horas.

Teste de CHVI e CLINDESSE®:

A Tabela 2 abaixo resume três testes independentes conduzidos com CHVI e CLINDESSE® contra Bacteroides fragilis.

Tabela 2

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Conforme exibido na Tabela 2, 100 mg de unidade CHVI desafiados com um inoculado inicial de 107 cfu/ml (conduções 1 e 2) atingiram uma redução de 105 cfu/ml por 66 horas. Quando desafiadas com um inoculado inicial inferior de 106 cfu/ml (condução 3), nenhuma colônia foi recuperada após quarenta horas. Para o produto CLINDESSE®, as contagens foram reduzidas por um fator de dez em cada momento para o desafio de 106 e 107 cfu/ml produzindo uma redução de 103 cfu/ml ao longo de um período de teste de 66 horas. O caldo controle demonstra que os micro-organismos não foram afetados ao longo do período de teste.

Teste de CHVI, CLINDESSE® e CLEOCIN®:

CLEOCIN® é um produto disponível comercialmente, que é aplicado in vivo como um óvulo de fosfato de clindamicina de 100 mg por dia por três dias. Para permitir uma comparação direta com CHVI e CLINDESSE®, uma unidade de 100 mg de CLEOCIN® foi utilizada para cada condução de teste. Os resultados são exibidos na Tabela 3.

Tabela 3

Número de cfu/ml

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Conforme exibido na Tabela 3, CHVI, as contagens microbianas caíram de 105 cfu/ml para 101 cfu/ml para a condução 1 e 0 cfu/ml para a condução 2 após quarenta horas e nenhuma colônia foi recuperada para as duas conduções após 66 horas. Para CLINDESSE®, as contagens caíram em 102 após 66 horas. Para CLEOCIN®, não foi observada nenhuma redução significativa. Após 66 horas, atingiu-se uma redução de 101 cfu/ml.

Teste de CVI:

Unidades de polímero de hidrogel foram carregadas com fosfato de clindamicina (CVI). Duas conduções foram estabelecidas com inoculado inicial diferente de 105 e 106 cfu/ml. Os resultados são relatados abaixo na Tabela 4.

Tabela 4

Número de cfu/ml

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Conforme observado na Tabela 4, CVI desafiado com 106 cfu/ml (condução 1) atingiu uma redução de 10^2 cfu/ml em contagens ao longo de 66 horas. Quando testado contra um inoculado inicial de 105 cfu/ml, as contagens foram reduzidas em dez vezes em cada momento ao longo das 66 horas, resultando em uma redução de 103 cfu/ml. A taxa de mortalidade para CVI é similar aos resultados observados para CLINDESSE®, mas, como CLINDESSE®, ainda foi bem inferior à de CHVI.

Os resultados exibidos nas Tabelas 1 a 4 demonstram a eficácia superior de CHVI aos produtos disponíveis comercialmente, CLINDESSE® e CLEOCIN® e ao fosfato de clindamicina carregado sobre a matriz de hidrogel (CVI). Ao contrário de CHVI, nem CLINDESSE®, CLEOCIN® nem CVI atingiram mortalidade mesmo após 66 horas. Isso sugere que CHVI é liberado mais eficientemente no modelo in vitro e/ou que cloridrato de clindamicina é mais eficaz que fosfato de clindamicina.

Embora o nível de antibiótico liberado para CVI também provavelmente esteja acima dos níveis de MIC, o perfil de liberação de CVI no meio tamponado, BHI, não é conhecido. Fica claro, entretanto, que, independentemente do mecanismo, o CVI era inferior ao CHVI no modelo, conforme comprovado pelas taxas de mortalidade observadas.

Os resultados demonstram a vantagem microbiológica e eficácia antimicrobiana superior de CHVI sobre CVI, CLINDESSE® e CLEOCIN®. CHVI, quando desafiado com um inoculado inicial de ~10^6 cfu/ml de B. fragilis, atingiu mortalidade em 40 a 66 horas. Em comparação, CLINDESSE® atingiu redução de apenas 103 cfu/ml após 66 horas. CLEOCIN®, desafiado com um inoculado inicial inferior de ~105 cfu/ml, atingiu redução de dez vezes em contagens microbianas ao longo do período de teste de 66 horas.

Não obstante quaisquer dificuldades de correlação de dados in vitro e in vivo, caso CHVI aja in vivo como no modelo in vitro conforme o esperado, CHVI forneceria uma alternativa melhor e mais eficaz para produtos vaginais de fosfato de clindamicina atualmente no mercado.

O teste de unidades de fosfato de clindamicina carregadas no polímero (CVI) gerou uma comparação direta das duas drogas (fosfato de clindamicina e cloridrato de clindamicina) carregadas no mesmo polímero. Os resultados demonstram que CVI não foi tão eficaz no modelo in vitro quanto CHVI. Para CVI, as contagens caíram em apenas 102 a 103 cfu/ml ao longo das 66 horas, enquanto CHVI produziu uma mortalidade em 40 a 66 horas. Os resultados para CVI foram similares aos resultados observados para CLINDESSE®.

Um experimento de liberação de droga estática in vitro foi estabelecido para CHVI em meios BHI. Ele demonstrou que cerca de 80% da droga foram liberados em dezoito horas. À medida que a droga permanece no modelo e não é perdida, os níveis haveriam estado bem acima da MIC relatada de 2 pg/ml para B. fragilis sensível a clindamicina (Lorian, V., Antibiotics in Laboratory Medicine, quarta edição, Williams & Wilkens, 1996, cujo teor integral é incorporado ao presente como referência). Desta forma, espera-se que os resultados superiores observados in vitro para CHVI estendam-se para aplicações in vivo.

Exemplo 2

Estabilidade ε Liberação de Droga

Uma batelada de CHVI foi preparada e teve testada a sua estabilidade. A Tabela 5 fornece dados de estabilidade por doze meses para CHVI sob condições de armazenagem a 25°C e 40°C. A Figura 1 fornece perfis de liberação de droga para CHVI armazenado a 25°C inicialmente e após doze meses.

Tabela 5

Dados de Estabilidade para CHV1100 mg LS. 3.6 ε 12 Meses a 25 °C ε 40 °C

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*LS = resistência da marca.

Os dados de estabilidade em tempo real demonstram que CHVI é estável quando armazenado a 25 °C e 40 °C por até doze meses. O perfil de liberação de droga é inalterado. O teor de BHA é inalterado.

Foi também conduzido um estudo de estabilidade sobre CVI, fosfato de clindamicina sobre hidrogel com BHA (hidroxil anisol butilado) e ácido cítrico (presente como antioxidante e cossoluto de carregamento, respectivamente). Descobriu-se que CVI não era estável a 25°C ou 40°C por um mês (dados não exibidos).

Consequentemente, CHVI é mais estável que CVI.

Claims (48)

1. INSERTO, que compreende: uma matriz de hidrogel não degradável; e cloridrato de clindamicina em contato com a matriz; em que o mencionado inserto é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal em mamíferos.

2. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o inserto é apropriado para uso intravaginal.

3. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o inserto é apropriado para uso bucal.

4. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o inserto é apropriado para uso intrarretal.

5. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloridrato de clindamicina está presente em uma quantidade que varia de cerca de 5 a 75% p/p da matriz de hidrogel.

6. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloridrato de clindamicina está presente em uma quantidade que varia de cerca de 15 a 30% p/p da matriz de hidrogel.

7. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloridrato de clindamicina está presente em uma quantidade que varia de cerca de 20 a 25% p/p da matriz de hidrogel.

8. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o inserto compreende uma quantidade de cloridrato de clindamicina equivalente a uma dose unitária de 100 mg de clindamicina.

9. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um antioxidante.

10. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente hidroxianisol butilado em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a 0,1% p/p de matriz de hidrogel.

11. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente hidroxil anisol butilado em uma quantidade que varia de cerca de 0,03 a 0,07% p/p de matriz de hidrogel.

12. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um dispositivo adaptado para recuperar o inserto de uma vagina ou reto.

13. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente e em contato com um dispositivo adaptado para recuperar o inserto de uma vagina ou reto e selecionado a partir do grupo que consiste de linha, cordão, fita, aba moldada, aba integral, rede porosa, bolso poroso, tubo costurado e uma de suas combinações.

14. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um dispositivo adaptado para inserção do inserto em uma vagina ou reto.

15. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente e em contato com um dispositivo selecionado a partir do grupo que consiste de um aplicador, seringa, tubo, bastão e uma de suas combinações.

16. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal.

17. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que é apropriado para uso intravaginal, bucal ou intrarretal não humano.

18. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um ou mais coadministrados.

19. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de hidrogel compreende um polímero de polietileno glicol reticulado.

20. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de hidrogel compreende um polímero reticulado de polietileno glicol e uretano.

21. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que a matriz de hidrogel compreende um polímero reticulado que possui uma razão gel:sol de 75:25 ou mais.

22. INSERTO, de acordo com a reivindicação 1, em que o inserto exibe um perfil de liberação de droga substancialmente conforme fornecido na Figura 1.

23. MÉTODO, que compreende o contato de uma vagina, cavidade bucal ou reto de mamífero com o inserto de acordo com a reivindicação 1.

24. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que a mencionada vagina, cavidade bucal ou reto é de uma fêmea humana.

25. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que o mencionado contato é conduzido para tratar ou evitar vaginose bacteriana em fêmeas humanas.

26. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que o mencionado contato é conduzido para tratar ou evitar vaginose bacteriana em fêmeas humanas conhecidamente ou suspeitas de possuírem vaginose bacteriana.

27. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que o mencionado contato é conduzido para tratar ou evitar vaginose bacteriana em fêmeas humanas em risco de vaginose bacteriana.

28. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que o mencionado contato é contínuo por um período de tempo que varia de uma hora a dois dias.

29. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que o mencionado contato é repetido cerca de uma a quatro vezes por dia.

30. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que o mencionado contato é repetido cerca de uma a quatro vezes por dia ao longo de um período de tempo que varia de um dia a um ano.

31. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 23, em que o contato é suficiente para inibir pelo menos um microorganismo em uma vagina.

32. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 31, em que o microorganismo é um fungo.

33. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 31, em que o microorganismo é uma bactéria.

34. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 31, em que o microorganismo é uma levedura.

35. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 31, em que o microorganismo é um molde.

36. MÉTODO, que compreende o contato de cloridrato de clindamicina com uma matriz de hidrogel não degradável.

37. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 36, em que a mencionada matriz de hidrogel não degradável é inchada durante o mencionado contato.

38. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 36, em que o mencionado cloridrato de clindamicina está presente em uma solução aquosa ou etanólica durante o mencionado contato.

39. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 36, em que o mencionado cloridrato de clindamicina está presente em uma solução que possui uma concentração de cloridrato de clindamicina que varia de cerca de -0,1 a cerca de 20 M.

40. MÉTODO, conforme a reivindicação 36, que compreende adicionalmente o contato da matriz de hidrogel não degradável com pelo menos um coadministrado.

41. MÉTODO, conforme a reivindicação 36, que compreende adicionalmente o contato da matriz de hidrogel não degradável com hidroxil anisol butilado.

42. MÉTODO, conforme a reivindicação 36, que compreende adicionalmente, após o mencionado contato, a secagem da matriz de hidrogel.

43. EMBALAGEM, que compreende: o inserto de acordo com a reivindicação 1; e pelo menos um material de embalagem em volta do inserto.

44. DISPOSITIVO RECUPERÁVEL, que compreende: - o inserto de acordo com a reivindicação 1; e um dispositivo em contato com o inserto e adaptado para recuperar o inserto de uma vagina ou reto.

45. DISPOSITIVO RECUPERÁVEL, de acordo com a reivindicação 44, em que o dispositivo é selecionado a partir do grupo que consiste de linha, cordão, fita, aba moldada, aba integral, rede porosa, bolso poroso, tubo entrelaçado e uma de suas combinações.

46. DISPOSITIVO RECUPERÁVEL, de acordo com a reivindicação 44, que compreende adicionalmente um dispositivo adaptado para inserir o inserto em uma vagina ou reto.

47. DISPOSITIVO INSERÍVEL, que compreende: o inserto de acordo com a reivindicação 1; e um dispositivo em contato com o inserto e adaptado para inserir o inserto em uma vagina ou reto.

48. DISPOSITIVO INSERÍVEL, de acordo com a reivindicação 47, em que o dispositivo é selecionado a partir do grupo que consiste de um aplicador, seringa, tubo, bastão e uma de suas combinações.